ES2231164T3 - Compuestos y metodos para el tratamiento de asma, alergia y de alteraciones inflamatorias. - Google Patents

Compuestos y metodos para el tratamiento de asma, alergia y de alteraciones inflamatorias.

Info

Publication number
ES2231164T3
ES2231164T3 ES00912274T ES00912274T ES2231164T3 ES 2231164 T3 ES2231164 T3 ES 2231164T3 ES 00912274 T ES00912274 T ES 00912274T ES 00912274 T ES00912274 T ES 00912274T ES 2231164 T3 ES2231164 T3 ES 2231164T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
piperazinyl
chlorophenyl
ethoxy
phenylmethyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00912274T
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Scannell
Pierre Chatelain
Anna Toy-Palmer
Edmond Differding
James Ellis
Marie-Agnes Lassoie
Michelle Young
Xiong Cai
Sajjat Hussoin
Gurmit Grewal
Timothy Lewis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2231164T3 publication Critical patent/ES2231164T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** y sus isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que: X y X¿ independientemente son hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo o -(Y¿)m¿- W¿; G y G¿ conjuntamente forman HC-N, HC-CH, oC=C D es ¿CH= o =N-; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o conjuntamente son ¿(CH2)n- en que n es 0, 1, 2, ó 3; m y m¿ son independientemente 0 ó 1; y con la condición adicional de que en el sustituyente AC(O)OR6, R6 no puede ser hidrógeno cuando A es un enlace directo.

Description

Compuestos y métodos para el tratamiento de asma, alergia y de alteraciones inflamatorias.
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenil piperidinas 1-sustituidas.
Resumen de la técnica relacionada
Los leucotrienos son potentes mediadores locales que representan un papel importante en las respuestas inflamatorias y alérgicas y que incluyen artritis, asma, psoriasis, y enfermedad trombótica. Los leucotrienos son eicosanoides de cadena lineal que se producen por oxidación de ácido araquidónico por lipoxigenasas. El ácido araquidónico es oxidado por 5-lipoxigenasa y finalmente convertido en leucotrienos A4, B4, C4, D4 o E4. La 15-lipoxigenasa es responsable de la conversión de ácido araquidónico en diversos metabolitos biológicamente activos que incluyen ácido 15-hidroxi-5,8,11,13-eicosatetraenoico (15-HETE). Todos estos mediadores han sido implicados en la patogénesis de enfermedades alérgicas y de las vías respiratorias tales como asma, por medio de la contribución a la broncoconstricción, secreción mucosa, y migración eosinófila. Se sabe que una mezcla de uno o más de leucotrienos de este tipo es un potente broncoconstrictor. Así, se ha demostrado que los leucotrienos representan un papel importante en la patología del asma. Pruebas rigurosas del papel de los leucotrienos en el asma han sido proporcionadas por varios ensayos clínicos cruciales en los que inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) administrados oralmente (o antagonistas de receptor LTD4) producen claros beneficios terapéuticos en pacientes de asmáticos. Estos beneficios incluyen la reducción en el uso de terapias clásicas de asma tales como agonistas beta y corticosteroides.
Es bien conocido en la técnica que ciertos compuestos aromáticos sustituidos con hidroxiurea e hidroxiamida pueden actuar como inhibidores de 5-LO. Por ejemplo, los documentos WO 92/09567, WO 92/09566 y US 5.616.596 describen una amplia diversidad de compuestos de N-hidroxiurea y ácido hidroxámico como inhibidores de la enzima lipoxigenasa. US 5.066.568 describe hidroxiureas sustituidas que tienen actividad inhibidora de 5-LO con algunos compuestos que demuestran también inhibición de ciclooxigenasa.
Se ha aceptado que la histamina representa un papel en la inflamación en general. Las antihistaminas están bien aceptadas lo más notablemente para el control de alergias. Además, se piensa que la histamina representa un papel en el asma. Por ejemplo, se sabe que histamina y cisteinil leucotrienos (cLTs) son mediadores clave en el tono de las vías respiratorias. En estudios clínicos se ha demostrado que una terapia de combinación de un antagonista de receptor de cLT y una antihistamina administrada a doce pacientes asmáticos redujo la respuesta asmática temprana (BAR) y la respuesta asmática tardía (LAR) en mayor grado que cada uno de los agentes actuando solos (A. Roquet y otros Am. Respir Crit. Care Med. 155, 1856 (1997). Esto indica que la histamina representa un papel en el asma.
Es bien conocido que ciertos compuestos [bis(sustituidos y/o no sustituidos con arilo) metilo- y metileno]-1-piperidilo poseen actividad anti-histaminérgica, y numerosas publicaciones lo describen. Por ejemplo, Yanni y otros (US 4.810.713 y 4.950.674) describen compuestos de [[bis(aril)metil- o metilen-]-1-piperidinil]alcoxi-aril y heteroaril para el tratamiento de fenómenos alérgicos, incluso asma y rinitis. Teng y otros (US 5.070.087) describen [bis(aril)metil- y metilen-]-N-[(fenoxi y feniltio)alquil]piperidinas para contrarrestar los efectos de histamina en las alergias.
Otros han mostrado compuestos de [bis(aril) metil]piperazina-1-il para uso como antiasmáticos y antialérgicos que inhiben la liberación de leucotrieno (por ejemplo, JP 97077754). El documento US 4.525.358 enseña el ácido 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]-acético y sus amidas como antialérgicos, espasmolíticos, y agentes antihistamina. El documento JP7138230 describe derivados de ácido 4-aralquil-1-piperazinil-carboxílico insaturado útiles como agentes antialérgicos para tratamiento, por ejemplo, de asma y rinitis. El documento WO 97/23466 describe la preparación de N-diarilmetilpiperazinas como analgésicos.
El documento US 4.282.233 describe que [11-(4-piperidilideno)-5H-benzo-[5,6]-ciclohepta-1,2-b]-piridinas y sus derivados 5,6-dihidro son útiles como antihistaminas. El documento US 5.438.062 describe que derivados de benzo-[5,6]ciclohepta piridina poseen actividad antialérgica y antiinflamatoria.
Sin embargo, ninguna de las técnicas enseña, sugiere ni contempla combinar la funcionalidad inhibidora de 5-LO y 15-LO de los restos de hidroxiurea con las propiedades antihistaminérgicas de los restos de [bis(sustituidos y/o no sustituidos con arilo) metilo- y metileno]-1-piperidilo o -1-piperazinilo en una entidad única para producir un compuesto que posee las funciones duales como un antihistaminérgico y un inhibidor de 5-LO/15-LO.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen propiedades duales, teniendo cada compuesto tanto propiedades de inhibición de lipoxigenasa como propiedades antihistaminérgicas. En una realización preferida, cada uno de los nuevos compuestos de la invención funciona como inhibidor de 5-LO y/o 15-LO y como antagonista de receptor H1 de histamina.
Los compuestos de la invención son útiles para tratar dolencias en las que hay probabilidad de que exista un componente de histamina y/o de leucotrieno. Estas dolencias incluyen preferiblemente asma, rinitis alérgica estacional o perenne, sinusitis, conjuntivitis, alergia alimentaria, envenenamiento escombroide, psoriasis, urticaria, prurito, eczema, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria de intestino, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, enfermedad trombótica y otitis media. Por consiguiente, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos de tratar asma y rinitis con composiciones farmacéuticas.
Los compuestos que se describen aquí también se pueden usar como herramientas de investigación para estudiar las rutas biológicas que implican a leucotrienos y a histamina y, en particular, elucidar adicionalmente el papel que la histamina representa en la broncoconstricción.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la síntesis del compuesto 1.
La Figura 2 representa la síntesis del compuesto 12.
La Figura 3 representa la síntesis del compuesto 17.
La Figura 4 representa la síntesis del compuesto 35 y del 36.
La Figura 5 representa la síntesis del compuesto 37.
La Figura 6 representa la síntesis del compuesto 80.
La Figura 7 representa la síntesis del compuesto 32.
La Figura 8 representa la síntesis del compuesto 46.
La Figura 9 representa la síntesis del compuesto 27.
Descripción detallada de la invención Los compuestos
En un aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula I, que incluyen isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, racematos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
1
en la que:
X y X' independientemente son hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo o
-(Y')_{m'}-W';
G y G' conjuntamente forman
2
D es -CH= o =N-;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o conjuntamente son -(CH_{2})_{n}- en que n es 0, 1, 2, ó 3;
m y m' son independientemente 0 ó 1;
Y e Y' son -L^{1}- o -L^{2}-V(Z)_{t}-L^{3}- en que t es 0 ó 1;
L^{1} es alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q)-,
o -N(R^{3})-;
L^{2} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q')-,
o -N(R^{4})-, o (b) -L^{4}-C(O)-N(Q')- o -L^{4}(Q')-, o (c) un enlace directo;
L^{3} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q'')-,
o -N(R^{5})-, o (b) un enlace directo;
L^{4} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q'')-,
o -N(R^{5})-, o (b) un enlace directo;
V es un areno divalente, un heteroareno divalente, o un heterociclo divalente saturado cuando t es 0, ó (b) u areno trivalente o un heteroareno divalente cuando t es 1;
Q, Q'Y Q'' son independientemente hidrógeno, -AC(O)OR^{6}, o -AC(O)NR^{6}R^{7};
W y W' son independientemente -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, -N(OM)C(O)R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, o -C(O)OR^{8}, a condición que al menos uno de W y W' sea -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8}.
Z es A''N(OM')C(O)N(R^{10})R^{11}, -A''N(R^{10})C(O)N(OM')R^{11}, -A''N(OM')C(O)R^{11}, -A'C(O)N(OM')R^{11}, -A'C(O)NR^{10}R^{11}, -A'C(O)OR^{10}, halo, CH_{3}, NR^{3}R^{4}, NR^{3}C(O)R^{4}, NO_{2}, CN, CF_{3}, S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, S(O)_{2}R^{3}, SR^{3}, o S(O)R^{3}.
A, A' y A'' son independientemente un enlace directo, alquileno, alquenileno, alquinileno, iloalquilarilo, iloailalquilo, o diiloalquilareno o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y uno o más metilidenos están reemplazados con =N-;
M y M' son independientemente hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable o un anión orgánico o inorgánico, acilo, alquilo, fosfato, sulfato, sulfonato, NH_{2}C(O)- o (alquil)OC(O)-; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y/o uno o más metilidenos están reemplazados con =N-;
con la condición de que los átomos unidos a los azufres en -S(O)- y -S(O)_{2}-, que no sean oxígenos, cuando uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y cuando uno o más metilidenos están reemplazados con =N-, dicho reemplazamiento no da como resultado que dos heteroátomos estén unidos entre sí por un enlace covalente;
y con la condición adicional de que cuando m es 0, W no es -C(O)NR^{8}R^{9}, ni -C(O)OR^{8},
y con la condición adicional de que en el sustituyente AC(O)OR^{6}, R^{6} no puede ser hidrógeno cuando A es un enlace directo.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son los que tienen la fórmula I':
3
y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y en la que cada variable se define como anteriormente, excepto que:
X y X' independientemente son hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o trifluorometilo; y
W es -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8}.
En otra realización preferida los compuestos de la presente invención están dados por la fórmula I'':
4
y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y en la que cada variable es como se ha definido anteriormente.
En otras realizaciones preferidas los compuestos de fórmula I se representan por las siguientes fórmulas II y III:
5
y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y en la que cada una de las variable es como se ha definido anteriormente.
Realizaciones más preferidas de los compuestos de fórmula II y III y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que cada una de las variable es como se ha definido anteriormente excepto que:
1.
X es Cl, X' es hidrógeno, m es 1 y W es -N(OH)C(O)NH_{2};
2.
X es Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{1}-, donde L^{1} es alquinileno, iloalcoxi, o iloalcoxialquilo;
3.
X es Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{2}-V(z)_{t}-L^{3}-, t es 0, V es 1,4-fenileno o 1,4-fenileno, L^{2} es iloalcoxi, y L^{3} es alquileno, alquenileno , o alquinileno;
4.
X es Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{2}-V(z)_{t}-L^{3}-, t es 0, V es 2,5-furileno, L^{2} es alquileno, y L^{3} es alquileno, alquenileno , o alquinileno; o
5.
X es Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{2}-V(z)_{t}-L^{3}-, t es 1, L^{2} es iloalcoxi, V es heteroareno trivalente, Z es -A'C(O)NR^{10}R^{11} o A'C(O)OR^{10} y W es -N(OH)C(O)NH_{2}.
6.
X y X' son F, m es 1, Y es -L^{2}-V(z)_{t}-L^{3}-, t es 0, V es 1,4-fenileno o 1,4-fenileno, L^{2} es iloalcoxi, y L^{3} es alquileno, alquenileno , o alquinileno;
Compuestos de la invención incluyen los que se muestran en la Tabla I a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Compuestos particularmente preferidos son los que se relacionan en la Tabla 1, a continuación.
Más preferidos son los compuestos 1, 5, 11, 12, 13, 17, 23, 24, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 y 94. Los compuestos más preferidos son 17,32,34, 35,46,52 y 80.
Definiciones
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de diversos restos químicos que constituyen los compuestos de la invención y pretenden aplicarse uniformemente a lo largo de la memoria de patente y reivindicaciones a menos que expresamente se afirme otra cosa.
El término alquilo se refiere a un resto monovalente de alcano C_{1}-C_{6} saturado, lineal, ramificado o cíclico y, específicamente, incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, y 2,3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, que incluye pero no se limita, R^{3} o uno o más restos seleccionados del grupo que consta de halo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, tanto sin proteger como protegidos según sea necesario, como saben los expertos en la técnica o como se enseña, por ejemplo, en Greene y otros, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999.
El término alcoxi se refiere a un resto alquilo que tiene un -O- terminal con una valencia libre, por ejemplo CH_{3}CH_{2}-O-.
El término iloalcoxi es un alcoxi (como se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno del resto alquilo para dar un radical divalente, -CH_{2}CH_{2}O- o -CH(CH_{3})O-.
El término iloalcoxialquilo se refiere a un resto dialquiléter divalente que tiene una valencia libre en cada uno de los restos alquilo, los cuales son iguales o diferentes, por ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-.
El término alquileno se refiere a un resto alquilo (como se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno para dar un radical divalente, por ejemplo -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-.
El término alquenilo se refiere a un hidrocarburo monovalente C_{2}-C_{6} lineal, ramificado o, en el caso de C_{5-6} cíclico, con al menos un enlace doble, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
El término alquenileno se refiere a un resto alquenilo (como se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno para dar un radical divalente, por ejemplo -CH_{2}CH=CHCH_{2}-.
El término alquinilo se refiere a un hidrocarburo monovalente C_{2} a C_{6} lineal o ramificado con al menos un enlace triple (opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) y específicamente incluye acetinilo, propinilo y -C\equivC-CH_{2}(alquilo), que incluye -C\equivC-CH_{2}(CH_{3}).
El término alquinileno se refiere a un resto alquinilo (como se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno para dar un radical divalente, por ejemplo -C\equivC-CH(CH_{3})-.
El término arilo se refiere a un fenilo (preferiblemente), bifenilo o naftilo monovalente. Opcionalmente, el grupo arilo puede estar sustituido con cualquier grupo adecuado, que incluye pero no se limita uno o más restos seleccionados del grupo que consta de halo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, tanto sin proteger como protegidos según sea necesario, como saben los expertos en la técnica o como se enseña, por ejemplo, en Greene y otros, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999 y, preferiblemente, con halo (que incluye pero no se limita a flúor), alcoxi (que incluye metoxi), ariloxi (que incluye fenoxi), W, ciano, o R^{3}.
Los términos arileno y areno divalente se refieren a un resto arilo (como se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno para dar un radical divalente, por ejemplo -C_{6}H_{4}-.
El término areno trivalente se refiere a un resto arileno (como se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno para dar un radical trivalente, por ejemplo,
22
El término iloalquilarilo se refiere a un resto arilo alquil-sustituido en el que una valencia abierta está en el resto alquilo y una está en el resto arilo, por ejemplo, -CH_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{4}-.
El término iloarilalquilo se refiere a un resto alquilo aril-sustituido en el que una valencia abierta está en el resto alquilo y una está en el resto arilo, por ejemplo, -C_{6}H_{4}-CH_{2}-CH_{2}-.
El término diiloalquilareno se refiere a un areno divalente dialquil-sustituido en el que hay una valencia abierta en cada uno de los restos alquilo (que pueden ser iguales o diferentes), por ejemplo, -CH_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-CH_{2}-.
El término heteroátomo quiere dar a entender O, S o N.
El término heterociclo se refiere a un resto cíclico alquilo, alquenilo o alquinilo según se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de carbono del anillo ha sido sustituido con un heteroátomo.
Los términos heteroarileno y heteroareno divalente se refieren a un arileno (o heteroareno divalente) que incluye al menos un azufre, oxígeno, nitrógeno en el anillo aromático que, opcionalmente, puede estar sustituido según se ha descrito anteriormente para los grupos arilo. Ejemplos no limitantes son furileno, piridileno, 1,2,4-tiadiaiolileno, pirimidileno, tienileno, isotiazolileno, imidazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, pirimidileno, quinolileno, isoquinoleno, benzotinileno, isobenzofurileno, pirazolileno, indolileno, purinileno, carbazolileno, benzimidazolileno e isoxazolileno.
El término heteroareno trivalente se refiere a un resto heteroarileno (según se ha definido anteriormente) en el que se ha quitado un átomo de hidrógeno para dar un radical trivalente, por ejemplo,
23
El término halo se refiere a cloro, flúor, yodo o bromo.
Cuando un metileno de un alquilo, alquenilo, o alquinilo (o sus correspondientes radicales divalentes) se sustituye con O, -NH-, -S-, -S(O)-, o S(O)_{2}-, esto se puede hacer en cualquier posición adecuada en el resto, tanto en la terminal como en posiciones intermedias, por ejemplo, CH_{3}CH_{2}-O-, CH_{3}-O-CH_{2}-, CH_{3}CH_{2}NH- y CH_{3}NHCH_{2}-.
En los restos de radicales que se describen aquí se pueden producir valencias abiertas en uno (o más para los divalentes) cualquiera de los átomos dentro del resto. Por ejemplo, el resto alquilo C_{3} monovalente incluye tanto a propilo como a isopropilo. Como otro ejemplo, el resto alquileno C4 incluye tanto a tetrametileno (-CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{2}-), y etiletileno (-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-).
El término anión orgánico o inorgánico se refiere a un resto orgánico o inorgánico que lleva una carga negativa y que se puede usar como la porción negativa de una sal.
La expresión "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un resto orgánico o inorgánico que lleva una carga positiva y que se puede administrar en asociación con un agente farmacéutico, por ejemplo, como catión conjugado en una sal. Los cationes farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio y amonio cuaternario.
La expresión grupo metabólicamente divisible se refiere a un resto que puede ser dividido en vivo desde la molécula a la que está unido, e incluye, pero no se limita a un anión orgánico o inorgánico, un catón farmacéuticamente aceptable, acilo (por ejemplo (alquil)C(O), que incluye acetilo, propionilo, y butirilo), alquilo, fosfato, sulfato y sulfonato, NH_{2}C(O)- o (alquil)OC(O)-.
La expresión inhibidor de 5-lipoxigenasa se refiere a un compuesto que inhibe la enzima a 30\muM o menos. La expresión inhibidor de 15-lipoxigenasa se refiere a un compuesto que inhibe la enzima a 30\muM o menos.
Según se usa aquí, la expresión sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos anteriormente identificados y exhiben efectos toxicológicos indeseados nulos o mínimos. Ejemplos de sales de este tipo incluyen, pero no se limitan a sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido poligalacturónico. Los compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables, conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen, específicamente, pero no se limitan a la sal amónica cuaternaria de fórmula -NR^{+}Z^{-}, en la que R es hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un ion conjugado, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamato, mantaloato, nemciloato y difenilacetato).
La expresión derivado farmacéuticamente activo se refiere a cualquier compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente los compuestos que se describen aquí.
Esquemas sintéticos
Los esquemas sintéticos que se describen (despliegan, presentan) en las Figuras 1-9 y en loa Ejemplos 1-7 ilustran como se pueden fabricar los compuestos según la invención. Los expertos en la técnica podrán modificar y/o adaptar estos esquemas y descripciones para sintetizar cualquier compuesto de la invención.
Composiciones Farmacéuticas, Métodos de Tratamiento y Administración
Los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades en las que es probable que haya un componente de histamina y/o leucotrieno. Estas enfermedades incluyen preferiblemente asma, rinitis alérgica estacional o perenne, sinusitis, conjuntivitis, alergia a alimentos, envenenamiento escombroide, psoriasis, urticaria, prurito, eczema, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad trombótica y otitis media. Los compuestos exhiben esta actividad biológica al actuar como antagonistas del receptor de histamina H1, inhibiendo las enzimas de lipogenasa tal como 5-lipoxigenasa, o al exhibir actividad dual, esto es actuando como antagonista del receptor de histamina H1 e inhibidor de lipoxigenasa tal como 5-lipoxigenasa.
Los sujetos que necesitan tratamiento de una enfermedad mediada por leucotrieno y/o mediada por histamina (preferiblemente asma, rinitis alérgica estacional o perenne, sinusitis, conjuntivitis, alergia a alimentos, envenenamiento escombroide, psoriasis, urticaria, prurito, eczema, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad trombótica y otitis media) pueden ser tratados administrando al paciente una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos anteriormente identificados o un derivado o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable en un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable para reducir la formación de radicales oxígeno. Los materiales activos se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular o tópica, en forma de líquido, crema, gel o sólido, por medio de pulverizador o aerosol bucal o nasal.
La invención concierne adicionalmente al uso de los compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para aplicación terapéutica. En particular la invención concierne al uso de los compuestos de fórmula 1 para la fabricación de un médicamente útil para tratar enfermedades en las que es probable que haya un componente de histamina y/o leucotrieno. La invención concierne al uso del compuesto de fórmula 1 para la fabricación de un medicamento útil para tratar asma, rinitis alérgica estacional o perenne, sinusitis, conjuntivitis, alergia a alimentos, envenenamiento escombroide, psoriasis, urticaria, prurito, eczema, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad trombótica y otitis media, y preferiblemente asma, rinitis alérgica estacional o perenne.
La invención concierne adicionalmente a los compuestos de fórmula I para uso como medicamentos. La invención concierne al uso de los compuestos de fórmula I para uso como un médicamente para tratar asma, rinitis alérgica estacional o perenne, sinusitis, conjuntivitis, alergia a alimentos, envenenamiento escombroide, psoriasis, urticaria, prurito, eczema, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad trombótica y otitis media, y preferiblemente asma, rinitis alérgica estacional o perenne.
El compuesto activo se incluye en el soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz sin producir efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Una dosis preferida del compuesto activo para todas la enfermedades anteriormente mencionadas está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 100 mg/kg por día, más generalmente 0,5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Un típico intervalo de dosificación tópica oscilará desde 0,01 y 3% peso/peso en un soporte adecuado. El intervalo de dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables se puede calcular sobre la base del peso del compuesto padre que se ha de suministrar. Si el derivado exhibe actividad por sí mismo, la dosificación eficaz se puede estimar como anteriormente, usando el peso del derivado, o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica.
Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente humano) que sufra una enfermedad mediada por leucotrieno y/o histamina (preferiblemente asma o rinitis) de una composición farmacéutica según la invención en una cantidad suficiente para aliviar la enfermedad. El compuesto se suministra convenientemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, que incluye pero no se limita a la que contiene de 1 a 3000 mg, preferiblemente de 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Habitualmente es conveniente una dosificación oral de 1-500, preferiblemente 10-250, más preferiblemente 25-250 mg.
El ingrediente activo debería ser administrado para lograr unas concentraciones pico en plasma de compuesto activo de aproximadamente 0,001-30 \muM. Esto se puede lograr, por ejemplo, por eyección intravenosa de una solución o formulación del ingrediente activo, opcionalmente en suero salino, o en un medio acuoso o administrado como un bolus del ingrediente activo.
La concentración de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción, distribución, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Se ha de señalar que los valores de dosificación también variaran con la gravedad de la enfermedad que se ha de aliviar. Se ha de entender, además, que para cualquier sujeto particular, los regímenes específicos deberían ser ajustados a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y del juicio profesional de la persona que suministra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de concentración que se establecen aquí son solamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición que se reivindica. El ingrediente activo se puede administrar de una vez, o se puede dividir en cierto número de dosis más pequeñas que se han de administrar a intervalos de tiempo variables.
Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un soporte comestible. Pueden ser confinadas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para los fines de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipientes y usado en forma de tabletas, comprimidos o capsulas. Agentes ligantes farmacéuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, comprimidos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente dispersante tal como acido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterores; un adyuvante de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una capsula, esta puede contener, además del material del tipo anterior, un soporte líquido tal como un aceite o grasa. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos.
El compuesto activo, la sal o el derivado del mismo farmacéuticamente aceptable pueden ser administrados como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar, o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, pigmentos y colorantes y saborizantes.
El compuesto activo, la sal o el derivado del mismo farmacéuticamente aceptable también se pueden mezclar con otros materiales activos que no impidan la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada tales como agonistas adrenérgicos como pseudoefedrina, antibióticos, antihongos, otros antiinflamatorios, o compuestos antivirales.
Soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, suero salino, aceites estables, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede estar confinada en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple de vidrio o plástico.
Si se administra de manera intravenosa, los soportes preferidos son suero fisiológico o suero salino tamponado con fosfato (PBS).
En una realización, los compuestos activos se preparan con soportes que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como con una formulación de liberación controlada, que incluyen implantes y sistemas de suministro microencapsulado. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles tales como acetato de etileno vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de formulaciones de este tipo serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation (CA) y Guilford Pharmaceuticals (Baltimore, Md.). Las suspensiones liposomales también pueden ser soportes farmacéuticamente aceptables. Éstas se pueden preparar conforme a métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el documento U.S. Pat. No 4.522.811 (que se incorpora aquí por referencia en su integridad). Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas disolviendo los lípidos apropiados (tales como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidilcolina, aracadoil fosfatidilcolina, y colesterol) en un disolvente inorgánico adecuado que luego se evapora dejando atrás una delgada película de lípido seco sobre la superficie del recipiente. Una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados de monofosfato, difosfato, y/o trifosfato se introduce luego en el recipiente. El recipiente se agita con turbulencia luego a mano para que se libere el material de lípido de los costados del recipiente y para que se dispersen agregados de lípido, formándose de este modo la suspensión liposomal.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente con fines ilustrativos y no tienen la intención, ni se deberían interpretar, como limitantes de la invención de manera alguna. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer variaciones y modificaciones rutinarias de los Ejemplos siguientes sin excederse del espíritu o alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]metil}-amino-N-hidroxiamida (compuesto 1, Figura 1) Alcohol 4-(2-bromoetoxi)bencílico (compuesto 101)
Se añadió carbonato potásico (2,67 g, 19,32 mmol) a una solución de alcohol 4-hidroxibencílico (2,0 g, 16,11 mmol) en DFM (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió luego 1,2-dibromoetano (3,03 g, 16,13 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas más y luego se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 3:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 101 (1,7 g, 45,7%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,64 (t,2H), 4,29 (t,2H), 4,62 (s,2H), 6,91 (d, 2H), 7,30 (d,2H).
Alcohol 4-{2-[4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil]etoxi}bencílico (compuesto 103)
Se añadió trietilamina (122,0 mg, 1,21 mmol) a una solución del compuesto 101 (205 mg, 0,89 mmol), [(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]-piperazina (102) (230 mg, 0,80 mmol) en diclorometano (2,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 20 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 3:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 103 (330 mg, 94,1%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,45 (m,4H), 2,62 (m,4H), 2,81 (t,2H), 4,08 (t,2H), 4,22 (s,1H), 4,51 (s, 2H), 6,87 (d,2H), 7,28 (m,6H), 7,39 (m,5H).
Feniloxicarbonilaminofenoxiformiato de N-{[4-(2-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]metilo}(compuesto 104)
A una solución agitada del compuesto 103 (330 mg, 0,76 mmol), fenoxicarbonilaminofenoxiformiato (251,6 mg, 0,92 mmol) y trifenilfosfina (225,2 mg, 0,86 mmol) en THF (8 ml) a 0ºC se añadió diisopropilazodicarboxilato (174,1 mg, 0,86 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 2:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 104 (410 mg, 78,4%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,47 (m,4H), 2,65 (m,4H), 2,84 (t,2H), 4,12 (t,2H), 4,23 (s,1H), 4,95 (s, 2H), 6,92 (d,2H), 7,20 (m,5H), 7,26 (m,6H), 7,40 (m,10H).
N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]metil}-amino-N-hidroxiamida (compuesto 1)
En un vaso con tapón de rosca se colocó una solución del compuesto 104 (410 mg, 0,59 mmol) en metanol (15 ml) y se enfrió a -78ºC con un baño de hielo seco y acetona. Se añadió a este recipiente NH_{3} líquido (2-3 ml y se selló. Se separó luego el baño de hielo seco-acetona y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo seco-acetona y se liberó la presión. Se abrió el recipiente y se evaporó el disolvente. Se separó el compuesto 1 por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 19:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (215 mg, 73,2%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,42 (m,4H), 2,59 (m,4H), 2,74 (t,2H), 3,98 (t,2H), 4,20 (s,1H), 4,57 (s, 2H), 5,22 (bs,2H), 6,77 (d,2H), 7,25 (m,6H), 7,36 (m,5H).
Ejemplo 2 Preparación de N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]but-3-inil}-amino-N-hidroxiamida (compuesto 12, Figura 2) 4-(2-bromoetoxi)-1-yodobenceno (compuesto 105)
Se añadió carbonato potásico (12,6 g, 91,17 mmol) a una solución de 4-yodofenol (10,0 g, 45,45 mmol) en DFM (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió luego 1,2-dibromoetano (17,07 g, 90,91 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas más y luego se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, hexano) para dar el compuesto 105 (2,7 g, 18,2%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,63 (t,2H), 4,26 (t,2H), 6,70 (d,2H), 7,58 (d, 2H).
4-[4-(2-bromoetoxi)fenil]but-3-in-1-ol (compuesto 106)
Se añadió trietilamina (45 ml) a una mezcla de solución del compuesto 105 (2,7 g, 8,26 mmol), 3-butin-1-ol (696,3 mg, 9,94 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,15 g, 1,64 mmol) y yoduro cuproso (317,1 mg, 1,67 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 3:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 106 (1,3 g, 58,6%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,70 (m,4H), 3,65 (t,2H), 3,82 (m,2H), 4,30 (t,2H), 6,83 (d,2H), 7,37 (d,2H).
4-{4-[2-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil)etoxi]fenil}but-3-in-1-ol(compuesto 107)
Se añadió trietilamina (871,2 mg, 8,63 mmol) a una solución del compuesto 106 (1,5 g, 5,58 mmol), [(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (102) (1,06 g, 5,59 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 grados C durante 20 horas, se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 1:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 107 (2,6 g, 98,1%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,42 (m,4H), 2,61 (m,4H), 2,68 (t,2H), 2,82 (t,2H), 3,80 (t,2H), 4,10 (t,2H), 4,21 (s,1H), 6,80 (d,2H), 7,26 (m,5H), 7,35 (m,6H).
Fenoxicarbonilaminofenilformiato de N-{4-[4-(2-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil)etoxi)fenil]but-3-inilo (compuesto 108)
Se añadió diisopropilazodicarboxilato (721,4 mg, 3,57 mmol) a una solución agitada del compuesto 107 (1,5 g, 3,16 mmol), fenoxicarbonilaminofenoxiformiato (1,05 g, 3,85 mmol) y trifenilfosfina (937,1 mg, 3,57 mmol) en THF (35 ml) a 0ºC. Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 2:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 108 (1,4 g, 60,6%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,44 (m,4H), 2,62 (m,4H), 2,82 (m,2H), 2,91 (t,2H), 4,10 (m,4H), 4,21 (s,1H), 6,80 (d,2H), 7,18 (m,5H), 7,30 (m,8H), 7,37 (m,8H).
N-{4-[4-(2-[4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]but-3-inil]amino-N-hidroxiamida (compuesto 12)
En un vaso con tapón de rosca se colocó una solución del compuesto 108 (1,4 g, 1,92 mmol) en metanol (50 ml) y se enfrió a -78ºC con un baño de hielo seco y acetona. Se añadió a este recipiente NH_{3} líquido (6 ml y se selló. Se separó luego el baño de hielo seco-acetona y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo seco-acetona y se liberó la presión. Se abrió el recipiente y se evaporó el disolvente. Se separó el compuesto 12 por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 19:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (580 mg, 56,9%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,45 (m,4H), 2,65 (m,4H), 2,72 (t,2H), 2,84 (t,2H), 3,80 (t,2H), 4,10 (t,2H), 4,22 (s,1H), 5,25 (bs,2H), 6,80 (d,2H), 7,25 (m,5H), 7,36 (m,6H).
Ejemplo 3 Preparación de N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil]etoxi)fenil]butil-amino-N-hidroxiamida (compuesto 17, Figura 3) 4-[4-(2-bromoetoxi)fenil]butan-1-ol (compuesto 109)
Se hidrogenó una solución del compuesto 196 (1,3 g, 4,83 mmol) en metanol (15 ml) sobre paladio al 10% en carbón (130 g) a la presión de la esfera durante 7 horas. Se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado para dar el compuesto 109 (1,31 g, 99,2%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65 (m,4H), 2,60 (t,2H), 3,66 (m,4H), 4,28 (m,2H), 6,83 (d,2H), 7,10 (d,2H).
4-{4-[2-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil)etoxi]fenil}butan-1-ol (compuesto 110)
Se añadió trietilamina (762,3 mg, 7,55 mmol) a una solución del compuesto 109 (1,3 g, 4,76 mmol) y [(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (102) (1,39 g, 4,86 mmol) en DMF (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas, se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 1:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 110 (2,42 g, 104%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65 (m,4H), 2,45 (m,4H), 2,62 (m,6H), 2,81 (t,2H), 3,66 (t,2H), 4,08 (t,2H), 4,21 (s,1H), 6,81 (d,2H), 7,08 (d,2H), 7,25 (m,4H), 7,36 (m,5H), 8,02 (bs,1H).
Fenoxicarbonilaminofenoxiformiato de N-{4-[4-(2-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil) etoxi]fenil}butan-1-ol (compuesto 111)
Se añadió diisopropilazodicarboxilato (724,0 mg, 3,58 mmol) a una solución agitada del compuesto 110 (1,5 g, 3,14 mmol), fenoxicarbonilaminofenoxiformiato (1,05 g, 3,85 mmol) y trifenilfosfina (938,0 mg, 3,58 mmol) en THF (35 ml) a 0ºC. Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 2:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 111 (1,58 g, 68,7%).
N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]butil}-amino-N-hidroxiamida (compuesto 17)
En un vaso con tapón de rosca se colocó una solución del compuesto 111 (1,58 g, 2,16 mmol) en metanol (50 ml) y se enfrió a -78ºC con un baño de hielo seco y acetona. Se añadió a este recipiente amoníaco líquido (6 ml) y se selló. Se separó luego el baño de hielo seco-acetona y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo seco-acetona y se liberó la presión. Se abrió el recipiente y se evaporó el disolvente. Se separó el compuesto 17 por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 19:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y se purificó adicionalmente por recristalización usando acetato de etilo-hexano como disolvente (550 mg, 47,4%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60 (m,4H), 2,44 (m,4H), 2,52 (t,2H), 2,67 (m,4H), 2,83 (t,2H), 3,48 (t,2H), 4,08 (t,2H), 4,21 (s,1H), 6,78 (d,2H), 7,04 (d,2H), 7,25 (m,4H), 7,35 (m,5H).
Ejemplo 4 Preparación de benzoato de metil-2-(2-{4-[(1R)(clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonil-amino(but-1-inilo] (compuesto 36, Figura 4), 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohi-droxicarbonilamino)but-1-inil]benzamida (compuesto 35, Figura 4), y ácido 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]benzoico (compuesto 37, Figura 5) 4-yodofenol, metil acetato (compuesto 112)
Se añadieron unas gotas de ácido sulfúrico a una solución de ácido 5-yodosalicílico (5,0 g, 18,94 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el disolvente de la reacción (metanol) hasta un pequeño volumen y se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con solución al 10% de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (3,5 g, 66,5%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,96 (s,3H), 6,78 (d,1H), 7,70 (dd,1H), 8,12 (d,1H).
Benzoato de metil 2-hidroxi-5-(4-hidroxibut-1-inilo) (compuesto 113)
Se añadió trietilamina (40 ml) a una mezcla del compuesto 112 (2,0 g, 7,19 mmol), 3-butin-1-ol (655,2 mg, 9,35 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,0 g, 1,42 mmol) y yoduro cuproso (276,3 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 2:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 113 (1,6 g, 101,3%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,68 (t,2H), 3,81 (m,2H), 3,96 (s,3H), 6,92 (d,1H), 7,50 (dd,1H), 7,93 (d,1H).
Benzoato de metil 2-(2-bromoetoxi)-5-(4-hidroxibut-1-inilo) (compuesto 114)
Se añadió carbonato potásico (1,51 g, 10,91 mmol) a una solución del compuesto 113 (1,6 g, 7,27 mmol) en DFM (8 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió luego 1,2-dibromoetano (5,47 g, 29,09 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas más y luego se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 2:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 11 (710 mg, 29,8%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,70 (t,2H), 3,68 (t,2H), 3,82 (t,2H), 3,90 (s,3H), 4,35 (t,2H), 6,90 (d,1H), 7,50 (dd,1H), 7,88 (d,1H).
Benzoato de metil 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-(4-hidroxibut-1-inilo) (compuesto 115)
Se añadió trietilamina (139,0 mg, 1,38 mmol) a una solución del compuesto 114 (300,0 mg, 0,92 mmol), [(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (102) (262,4 mg, 0,92 mmol) en DMF (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 20 horas, se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con triclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para dar el compuesto 115 (510 mg, 102,4%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,44 (m,4H), 2,68 (m,6H), 2,90 (m,2H), 3,81 (t,2H), 3,84 (s,3H), 4,08 (m,2H), 4,21 (s,1H), 6,90 (d,1H), 7,25 (m,4H), 7,38 (m,5H), 7,49 (dd,1H), 7,85 (d,1H).
Fenoxicarbonilaminofenoxiformiato de N-{4-[4-(2-(4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-3-metoxi-carbonil)fenil}but-3-inilo} (compuesto 116)
Se añadió diisopropilazodicarboxilato (78,2 mg, 0,68 mmol) a una solución agitada del compuesto 115 (320,0 g, 0,60 mmol), fenoxicarbonilaminofenoxiformiato (198,4 g, 0,73 mmol) y trifenilfosfina (55,7 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC. Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice, 1:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto 116 (350 mg, 73,9%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,42 (m,4H), 2,65 (m,6H), 2,90 (m,2H), 3,82 (s,3H), 4,15 (m,4H), 4,21 (s,1H), 6,85 (d,1H), 7,25 (m,8H), 7,40 (m,12H), 7,82 (s,1H).
Benzoato de metil 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil]etoxi)-5-[4-aminohidroxicarbonil amino)but-1-inilo] (compuesto 36) y 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-aminohidroxicarbonil amino)but-1-inil]benzamida (compuesto 35)
En un vaso con tapón de rosca se colocó una solución del compuesto 116 (350 mg, 0,44 mmol) en metanol (20 ml) y se enfrió a -78ºC con un baño de hielo seco y acetona. Se añadió a este recipiente amoníaco líquido (3 ml) y se selló. Se separó luego el baño de hielo seco-acetona y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo seco-acetona y se liberó la presión. Se abrió el recipiente y se evaporó el disolvente. Se separó el compuesto 36 por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 9:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) como un sólido blanco. La mezcla de los compuestos 35 y 36 se purificó adicionalmente por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 9:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) para dar más compuesto 36 (total 31 mg) y compuestos 35 (que contiene aproximadamente 5% del compuesto 36). El compuesto 35 se separó posteriormente del compuesto 36 por recristalización usando acetato de etilo/hexano como disolvente (35 mg).
Compuesto 36
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,45 (m,4H), 2,70 (m,6H), 2,90 (t,2H), 2,84 (t,2H), 3,75 (t,2H), 3,83 (s,3H), 4,18 (t,2H), 3,83 (s,3H), 4,18 (t,2H), 4,21 (s,1H), 5,34 (bs,2H), 6,85 (d,1H), 7,25 (m,4H), 7,37 (m,5H), 7,43 (dd,1H), 7,80 (s,1H).
Compuesto 35
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,40 (m,4H), 2,54 (m,4H), 2,75 (t,2H), 2,80 (t,2H), 3,80 (t,2H), 4,20 (m,3H), 5,42 (bs,2H), 5,80 (bs,1H), 6,87 (d,1H), 7,25 (m,4H), 7,36 (m,5H), 7,45 (dd,1H), 8,14 (d,1H), 8,75 (bs,1H).
Ácido 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-aminohidroxicarbonil amino)but-1-inil]ben-zoico (compuesto 37)
En un matraz de fondo redondeado se colocó el compuesto 36 (30 mg, 0,05 mmol). Se añadió a este matraz KOH/CH_{3}OH 1M (0,30 ml, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl/éter 1M (0,30 ml, 0,30 mmol) y la mezcla se purificó por cromatografía relámpago en columna (gel de sílice 9:1 CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) para dar el compuesto 37 como un sólido blanco (9 mg, 31,4%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,56 (m,4H), 2,66 (t,2H), 2,96 (m,4H), 3,10 (t,2H), 3,68 (t,2H), 4,32 (t,2H), 4,34 (s,1H), 6,98 (d,1H), 7,20 (d,1H), 7,30 (m,4H), 7,44 (m,6H).
Ejemplo 5 Preparación de amino N-{4-[4-(2-{8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-iliden) piperidil}etoxi)fenil]but-3-inil}N-hidroxiamida (compuesto 32, Figura 7) 4-(2-bromoetoxi)-1-yodobenceno
Se añadió 1,2-dibromoetano (5 ml, 55 mmol) a una solución en agitación de 4-yodofenol (25 g, 110 mmol) y K_{2}CO_{3} (31 g, 220 mmol) en DMF (250 ml) durante un período de 1 hora. La solución se calentó a 50ºC y se agitó toda la noche bajo Ar. Con el fin de completar la reacción, se añadió reactivo adicional: 1,2-dibromoetano (20 ml, 220 mmol) y K_{2}CO_{3} (6 g, 43 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 12 horas más bajo Ar. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,5 g, 17 mmol).
4-[4-(2-bromoetoxi)fenol]but-3-in-1-ol
Se añadió gota a gota Et_{3}N (3,5 ml, 25 mmol) a una mezcla de 4-(2-bromoetoxi)-1-yodobenceno (5,5 g, 17 mmol), 3-butin-1-ol (1,9 ml, 25 mmol), CuI (952 mg, 5 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,5g, 5 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo Ar. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió acetato de etilo para disolver la mezcla de reacción, que se filtró sobre celita para separar la mayor parte del Pd. El producto bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (2:1). Se obtuvieron 4 g del compuesto del título como un sólido ligeramente castaño.
4-[4-(2-{4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-iliden)piperidil}etoxi)but-3-in-1-ol
(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen (2,5 g, 7,75 mmol) y 4-[4-(2-bromoetoxi)fenol]but-3-in-1-ol (2,5 g, 9,2 mmol) se disolvieron en diclorometano. A esta solución se añadió Et_{3}N (2,6 ml, 18,5 mmol) y se calentó la solución a reflujo durante toda la noche bajo Ar. El diclorometano se evaporó a presión reducida. Los materiales de partida sin reaccionar se recuperaron después de la purificación por cromatografía con MeOH al 10% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (1,9 g, 3,76 mmol).
Formiato de fenil{N-{4-[2-{4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-iliden))piperidil}etoxi)fenil]but-3-inilo}fenoxicarbonilaminoxi}
Una solución de 4-[4-(2-{4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-iliden) piperidil}etoxi)but-3-in-1-ol (1,9 g, 3,76 mmol), trifenilfosfina (1,2 g, 4,7 mmol) y N,O-bis-(fenoxicarbonil)hidroxilamina (1,3 g, 4,7 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. A esta solución se añadió gota a gota con agitación diisopropilazodicarboxilato (950 mg, 4,7 mmol). Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Una vez que se terminó la reacción, se evaporó el disolvente bajo vacío. El producto se recuperó por cromatografía usando MeOH al 10% en diclorometano. Se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título (ligeramente impuro).
Amino-N-{4-[4-(2-{4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-iliden))piperidil}etoxi)fenil]but-3-inilo}-hidroxiamida
Se disolvió fenoxicarbonilaminoxi}formiato de fenil{N-{4-[4-(2-{4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b]
[7]anulen-11-iliden))piperidil}etoxi)fenil]but-3-inilo} en MeOH saturado con NH_{3} (100 ml). El sistema se selló con un obturador de caucho y se agitó la mezcla toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente bajo vacío y el compuesto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con MeOH al 10% saturado con NH_{3} en diclorometano para dar el compuesto del título, compuesto 32 (800 mg). [Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en una tubería a presión].
Ejemplo 6 Preparación de N-{4-[4-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi)fenil]but-3-inil}-amino-N-hidroxiamido (compuesto 52) 4-(2-bromopropoxi)-1-yodobenceno
Se añadió 1,2-dibromopropano (7,8 ml, 90 mmol) a una solución en agitación de 4-yodofenol (15 g, 70 mmol) y K_{2}CO_{3} (12,4 g, 90 mmol) en DMF (30 ml)durante un período de 1 hora. La solución se calentó a 50ºC y se agitó toda la noche bajo Ar. Se añadió agua (500 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó por cromatografía de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10 g, 29 mmol).
4-[4-(2-bromopropoxi)fenil]but-3-in-1-ol
Se añadió gota a gota Et_{3}N (6,0 ml, 44 mmol) a una mezcla de 4-(2-bromopropoxi)-1-yodobenceno (10 g, 29 mmol), 3-butin-1-ol (2,6 ml, 37 mmol), CuI (980 mg, 5,2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,6 g, 5,2 mmol) en diclorometano (40 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo Ar. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió acetato de etilo para disolver el compuesto, se filtró la solución sobre celita para separar la mayor parte del Pd. El producto bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (2:1). Se obtuvieron 2,6 g del compuesto del título como un sólido castaño claro.
4-{4-[3-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil)propoxi]fenil}but-3-in-1-ol
Se disolvieron [(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazin (1,6 g, 5,6 mmol) y 4-[4-(2-bromopropoxi)fenil]but-3-in-1-ol (2,0 g, 7,04 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadió gota a gota Et_{3}N (1 ml, 7,04 mmol), se calentó la solución a reflujo toda la noche bajo Ar. Se evaporó el disolvente y se purificó el compuesto por cromatografía de gel de sílice eluida con acetato de etilo. Se obtuvieron 2,0 g del compuesto del título como un sólido blanco.
Fenoxicarbonilaminooxi formiato de N-{4-[4-(3-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil)propoxi)fenil]but-3-inilo}
Una solución de 4-{4-[3-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil)piperazinil)propoxi]fenil}but-3-inilo} (1,6 g, 5,6 mmol), trifenilfosfina (1,3 g, 5,1 mmol) y N,O-bis-(fenoxicarbonil)hidroxilamina (1,4 g, 5,1 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (1,0 g, 5,1 mmol) a la solución en agitación. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Después de la terminación de la reacción, se evaporó el disolvente bajo vacío. No se hizo purificación posterior del compuesto.
N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi]fenil]but-3-inil}-amino-N-hidroxiamida (com-puesto 52)
Se disolvió fenoxicarbonilaminofenoxiformiato N-{4-[4-(3-(4-((1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil)propoxi)fenil]but-3-inilo} en MeOH y se añadieron 20 ml de NH_{3} condensado (hielo seco/acetona) en un tubo a presión. Se cerró el tubo a presión, se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se liberó lentamente la presión y se quitó el tapón abriendo el sistema al aire, se evaporó luego el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice eluida con MeOH al 10% saturado con NH_{3} en diclorometano proporcionó el compuesto del título, compuesto 52 (1,05 g).
Ejemplo 7 Preparación de Amino-N-{4-[4-(4-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}butoxi)fenil]but-3-inil}-N-hidroxiamida (compuesto 80, Figura 6) 1-(4-bromobutoxi)-4-yodobenceno (117)
Se añadió 1,4-dibromobutano (100 ml, 0,84 mmol) a una solución en agitación de 4-yodofenol (100 g, 0,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (70 g, 0,5 mmol) en DMF (400 ml) durante un período de 1 hora. La solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo Ar. Se añadió H_{2}O (1000 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}. A continuación se lavó la capa orgánica con 1000 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró para dar un sólido blanco (100 g); ^{1}H NMR (CD_{3}Cl) \delta 2,15-1,87 (m,6H), 3,50-3,20 (m,4H), 3,94 (t,2H), 6,85 (d,2H), 7,55 (d,2H).
4-[4-(4-bromobutoxi)fenol]but-3-in-1-ol (118)
Se enfrió a 0ºC (baño de hielo) una solución del compuesto 117 (100 g, 0,3 mol), 3-butin-1-ol (45 ml, 0,6 mol), CuI (800 mg, 4,2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,9 g, 4,2 mmol) en diclorometano (40 ml). Se añadió gota a gota Et_{3}N (84 ml, 0,6 mol) mientras se mantenía la temperatura baja. A continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche bajo Ar. Se separó el diclorometano bajo vacío. El semi-sólido obtenido se disolvió en una mínima cantidad de CH_{2}Cl_{2} y se pasó sobre un gran tapón de gel de sílice eluida con EtOAc al 10% en hexano, seguido de EtOAc al 50%: 50% hexano. Se obtuvieron 75 g de sólido tostado claro; ^{1}H NMR (CD_{3}Cl) \delta 2,10-1,80 (m,4H), 2,66 (t,2H), 3,25 (t,1H), 3,50 (t,2H), 3,80 (t,2H), 3,94 (t,2H), 6,85 (d,2H), 7,55 (d,2H).
Compuesto 119
Se disolvió 4-bis(4-fluorofenilmetil piperazina (58 g, 0,2 mol) y el compuesto 118 (74 g, 0,25 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). Se añadió Et_{3}N (43 ml, 0,31 mmol) a esta solución. Se dejó agitar esta mezcla durante 48 hr a temperatura ambiente bajo Ar. Después de la evaporación del disolvente bajo vacío, se disolvió el semi-sólido obtenido en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se pasó sobre un gran tapón de gel de sílice eluida con 50% EtOAc : 50% hexano seguida de EtOAc para separar el compuesto deseado. La concentración de la solución dio una espuma crema (70 g) al 90% de pureza; ^{1}H NMR (CD_{3}Cl) \delta 1,78-1,75 (m,6H), 2,72-2,45 (m,12H), 3,78 (t,2H), 3,94 (t,2H), 4,23 (s,1H), 6,76 (d,2H), 6,97 (t,4H), 7,37-7,25 (m,6H).
Compuesto 80
Una solución del compuesto 119 (70 g, 0,14 mol), trifenilfosfina (45 g, 0,17 mmol) y N,O-bis-(fenoxicarbonil)hidroxilamina (46 g, 0,17 mol) en THF (500 ml) se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (34 ml, 0,17 mol) a la solución en agitación. Se retiró el baño de hielo, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Se comprobó la terminación de la reacción por TLC. Se separó el disolvente bajo vacío, se disolvió el material bruto en 700 ml de MeOH saturado con amoníaco. La mezcla se agitó toda la noche en un matraz de fondo redondeado sellado con un obturador de caucho. La mezcla de reacción se amasó (trató, elaboró) por una extracción ácido/base, se concentró y se pasó sobre un gran tapón de gel de sílice eluida con MeOH al 10% en clorometano. El producto se recristalizó con 500 ml de EtOAc a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente toda la noche para dar 20 g de compuesto puro; ^{1}H NMR (CD_{3}Cl) \delta 1,78-1,75 (m,6H), 2,57-2,45 (m,10H), 2,72 (t,2H), 3,78 (t,2H), 3,94 (t,2H), 4,23 (s,1H), 5,34 (sbr,2H), 6,76 (d,2H), 6,97 (t,4H), 7,37-7,25 (m,6H). La siguiente Tabla II proporciona los datos ilustrativos de NMR para los compuestos especialmente preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
24
Ejemplo 8 Protocolo de Ensayo de Unión de CHO-K1 H1R
Este ensayo se usa comúnmente para medir la capacidad de un compuesto para actuar como ligando de unión de receptor de histamina H1. Como este ensayo emplea receptores humanos clonados H1 puede proporcionar una buena aproximación de lo que se puede esperar cuando se administra un compuesto a seres humanos.
Los detalles del procedimiento de ensayo son como sigue. Se hacen crecer células CHO-K1 que expresan el receptor humano clonado H1 a confluencia en placas de cultivo de tejidos. Las células se recolectan usando tampón de D-PBS (JRH Biosciences), se mantienen a 4ºC, centrifugando a células en gránulos (4ºC, 500 mg, 10 min). Se homogeiniza el gránulo final de células y se vuelve a suspender usando tampón de Tris/sacarosa (Tris 20 mM, sacarosa 250 mM, pH 7,4 a 4ºC). Se almacenan a -70ºC partes alícuotas de la preparación de membrana.
En el día del ensayo, la preparación de membrana se descongela y se centrifuga (rotor TLA100,3, 4ºC, 15 min, 23.000 rpm). El gránulo se vuelve a suspender inicialmente en tampón de Tris/sacarosa y luego se diluye adicionalmente según sea necesario usando el tampón de ensayo A (Na/KPO_{4} 50 mM, MgCl_{2} 2mM, BSA 0,5% (peso/volumen), pH 7,5).
Para el ensayo de unión, se incuban la preparación de membrana, el compuesto de ensayo y ^{3}H-pirilamina (final 2mM) en tampón A con DMSO final al 1% (peso/volumen) en placa de polipropileno de 96 pocillos durante 3 horas a 37ºC. Se determina la unión no específica en presencia de pirilamina 10 \muM. Se usa un recolector (Packard) de 96 pocillos para recolectar la placa de 96 pocillos a una placa de filtro GF/B pretratada con PEI al 0,1% (volumen/volumen). La placa se cuenta en un contador superior Packard después de añadir fluido de escintilación Microcint 20 (Packard). A partir de estos conteos, se calcula a continuación K_{j} para cada compuesto respecto al receptor de histamina H1. Los resultados se exponen en la Tabla 1, más adelante.
Ejemplo 9 Inhibición de producción de LTB_{4} en sangre humana entera
Este ensayo examina la capacidad de un compuesto para inhibir la producción de leucotrieno B_{4} de sangre humana estimulada con ionóforo de calcio. Como esta producción de leucotrieno B_{4} está intermediada por vía de la activación de la enzima 5-lipoxigenasa, este ensayo es predictivo de la capacidad de un compuesto para inhibir la enzima 5-lipoxigenasa humana.
El procedimiento para el ensayo es como sigue. Se extrae sangre de voluntarios humanos normales en tubos que contienen heparina. Se pipetea 1 ml de sangre heparinizada a un tubo de polipropileno de 1,5 ml. Se añade a esta muestra diferentes concentraciones del compuesto de ensayo (5 \mul) disueltas en DMSO o 5 \mul de DMSO como vehículo de control. Se incuban estas muestras en baño de agua, a 37ºC durante 15 min. Luego se añaden 5 \mul de ionóforo de calcio A23187 (a una concentración final 50 \muM) a cada muestra, que se hace mover en remolino y se devuelve al baño de agua durante. A continuación se centrifugan a 2500 rpm durante 10 min. a 4ºC. Se transfieren 50 \mul del líquido sobrenadante a tubos preenfriadotes Eppendorf que contienen 950 \mul de tampón de inmunoensayo de enzimas (EIA). Se usa un equipo de reactivos de EIA disponible comercialmente (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, M, EE.UU.) para medir subsiguientemente la producción de LTB_{4} en las muestras. Se comparan entonces los niveles de LTB_{4} producidos en la muestra de vehículo de control con aquellos en los que se han añadido los compuestos de ensayo. A partir de éstos, se calcula un porcentaje de inhibición de la producción de LTB_{4} para cada concentración del compuesto de ensayo y se determina la IC_{50} para la inhibición de la producción de LTB_{4} para cada concentración del compuesto de ensayo. Los resultados se exponen en la Tabla 1, más adelante.
TABLA 1
25
Ejemplo 10 Actividad antihistamigénica en vivo
Se obtienen conejillos de indias Harley machos de Charles River Labs con un peso corporal de 350-400 gramos. Se mide la inhibición de la actividad antihistamina por el método de Konzett y Rössler (Naonyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71-74 (1940). Conejillos de indias anestesiados se sometieron a ventilación artificial. Se registra la presión endotraqueal. Se induce la broncoconstricción por sucesivas inyecciones intravenosas de histamina. Se administran oralmente los compuestos de ensayo en suspensión de metocelulosa al 1% en los momentos fijados antes de la administración de histamina.
Los resultados (Tabla 2) muestran el porcentaje de inhibición de broncoconstricción inducida por histamina por los compuestos seleccionados en múltiples momentos después de la dosificación oral. Se considera significativa una inhibición de 50% o mayor.
TABLA 2
26
Se puede ver desde esta Tabla que los compuestos de la presente invención poseen buena actividad con respecto a su capacidad para inhibir la broncoconstricción inducida por histamina. Además, varios de los compuestos administrados en una dosis única poseen actividad antihistamínica de larga duración. Por ejemplo, el compuesto 27 a una dosis de 2 mg/kg todavía inhibe la broncoconstricción inducida por histamina en un 91% a las 6 horas después de la dosificación oral.
Los experimentos también indican que los compuestos ensayados resultan biológicamente disponibles por vía oral.
Ejemplo 11 Actividad inhibidora de 5-lipogenasa en vivo
Se obtienen conejillos de indias Harley machos de Charles River Labs con un peso corporal de 350-400 gramos. Se preparan los compuestos en un volumen de [1-2 mg/ml] en metocelulosa al 1% para dosificación oral. Se separaron los animales en grupos de cinco (5). Cada ensayo incluye un grupo de control al que se dosifica vehículo. Se dosifica a cada grupo de animales vehículo o compuesto por medio de alimentación oral forzada. Se deja descansar a los animales durante una, tres o seis horas después de la dosificación. Se deja descansar a los animales de control durante tres horas. En los momentos apropiados, los animales son anestesiados con uretano a 15 g/kg, ip. Se extrae la sangre a una jeringa heparinizada por vía de punción cardíaca.
La sangre (0,5) se distribuye como partes alícuotas en tubos Eppendorf de 1,5 ml etiquetados por separado. Cada muestra se carga con 5 \mul de ácido araquidónico [15 mM], y se coloca en un baño de agua a 37ºC durante 5 minutos. Al cabo de los cinco minutos, se estimula la sangre con 5 \mul de A23187 (Ionóforo de calcio) [5 mM], y se retienen en un baño de agua a 37ºC durante 30 minutos adicionales. Al cabo de los treinta minutos, se sacan las muestras de sangre del baño de agua y se centrifugan a 14000 rpm durante 2 minutos. Se diluye plasma en tampón EIA y se lleva a cabo un EIA siguiendo las instrucciones del fabricante (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI, EE.UU.).
Los resultados (Tabla 3) muestran el porcentaje de inhibición de 5-lipogenasa por los compuestos seleccionados en múltiples momentos después de la dosificación oral. Se considera significativa una inhibición de 50% o
mayor.
TABLA 3
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede ver desde esta Tabla que los compuestos de la presente invención poseen buena actividad con respecto a su capacidad para inhibir la enzima 5-lipoxigenasa. Además, varios de los compuestos administrados en una dosis única poseen actividad inhibidora de 5-lipogenasa de larga duración. Por ejemplo, el compuesto 87 a una dosis de 2 mg/kg todavía inhibe la actividad de 5-lipogenasa en un 94% a las 6 horas después de la dosificación oral.
Los experimentos también indican que los compuestos ensayados resultan biológicamente disponibles por vía
oral.
Ejemplo 12 Inhibición de 15-lipoxigenasa
Este ensayo examina la capacidad de un compuesto para inhibir la producción de ácido 15-hidroxi-5,8,11,13-eicosatetraenoico (RETE) por vía de la acción de 15-lipoxigenasa sobre ácido araquidónico. Se purificó 15-lipoxigenasa a partir de leucocitos polimorfonucleares peritoneales de conejo. La enzima es responsable de la conversión de ácido araquidónico (por vía de la oxigenación del carbono 15 del ácido araquidónico) a ácido 15-hidroperoxi-5,8,11,13-eicosatetraenoico (15-HPETE) que se reduce luego a ácido 15-hidroxi-5,8,11,13-eicosatetraenoico
(15-HETE).
El procedimiento para el ensayo es como sigue. Ácido araquidónico es co-incubado con 15-RETE durante 5 min a 37ºC en presencia o ausencia de diferentes concentraciones del compuesto de ensayo (10^{-8} a 10^{-5} M). A continuación se mide la producción de 15-HETE en cada muestra por radioinmunoensayo. Los niveles de 15-HETE producidos en la muestra de vehículo de control se comparan entonces con aquellos en los que se han añadido los compuestos de ensayo. A partir de éstos, se calcula un porcentaje de inhibición de la producción de 15-HETE para cada concentración del compuesto de ensayo. Las IC_{50}s (nM) son 1300, 170, 46, 61, y 110 para los compuestos 1, 32, 35, 52 y 80 respectivamente.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula I:
29
y sus isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que:
X y X' independientemente son hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo o -(Y')_{m'}-W';
G y G' conjuntamente forman
30
D es -CH= o =N-;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o conjuntamente son -(CH_{2})_{n}- en que n es 0, 1, 2, ó 3;
m y m' son independientemente 0 ó 1;
Y e Y' son -L^{1}- o -L^{2}-V(Z)_{t}-L^{3}- en que t es 0 ó 1;
L^{1} es alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q)-,
o -N(R^{3})-;
L^{2} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q')-,
o -N(R^{4})-, o (b) -L^{4}-C(O)-N(Q')- o -L^{4}(Q')-, o (c) un enlace directo;
L^{3} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q'')-,
o -N(R^{5})-, o (b) un enlace directo;
L^{4} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q'')-,
o -N(R^{5})-, o (b) un enlace directo;
V es un areno divalente, un heteroareno divalente, o un heterociclo divalente saturado cuando t es 0, ó (b) u areno trivalente o un heteroareno divalente cuando t es 1;
Q, Q'Y Q'' son independientemente hidrógeno, -AC(O)OR^{6}, o -AC(O)NR^{6}R^{7};
W y W' son independientemente -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, -N(OM)C(O)R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, o -C(O)OR^{8}, a condición que al menos uno de W y W' sea -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8}.
Z es A''N(OM')C(O)N(R^{10})R^{11}, -A''N(R^{10})C(O)N(OM')R^{11}, -A''N(OM')C(O)R^{11}, -A'C(O)N(OM')R^{11}, -A'C(O)NR^{10}R^{11}, -A'C(O)OR^{10}, halo, CH_{3}, NR^{3}R^{4}, NR^{3}C(O)R^{4}, NO_{2}, CN, CF_{3}, S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, S(O)_{2}R^{3}, SR^{3}, o S(O)R^{3}.
A, A'y A'' son independientemente un enlace directo, alquileno, alquenileno, alquinileno, iloalquilarilo, iloailalquilo, o diiloalquilareno o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y uno o más metilidenos están reemplazados con =N-;
M y M' son independientemente hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable o un anión orgánico o inorgánico, acilo, alquilo, fosfato, sulfato, sulfonato, NH_{2}C(O)- o (alquil)OC(O)-; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y/o uno o más metilidenos están reemplazados con =N-;
con la condición de que los átomos unidos a los azufres en -S(O)- y -S(O)_{2}-, que no sean oxígenos, cuando uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y cuando uno o más metilidenos están reemplazados con =N-, dicho reemplazamiento no da como resultado que dos heteroátomos estén unidos entre sí por un enlace covalente;
y con la condición adicional de que cuando m es 0, W no es -C(O)NR^{8}R^{9}, ni -C(O)OR^{8},
y con la condición adicional de que en el sustituyente AC(O)OR^{6}, R^{6} no puede ser hidrógeno cuando A es un enlace directo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula I'':
31
en la que los sustituyentes son los definidos en la reivindicación 1, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
32
en la que los sustituyentes son los definidos en la reivindicación 1, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula III:
33
en la que los sustituyentes son los definidos en la reivindicación 1, y los isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 en el que X es -Cl, X' es hidrógeno, m es 1 y W es -N(OH)C(O)NH_{2}.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 en el que X es -Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{-1}, en el que L^{1} es alquinileno, iloalcoxi, o iloalcoxialquilo.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 en el que X es -Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{2},-V(Z)_{t}-L^{3}-, t es 0, V es 1,4-fenileno o 1,3-fenileno, L^{2} es iloalcoxi, y L^{3} es alquileno, alquenileno, o alquinileno.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 en el que X es -Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{2},-V(Z)_{t}-L^{3}-, t es 0, V es 2,5-furileno, L^{2} es alquileno, y L^{3} es alquileno, alquenileno, o alquinileno.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 en el que X es -Cl, X' es hidrógeno, m es 1, Y es -L^{-2},-V(Z)_{t}-L^{3}-, t es 1, L^{2} es alquileno, V es heteroareno trivalente, Z es -A'C(O)NR^{10}R^{11} o -A'C(O)OR^{10}, y W es -N(OH)C(O)NH_{2}.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 en el que X y X' son F, m es 1, Y es -L^{2},-V(Z)_{t}-L^{3}-, t es 0, V es 1,4-fenileno o 1,3-fenileno, L^{2} es iloalcoxi, y L^{3} es alquileno, alquenileno, o alquinileno.
11. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]-piperazinil}etoxi)fenil]metil}amino-N-hidroxiamida; N-{[3-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]-piperazinil}etoxi)-fenil]metil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-{[4-(2-{4-[bis(4-fluorofenil)-metil]pipera-zinil}etoxi)fenil]etil}-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; N-{[4-
(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propil)fenil]metil}amino-N-hidroxiamida; N-{[4-[4-(2-{4-[(1R)(4-
clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]butil}amino-N-hidroxiamida; N-{4-[3-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; N-{[3-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}
etoxi)fenil](metil)(hidroxiamino))carboxamida; N-{4-[3-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]
butil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-[4-(4-{2-[4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b]anulen-11-ilideno)) piperidil]etoxi}fenil)but-3-inil]-N-hidroxiamida; N-{3-[5-({4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}metil)(2-furil)]-1-metilprop-2-inil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-{4-[5-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}metil)(2-furil)but-3-inil}-N-hidroxiamida; 2-(2-{4[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]benzamida; benzoato de metil 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxi-
carbonil amino)but-1-inilo]; ácido 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbo-
nilamino)but-1-inil]benzoico; benzoato de metil 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(amino-hidroxicarbonilamino)butilo]; ácido 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicar-
bonilamino)butil]benzoico; 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonil amino)butil]benzamida; ácido 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)butil]benzoico; ácido 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonil amino)but-1-inil]benzoico; benzoato de metil 5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]-2-(2-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}etoxi); N-{4-[5-({4-(1R)(4-clorofenil)fenilmetil)pipera-zinil}metil)(2-S,5S)oxolan-2-il-2]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; prop-2-enoato de metil (2E)-3-[2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(ami-
nohidroxicarbonilamino)butil]fenilo]; prop-2-enoato de metil (2E)-3-[2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]fenilo]; ácido 5-[4-(aminohidroxicarbonil amino)but-1-inil]-2-(2-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}etoxi)benzoico; N-{4-[4-(3-(4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}
propoxi)fenil]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-[4-(4-{2-[4-(8-cloro(5,6,11-trihidrobenzo[b]piridino[3,2-f]
[7]anulen-11-il))piperidil]etoxi}fenil)but-3-inil]-N-hidroxiamida; amino-N-[4-(4-{3-[4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[3,2-b][7]anulen-11-ilideno))piperidil]propoxi}fenil)but-3-inil]-N-hidroxiamida; ácido (2E)- 3-[2-(2-{4-[(1R)4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]fenil]prop-2-enoico; N-{4-[3-
((1E)-2-carbamoilvinil)-4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]but-3-inil)amino-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-3-fluorofenil]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; 5-[4-(aminohidroxi-carbonilamino)but-1-inil]-2-(2-{4-[bis(4-fluorofenil) metil]piperazinil)etoxi)benzamida; amino-N-{4-[4-[2-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}etoxi)-3-fluorofenil]but-3-inil]-N-hidroxiamida; 5-[4-(amino-hidroxicarbonilamino)but-1-inil]-2-{2-[4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-ilideno)) piperidil]etoxi}
benzamida; 2-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)butil-1-inil]benzamida; 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[5-(aminohidroxicarbonilamino)pent-1-inil]
benzamida; 2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]benzamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-3-(trifluorometil)fenil]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-3-cianofenil]but-3-inil}amino-N-hidro-
xiamida; N-{4-[4-(4-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}butoxi)fenil]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; 2-
(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-(3-aminohidroxicarbonilamino)prop-1-inil]benzamida; N-{4-[4-(4-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}butoxi)fenil]butil}-amino-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1S)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-3-(trifluorometil)fenil]butil}amino-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-
clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-3-(trifluorometil)fenil]butil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-[4-(4-{4-[4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[3,2-b][7]anulen-11-ilideno))piperidil]butoxi}fenil)but-3-inil]-N-hidroxiamida; amino-N-[4-(4-{4-[4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[3,2-b][7]anulen-11-ilideno))piperidil]butoxi}fenil)butil]-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]but-3-inil}etoxi-N-hidroxicarboxamida; N-{4-[4-(4-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}butoxi)fenil]butil}-amino-N-hidroxiamida; N-[2-(2-{4-
[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)-5-[4-(aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil}fenil]acetamida; N-{4-
[4-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi)fenil]butil}-amino-N-hidroxiamida; amino-N-{4-[4-(4-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}butoxi)fenil]but-3-inil}-N-hidroxiamida; N-{3-[4-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi)fenil]propil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-{4-[4-(3-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}propoxi)fenil]but-3-inil}-N-hidroxiamida; 2-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi)-5-[4-
(aminohidroxicarbonilamino)butil]benzamida; 5-[4-[(aminocarbonil)(hidroxi)amino]butil}-2-(2-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)benzamida; N-{3-[4-(3-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}propoxi)-fenil]propil}-
N-hidroxiurea; N-{4-[4-(2-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)-2-nitrofenil]-3-butinil}-N-hidroxiurea; N-{4-[4-(2-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)fenil]butil}-N-hidroxiurea; 5-[4-[(aminocarbonil)(hidroxi)
amino]-1-butinil}-2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)benzamida; N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)(fenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)-2-nitrofenil]-3-butinil}-N-hidroxiurea; 5-(4-[(aminocarbonil)(hidroxi)ami-
no]-1-butinil}-2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)benzamida; 5-[4-[(aminocarbonil)(hidroxi)amino]-1-butinil}-2-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenil)metil]-1-piperazinil}etoxi)benzamida; N-{3-[4-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)(fenil)metil]-1-piperazinil}propil)fenoxi]propil}-N-hidroxiurea, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consta de N-{[4-[4-(2-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}etoxi)fenil]butil}amino-N-hidroxiamida; amino-N-[4-(4-{2-[4-(8-cloro(5,6-dihidrobenzo[f]piridino[2,3-b][7]anulen-11-ilideno))piperidil]etoxi}fenil)but-3-inil]-N-hidroxiamida; amino-N-{4-[5-({4-
[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}metil)(2-furil)but-3-inil}-N-hidroxiamida; 2-(2-{4[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]
piperazinil}etoxi)-5-[4-aminohidroxicarbonilamino)but-1-inil]benzamida; N-{4-[5-({4-(1R)(4-clorofenil)fenilmetil)
piperazinil}metil)(2-S,5S)oxolan-2-il]but-3-inil}amino-N-hidroxiamida; N-{4-[4-(3-{4-[(1R)(4-clorofenil)fenilmetil]piperazinil}propoxi)fenil]but-3-inil}-amino-N-hidroxiamida; amino-N-{4-[4-(4-{4-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazinil}butoxi)fenil]but-3-inil}-N-hidroxiamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
X y X' independientemente son hidrógeno, halo, o -(Y')_{m'}-W';
G y G' conjuntamente forman
34
D es -CH= o =N-;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o conjuntamente son -(CH_{2})_{2}-;
m y m' son independientemente 0 ó 1;
Y e Y' son -L^{1}- o -L^{2}-V(Z)_{t}-L^{3}- en que t es 0 ó 1;
L^{1} es alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-;
L^{2} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, o N(Q')-, o (b) -L^{4}-C(O)-N(Q')-;
L^{3} es (a) alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, o -N(Q'')-;
L^{4} es alquileno;
V es (a) un areno divalente, un heteroareno divalente, o un heterociclo divalente saturado cuando t es 0, ó (b) un areno trivalente o un heteroareno trivalente cuando t es 1;
Q es hidrógeno,
Q' y Q'' son independientemente -AC(O)OR^{6}, o -AC(O)NR^{6}R^{7};
W y W' son independientemente -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, -N(OM)C(O)R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, o -C(O)OR^{8}, a condición de que al menos uno de W y W' sea -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8}.
Z es -A'C(O)NR^{10}R^{11}, -A'C(O)OR^{10}, halo, NR^{3}C(O)R^{4}, NO_{2}, CN, o CF_{3}.
A y A' son independientemente un enlace directo, alquileno, alquenileno, alquinileno, o uno de los anteriores en los que uno o más metilenos están reemplazados con -O-;
M y M' son independientemente hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable o un anión orgánico o inorgánico, acilo, alquilo, fosfato, sulfato, sulfonato, NH_{2}C(O)- o (alquil)OC(O)-; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} , si están presentes, son independientemente hidrógeno o alquilo, en los que uno o más metilenos se pueden reemplazar con -O-;
con la condición de que los átomos unidos a los azufres en -S(O)- y -S(O)_{2}-, que no sean oxígenos, cuando uno o más metilenos están reemplazados con -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y cuando uno o más metilidenos están reemplazados con =N-, dicho reemplazamiento no da como resultado que dos heteroátomos estén unidos entre sí por un enlace covalente;
y con la condición adicional de que cuando m es 0, W no es -C(O)NR^{8}R^{9}, ni -C(O)OR^{8},
y con la condición adicional de que en el sustituyente AC(O)OR^{6}, R^{6} no puede ser hidrógeno cuando A es un enlace directo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que
X y X' independientemente son hidrógeno o halo;
G y G' conjuntamente forman
35
Y es -L^{2}-V(Z)_{t}-L^{3}- en que t es 0 ó 1;
L^{2} es alquileno C_{1} a C_{6}, en el que uno o más metilenos se pueden reemplazar con -O-;
V(Z)_{t} es fenileno opcionalmente sustituido por -A'C(O)NR^{10}R^{11}, -A'C(O)OR^{10}, halo, NR^{3}C(O)R^{4}, NO_{2}, CN o CF_{3}, o furileno u oxolanileno;
L^{3} es alquileno C_{1} a C_{6}, en el que uno o más metilenos están reemplazados con -O-, o alquenileno C_{2} a C_{6};
W es -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8}
A' es metileno, vinileno o un enlace directo
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} , si están presentes, son independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1} a C_{6} en los que uno o más metilenos se pueden reemplazar con -O-.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que
X es fluoruro o cloruro;
X' es hidrógeno o flúor;
Y es -L^{2}-V(Z)_{t}-L^{3}- en que t es 0 ó 1;
L^{2} es alquileno C_{1} a C_{6}, en el que uno o más metilenos se pueden reemplazar con -O-
V(Z)_{t} es fenileno opcionalmente sustituido por -A'C(O)NR^{10}R^{11}, -A'C(O)OR^{10}, halo, NR^{3}C(O)R^{4}, NO_{2}, CN o CF_{3}, o furileno u oxolanileno;
L^{3} es alquileno C_{1} a C_{6}, en el que un metileno se puede reemplazar con -O-, o alquenileno C_{2} a C_{6};
W es -N(OH)C(O)NH_{2};
A' es metileno, vinileno o un enlace directo
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} , si están presentes, son independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1} a C_{6} en los que un metileno se puede reemplazar con -O-.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
X y X' independientemente son hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o trifluorometilo;
W es -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8}.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
L^{4} es alquileno;
Z es -N(OM')C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})C(O)N(OM')R^{11},
-N(OM')C(O)R^{11}, -A'C(O)N(OM')R^{11}, -A'C(O)NR^{10}R^{11}, o A'C(O)OR^{10}.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
X y X' independientemente son hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o trifluorometilo;
L^{4} es alquileno;
W es -N(OM)C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(OM)R^{9}, o -N(OM)C(O)R^{8};
Z es -N(OM')C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})C(O)N(OM')R^{11},
-N(OM')C(O)R^{11}, -A'C(O)N(OM')R^{11}, -A'C(O)NR^{10}R^{11}, o A'C(O)OR^{10}.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cuando M y M' son acilo, son (alquil)C(O), incluyendo acetilo, propionilo y butirilo.
20. Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto según las reivindicaciones 1-19.
21. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para uso como un medicamen-
to.
22. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de asma, rinitis alérgica estacional o perenne, sinusitis, conjuntivitis, alergia alimentaria, envenenamiento escombroide, psoriasis, urticaria, prurito, eczema, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria de intestino, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, enfermedad trombótica y otitis media.
23. Uso según la reivindicación 22, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de asma, rinitis estacional o perenne.
ES00912274T 1999-03-26 2000-03-23 Compuestos y metodos para el tratamiento de asma, alergia y de alteraciones inflamatorias. Expired - Lifetime ES2231164T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12652199P 1999-03-26 1999-03-26
US126521P 1999-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2231164T3 true ES2231164T3 (es) 2005-05-16

Family

ID=22425273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00912274T Expired - Lifetime ES2231164T3 (es) 1999-03-26 2000-03-23 Compuestos y metodos para el tratamiento de asma, alergia y de alteraciones inflamatorias.

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6451801B1 (es)
EP (1) EP1165533B1 (es)
JP (2) JP2002540198A (es)
KR (1) KR20020005635A (es)
CN (3) CN1160344C (es)
AR (2) AR020026A1 (es)
AT (1) ATE279401T1 (es)
AU (1) AU761422B2 (es)
BG (1) BG105909A (es)
BR (1) BR0009341A (es)
CA (1) CA2368090A1 (es)
CO (1) CO5180543A1 (es)
CZ (1) CZ20013471A3 (es)
DE (1) DE60014876T2 (es)
DZ (1) DZ3027A1 (es)
EE (2) EE200100498A (es)
ES (1) ES2231164T3 (es)
GT (1) GT200000034A (es)
HK (1) HK1041880B (es)
HU (1) HUP0200613A2 (es)
ID (1) ID30430A (es)
IL (1) IL145481A0 (es)
IS (2) IS6077A (es)
JO (1) JO2250B1 (es)
MX (1) MXPA01009664A (es)
NO (2) NO20014648L (es)
NZ (1) NZ514291A (es)
PA (1) PA8493101A1 (es)
PE (1) PE20001566A1 (es)
PL (1) PL350845A1 (es)
RU (1) RU2241707C2 (es)
SK (1) SK13272001A3 (es)
TR (2) TR200401779T2 (es)
UA (1) UA69449C2 (es)
WO (1) WO2000058295A2 (es)
YU (1) YU68601A (es)
ZA (1) ZA200107642B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20001566A1 (es) * 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6686502B1 (en) * 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
US6894059B1 (en) * 1999-03-26 2005-05-17 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
RU2299879C2 (ru) * 2000-01-17 2007-05-27 Байер Акциенгезелльшафт Замещенные арилкетоны
US6440994B1 (en) * 2000-03-29 2002-08-27 Richard J. Sanders, Jr. Method of treating acne
GB0009479D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Cipla Limited Antihistaminic compounds
NZ535476A (en) 2002-03-27 2006-03-31 Sun Pharmaceutical Ind Ltd 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives
US7381821B2 (en) 2003-01-23 2008-06-03 Ucb, S.A. Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006010283A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Universität Zürich Prevention and treatment of thrombus formation
KR100658436B1 (ko) * 2005-12-09 2006-12-27 한국화학연구원 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
JP2009540856A (ja) * 2006-06-27 2009-11-26 バイオリポックス エービー エオキシン形成の修飾物質の同定方法
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
AU2008335788B2 (en) * 2007-12-12 2012-11-29 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
US7858612B2 (en) * 2007-12-18 2010-12-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Therapeutic agent for inflammatory bowel diseases
US20110172425A1 (en) * 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
CN102924406B (zh) * 2012-11-07 2014-11-05 南京医科大学 取代芳氧乙基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN107602534B (zh) * 2017-09-05 2020-04-24 合肥医工医药股份有限公司 具有抗组胺和抗炎活性的化合物及其制备方法和应用
CN115215800B (zh) * 2021-04-21 2023-07-18 赣江中药创新中心 一种二苯并环基-环胺基醚衍生物或盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
GB1574822A (en) 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
US4826853A (en) 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5066658A (en) * 1988-11-10 1991-11-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted hydroxyureas
US5288751A (en) * 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
IL111258A0 (en) 1993-10-15 1994-12-29 Schering Corp Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1995013264A1 (fr) 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive
US5877177A (en) 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6894059B1 (en) * 1999-03-26 2005-05-17 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) * 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6686502B1 (en) * 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
IL145481A0 (en) 2002-06-30
EP1165533A2 (en) 2002-01-02
US20030220347A1 (en) 2003-11-27
CO5180543A1 (es) 2002-07-30
NO20014648D0 (no) 2001-09-25
ATE279401T1 (de) 2004-10-15
CN1560041A (zh) 2005-01-05
EE200100498A (et) 2002-12-16
DE60014876D1 (de) 2004-11-18
BG105909A (bg) 2002-05-31
PA8493101A1 (es) 2002-08-26
NZ514291A (en) 2003-07-25
IS6077A (is) 2001-09-18
BR0009341A (pt) 2002-02-19
IS7343A (is) 2004-07-05
DZ3027A1 (fr) 2004-03-27
AU3410500A (en) 2000-10-16
MXPA01009664A (es) 2002-08-12
TR200401779T2 (tr) 2005-01-24
US6797713B2 (en) 2004-09-28
DE60014876T2 (de) 2005-10-20
CN1160344C (zh) 2004-08-04
HUP0200613A2 (en) 2002-06-29
YU68601A (sh) 2004-07-15
AR020026A1 (es) 2002-03-27
GT200000034A (es) 2001-09-13
ZA200107642B (en) 2002-09-17
JP2005002118A (ja) 2005-01-06
WO2000058295A3 (en) 2001-02-08
SK13272001A3 (sk) 2002-05-09
EE200400104A (et) 2004-10-15
EP1165533B1 (en) 2004-10-13
PL350845A1 (en) 2003-02-10
CN1528742A (zh) 2004-09-15
HK1041880B (zh) 2005-02-18
CN1349521A (zh) 2002-05-15
US20040048875A1 (en) 2004-03-11
ID30430A (id) 2001-12-06
KR20020005635A (ko) 2002-01-17
NO20042861L (no) 2001-11-22
HK1041880A1 (en) 2002-07-26
TR200102717T2 (tr) 2002-04-22
AU761422B2 (en) 2003-06-05
RU2241707C2 (ru) 2004-12-10
CZ20013471A3 (cs) 2002-06-12
JO2250B1 (en) 2004-10-07
US6451801B1 (en) 2002-09-17
CA2368090A1 (en) 2000-10-05
NO20014648L (no) 2001-11-22
UA69449C2 (uk) 2004-09-15
PE20001566A1 (es) 2001-02-05
AR045991A2 (es) 2005-11-23
WO2000058295A2 (en) 2000-10-05
JP2002540198A (ja) 2002-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2231164T3 (es) Compuestos y metodos para el tratamiento de asma, alergia y de alteraciones inflamatorias.
ES2358426T3 (es) Compuestos para la inflamación y usos inmunorrelacionados.
AU2006242950B2 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands
SK14642003A3 (sk) Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá
EP1140066A1 (en) Nitrosated and nitrosylated h2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use
EA023955B1 (ru) Производное аминоалкилзамещенного n-тиенилбензамида
US7951806B2 (en) Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
ES2212339T3 (es) Derivados de piperacina activos en el tracto urinario inferior.
PT726265E (pt) 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa
AU766295B2 (en) Utilization of polycyclic 2-amino-thiazole systems in the production of medicaments for prophylaxis or treatment of obesity
WO2021188949A1 (en) 3-diarylmethylenes and uses thereof
US6686502B1 (en) Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
JP2003508381A (ja) 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用
US10383831B2 (en) 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use
US6894059B1 (en) Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
EP0367040A1 (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
EP1418173A1 (en) N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
ES2292636T3 (es) 1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piper.
KR20010102401A (ko) 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
CA2471984A1 (en) Compounds and method for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
JPH0314568A (ja) ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
JPWO2006126581A1 (ja) 組合せ医薬
CZ20022837A3 (cs) Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv