JP2002540198A - 喘息、アレルギー、および炎症性疾患の治療のための化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１，４置換ピペラジン、１，４置換ピペリジン、及び１，４−置換４−アルキリデン・ピペリジン化合物を提供する。本発明の化合物はロイコトリエン阻害特性と抗ヒスタミン作動特性の両者をもつ二元作用性分子である。本発明の化合物は、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成分が存在していそうな症状の治療に役立つ。これらの症状には、好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎が含まれる。喘息及び鼻炎軽減有効量の上記化合物を治療の必要な患者に投与することを含む、喘息及び鼻炎の治療方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 発明の分野： 本発明は、１，４置換ピペラジン類、１，４置換ピペリジン類、および１−置
換、４−アルキリデニルピペリジン類の分野に関する。 関連技術の概要： ロイコトリエンは、関節炎、喘息、乾癬、および血栓症を含む炎症性およびア
レルギー性反応において主要な役割を演ずる有力な局所仲介物質である。ロイコ
トリエンは、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化によって生成する直鎖
エイコサノイドである。アラキドン酸は、５−リポキシゲナーゼにより酸化され
、最終的にロイコトリエンＡ４、Ｂ４、Ｄ４、またはＥ４に転換する。１５−リ
ポキシゲナーゼは、アラキドン酸の１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エ
イコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）を含むさまざまな生物学的に活性な代謝
生成物への転換の役割を担っている。これら両仲介物質は、気管支狭窄、粘液分
泌、および好酸球遊走能に寄与することにより喘息などの気道およびアレルギー
性の疾患の発生機序と関係している。１または複数種のこのようなロイコトリエ
ンの混合物は、有力な気管支収縮薬であることは知られている。したがって、ロ
イコトリエンは喘息の病理学において重要な役割を演ずることが分かっている。
喘息におけるロイコトリエンの役割に関する厳密な証明は、経口投与された５−
リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤（またはＬＴＤ４レセプター拮抗薬）が喘
息患者に明らかな治療上の利益をもたらす幾つかの枢要な臨床試験により与えら
れた。これらの利益には、β作用薬およびコルチコステロイドなどの古典的な喘
息療法の使用を減らすことが含まれる。

【０００２】 ある種のヒドロキシウレアとヒドロキシアミドで置換した芳香族化合物が５−
ＬＯ阻害剤として働く可能性があることは当業界でよく知られている。例えば、
国際公開第９２／０９５６７号および第９２／０９５６６号には、リポキシゲナ
ーゼ酵素の阻害剤として各種Ｎ−ヒドロキシウレアおよびヒドロキサム酸の化合
物が開示されている。

【０００３】 一般にヒスタミンが炎症において大きな役割を演ずることが立証されている。
抗ヒスタミン薬は、アレルギー制御に対して特によく確立されている。さらにヒ
スタミンは、喘息においても大きな役割を演ずると考えられる。例えば、ヒスタ
ミンおよびシステイニルロイコトリエン（ｃＬＴ）は、共に気道の活動状態の重
要な仲介物質であることが知られている。臨床研究は、ｃＬＴレセプター拮抗薬
および抗ヒスタミン薬を組み合わせて１２人の喘息患者に投薬治療した結果、ど
ちらか単独の作用物質のみの場合よりもはるかに早期喘息反応（ＲＡＲ）および
遅発型喘息反応（ＬＡＲ）が減少したことを示している（Ａ．Ｒｏｑｕｅｔ等の
論文、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１５５，１８
５６（１９９７））。これは、ヒスタミンが喘息において大きな役割を果たすこ
とを示している。

【０００４】 ある種の〔ビス（置換および／または非置換アリール）メチルおよびメチレン
〕−１−ピペリジル化合物が抗ヒスタミン作用活性を持つことはよく知られてお
り、多くの刊行物に開示されている。例えば、Ｙａｎｎｉ他の特許（米国特許第
４，８１０，７１３号および米国特許第４，９５０，６７４号）には、喘息およ
び鼻炎を含むアレルギー現象の治療用の〔〔（ビス（アリール）メチルまたはメ
チレン〕−１−ピペリジニル〕アルコキシ−アリールおよびヘテロアリール化合
物について開示されている。Ｔｅｎｇ他の特許（米国特許第５，０７０，０８７
号）には、アレルギーにおいて抗ヒスタミン効果をもつ〔ビス（アリール）メチ
ルおよびメチレン〕−Ｎ−〔（フェノキシおよびフェニルチオ）アルキル〕ピペ
リジンが開示されている。

【０００５】 別の特許には、ロイコトリエンの放出を阻害する抗喘息薬および抗アレルギー
薬として使用される〔ビス（アリール）メチル〕ピペラジン−１−イル化合物が
示されている（例えば日本特許ＪＰ９７０７７７５４号）。米国特許第４，５２
５，３５８号は、抗アレルギー、鎮痙、および抗ヒスタミン物質として２−〔４
−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル〕酢酸およびそのアミドについて教
示している。日本特許ＪＰ７１３８２３０号には、抗アレルギー物質、例えば喘
息および鼻炎の治療に有用な４−アラルキル−１−ピペラジニル不飽和カルボン
酸誘導体が開示されている。国際公開第９７／２３４６６号には、鎮痛薬として
Ｎ−ジアリールメチルピペラジンの調製方法について記述されている。

【０００６】 しかしながら、従来技術はいずれもヒドロキシウレア部分の官能性を阻害する
５−ＬＯおよび１５−ＬＯと、〔ビス（置換および／または非置換アリール）メ
チルおよびメチレン〕−１−ピペリジルまたは−１−ピペラジニル部分の抗ヒス
タミン特性とを組み合わせて単一の実在物質にし、抗ヒスタミン剤および５−Ｌ
Ｏ／１５−ＬＯ阻害剤としての両機能を持つ化合物を得ることについて教示し、
示唆し、または思いめぐらしていない。

【０００７】 発明の概要 本発明は、二元特性を有する新規な化合物を提供するもので、各化合物はリポ
キシゲナーゼ阻害特性ならびに抗ヒスタミン特性の両者を持つ。好ましい実施形
態において本発明の新規化合物は、各々５−ＬＯおよび／または１５−ＬＯ阻害
剤とヒスタミンＨ１レセプター拮抗薬の両者として働く。

【０００８】 本発明の化合物は、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成分が存在して
いそうな状態の治療に役立つ。これらの状態には、好ましくは喘息、季節的およ
び四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ
中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾
患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎が含まれる。したがって本
発明はまた、本発明の化合物を含む薬用組成物およびこの薬用組成物による喘息
および鼻炎の治療方法を提供する。

【０００９】 本明細書に開示された化合物はまた、ロイコトリエンおよびヒスタミンの両者
の関係する生物学的経路を研究するための、具体的にはさらにヒスタミンが気管
支狭窄において果たす役割を解明するための研究ツールとして使用することがで
きる。

【００１０】 本明細書中に引用された全ての特許出願、特許、およびその他の刊行物は、そ
れらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【００１１】 発明の詳細な説明 化合物： 一実施態様において本発明は、幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセ
ミ化合物、および薬剤として許容されるそれらの塩を包含する、式Ｉの化合物を
含む。

【００１２】

【化８】

【００１３】 上式で、 ＸおよびＸ′は独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、または−（Ｙ′）_m−Ｗ′であり； ＧおよびＧ′は合わさって

【００１４】

【化９】

【００１５】 を形成し； Ｄは−ＣＨ＝または＝Ｎ−であり； Ｒ¹およびＲ²は、別々に水素であるか、または合わさって−（ＣＨ₂）_n−（た
だしｎは０、１、２、または３に等しい）であり； ｍおよびｍ′は独立に０または１であり； ＹおよびＹ′は−Ｌ¹−または−Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−（ただしｔは０または
１）であり； Ｌ¹は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数の
メチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ）−、ま
たは−Ｎ（Ｒ³）−で置換される上記のうちの１つであり； Ｌ²は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ′
）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）−で置換される上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）−
Ｌ⁴−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ′）−または−Ｌ⁴（Ｑ′）−、あるいは（ｃ）直接結合
であり； Ｌ³は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ″
）−、または−Ｎ（Ｒ⁵）−で置換される上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）直
接結合であり； Ｌ⁴は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ″
）−、または−Ｎ（Ｒ⁵）−で置換される上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）直
接結合であり； Ｖは、（ａ）ｔが０のとき、二価アレーン、二価ヘテロアレーン、または二価
の飽和ヘテロ環、あるいは（ｂ）ｔが１のとき、三価アレーンまたは三価ヘテロ
アレーンであり； Ｑ、Ｑ′、およびＱ″は独立に、水素、−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ⁶または−ＡＣ（Ｏ
）ＮＲ⁶Ｒ⁷であり； ＷおよびＷ′は、ＷおよびＷ′の少なくとも１つが−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ⁸ であるという条件で、独立に−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ⁹、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、また
は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸である。

【００１６】 Ｚは、−Ａ″Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹、−Ａ″Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（ＯＭ′）Ｒ¹¹、−Ａ″Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ
Ｍ′）Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、ハロ、ＣＨ₃
、ＮＲ³Ｒ⁴、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³、ＳＲ³、
またはＳ（Ｏ）Ｒ³である。

【００１７】 Ａ、Ａ′およびＡ″は独立に、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキ
ニレン、イロアルキルアリール、イロアリールアルキル、またはジイロアルキル
アレーン、あるいは１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）₂−で置換され、および／または１もしくは複数
のメチリデンが＝Ｎ−で置換される上記のうちの１つであり； ＭおよびＭ′は独立に、水素、薬剤として許容されるカチオン、または代謝で
切断可能な基であり； −Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−中のイオウと結合している酸素を除いては
、１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、また
は−Ｓ（Ｏ）₂−で置換される場合、および１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ
−で置換される場合、そのような置換が結果として２つのヘテロ原子が互いに共
有結合することにならないという条件で； またさらに、ｍが０のとき、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸
でないという条件で； またさらに、Ａが直接結合の場合、置換基−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ⁶中においてＲ⁶は
水素であることはできないという条件で； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は独立に、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリ
ール、アルキリアリールアルキル、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、
−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）₂−で置換され、および／
または１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ−で置換される上記のうちの１つであ
る。

【００１８】 好ましくは本発明の化合物は、式Ｉ′：

【００１９】

【化１０】

【００２０】 と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容される
その塩を有するものであって、その各変数は、 ＸおよびＸ′が独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、またはトリフルオロメチルであり； Ｗが、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）
Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸； であることを除いては上記の定義と同様である。

【００２１】 別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、式Ｉ″：

【００２２】

【化１１】

【００２３】 と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容される
その塩により与えられ、その変数は各々上記の定義と同様である。

【００２４】 他の好ましい実施形態において式Ｉの化合物は、下記の式ＩＩおよびＩＩＩ

【００２５】

【化１２】

【００２６】 と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容される
その塩により表され、その変数は各々上記の定義と同様である。

【００２７】 式ＩＩおよびＩＩＩの化合物とその幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、
および薬剤として許容されるその塩の、より好ましい実施形態は、その各変数が
下記のとおりであることを除いては上記の定義と同様の化合物である。

【００２８】 １．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｗが−Ｎ（ＯＨ）
Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であるか、または ２．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ¹−（た
だし、Ｌ¹はアルキニレン、イロアルコキシ、またはイロアルコキシアルキル）
であるか、または ３．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ²−Ｖ（
Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが０であり、Ｖが１，４−フェニレンまたは１，３−フ
ェニレンであり、Ｌ²がイロアルコキシであり、Ｌ³がアルキレン、アルケニレン
、またはアルキニレンであるか、または ４．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ²−Ｖ（
Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが０であり、Ｖが２，５−フリレンであり、Ｌ²がアル
キレンであり、Ｌ³がアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるか
、または ５．Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ²−Ｖ（
Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが１であり、Ｌ²がイロアルコキシであり、Ｖが三価ヘ
テロアレーンであり、Ｚが−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹または−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ ¹⁰ であり、Ｗが−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である。

【００２９】 ６．ＸおよびＸ′がＦであり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−
であり、ｔが０であり、Ｖが１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンであ
り、Ｌ²がイロアルコキシであり、Ｌ³がアルキレン、アルケニレン、またはアル
キニレンである。 本発明の化合物には下記のように表Ｉに示すものが含まれる。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】

【表５】

【００３５】

【表６】

【００３６】

【表７】

【００３７】

【表８】

【００３８】

【表９】

【００３９】

【表１０】

【００４０】

【表１１】

【００４１】

【表１２】

【００４２】

【表１３】

【００４３】

【表１４】

【００４４】

【表１５】

【００４５】

【表１６】

【００４６】 特に好ましい化合物は表Ｉのうち下記に列挙したものである。

【００４７】 化合物１、５、１１、１２、１３、１７、２３、２４、３１、３２、３３、３
４、３５、３６、３７、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４
９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６
３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７
５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８
８、８９、９０、９１、９２、９３、および９４が、より好ましい。最も好まし
い化合物は、１７、３２、３４、３５、４６、５２、および８０である。

【００４８】 定義： 下記の段落は、本発明の化合物を構成するさまざまな化学的分子部分の定義を
提供するものであり、特に明記しない限りこの明細書および特許請求の範囲を通
じて一律に適用される。

【００４９】 用語、アルキルは、一価のＣ₁からＣ₆の飽和した直鎖、分枝、または環状のア
ルカン部分を意味し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、
２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。アルキル
基は任意選択で、当業者には周知のように、または例えばＧｒｅｅｎｅ等の著書
、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，１９９９の中に教示されているように、これらには限定されないがハロ
、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリ
ーロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸エステル、ホスホン酸、リン酸エ
ステル、またはホスホン酸エステルからなる群から選択され、非保護または必要
に応じて保護いずれかのＲ³または１もしくは複数の分子部分を含む任意の適切
な基で置換することができる。

【００５０】 用語アルコキシは、自由原子価をもつ−Ｏ−末端を有するアルキル部分、例え
ばＣＨ₃ＣＨ₂−Ｏ−を意味し； 用語イロアルコキシは、水素原子がアルキル部分から除去されて二価のラジカ
ルを生ずるアルコキシ（上記の定義による）、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−または−
ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−を意味する。

【００５１】 用語イロアルコキシアルキルは、アルキル部分が同じかまたは異なる各アルキ
ル部分上に１つの自由原子価を有する二価のジアルキルエーテル部分、例えば−
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−を意味する。

【００５２】 用語アルキレンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアルキル部
分（上記の定義による）、例えば−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−を意味する
。

【００５３】 用語アルケニルは、任意選択で上記のように置換される、一価のＣ₂〜Ｃ₆の直
鎖、分枝、あるいはＣ_5〜6の場合は少なくとも１つの二重結合をもつ環状の炭化
水素を意味する。

【００５４】 用語アルケニレンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアルケニ
ル部分（上記の定義による）、例えば−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−を意味する。

【００５５】 用語アルキニルは、少なくとも１つの三重結合をもつ一価のＣ₂〜Ｃ₆の直鎖ま
たは分枝状の炭化水素（任意選択で上記の通り置換される）を意味し、具体的に
はアセチレニル、プロピニル、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂（ＣＨ₃）を含む−Ｃ≡Ｃ
−ＣＨ₂（アルキル）が含まれる。

【００５６】 用語アルキニレンは、水素原子が除去されて二価のラジカルを生じるアルキニ
ル部分（上記の定義による）、例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−を意味する。

【００５７】 用語アリールは、一価フェニル（好ましくは）、ビフェニル、またはナフチル
を意味する。アリール基は任意選択で、当業者には周知のように、または例えば
Ｇｒｅｅｎｅ等の著書、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，
Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９の中に教示されているように、これには
限定されないがハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ
、アルコキシ、アリーロキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸エステル、ホ
スホン酸、リン酸エステル、またはホスホン酸エステルからなる群から選択され
、非保護または必要に応じて保護いずれかの１もしくは複数の分子部分を含む任
意の適切な基、好ましくはハロ（フルオロを含むがこれには限定されない）、ア
ルコキシ（メトキシを含む）、アリーロキシ（フェノキシを含む）、Ｗ、シアノ
、またはＲ³で置換することができる。

【００５８】 用語、アリーレンおよび二価アレーンは、水素原子が除去されて二価のラジカ
ルを生じるアリール部分（上記の定義による）、例えば−Ｃ₆Ｈ₄−を意味する。

【００５９】 用語三価アレーンは、水素原子が除去されて三価のラジカルを生じるアリーレ
ン部分（上記の定義による）、例えば

【００６０】

【化１３】

【００６１】 を意味する。

【００６２】 用語イロアルキルアリールは、一方の空位の原子価がアルキル部分上にあり、
もう一方がアリール部分上にある、二価のアルキル置換アリール部分、例えば−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−を意味する。

【００６３】 用語イロアリールアルキルは、一方の空位の原子価がアルキル部分上にあり、
もう一方がアリール部分上にある、二価のアリール置換アルキル部分、例えば−
Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を意味する。

【００６４】 用語ジイロジアルキルアレーンは、各アルキル部分（同一でも異なっていても
よい）上に１つの空位の原子価が存在する、二価のジアルキル置換アレーン、例
えば−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂ＣＨ₂−を意味する。

【００６５】 用語へテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮを意味する。

【００６６】 用語へテロ環は、１もしくは複数の環の炭素がへテロ原子で置換されている、
上記で定義した環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を意味する
。

【００６７】 用語、ヘテロアリーレンおよび二価ヘテロアレーンは、芳香環中に少なくとも
１つのイオウ、酸素、または窒素を含むアリ−レン（または二価ヘテロアレーン
）を意味し、任意選択でアリール基を上記のように置換することができる。非限
定的な例には、フリレン、ピリジレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピリミ
ジレン、チエニレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、テトラアゾリレン、
ピラジニレン、ピリミジレン、キノリレン、イソキノリレン、ベンゾチエニレン
、イソベンゾフリレン、ピラゾリレン、インドリレン、プリニレン、カルバゾリ
レン、ベンズイミダゾリレン、およびイソオキサゾリレンがある。

【００６８】 用語、三価ヘテロアレーンは、水素原子が除去されて三価のラジカルを生じる
ヘテロアリーレン部分（上記の定義による）、例えば

【００６９】

【化１４】

【００７０】 を意味する。

【００７１】 用語ハロは、クロロ、フルオロ、ヨード、またはブロモを意味する。

【００７２】 アルキル、アルケニル、またはアルキニル（またはこれらの二価ラジカルの片
われ）のメチレンが、Ｏ、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ） ₂ −で置換される場合、それはその分子部分の任意の適切な位置、すなわち末端
または内部位置のいずれでもよく、例えばＣＨ₃ＣＨ₂−Ｏ−、ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂ −、ＣＨ₃ＣＨ₂ＮＨ−、およびＣＨ₃ＮＨＣＨ₂−である。

【００７３】 本明細書に記載されたラジカルな分子部分上の空位の原子価は、分子部分内の
原子のいずれか１つ（または二価ラジカルの場合は複数）で起こる可能性がある
。例えば一価のＣ₃アルキル部分には、プロピルおよびイソプロピルの両者が含
まれる。別の例で、二価のＣ₄アルキレン部分には、テトラメチレン（−ＣＨ₂（
ＣＨ₂）₂ＣＨ₂−）およびエチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−）の両
者が含まれる。

【００７４】 用語、有機または無機アニオンは、マイナスの電荷を帯びる有機または無機分
子部分を意味し、塩のマイナスの部分として用いることができる。

【００７５】 用語「薬剤として許容されるカチオン」とは、プラスの電荷を帯び、例えば塩
の中の対カチオンとして薬用物質と一緒に投与することができる有機または無機
分子部分を意味する。薬剤として許容されるカチオンは当業者には周知であり、
ナトリウム、カリウム、および第四アンモニウムが含まれるがこれらには限定さ
れない。

【００７６】 用語「代謝により切断可能な基」は、それが結合している分子から生体内で切
断される分子部分を意味し、有機または無機アニオン；薬剤として許容されるカ
チオン、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、およびブチリルを含む（ア
ルキル）Ｃ（Ｏ））、アルキル、リン酸エステル、硫酸エステル、およびスルホ
ン酸エステル；ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）−；または（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−が含まれる
がこれらには限定されない。

【００７７】 用語、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、３０μＭ以下で酵素を抑制する化合物
を意味する。用語、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、３０μＭ以下で酵素を抑
制する化合物を意味する。

【００７８】 本明細書で用いられる用語、薬剤として許容される塩または錯体は、上記で同
定された化合物の所期の生物学的活性を保持し、好ましくない毒物学的影響を最
少ないし全く示さない塩または錯体を意味する。このような塩の例には、無機酸
（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付
加塩、ならびにフマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグ
ルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラ
クツロン酸などの有機酸により形成される塩が含まれるがこれらには限定されな
い。化合物はまた、当業者には周知の薬剤として許容される第四塩として投与す
ることもでき、具体的には式−ＮＲ⁺Ｚ^-の第四アンモニウム塩（ただし、Ｒは水
素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−
アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸
塩、またはカルボン酸塩（フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリ
コール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、およびジフェニ
ル酢酸塩など）である）が含まれるがこれには限定されない。

【００７９】 用語、薬剤として活性な誘導体は、受体に投与する場合、本明細書に開示され
た化合物を直接にまたは間接的に提供する能力のある任意の化合物を意味する。

【００８０】 合成体系： 図１〜９および実施例１〜７に表示した合成体系は、本発明による化合物をど
のようにして製造することができるかを例示するものである。当業者ならばこれ
らの体系および明細を日常的に改変および／または適合させて本発明の任意の化
合物を合成することができるはずである。 薬用組成物ならびに治療および投与の方法： 本発明の化合物は、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成分が存在して
いそうな状態の治療に役立つ。これらの状態には、好ましくは喘息、季節的およ
び四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ
中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾
患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎が含まれる。化合物は、ヒ
スタミンＨ−１レセプター拮抗薬として作用することにより、５−リポキシゲナ
ーゼなどのリポキシゲナーゼ酵素を抑制することにより、または二元活性を示す
ことにより、すなわちヒスタミンＨ−１レセプター拮抗薬と５−リポキシゲナー
ゼなどのリポキシゲナーゼの阻害剤の両者として作用することによりこの生物学
的活性を示す。

【００８１】 ロイコトリエンが仲介するおよび／またはヒスタミンが仲介する状態（好まし
くは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、
食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎
、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎）を
治療する必要性のある被験者は、有効量の１もしくは複数の上記の同定された化
合物、あるいは酸素ラジカルの形成を低減するために薬剤として許容できるキャ
リヤーまたは希釈剤に混ぜた、薬剤として許容できるその誘導体または塩をその
患者に投与することにより治療することができる。活性な材料は、任意の適切な
経路により、例えば経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、または局
所的に；液体、クリーム、ゲル、または固体の形態で；頬側もしくは鼻のスプレ
イ、またはエーロゾルを介して；投与することができる。

【００８２】 本発明はさらに、式Ｉの化合物を治療用途の薬剤の製造に使用することに関す
る。特に本発明は式Ｉの化合物を、ヒスタミンおよび／またはロイコトリエン成
分が存在していそうな状態の治療に役立つ薬剤の製造に使用することに関する。
本発明は、喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結
膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様
関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳
炎、好ましくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎の治療に有
用な薬剤を製造するために式Ｉの化合物を使用することに関する。

【００８３】 本発明はさらに、薬剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明は
、喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食
物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、
関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎、好ま
しくは喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎の治療用の薬剤とし
て使用するための式Ｉの化合物に関する。

【００８４】 活性な化合物は、治療される患者に重大な有毒作用を与えることなく治療に有
効な量を患者に送達するのに十分な量の薬剤として許容されるキャリヤーまたは
希釈剤の中に包含される。活性な化合物のあらゆる前述の状態に対する好ましい
用量は、約０．０１から３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１から１
００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１日当たり受体の体重１ｋｇ当たり０．５から
約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所用量は、適切なキャリヤー中に０．０１
〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲にあるはずである。薬剤として許容される誘導体の有効
量の範囲は、送達すべき親化合物の重量を基準にして計算することができる。誘
導体自体が活性を示す場合、有効量は誘導体の重量を用いて、または当業者に周
知の他の手段により上記のように見積もることができる。

【００８５】 本発明の方法は、ロイコトリエンが仲介するおよび／またはヒスタミンが仲介
する状態（好ましくは喘息および鼻炎）に苦しむ哺乳類（好ましくはヒト）に、
その状態を軽減するのに十分な量の本発明による薬用組成物を投与することを含
む。化合物は、これには限定されないが単位用量形態当たり活性成分を１から３
０００ｍｇ、好ましくは５から５００ｍｇ含有するものを含む、任意の適切な単
位用量形態で投与するのが便利である。１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２５
０ｍｇ、より好ましくは２５〜２５０ｍｇの経口投薬量が通常便利である。

【００８６】 活性成分は、約０．００１〜３０μＭ、好ましくは約０．０１〜１０μＭの活
性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば
任意選択で生理的食塩水に溶かした活性成分の溶液または製剤、または水性の媒
質の静脈内注射により達成するか、あるいは活性成分の大型丸剤として投与する
ことができる。

【００８７】 薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、体内分布、失活、および排
出速度、ならびに当業者に周知のその他の要因に左右されることになる。投薬量
の値はまた、軽減されるべき状態の度合いにより変わることは留意すべきである
。さらに任意の特定の被験者にとって、具体的な投薬量の管理は、個々の必要性
および組成物の投与を管理または監督する者の専門家としての判断に従って時の
経過とともに調整されるべきであること、また本明細書中に示した濃度範囲は単
なる例示であり、特許請求された組成物の範囲または実施を制限することを意図
するものではないことを理解すべきである。活性成分は一度に投与してもよく、
または複数のより小さな用量に分けてさまざまな時間間隔で投与してもよい。

【００８８】 経口用組成物は通常、不活性の希釈剤または食用に適するキャリヤーを含む。
これらはゼラチンのカプセル中に封入するか、または圧縮して錠剤にすることが
できる。経口治療による投与のために、活性化合物を賦形剤と混ぜ、錠剤、トロ
ーチ剤、またはカプセルの形態で用いることができる。薬剤として適合する結着
剤、および／または補助材を組成物の一部として包含してもよい。

【００８９】 錠剤、ピル、カプセル、トローチ剤などは、任意の下記の成分または類似の性
質の化合物、すなわち微結晶セルロース、ゴムトラガント、またはゼラチンなど
の結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇ
ｅｌ、またはコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳ
ｔｅｒｏｒｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑動剤；ショ糖ま
たはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、または
オレンジの風味などの香味料を含有することができる。用量単位形態がカプセル
の場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体キャリヤーを含有すること
ができる。さらに用量単位形態は、用量単位の物理的形態を改変するいろいろな
別の材料、例えば砂糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを含有するこ
とができる。

【００９０】 活性化合物あるいはその薬剤として許容される塩または誘導体は、エリキシル
剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーファー、チューインガムなどの成分として投与
することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて甘味料としてショ糖、あ
る種の保存料、色素と着色剤、および香味料を含有することができる。

【００９１】 活性化合物あるいはその薬剤として許容される塩または誘導体はまた、所期の
作用を損なわない他の活性な材料、またはプソイドエフェドリン、抗生物質、抗
真菌薬、その他の消炎鎮痛薬、または抗ウィルス化合物のようなアドレナリン作
動薬などの所期の作用を補う材料と混合することができる。

【００９２】 非経口的、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、または局所的用途に使用される溶液
または懸濁液は下記の成分、すなわち注射用の水などの無菌の希釈液、生理食塩
水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、
またはその他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌
性物質；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレン
ジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩など
の緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整用物質を
包含するすることができる。親の調剤は、アンプル、使い捨ての注射器、または
ガラスもしくはプラスティック製の多種の用量バイアル中に封入することができ
る。

【００９３】 静脈内に投与する場合、好ましいキャリヤーは、生理的食塩水またはリン酸緩
衝塩類液（ＰＢＳ）である。

【００９４】 一実施形態において活性な化合物は、移植およびマイクロカプセル送達システ
ムを含む制御された放出用の配合物など、体からの急速な排除に対して化合物を
保護することになるキャリヤーと共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸
無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸
などの生物分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような配
合物の調製方法は、当業者には明らかなはずである。材料はまた、市場でＡｌｚ
ａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＣＡ）およびＧｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ）から得ることもできる。リポソ
ームの懸濁液もまた、薬剤として許容されるキャリヤーである可能性がある。こ
れらは当業者には周知の方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（その全
体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製す
ることができる。例えばリポソーム配合物は、無機溶媒中に適切な脂質（ステロ
イルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、ア
ラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を溶解し、次い
で蒸発させて容器の表面に乾燥した脂質の薄いフィルムを残すことにより調製す
ることができる。次いで、活性な化合物またはその一リン酸、二リン酸、および
／または三リン酸誘導体の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手で旋回さ
せて容器の側面から脂質材料を解放し、脂質の凝集塊を分散させ、それによりリ
ポソームの懸濁液を形成する。

【００９５】 下記の実施例は例示の目的でのみ提供され、どのようなやり方でも本発明を限
定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。
当業者ならば、下記の実施例の日常的な変形形態および修正形態を発明の精神ま
たは範囲を逸脱することなく得ることができることを理解するはずである。

【００９６】 実施例 実施例１ Ｎ−{〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕メチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（
化合物１、図１）の調製 ４−（２−ブロモエトキシ）ベンジルアルコール（化合物１０１）： ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシベンジルアルコール（２．０ｇ
、１６．１１ｍモル）の溶液に炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３２ｍモル）
を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（３
．０３ｇ、１６．１３ｍモル）を加えた。反応物を室温でさらに２０時間撹拌し
、次いで水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、
蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル３：１）により精製して１０１（１．７ｇ、４５．７％）を得
た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．６４（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、
４．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）。

【００９７】 ４−{２−〔４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラ
ジニル〕エトキシ}ベンジルアルコール（化合物１０３）： ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした１０１（２０５ｍｇ、０．８９ｍモ
ル）と〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２
）（２３０ｍｇ、０．８０ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１２２．０ｍ
ｇ、１．２１ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌した。溶剤を蒸
発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢
酸エチル３：１）により精製して１０３（３３０ｍｇ、９４．１％）を得た。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．
８１（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（
ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，５
Ｈ）。

【００９８】 Ｎ−{〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕 ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕メチル}フェノキシ−カルボニルアミノフェ ノキシホルマート（化合物１０４） ： ０℃でＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かした１０３（３３０ｍｇ、０．７６ｍモル）、
フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（２５１．６ｍｇ、０．９２
ｍモル）、およびトリフェニルホスフィン（２２５．２ｍｇ、０．８６ｍモル）
の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１７４．１ｍｇ、０．
８６ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した
。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル２：１）により精製して１０４（４１０ｍｇ、７８．４％）
を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ
）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４
．９５（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．２６
（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｍ，１０Ｈ）。

【００９９】 Ｎ−{〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕 ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕メチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミド（ 化合物１） ： ねじぶた式容器にメタノール（１５ｍｌ）に溶かした１０４（４１０ｍｇ、０
．５９ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却
した。この容器に液体ＮＨ₃（２〜３ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライ
アイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を
再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤
を蒸発させた。化合物１をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１９：１）により分離した（２１５ｍｇ、７３．２％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．
７４（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．５７（
ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｂｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，
６Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）。

【０１００】 実施例２ Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−アミノ−Ｎ−
ヒドロキシアミド（化合物１２、図２）の調製 ４−（２−ブロモエトキシ）−１−ヨードベンゼン（化合物１０５）： ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（１０．０ｇ、４５．４
５ｍモル）の溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１．１７ｍモル）を加えた
。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１，２−ジブロモメタン（１７．０７
ｇ、９０．９１ｍモル）を加えた。反応物を室温でさらに１６時間撹拌し、次い
で水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、蒸
発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサ
ン）により精製して１０５（２．７ｇ、１８．２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ３．６３（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ
）、７．５８（ｄ，２Ｈ）。

【０１０１】 ４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（ 化合物１０６） ： １０５（２．７ｇ、８．２６ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（６９６．
３ｍｇ、９．９４ｍモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）（１．１５ｇ、１．６４ｍモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３１７．
１ｍｇ、１．６７ｍモル）の混合物にトリエチルアミン（４５ｍｌ）を加えた。
反応物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して１
０６（１．３ｇ、５８．６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．７０（ｍ
，４Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ
）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）。

【０１０２】 ４−{４−〔２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）
ピペラジニル）エトキシ〕フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（化合物１０
７）： ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした１０６（１．５ｇ、５．５８ｍモル）と〔（１
Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（１．６ｇ
、５．５９ｍモル）の溶液にトリエチルアミン（８７１．２ｍｇ、８．６３ｍモ
ル）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌し、水を加え、反応混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（
シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して１０７（２．６ｇ、
９８．１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．６
１（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ
，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ
）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｍ，６Ｈ）。

【０１０３】 Ｎ−{４−〔４−（２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル）ピペラジニル）エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシ
カルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１０８）： ０℃でＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶かした１０７（１．５ｇ、３．１６ｍモル）、
フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（１．０５ｇ、３．８５ｍモ
ル）、およびトリフェニルホスフィン（９３７．１ｍｇ、３．５７ｍモル）の撹
拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７２１．４ｍｇ、３．５７
ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。溶
剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル２：１）により精製して１０８（１．４ｇ、６０．６％）を得た
。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２
．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．２１
（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｍ，
８Ｈ）、７．３７（ｍ，８Ｈ）。

【０１０４】 Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ ル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}アミノ−Ｎ−ヒ ドロキシアミン（化合物１２） ： ねじぶた式容器にメタノール（５０ｍｌ）に溶かした１０８（１．４ｇ、１．
９２ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却し
た。この容器に液体ＮＨ₃（６ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライアイス
／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を再びド
ライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤を蒸発
させた。化合物１２をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１９：１）により分離した（５８０ｍｇ、５６．９％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７
２（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ
，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｂｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２
Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｍ，６Ｈ）。

【０１０５】 実施例３ Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ブチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミ
ド（化合物１７、図３）の調製 ４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕ｂｕｔａｎ−１−ｏｌ（化合物 １０９） ： メタノール（１５ｍｌ）に溶かした１０６（１．３ｇ、４．８３ｍモル）の溶
液を、木炭（１３０ｍｇ）上でバルーン圧で７時間、パラジウムの１０％以上を
水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させて１０９（１．３１ｇ、９９
．２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６０（
ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２
Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）。

【０１０６】 Ｎ−{４−〔４−（２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル）ピペラジニル）エトキシ〕フェニル}ｂｕｔａｎ−１−ｏｌ（化合物１１
０）： ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かした１０９（１．３ｇ、４．７６ｍモル）と〔（１
Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（１．３９
ｇ、４．８６ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（７６２．３ｍｇ、７．５５
ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、水を加え、反応物をジク
ロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して１１０（２．４
２ｇ、１０４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６５（ｍ，４Ｈ）、２
．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．６６
（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，
２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、 ７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ
）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１０７】 Ｎ−{４−〔４−（２−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル）ピペラジニル）エトキシ）フェニル〕ｂｕｔａｎ−１−ｏｌ}フェノキシ
カルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１１１）： ０℃でＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶かした１１０（１．５ｇ、３．１４ｍモル）、
フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（１．０５ｇ、３．８５ｍモ
ル）、およびトリフェニルホスフィン（９３８．０ｍｇ、３．５８ｍモル）の撹
拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７２４．０ｍｇ、３．５８
ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。溶
剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル２：１）により精製して１１１（１．５８ｇ、６８．７％）を得
た。

【０１０８】 Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ ル〕ピペラジニル}エトキシ）フェニル〕ブチル}−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアミ ド（化合物１７） ： ねじぶた式容器にメタノール（５０ｍｌ）に溶かした１１１（１．５８ｇ、２
．１６ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却
した。この容器に液体アンモニア（６ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライ
アイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を
再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤
を蒸発させた。化合物１７を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１９：１）により分離し、さらに溶媒として酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いた再結晶化により精製した（５５０ｍｇ、４７．４％）。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．
５２（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、３．４８（
ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２
Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。

【０１０９】 実施例４ メチル−２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル
〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ
）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベンゾアート（化合物３６、図４）、２−（２−{４
−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ
）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕
ベンズアミド（化合物３５、図４）、および２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−
クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（ア
ミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕安息香酸（化合物３
７、図５）の調製 ４−ヨードフェノール、酢酸メチル（化合物１１２）： メタノール（１００ｍｌ）に溶かした５−ヨードサリチル酸（５．０ｇ、１８
．９４ｍモル）の溶液に数滴の硫酸を添加した。反応物を還流により２４時間撹
拌した。反応溶媒（メタノール）を蒸発させて体積を小さくし、水を加え、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液、水、およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標題の化合物（３
．５ｇ、６６．５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．９６（ｓ，３Ｈ）
、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）。

【０１１０】 メチル２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）ベン ゾアート（化合物１１３） ： １１２（２．０ｇ、７．１９ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（６５５．
２ｍｇ、９．３５ｍモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．４２ｍモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２７６．３
ｍｇ、１．４５ｍモル）の混合物に、トリエチルアミン（４０ｍｌ）を加えた。
反応物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して１
１３（１．６ｇ、１０１．３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．６８（
ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，１
Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）。

【０１１１】 メチル２−（２−ブロモエトキシ）−５−（４−ヒドロキシ−ｂｕｔ−１−ｙ ｎｙｌ）ベンゾアート（化合物１１４） ： ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした１１３（１．６ｇ、７．２７ｍモル）の溶液に、
炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９１ｍモル）を加えた。反応物を室温で３０
分間撹拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（５．４７ｇ、２９．０９ｍモル）
を加えた。反応物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで水で急冷し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、蒸発させて得られる油をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）
により精製して１１４（７１０ｍｇ、２９．８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ２．７０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）
、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．
５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）。

【０１１２】 メチル２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
ピペラジニル}エトキシ）−５−（４−ヒドロキシ−ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）ベ
ンゾアート（化合物１１５）： ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした１１４（３００．０ｍｇ、０．９２ｍモル）と〔
（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１０２）（２６
２．４ｍｇ、０．９２ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１３９．０ｍｇ、
１．３８ｍモル）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌し、水を加え、反応
物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて得られる油をフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して１１５（５１０ｍｇ、１
０２．４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６
８（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｓ
，３Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ
）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、
７．８５（ｄ，１Ｈ）。

【０１１３】 Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ ル〕ピペラジニル}エトキシ）−３−（メトキシカルボニル）フェニル〕ｂｕｔ
−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（化合物１
１６） ： ０℃でＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした１１５（３２０．０ｍｇ、０．６０ｍモル
）、フェノキシカルボニルアミノフェノキシホルマート（１９８．４ｍｇ、０．
７３ｍモル）、およびトリフェニルホスフィン（５５．７ｍｇ、０．２１ｍモル
）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７８．２ｍｇ、０．
６８ｍモル）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した
。溶剤を蒸発させ、残分をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル１：１）により精製して１１６（３５０ｍｇ、７３．９％）
を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，６Ｈ
）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ）、４
．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，８Ｈ）、７．４０
（ｍ，１２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。

【０１１４】 メチル２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
ピペラジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）
ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベンゾアート（化合物３６）および２−（２−{４−〔
（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジニル}エトキシ）−
５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ〕ベン ズアミド（化合物３５） ： ねじぶた式容器にメタノール（２０ｍｌ）に溶かした１１６（３５０ｍｇ、０
．４４ｍモル）の溶液を容れ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却
した。この容器に液体アンモニア（３ｍｌ）を加え、シールした。次いでドライ
アイス／アセトン浴から取り出し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を
再びドライアイス／アセトン浴中で冷却し、圧力を解放した。容器を開き、溶剤
を蒸発させた。化合物３６を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１９：１）により白色固体として分離した。化合物３
５と３６の混合物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９：１）により精製して追加の化合物３６（合計３１ｍｇ
）と化合物３５（化合物３６を約５％含む）を得た。化合物３５を化合物３６か
ら、溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶化によりさらに分離した（
３５ｍｇ）。

【０１１５】 化合物３６：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ
，６Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ
）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｂｓ，２Ｈ）、
６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．４
３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。

【０１１６】 化合物３５：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ
，４Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ
）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、５．４２（ｂｓ，２Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）
、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．
４５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１１７】 ２−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラ
ジニル}エトキシ）−５−〔４−（アミノヒドロキシカルボニルアミノ）ｂｕｔ
−１−ｙｎｙｌ〕安息香酸（化合物３７）： 小型の丸底フラスコに化合物３６（３０ｍｇ、０．０５ｍモル）を入れた。こ
のフラスコに１ＭＫＯＨ／ＣＨ₃ＯＨ（０．３０ｍｌ、０．３０ｍモル）を加え
た。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。１ＭＨＣｌ／エ
ーテル（０．３０ｍｌ、０．３０ｍモル）を加え、混合物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９：１）により精製して
白色固体として３７を得た（９ｍｇ、３１．４％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ
２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．１
０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．３４（ｓ
，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ
）、７．４４（ｍ，６Ｈ）。

【０１１８】 実施例５ アミノＮ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベンゾ〔
ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジル}
エトキシ）フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−Ｎ−ヒドロキシアミド（化合物３
２、図７）の調製 ４−（２−ブロモエトキシ）−１−ヨードベンゼン： ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（２５ｇ、１１０ｍモ
ル）およびＫ₂ＣＯ₃（３１ｇ、２２０ｍモル）の撹拌溶液に、１，２−ジブロモ
エタン（５ｍｌ、５５ｍモル）を１時間かけて添加した。溶液を５０℃に加熱し
、Ａｒの下で夜通し撹拌した。反応を完全なものにするために追加の試薬、１，
２−ジブロモエタン（２０ｍｌ、２２０ｍモル）およびＫ₂ＣＯ₃（６ｇ、４３ｍ
モル）を加え、混合物を５０℃でさらに１２時間、Ａｒの下で加熱した。水を加
え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減
圧下で溶剤を蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィによりヘキ
サンと混ぜた１０％酢酸エチルで溶出して精製し、白色固体として標題の化合物
を得た（５．５ｇ、１７ｍモル）。

【０１１９】 ４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェノール〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ ： ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした４−（２−ブロモエトキシ）−１−
ヨードベンゼン（５．５ｇ、１７ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（１．９
ｍｌ、２５ｍモル）、ＣｕＩ（９５２ｍｇ、５ｍモル）、およびジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ、５ｍモル）の混合物
に、Ｅｔ₃Ｎ（３．５ｍｌ、２５ｍモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室温で
夜通しＡｒの下で撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて反応
混合物を溶解し、セライトにより濾過して大部分のＰｄを除去した。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して
精製した。標題の化合物４ｇが明るい茶色の固体として得られた。

【０１２０】 ４−〔４−（２−{４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジ
ノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン）ピペリジル}エトキシ）ｂ
ｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ： ８−クロロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ａ〕
ピリジノ〔２，３−ｄ〕〔７〕アヌレン（２．５ｇ、７．７５ｍモル）、および
４−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェノール〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（
２．５ｇ、９．２ｍモル）をジクロロメタンに溶解した。この溶液にＥｔ₃Ｎ（
２．６ｍｌ、１８．５ｍモル）を加え、反応物をＡｒの下で還流させて夜通し加
熱した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた。ジクロロメタンと混ぜた１０％
ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィによる精製後、未反応の出発原料を回収した
。標題の化合物を白色固体として得た（１．９ｇ、３．７６ｍモル）。

【０１２１】 フェニル{Ｎ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベン
ゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジ ル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノオ キシ}ホルマート ： ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした４−〔４−（２−{４−（８−クロロ−５，６
−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデ
ン）ピペリジル}エトキシ）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（１．９ｇ、３．７６
ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍモル）、およびＮ，Ｏ
−ビス−（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ、４．７ｍモ
ル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボ
キシラート（９５０ｍｇ、４．７ｍモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室温ま
で温まるに任せ、１時間撹拌した。反応が完了したら溶剤を真空の下で蒸発させ
た。生成物を、ジクロロメタンと混ぜた１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィにより精製した。標題の化合物４．５ｇ（わずかに不純物を含む）
が得られた。

【０１２２】 アミノ−Ｎ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベンゾ 〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジル }エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−Ｎ−ヒドロキシアミド ： フェニル{Ｎ−{４−〔４−（２−{４−（８−クロロ（５，６−ジヒドロベン
ゾ〔ｆ〕ピリジノ〔２，３−ｂ〕〔７〕アヌレン−１１−イリデン））ピペリジ
ル}エトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシカルボニルアミノオ
キシ}ホルマート（４．５ｇ）を、ＮＨ₃で飽和したＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に
溶解した。系をゴムの隔膜でシールし、混合物を室温で夜通し撹拌した。溶剤を
真空の下で蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィによりジクロロメ
タンに１０％混ぜたＮＨ₃で飽和したＭｅＯＨで溶出して精製し、標題の化合物
、すなわち化合物３２（８００ｍｇ）を得た（別法では、反応を圧力管中で行な
うことができる）。

【０１２３】 実施例６ Ｎ−{４−〔４−（３−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジニル}プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−アミノ−Ｎ
−ヒドロキシアミドの調製（化合物５２） ４−（２−ブロモプロポキシ）−１−ヨードベンゼン： ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（１５ｇ、７０ｍモル）
およびＫ₂ＣＯ₃（１２．４ｇ、９０ｍモル）の撹拌溶液に、１，２−ジブロモプ
ロパン（７．８ｍｌ、９０ｍモル）を１時間かけて添加した。溶液を５０℃に加
熱し、Ａｒの下で夜通し撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物をジク
ロロメタンで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶剤を蒸発させ
た。シリカゲルクロマトグラフィ上でヘキサンと混ぜた１０％酢酸エチルで溶出
して精製し、白色固体として標題の化合物（１０ｇ、２９ｍモル）を得た。

【０１２４】 ４−〔４−（２−ブロモプロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−ｏｌ： ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶かした４−（２−ブロモプロポキシ）−１−
ヨードベンゼン（１０ｇ、２９ｍモル）、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（２．６ｍ
ｌ、３７ｍモル）、ＣｕＩ（９８０ｍｇ、５．２ｍモル）、およびジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．６ｇ、５．２ｍモル）の
溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（６．０ｍｌ、４４ｍモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室
温で夜通しＡｒの下で撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて
化合物を溶解し、溶液をセライトにより濾過して大部分のＰｄを除去した。粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶
出して精製した。明るい茶色の固体として標題の化合物２．６ｇを得た。

【０１２５】 ４−{４−〔３−（４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル）
ピペラジニル）プロポキシ〕フェニル}ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ： 〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（１．６ｇ、
５．６ｍモル）および４−〔４−（２−ブロモプロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−
３−ｙｎ−１−ｏｌ（２．０ｇ、７．０４ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ
）に溶解した。Ｅｔ₃Ｎ（１ｍｌ、７．０４ｍモル）を１滴ずつ添加し、溶液を
Ａｒの下で夜通し還流して加熱した。溶剤を蒸発させ、化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィにより酢酸エチルで溶出して精製した。白色の固体として標題の化
合物２．０ｇを得た。

【０１２６】 Ｎ−{４−〔４−（３−{４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ ル）ピペラジニル）プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキシ
カルボニルアミノフェノキシホルマート ： ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした４−{４−〔３−（４−（（１Ｒ）（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル）ピペラジニル）プロポキシ〕フェニル}ｂｕｔ−
３−ｙｎ−１−ｏｌ（１．６ｇ、５．６ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１
．３ｇ、５．１ｍモル）、およびＮ，Ｏ−ビス−（フェノキシカルボニル）ヒド
ロキシルアミン（１．４ｇ、５．１ｍモル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。
撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．０ｇ、５．１ｍモル）
を１滴ずつ添加した。次いで反応物を室温まで温まるに任せ、１時間撹拌した。
反応の完了後、溶剤を真空の下で蒸発させた。化合物の更なる精製は行なわなか
った。

【０１２７】 Ｎ−{４−〔４−（２−{４−〔（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメチ ル〕ピペラジニル}プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}アミノ−Ｎ− ヒドロキシアミド（化合物５２） ： Ｎ−{４−〔４−（３−{４−（（１Ｒ）（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル）ピペラジニル）プロポキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}フェノキ
シカルボニルアミノフェノキシホルマートをＭｅＯＨに溶解し、凝縮（ドライア
イス／アセトン）したＮＨ₃２０ｍｌを圧力管中で加えた。圧力管を閉じ、室温
まで温まるに任せた。夜通し撹拌した後、圧力をゆっくり解放し、キャップを除
去して系を大気にさらし、次いで溶剤を真空の下で蒸発させた。シリカゲルクロ
マトグラフィによりジクロロメタンに１０％混ぜたＮＨ₃で飽和したＭｅＯＨで
溶出して精製し、標題の化合物、すなわち化合物５２（１．０５ｇ）を得た。

【０１２８】 実施例７ アミノ−Ｎ−{４−〔４−（４−{４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル
〕ピペラジニル}ブトキシ）フェニル〕ｂｕｔ−３−ｙｎｙｌ}−Ｎ−ヒドロキシ
アミドの調製（化合物８０、図６） １−（４−ブロモブトキシ）−４−ヨードベンゼン（１１７）： ＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶かした４−ヨードフェノール（１００ｇ、０．５ｍ
モル）およびＫ₂ＣＯ₃（７０ｇ、０．５ｍモル）の撹拌溶液に、１，４−ジブロ
モブタン（１００ｍｌ、０．８４ｍモル）を１時間かけて添加した。溶液を室温
のＡｒの下で夜通し撹拌した。Ｈ₂Ｏ（１０００ｍｌ）を加え、反応混合物をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。次いで有機相をブライン１０００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ ₄ 上で乾燥し、濃縮して白色の固体（１００ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ
）δ２．１５〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、３．５０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．
９４（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）。

【０１２９】 ４−〔４−（４−ブロモブトキシ）フェノール〕ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ （１１８） ： ジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶かした１１７（１００ｇ、０．３ｍモル）
、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（４５ｍｌ、０．６ｍモル）、ＣｕＩ（８００ｍｇ
、４．２ｍモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）（２．９ｇ、４．２ｍモル）の溶液を０℃（氷浴）に冷却した。低温を
保ちながらＥｔ₃Ｎ（８４ｍｌ、０．６ｍモル）を１滴ずつ添加した。次いで混
合物を室温で温め、Ａｒの下で夜通し撹拌した。真空の下でジクロロメタンを除
去した。得られた半固体を最少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、疎孔シリカゲルを通過
させてヘキサンと混ぜた１０％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ５０％：ヘキサン
５０％により溶出して黄褐色の固体７５ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ２
．１０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）
、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、６．
８５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）。

【０１３０】 化合物１１９： ４−ビス（４−フルオロフェニルメチル）ピペラジン（５８ｇ、０．２モル）
および１１８（７４ｇ、０．２５モル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）に溶解した
。この溶液にＥｔ₃Ｎ（４３ｍｌ、０．３１モル）を加えた。この混合物をＡｒ
の下で室温で４８時間撹拌した。真空の下で溶剤を蒸発させた後、得られた半固
体を最少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、疎孔シリカゲルを通過させてＥｔＯＡｃ５０
％：ヘキサン５０％、続いてＥｔＯＡｃにより溶出し、所望の化合物を取り出し
た。溶液を濃縮して純度９０％のオフホワイトの泡沫（７０ｇ）を得た。¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ１．７８〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、２．７２〜２．４５（
ｍ，１２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，
１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，４Ｈ）、７．３７〜７．２５（
ｍ，６Ｈ）。

【０１３１】 化合物８０： ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かした１１９（７０ｇ、０．１４モル）、トリフェ
ニルホスフィン（４５ｇ、０．１７モル）、およびＮ，Ｏ−ビス−（フェノキシ
カルボニル）ヒドロキシルアミン（４６ｇ、０．１７モル）の溶液を、氷浴で０
℃に冷却した。撹拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３４ｍｌ、
０．１７モル）を１滴ずつ添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温まで温まる
に任せ、１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣにより確認した。溶剤を
真空の下で除去し、粗材料を７００ｍｌのアンモニアで飽和させたＭｅＯＨに溶
解した。混合物を、ゴムの隔膜でシールした丸底フラスコの中で夜通し撹拌した
。反応物を酸／塩基抽出により後処理し、濃縮し、疎孔シリカゲル（４５ｇ）を
通過させてジクロロメタンと混ぜた１０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物を還流Ｅ
ｔＯＡｃ５００ｍｌにより再結晶させ、室温で夜通し冷却して純粋な化合物２０
ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ１．７８〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、２．５
７〜２．４５（ｍ，１０Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、
３．９４（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓｂｒ，２Ｈ）、６
．７６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，４Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ，６Ｈ）
。

【０１３２】 下記の表ＩＩに、特に好ましい化合物のＮＭＲデータの例を提供する。

【０１３３】

【表１７】

【０１３４】 実施例８ ＣＨＯ−ＫＩ Ｈ１Ｒ結合測定の実験計画 この検定は通常、化合物がヒスタミンＨ１レセプター結合リガンドとして作用
する能力を測定するために用いられる。この検定はヒトのクローン化されたＨ１
レセプターを使用するので、ある化合物をヒトに投与したとき予想されることの
良い近似値を提供することができる。

【０１３５】 検定手順の詳細は下記のとおりである。ヒトのクローン化されたＨ１レセプタ
ーを発現するＣＨＯ−ＫＩ細胞を組織培養皿中で密集成長させる。細胞をＤ−Ｐ
ＢＳ緩衝液（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて収集し、４℃に保ち
、遠心分離して細胞をペレット化した（４℃、５００ｇ、１０分間）。最終の細
胞ペレットを均一化し、トリス／ショ糖緩衝液（トリス２０ｍＭ、ショ糖２５０
ｍＭ、４℃のｐＨ７．４）を用いて再度懸濁した。膜調製物の分割量を−７０℃
で保管する。

【０１３６】 検定の当日、膜調製物を解凍し、遠心分離する（ローターＴＬＡ１００．３、
４℃、１５分間、２３，０００ｒｐｍ）。ペレットを、最初にトリス／ショ糖緩
衝液中に再度懸濁し、次いで必要に応じてさらに検定緩衝液Ａ（Ｎａ／ＫＰＯ₄
５０ｍＭ、ＭｇＣｌ₂２ｍＭ、ＢＳＡ０．５％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．５）を用い
て希釈する。

【０１３７】 結合測定のために、最終的にＤＭＳＯ１％（ｖ／ｖ）を含む緩衝液Ａに溶かし
た膜調製物、試験化合物、および³Ｈ−ピリラミン（最終的に２ｎＭ）を、９６
ウェルのポリプロピレン製プレート中で３７℃で３時間インキュベートする。非
特異的な結合を１０μＭピリラミンの存在下で決定する。９６ウェルのハーベス
ター（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いて、０．１％（ｖ／ｖ）ＲＥＩで前処理したＧ
Ｆ／Ｂフィルタープレート上で９６ウェルのプレートを回収する。プレートは、
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ社）シンチレーション液を加えた後
、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ中でカウントする。次いで、ヒスタミ
ンＨ１レセプターの各化合物に対するＫｉをこれらの計数から計算する。結果を
後掲の表１に表示する。

【０１３８】 実施例９ ヒトの全血液中におけるＬＴＢ₄産生の抑制 この検定は、化合物がカルシウムイオン透過担体で刺激されたヒトの血液から
のロイコトリエンＢ₄の産生を抑制する能力を試験するものである。このロイコ
トリエンＢ₄の産生は５−リポキシゲナーゼ酵素の活性化が媒介するので、この
検定により化合物がヒトの５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制する能力を予測する
。

【０１３９】 検定の手順は下記のとおりである。血液を正常なヒトのボランティアから採り
、ヘパリンを含む管に入れる。ヘパリン添加された血液１ｍｌを、ピペットで１
．５ｍｌのポリプロピレン製の管に分注する。この試料に、ＤＭＳＯ中に溶解し
たいろいろな濃度の試験化合物（５μｌ）またはビヒクル対照用としてのＤＳＭ
Ｏ５μｌのいずれかを加える。これらの試料を３７℃の水浴中で１５分間インキ
ュベートする。次いで、５μｌのカルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（最終
濃度５０μＭ）を各試料に加え、渦巻き運動による撹拌を行ない、３０分間水浴
の中に戻す。次いで試料を４℃、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行なう。
上澄み５０μｌを、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）緩衝液９５０μｌを入れた予
め冷却したエッペンドルフ管に移す。引き続き、市販のＥＩＡキット（Ｃａｙｍ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を使用
して試料中のＬＴＢ₄の産生を測定する。次いでビヒクル対照用の試料中に産生
したＬＴＢ₄レベルを、試験化合物を加えたものと比較した。これから各濃度の
試験化合物によるＬＴＢ₄産生の抑制パーセントを計算し、各試験化合物のＬＴ
Ｂ₄産生の抑制に対するＩＣ₅₀を決定する。

【０１４０】 結果を後掲の表１に表示する。

【０１４１】

【表１８】

【０１４２】 実施例１０ 生体内の抗ヒスタミン作用活性 Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ社から体重３５０〜４００グラムの雄
のＨａｒｔｌｅｙモルモットを入手した。ヒスタミン活性の抑制をＫｏｎｚｅｔ
ｔおよびＲｏｓｓｌｅｒの方法（Ｎａｏｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ
Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．１９５，７１〜７４（１９
４０））により測定した。麻酔を施したモルモットに人工呼吸を受けさせた。気
管の内圧が記録された。ヒスタミンの連続的な静脈内注射により気管支狭窄を誘
発させた。試験化合物を、ヒスタミン投与に先だって予め決められた時点で１％
メトセルロース懸濁液として経口投与した。

【０１４３】 結果（表２）は、経口による投薬後の複数時点における選択された化合物によ
るヒスタミン誘発性気管支狭窄の抑制パーセントを示す。５０％以上の抑制が有
意と考えられる。

【０１４４】

【表１９】

【０１４５】 この表から本発明の化合物は、ヒスタミン誘発性気管支狭窄を抑制する能力に
関してすぐれた活性を有することが分かる。さらに、１回の服用により投与され
た化合物の幾つかは長期間の抗ヒスタミン作用活性を有する。例えば２７は２ｍ
ｇ／ｋｇの用量で、経口による投薬後６時間でも未だヒスタミン誘発性気管支狭
窄を９１％抑制した。

【０１４６】 これらの実験もまた、試験された化合物が経口投与により生体内利用可能であ
ることを示している。

【０１４７】 実施例１１ 生体内の５−リポキシゲナーゼ活性 Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ社から体重３５０〜４００グラムの雄
のＨａｒｔｌｅｙモルモットを入手した。化合物は、経口投薬用にメトセルロー
ス中の体積１％（１〜２ｍｇ／ｍｌ）で調製した。動物を５つのグループに分け
た。各検定にはビヒクルを投与した対照グループが含まれている。動物の各グル
ープは、ビヒクルまたは化合物のいずれかを経口摂取により投薬された。動物は
投薬後、１、３、または６時間休ませた。対照用の動物は３時間休ませた。適切
な時間に、動物にウレタン１．５ｇ／ｋｇ、ｉｐを用いて麻酔をかけた。血液は
心臓穿刺によりヘパリン添加されたシリンジに引き込んだ。

【０１４８】 血液（０．５ｍｌ）を別々にラベルした１．５ｍｌのエッペンドルフ管に等分
した。各試料に１５ｍＭアラキドン酸５μｌを負荷し、３７℃の水浴の中に５分
間置いた。５分後、血液を５ｍＭのＡ２３１８７（カルシウムイオン透過担体）
５μｌで刺激し、さらに３０分間水浴の中に保持した。３０分後、血液試料を水
浴から取り出し、１４，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。血漿をＥＩＡ緩衝
液まで希釈し、ＥＩＡを製造業者の手引書（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）に従って行なった。

【０１４９】 結果（表３）は、経口投薬後の複数時点における選択された化合物の５−リポ
キシゲナーゼの抑制パーセントを示す。５０％以上の抑制が有意と考えられる。

【０１５０】

【表２０】

【０１５１】 この表から本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制する能力に関
してすぐれた活性を有することが分かる。さらに、１回の服用で投与された化合
物の幾つかは長期間の５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する。例えば８７は２
ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投薬後６時間でも未だ５−リポキシゲナーゼ活性を９
４％抑制した。

【０１５２】 これらの実験もまた、試験された化合物が経口投与により生体内利用可能であ
ることを示している。

【０１５３】 実施例１２ １５−リポキシゲナーゼの抑制 この検定は、化合物がアラキドン酸に対する１５−リポキシゲナーゼの作用を
介して１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−
ＨＥＴＥ）の産生を抑制する能力を試験するものである。１５−リポキシゲナー
ゼをウサギの腹膜の多形核白血球から精製した。酵素は、アラキドン酸を１５−
ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＰＥ
ＴＥ）へ転換（アラキドン酸の１５番炭素の酸素化）する役割を担っており、次
いでそれは１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１
５−ＨＥＴＥ）に還元される。検定の手順は下記のとおりである。アラキドン酸
を１５−ＨＥＴＥとともに３７℃で５分間、いろいろな濃度の試験化合物（１０ ^-8 から１０^-5Ｍ）の存在または不在下で共インキュベートする。次いで各試料中
の１５−ＨＥＴＥの産生を放射線免疫検定により測定する。次いでビヒクル対照
用試料中に産生された１５−ＨＥＴＥのレベルを、試験化合物を加えたものと比
較する。これから各濃度の試験化合物による１５−ＨＥＴＥ産生の抑制パーセン
トを計算する。ＩＣ₅₀（ｎＭ）は、化合物１、３２、３５、５２、および８０に
対して、それぞれ１３００、１７０、４６、６１、および１１０であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 化合物１の合成を表示する図である。

【図２】 化合物１２の合成を表示する図である。

【図３】 化合物１７の合成を表示する図である。

【図４】 化合物３５および３６の合成を表示する図である。

【図５】 化合物３７の合成を表示する図である。

【図６】 化合物８０の合成を表示する図である。

【図７】 化合物３２の合成を表示する図である。

【図８】 化合物４６の合成を表示する図である。

【図９】 化合物２７の合成を表示する図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 27/16 27/16 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ 307/14 307/14 307/52 307/52 401/04 401/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トイ−パーマー，アンナ アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02476，アーリントン，タネイジャー ス トリート 20 (72)発明者 ディッフェルディン，エドモンド ベルギー国，ベ−1348 ルーバン−ラ−ヌ ーブ，ルート デュ ブロックリイ，55 (72)発明者 エリス，ジェームズ アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01921，ボックスフォード，メイン スト リート 287 (72)発明者 ラッソワ，マリー−アグネ ベルギー国，ベ−1440 ブレーヌ−ル−シ ャトー，シュマン デュ ボワ ドゥ ク ラベク，４ (72)発明者 ヤング，ミッシェル アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02478，ベルモント，ベルモント ストリ ート 827 (72)発明者 カイ，ション アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02478，ベルモント，オックスフォード アベニュ 31 (72)発明者 ハソイン，サジャット アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02420，レキシントン，ラコニア ストリ ート 61 (72)発明者 グリューワル，ガーミット アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01760，ナティック，コース ブルック レーン ２ (72)発明者 ルイス，ティモシー アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01702，フラミンガム，テンプル ストリ ート 14，アパートメント ４イー Ｆターム(参考） 4C037 CA11 HA23 4C063 AA01 BB01 CC17 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 BC50 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA54 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC37 ZC42

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 の化合物と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許
   容されるその塩であって、上式で、 ＸおよびＸ′が独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、または−（Ｙ′）_m−Ｗ′であり； ＧおよびＧ′が合わさって、 【化２】 を形成し； Ｄが−ＣＨ＝または＝Ｎ−であり； Ｒ¹およびＲ²が、別々に水素であるか、または合わさって−（ＣＨ₂）_n−（た
   だしｎは０、１、２、または３に等しい）であり； ｍおよびｍ′が独立に０または１であり； ＹおよびＹ′が−Ｌ¹−またはＬ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−（ただしｔは０または１
   ）であり； Ｌ¹が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数の
   メチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ）−、ま
   たは−Ｎ（Ｒ³）−で置換された上記のうちの１つであり； Ｌ²が、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
   複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ′
   ）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）−で置換された上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）−
   Ｌ⁴−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ′）−または−Ｌ⁴（Ｑ′）−、あるいは（ｃ）直接結合
   であり； Ｌ³が、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
   複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ″
   ）−、または−Ｎ（Ｒ⁵）−で置換された上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）直
   接結合であり； Ｌ⁴が、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
   複数のメチレンが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｑ″
   ）−、または−Ｎ（Ｒ⁵）−で置換された上記のうちの１つ、あるいは（ｂ）直
   接結合であり； Ｖが、（ａ）ｔが０のとき、二価アレーン、二価ヘテロアレーン、または二価
   の飽和ヘテロ環、あるいは（ｂ）ｔが１のとき、三価アレーンまたは三価ヘテロ
   アレーンであり； Ｑ、Ｑ′、およびＱ″が独立に、水素、−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、または−ＡＣ（
   Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷であり； ＷおよびＷ′が、ＷおよびＷ′の少なくとも１つが−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
   Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ⁸ であるという条件で、独立に−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）
   Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ⁹、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、また
   は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり； Ｚが、−Ａ″Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹、−Ａ″Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ
   ）Ｎ（ＯＭ′）Ｒ¹¹、−Ａ″Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ
   Ｍ′）Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、ハロ、ＣＨ₃
   、ＮＲ³Ｒ⁴、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ
   Ｒ³、またはＳ（Ｏ）Ｒ³であり； Ａ、Ａ′およびＡ″が独立に、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキ
   ニレン、イロアルキルアリール、イロアリールアルキル、またはジイロアルキル
   アレーン、あるいは１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−
   Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）₂−で置換され、および／または１もしくは複数
   のメチリデンが＝Ｎ−で置換された上記のうちの１つであり； ＭおよびＭ′が独立に、水素、薬剤として許容されるカチオン、または代謝で
   切断可能な基であり； −Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−中のイオウと結合している酸素を除いては
   、１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、また
   は−Ｓ（Ｏ）₂−で置換される場合、および１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ
   −で置換される場合、そのような置換が結果として２つのヘテロ原子が互いに共
   有結合することにならないという条件で； またさらに、ｍが０のとき、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸
   でないという条件で； またさらに、Ａが直接結合の場合、置換基−ＡＣ（Ｏ）ＯＯＲ⁶中においてＲ⁶ は水素であることはできないという条件で； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は独立に、水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリ
   ール、アルキリアリールアルキル、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、
   −ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）₂−で置換され、および／
   または１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ−で置換された上記のうちの１つであ
   る、化合物。
2. 【請求項２】 置換基が請求項１と同様に定義される以下の式Ｉ″： 【化３】 と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容される
   その塩とを有する、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 置換基が請求項１と同様に定義される以下の式ＩＩ： 【化４】 と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容される
   その塩とを有する、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 置換基が請求項１と同様に定義される以下の式ＩＩＩ： 【化５】 と、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマー、および薬剤として許容される
   その塩とを有する、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｗが
   −Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である、請求項３または４のどちらかに記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが
   −Ｌ¹−であって、前記Ｌ¹がアルキニレン、イロアルコキシ、またはイロアルコ
   キシアルキルである、請求項３または４のどちらかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが
   −Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが０であり、Ｖが１，４−フェニレンまた
   は１，３−フェニレンであり、Ｌ²がイロアルコキシであり、Ｌ³がアルキレン、
   アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項３または４のどちらかに記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが
   −Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが０であり、Ｖが２，５−フリレンであり
   、Ｌ²がアルキレンであり、Ｌ³がアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレ
   ンである、請求項３または４のどちらかに記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが−Ｃｌであり、Ｘ′が水素であり、ｍが１であり、Ｙが
   −Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが１であり、Ｌ²がイロアルコキシであり、
   Ｖが三価ヘテロアレーンであり、Ｚが−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹または−Ａ′Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ¹⁰であり、Ｗが−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である、請求項３または
   ４のどちらかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸおよびＸ′がＦであり、ｍが１であり、Ｙが−Ｌ²−Ｖ
    （Ｚ）_t−Ｌ³−であり、ｔが０であり、Ｖが１，４−フェニレンまたは１，３−
    フェニレンであり、Ｌ²がイロアルコキシであり、Ｌ³がアルキレン、アルケニレ
    ン、またはアルキニレンである、請求項３または４のどちらかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】 化合物１、５、１１、１２、１３、１７、２３、２４、３
    １、３２、３３、３４、３５、３６、３７、４０、４１、４２、４３、４４、４
    ５、４６、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５
    ９、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７
    ２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８
    ５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、および９４からなる群
    から選択される化合物。
12. 【請求項１２】 化合物１７、３２、３４、３５、４６、５２、および８０
    からなる群から選択される化合物。
13. 【請求項１３】 ＸおよびＸ′が独立に、水素、ハロ、または−（Ｙ′）_m
    −Ｗ′であり； ＧおよびＧ′が合わさって、 【化６】 を形成し； Ｄが−ＣＨ＝または＝Ｎ−であり； Ｒ¹およびＲ²が、別々に水素であるか、または合わさって−（ＣＨ₂）₂−であ
    り； ｍおよびｍ′が独立に０または１であり； ＹおよびＹ′が−Ｌ¹−またはＬ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−（ただしｔは０または１
    ）であり； Ｌ¹が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数の
    メチレンが−Ｏ−で置換された上記のうちの１つであり； Ｌ²が、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは
    複数のメチレンが−Ｏ−または−Ｎ（Ｑ′）−で置換された上記のうちの１つ、
    あるいは（ｂ）−Ｌ⁴−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ′）−であり； Ｌ³が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または１もしくは複数の
    メチレンが−Ｏ−または−Ｎ（Ｑ″）−で置換された上記のうちの１つであり； Ｌ⁴がアルキレンであり； Ｖが、（ａ）ｔが０のとき、二価アレーン、二価ヘテロアレーン、または二価
    の飽和ヘテロ環、あるいは（ｂ）ｔが１のとき、三価アレーンまたは三価ヘテロ
    アレーンであり； Ｑが水素であり； Ｑ′およびＱ″が独立に、−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ⁶または−ＡＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で
    あり； ＷおよびＷ′が、ＷおよびＷ′の少なくとも１つが−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ⁸ であるという条件で、独立に−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ⁹、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、また
    は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸であり； Ｚが、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、ハロ、ＮＲ³Ｃ（
    Ｏ）Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＣＮ、またはＣＦ₃であり； ＡおよびＡ′が独立に、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン
    、あるいは１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−で置換された上記のうちの１つで
    あり； ＭおよびＭ′が独立に、水素、薬剤として許容されるカチオン、または代謝で
    切断可能な基であり； −Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−中のイオウと結合している酸素を除いては
    、１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、また
    は−Ｓ（Ｏ）₂−で置換される場合、および１もしくは複数のメチリデンが＝Ｎ
    −で置換される場合、そのような置換が結果として２つのヘテロ原子が互いに共
    有結合することにならないという条件で； またさらに、ｍが０のとき、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸
    でないという条件で； またさらに、Ａが直接結合の場合、置換基−ＡＣ（Ｏ）ＯＯＲ⁶中においてＲ⁶ は水素であることはできないという条件で； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、それが存在する
    場合は独立に水素、または１もしくは複数のメチレンが−Ｏ−で置換することが
    できるアルキルである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ＸおよびＸ′が独立に−Ｈまたはハロであり； ＧおよびＧ′が合わさって、 【化７】 を形成し； Ｙが、Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−（ただしｔは０または１）であり； Ｌ²が、１もしくは複数のメチレンを−Ｏ−で置換することができるＣ₁からＣ ₆ のアルキレンであり； Ｖ（Ｚ）_tが、任意選択で−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰
    、ハロ、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＣＮ、またはＣＦ₃、あるいはフリレンまた
    はオキソールアニレンにより置換されるフェニレンであり； Ｌ³が、１もしくは複数のメチレンを−Ｏ−またはＣ₂からＣ₆のアルキニレン
    で置換することができるＣ₁からＣ₆のアルキレンであり； Ｗが、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）
    Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸であり； Ａ′がメチレン、ビニレン、または直接結合であり； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、それが存在する
    場合は独立に水素、または１もしくは複数のメチレンを−Ｏ−で置換することが
    できるＣ₁からＣ₆のアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｘがフッ素または塩素であり； Ｘ′が水素またはフッ素であり； Ｙが、−Ｌ²−Ｖ（Ｚ）_t−Ｌ³−（ただしｔは０または１）であり； Ｌ²が、１つのメチレンを−Ｏ−で置換することができるＣ₁からＣ₆のアルキ
    レンであり； Ｖ（Ｚ）_tが、任意選択で−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰
    、ハロ、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＣＮ、またはＣＦ₃、あるいはフリレンまた
    はオキソールアニレンにより置換されるフェニレンであり； Ｌ³が、１つのメチレンを−Ｏ−またはＣ₂からＣ₆のアルキニレンで置換する
    ことができるＣ₁からＣ₆のアルキレンであり； Ｗが、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり； Ａ′がメチレン、ビニレン、または直接結合であり； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、それが存在する
    場合は独立に水素、または１つのメチレンを−Ｏ−で置換することができるＣ₁
    からＣ₆のアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ＸおよびＸ′が独立に、水素、ハロ、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり； Ｗが、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）
    Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｌ⁴がアルキレンであり； Ｚが、−Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ
    Ｍ′）Ｒ¹¹、−Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ′）Ｒ¹¹、
    −Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、または−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰である、請求項１に記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】 ＸおよびＸ′が独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり； Ｌ⁴がアルキレンであり； Ｗが、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ⁹、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）
    Ｒ⁹、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸であり； Ｚが、−Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ
    Ｍ′）Ｒ¹¹、−Ｎ（ＯＭ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ａ′Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ′）Ｒ¹¹、
    −Ａ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、または−Ａ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰である、請求項１に記
    載の化合物。
19. 【請求項１９】 ＭまたはＭ′が代謝で切断可能な基である場合、これが有
    機または無機アニオン；薬剤として許容されるカチオン、アシル、アルキル、リ
    ン酸エステル、硫酸エステル、およびスルホン酸エステル；ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）−；
    または（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 アシルが、アセチル、プロピオニル、およびブチリルを含
    む（アルキル）Ｃ（Ｏ）である、請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 薬剤として許容されるキャリヤーおよび請求項１〜２０い
    ずれか一項に記載の化合物を含む薬用組成物。
22. 【請求項２２】 ロイコトリエンとヒスタミンの両者が仲介する生体プロセ
    スを同時に抑制する方法であって、前記方法がロイコトリエンとヒスタミンを抑
    制する有効量の請求項１〜２０いずれか一項に記載の化合物をそのような抑制を
    必要とする被験者に投与することを含む、方法。
23. 【請求項２３】 喘息、季節的および四季を通じてのアレルギー性鼻炎、副
    鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、
    リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の閉塞性肺疾患、血栓性疾患、
    および中耳炎を治療する方法であって、前記方法が喘息、季節的および四季を通
    じてのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬
    、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、リウマチ様関節炎、関節炎、炎症性腸疾患、慢性の
    閉塞性肺疾患、血栓性疾患、および中耳炎に罹っている患者に、その喘息を軽減
    または除去するのに十分な有効量の請求項１〜２０いずれか一項に記載の化合物
    を投与することを含む、方法。
24. 【請求項２４】 治療すべき疾患が、喘息ならびに季節的および四季を通じ
    ての鼻炎から選択される、請求項２３に記載の方法。