ES2212339T3 - Derivados de piperacina activos en el tracto urinario inferior. - Google Patents
Derivados de piperacina activos en el tracto urinario inferior.Info
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Abstract
La invención se refiere derivados de piperacina de **fórmula** Ar, Ar'' y B son grupos heteroarilo o arilo sustituidos o insustituidos, Y= N, CH, C-OH, C-CN ó C-CONH2, R = H o alquilo bajo, Z = CH2 o CH2-CH2, Z'' = un enlace o CH2, o bien CH2-CH2 unido a receptores 5TH1A y que son útiles para tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior. La invención también se refiere al empleo de esto compuestos para la preparación de medicamentos para este tratamiento, y algunos de los compuestos (Z=CH2}, Z''= enlace) se reivindican por sí mismos.
Description
Derivados de piperacina activos en el tracto
urinario inferior.
La invención se refiere a derivados de
piperacina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a
usos de dichos derivados y composiciones.
En los mamíferos, la micturición (urinación) es
un proceso complejo que requiere la intervención conjunta de la
vejiga, los esfínteres internos y externos, la musculatura del
suelo pélvico, y el control neurológico de estos tres músculos a
tres niveles (en la pared de la vejiga o propio esfínter, en los
centros autónomos de la médula espinal, y en el sistema nervioso
central a nivel del centro de micturición pontina (CMP) del tronco
cerebral (pons o puente) que está bajo el control del córtex
cerebral) (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba
Foundation Symposium 151 :27, 1990). La micturición se
produce como resultado de la contracción del músculo detrusor, que
consiste en fibras entrelazadas de músculo liso que están bajo el
control parasimpático y autónomo de la médula sacro espinal. El
simple reflejo de vaciado se produce por nervios sensoriales de
dolor y temperatura y por distensiones que van desde la vejiga hasta
la médula espinal. Sin embargo, las vías sensoriales de la vejiga
alcanzan también el CMP, por lo que se generan impulsos nerviosos
que anulan normalmente el reflejo sacro espinal y controlan el
vaciado de la vejiga. Por consiguiente, la micturición se inicia por
supresión voluntaria de la inhibición cortical del arco de refejos
y por la relajación de los músculos del suelo pélvico y esfínter
externo. Finalmente, al contraerse el músculo detrusor, se produce
el vaciado.
Las anormalidades en la función del tracto
urinario inferior, como, p.ej., la disuria, incontinencia y la
enuresis, son muy comunes en la población en general. La disuria
incluye nocturia, urgencia y frecuencia urinaria, y puede ser la
causa de una cistitis, prostatitis o hipertrofía prostática benigna
(HPB) (que afecta a aproximadamente el 70% de la población
masculina de edad avanzada), o de trastornos neurológicos. Los
síndromes de incontinencia incluyen la incontinencia de estrés, la
incontinencia de apremio y la incontinencia de sobreflujo. La
enuresis se refiere a la pérdida involuntaria de orina durante la
noche o el sueño.
Antes del estudio realizado por los autores de la
presente invención, el tratamiento de la disfunción neuromuscular
del tracto urinario inferior se basaba en la administración de
compuestos, que actúan directamente sobre los músculos de la vejiga,
como el flavoxato, que consiste en un fármaco espasmolítico
(Ruffman, J. Int.Med.Res. 16 :317, 1988) y que
actúa también sobre el CMP (Guarnen et al., Drugs of Today
30 :91, 1994), compuestos anticolinérgicos, como el
oxibutinin (Andersson, Drugs 35 :477, 1988), o
fármacos de "efecto mixto", como la imipramina (Andersson,
Drugs of Today 24 :337, 1988). También es
bastante común el uso de antagonistas del receptor adrenérgico
\alpha1 para el tratamiento de HPB, si bien este tratamiento se
basa en un mecanismo activo distinto (Lepor, Urology
42 :483, 1993).
Sin embargo, los tratamientos que implican la
inhibición de la musculatura pélvica (incluyendo el músculo
detrusor) pueden presentar efectos secundarios indeseables, tales
como vaciado incompleto o parálisis de acomodación, taquicardia y
sequedad bucal (Andersson, Drugs 35 :477, 1988)
y los fármacos como la imipramina pueden presentar efectos
secundarios importantes, que inciden a dosis terapéuticas sobre el
sistema cardiovascular (hipotensión ortostática, arrítmia
ventricular). Sería pues preferible utilizar compuestos que
actuasen sobre el sistema nervioso periférico o central de forma
que incidiendo, por ejemplo, sobre el reflejo sacro espinal y/o las
vías de inhibición de CMP, reestableciesen el funcionamiento normal
del mecanismo de micturición.
El flavoxato, el oxibutinin y la imipramina
constituyen tres fármacos representativos de los tres tipos
distintos de compuestos que se utilizan actualmente para tratar la
incontinencia urinaria. Estos fármacos se han probado con modelos
animales, en los que se ha confirmado su actividad.
Los compuestos de la invención, que se describen
a continuación, presentan pocas características estructurales en
común con los fármacos mencionados anteriormente, salvo la de
comprender un átomo de nitrógeno básico.
Según pruebas farmacológicas que permiten
predecir la actividad en el tracto urinario inferior y, en
particular, la actividad contra disfunciones neuromusculares del
tracto urinario inferior, los compuestos de la presente invención
son más eficaces que los fármacos mencionados anteriormente.
Además, los compuestos de la presente invención constituyen unos
ligandos eficaces y selectivos del receptor serotonérgico
5-HT_{1A}.
Otros compuestos, que, según los descubrimientos
de los autores de la presente invención, son útiles para los
procedimientos de la presente invención, p.ej., para el tratamiento
de trastornos del tracto urinario, ya se dieron a conocer en los
documentos FR 1505109, EP 479546, DE 2800535, US 3030367, Arch.
Pharmacie. 328:604 (1995), Arzn. Forsch.
31: 1178 (1981) y J. Med. Chem. 12:860 (1969). Todos
estos documentos se incorporan por referencia al presente
documento.
Un aspecto de la presente invención se refiere al
uso de compuestos de fórmula I,
donde
Ar y Ar' representan independientemente un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
C-OH, C-CN o
C-CONH_{2},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior,
B representa un grupo arilo o heteroarilo
monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido,
Z representa un grupo etileno o metileno, y
Z' representa un enlace de valencia o un grupo
etileno o metileno,
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario
inferior de mamíferos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I.A,
donde
Ar y Ar' representan independientemente un grupo
arilo, un grupo arilo sustituido distinto al grupo halofenilo, un
grupo heteroarilo que no contiene más de un átomo de nitrógeno
anular, o un grupo heteroarilo sustituido que no contiene más de un
átomo de nitrógeno anular,
Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
C-OH, C-CN o
C-CONH_{2},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior,
B representa un grupo arilo sustituido, un grupo
heteroarilo distinto al grupo pirimidinilo o al grupo
quinazolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido distinto al grupo
pirimidinilo sustituido o al grupo quinazolinilo sustituido,
a condición de que
cuando Y representa un grupo
C-OH, Ar y Ar' no representan simultáneamente
grupos tienilo, y que
cuando Y representa un grupo C-CN
o C-CONH_{2} y B representa un grupo
2-metoxifenilo, Ar y Ar' no representan
simultáneamente grupos fenilo.
La presente invención incluye también
enantiómetros, diastereómeros, N-óxidos, formas cristalinas,
hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos,
así como metabolitos de estos compuestos, presentando todos estos
metabolitos el mismo tipo de actividad (por lo que se denominan a
veces "metabolitos activos").
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I.A o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma cristalina,
hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto
mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y
referencias bibliográficas citadas en la presente especificación se
incorporan por referencia en su totalidad al presente documento. En
caso de alguna incongruencia, prevalecerá lo expuesto en este
documento, incluyendo las definiciones.
Dado que los compuestos de la presente invención
actúan como inhibidores de la frecuencia de micturición, resultan
útiles para el tratamiento de disfunciones neuromusculares del
tracto urinario inferior de mamíferos, incluyendo sin limitación
alguna la disuria, incontinencia y enuresis.
Los compuestos de la presente invención son a
causa de sus características estructurales mucho más eficaces que el
flavoxato y la imipramina. Los compuestos de la presente invención
son también mucho más eficaces que el oxibutinin a la vez que
presentan una forma de actuar diferente y superior. Las propiedades
sorprendentemente superiores de los compuestos de la presente
invención en comparación con los compuestos de la técnica anterior
se determinaron probando con un modelo de rata los compuestos de la
técnica anterior y los compuestos de la presente invención. La
contracción rítmica de la vejiga de rata se provocó llenándola con
una solución fisiológica y el efecto de los compuestos probados de
la presente invención se evaluó considerando tanto la frecuencia
como la amplitud de las contracciones. Una magnitud de interés
particular es el tiempo requerido para que desaparezcan las
contracciones de vejiga inducidas.
Los resultados, que se obtuvieron al comparar con
dicho modelo de rata los efectos de los fármacos disponibles
actualmente (flavoxato, oxibutinin e imipramina) con los de los
compuestos de la presente invención, se presentan en la Tabla 1. Los
compuestos de la presente invención presentaban, en comparación con
el flavoxato, oxibutinin y la imipramina, un efecto de mayor
duración en cuanto a la inhibición de las contracciones de vejiga.
Además, a diferencia del oxibutinin, los compuestos de la presente
invención no afectan a la amplitud de las contracciones de la
vejiga, lo que sugiere que no llegan a mermar la contractibilidad
de la vejiga y, por consiguiente, no dificultan el vaciado de la
vejiga cuando se desea la micturición.
Finalmente, la constatación de que los compuestos
de la presente invención presentan una elevada afinidad por el
receptor 5-HT_{1A} (Tabla 2), indica que este
receptor interviene en la actividad de los compuestos de la presente
invención.
Las pruebas farmacológicas (y tablas) mencionadas
anteriormente se describen con más detalle en los ejemplos que se
presentan a continuación.
En el presente documento, el término arilo
incluye grupos aromáticos mono y bicíclicos que comprenden 6 a 12
átomos de carbono (p.ej., fenilo o naftilo). Los sustituyentes
preferidos de los grupos arilo sustituidos incluyen átomos de
halógeno y grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro,
amino, acilamino, alquilsulfonilamino y alquilamino, salvo cuando
se especifica lo contrario. Si B comprende un grupo arilo, entonces
es posible que dos sustituyentes del anillo aromático lleguen a
unirse entre sí y a formar otro sistema anular. Por ejemplo, B
puede representar un anillo de benzodioxanilo. Los grupos
preferidos en caso de B variable son los grupos arilo monocíclico o
heteroarilo bicíclico. Los grupos más preferidos para B son el grupo
alcoxifenilo o el grupo heteroarilo bicíclico que contienen un
heteroátomo.
En el presente documento, el término heteroarilo
incluye grupos aromáticos mono y bicíclicos que comprenden 5 a 12
átomos en anillo y uno o varios heteroátomos (p.ej., notrógeno,
oxígeno, sulfuro). Cuando se especifica que el grupo heteroarilo no
contiene más de un átomo de nitrógeno anular, no se excluye la
presencia de otros heteroátomos anulares como, por ejemplo, en el
caso de los grupos tiazolilo o isoxazolilo.
Ar y Ar' representan preferentemente por separado
un grupo fenilo, 2-nitrofenilo,
4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o
2-piridilo, independientemente de cual sea el valor
de las otras variables de la fórmula general I.
R representa preferentemente un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo, independientemente de cual sea el valor
de las otras variables de la fórmula general I.
B representa preferentemente un grupo
2-metoxifenilo,
5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo)
o 4-1H-indolilo, independientemente
de cual sea el valor de las otras variables de la fórmula general
I.
Ar y Ar' representan preferentemente variables
distintas. Es incluso preferible que Ar consista en un grupo fenilo
y Ar' en un grupo piridilo, y aún mucho más que Ar sea un grupo
fenilo sustituido y Ar' un grupo 2-piridilo.
Los sustituyentes preferidos para Y son
C-CN, C-OH y CH.
En un grupo preferido de compuestos, Y representa
un átomo de nitrógeno o un grupo C-CN o
C-CONH_{2}. En otro grupo preferido de compuestos,
Y representa un grupo CH o C-OH y Ar y Ar'
representan ambos un grupo arilo opcionalmente sustituido.
Los sujetos cuya salud puede beneficiarse de la
administración de los compuestos y composiciones de la presente
invención incluyen humanos que padecen disfunciones neuromusculares
del tracto urinario inferior, como las descritas por E.J. McGuire
en "Campbell's UROLOGY", 5ª edición, 616-638,
1986, W.B. Saunders Company, e incluyen también pacientes que
padecen una disfunción fisiológica relacionada con un deterioro de
la función del receptor 5-HT_{1A}. Estas
disfunciones incluyen sin limitación alguna trastornos del sistema
nervioso central, como depresiones, ansiedad, desórdenes
alimenticios, disfunciones sexuales, adicciones, y otros problemas
relacionados con los anteriores.
La presente invención incluye formulaciones
farmacéuticas de los compuestos expuestos anteriormente, así como
procedimientos que utilizan dichas formulaciones para el
tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario
inferior, como la disuria, incontinencia, enuresis, y similares. La
disuria incluye la frecuencia urinaria, nocturia, urgencia
urinaria, y dificultades para vaciar la vejiga, es decir, el volumen
que se expele durante la micturición es suboptimal.
Los síndromes de incontinencia incluyen la
incontinencia de estrés, la incontinencia de apremio, y la
incontinencia de sobreflujo. La enuresis se refiere a la pérdida
involuntaria de orina durante la noche o el sueño.
Sin pretender limitar lo expuesto a una
determinada teoría, debe indicarse, no obstante, que se admite
generalmente que la administración de antagonistas del receptor
5-HT_{1A} permite prevenir actividades indeseadas
del arco de reflejos sacrales y/o mecanismos corticales que
controlan la micturición. Se considerará, por consiguiente, que los
compuestos de la presente invención pueden servir para el
tratamiento de una amplia gama de disfunciones neuromusculares del
tracto urinario inferior.
Una "cantidad eficaz" del compuesto para el
tratamiento de un trastorno urinario es aquella cantidad con la que
se consigue una mejora mensurable de por lo menos un síntoma o
parámetro de los trastornos descritos anteriormente.
La cantidad eficaz para tratar el trastorno puede
determinarse fácilmente utilizando procedimientos empíricos bien
conocidos por cualquier experto en la materia, como, por ejemplo,
estableciendo una matriz de dosis y frecuencias de administración y
comparando grupos de unidades o casos experimentales con los
distintos puntos de la matriz. La cantidad exacta, que debe
administrarse a un paciente, depende del estado y de la gravedad
del trastorno y de la condición física del paciente. La mejora
mensurable de un síntoma o parámetro cualquiera puede ser
determinada por un médico experimentado en la materia o conocerse a
partir de la información que suministra el paciente al médico. Se
considera dentro del alcance de la presente invención cualquier
atenuación o mejora significativa que pueda presentar, desde el
punto de vista clínico o estadístico, un síntoma o parámetro
cualquiera del trastorno del tracto urinario. Por una atenuación o
mejora clínicamente significativa se entiende una mejora
perceptible para el paciente y/o médico.
Por ejemplo, un solo paciente puede padecer
simultáneamente varios síntomas de disuria, como, por ejemplo,
urgencia urinaria y frecuencia excesiva en la urinación, pudiéndose
reducir uno de los dos o los dos síntomas mediante el tratamiento
con los compuestos de la presente invención. En el caso de la
incontinencia, cualquier reducción en la frecuencia o en el volumen
de pérdida indeseada de orina se considera un efecto beneficioso
del tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en formas de dosificación líquida que incluyen un
portador fisiológicamente aceptable, como, por ejemplo, una
solución salina tamponada con fosfato o agua desionizada. La
formulación farmacéutica puede contener también excipientes,
inclusive conservantes y estabilizadores, que son bien conocidos en
la técnica. Los compuestos pueden formularse también en unidades de
dosificación sólidas de administración oral o no oral, como, por
ejemplo, pastillas, cápsulas, polvos, o en forma de supositorios, y
pueden incluir adicionalmente excipientes, incluyendo sin
limitación lubricantes, plastificantes, colorantes,
intensificadores de absorción, bactericidas, y otros similares.
Las formas de administración posibles incluyen la
vía oral y enteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea,
transdermal, transmucosal (rectal y bucal inclusives), y la vía por
inhalación. Se utilizan preferentemente las vías de administración
oral y transdermal formulaciones orales sólidas o líquidas, o
parches dérmicos, respectivamente).
La cantidad de agente a administrar puede oscilar
entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 25 mg/kg/día, y
preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10
mg/kg/día, y con más preferencia aún entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 5 mg/kg/día. Se sobreentiende que las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención no tienen que contener por sí
mismas toda la cantidad de agente requerida para el tratamiento
eficaz del trastorno, sino que dichas cantidades eficaces pueden
alcanzarse administrando una pluralidad de dosis de dichas
formulaciones farmacéuticas.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, los compuestos se formulan preferentemente en
cápsulas o pastillas que contienen individualmente
50-200 mg del compuesto de la presente invención y
que se administran preferentemente al paciente en una dosis diaria
total de 50-400 mg, y con más preferencia en una
dosis diaria total de 150-250 mg, siendo la de 200
mg la más preferida para el alivio de la incontinencia urinaria y
otras disfunciones que puedan curarse mediante un tratamiento con
antagonistas del receptor 5-HT_{1A}.
Los procedimientos, tablas y ejemplos, que se
exponen a continuación, sirven para describir más extensamente las
formas de realización preferidas de la presente invención y para
demostrar las ventajas y posibles aplicaciones, sin delimitar el
alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I según la presente
invención, donde Y es un grupo CH, R es H, y Ar, Z, Z' y B
representan lo mismo que antes, pueden prepararse tal como ilustra
el esquema 1 que se representa a continuación:
Esquema
1
Los compuestos intermedios de fórmula II pueden
adquirirse en el mercado o sus síntesis han sido publicadas en la
literatura y/o pueden prepararse utilizando procedimientos
convencionales. En general, los compuestos intermedios de fórmula
II pueden sistetizarse para obtener, por ejemplo, compuestos en
los que Z es CH_{2}, partiendo para ello de las diarilquetonas
correspondientes y sometiéndolas a una reacción de Reformatsky con
alquil 2-bromoacetato y zinc activado (Org.
React., 1975, 22, 423; Synthesis, 1989,
571) y, a continuación, a una hidrólisis, o bien utilizando la
reacción de Wadsworth-Emmons con trietil
fosfonoacetato y una base (Chem. Rev., 1989, 89, 863)
seguida de una hidrólisis. Un experto en la materia podrá
establecer fácilmente otras vías de síntesis para obtener compuestos
intermedios de fórmula II.
Los compuestos intermedios de fórmula II pueden
condensarse con un derivado apropiado de piperazina
N-monosustituida en presencia de un agente
acoplador (p.ej., dietil cianofosfonato, diciclohexilcarbodiimida o
N,N'-carbonildiimidazol) y, opcionalmente, en
presencia de un agente estimulador (p.ej.,
N-hidroxisuccinimida,
4-dimetilaminopiridina) disuelto en un solvente
aprótico o clorinado (p.ej., dimetilformamida, cloroformo,
diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -20ºC y
aproximadamente 140ºC (Albertson, Org. React., 1962,
12, 205-218; Doherty et al., J. Med. Chem.,
1992, 35, 2; Staab et al., Newer Methods Prep. Org.
Chem., 1968, 5, 61, Ishihara, Chem. Pharm. Bull.,
1991, 39, 3236) para obtener compuestos de fórmula III.
Otros procedimientos reactivos, que permiten
obtener compuestos de fórmula III, incluyen la reacción de
anhídridos mezclados, p.ej., la reacción de compuestos intermedios
de fórmula II con un alquil cloroformato en presencia de una amina
terciaria (p.ej., trietilamina) seguida de la adición de un
reactivo de piperacina apropiado disuelto en un solvente aprótico
(p.ej., dioxano, diclorometano) y, opcionalmente, en presencia de
un agente estimulador como, p.ej.,
1-hidroxipiperidina (Org. React.,
1962, 12, 157). Otros procedimientos para la amidificación
del compuesto intermedio II (o simples derivados de II como
ésteres o acilo cloruros) con piperacinas
N-monosustituidas son bien conocidos por cualquier
experto en la materia. Otro procedimiento de condensación incluye
la reacción de un simple alquil-éster de II con una amida de
aluminio sintetizada a partir de piperacinas y trimetilaluminio
(J. Med. Chem., 1996, 39, 4692).
Los compuestos intermedios de fórmula III pueden
reducirse al compuesto I deseado, en el que Y = CH, mediante el uso
de agentes reductores capaces de convertir la funcionalidad de
amido en una mitad amino. Dichos agentes consisten, por ejemplo, en
híbridos de litio aluminio o en otros híbridos complejos de
aluminio. Las reacciones reductoras se realizan en éter dietílico o
tetrahidrofurano, o en un complejo estable de diborano como el
tetrahidrofurano borano o dimetilsulfuro borano u otros (J. Org.
Chem., 1982, 47, 1389) que se utilizan diluidos en un
solvente apropiado (p.ej., tetrahidrofurano). Estos compuestos de
borano resultan especialmente útiles cuando el/los grupo(s)
Ar soportan grupos reducibles como el grupo nitro; cuando se
utilizan complejos de diborano, estos grupos reducibles no se
reducen. También hay muchos otros agentes reductores útiles que son
bien conocidos para cualquier experto en la materia (March,
Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed,
1992, 1212).
Una vía alternativa para preparar los compuestos
de la presente invención, en los que Y representa CH, consiste en
reducir compuestos de fórmula II en compuestos alcohólicos de
fórmula IV utilizando los agentes reductores expuestos
anteriormente u otros procedimientos convencionales (p.ej.,
utilizando NaBH_{4} con CaCl_{2} o preparando y reduciendo
anhídridos mixtos, que se obtienen de la reacción de ácido
carboxílico con un cloroformato, tratándolos seguidamente con
NaBH_{4}). Estos alcoholes se convierten en reactivos alquilantes
V, donde X es un grupo saliente (p.ej., Cl, I, Br,
p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi), mediante
procedimientos convencionales de sustitución nucleofílica bien
documentados. Los compuestos de fórmula V pueden someterse a una
reacción con piperacinas monosustituidas para obtener compuestos de
fórmula I. Estas reacciones de alquilación se realizan utilizando
procedimientos convencionales bien conocidos por cualquier experto
en la materia. La condensación se realiza generalmente en un
solvente aprótico (p.ej., acetonitrilo, dimetilformamida, tolueno,
dioxano, tetrahidrofurano) o prótico (p.ej., etanol,
n-butanol). Si los reactivos presentan un punto de
fusión bajo, entonces la reacción puede realizarse sin solvente.
Las reacciones de sustitución pueden realizarse opcionalmente en
presencia de una base (p.ej., trietilamina, diisopropiletilamina,
piridina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de
potasio). Las temperaturas de reacción se encuentran generalmente
entre la temperatura ambiente y 180ºC.
Los compuestos de fórmula IV y V pueden
prepararse también alquilando el carbanión de metano de un
compuesto de ArCH_{2}Ar (carbanión obtenido, p.ej., sometiendo el
compuesto de ArCH_{2}Ar a un tratamiento con
butil-litio u otra base compleja de litio o de otro
metal alcalino) con compuestos de fórmula
X-CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-OPrG
o
X-CH_{2}(CH_{2})
\hbox{ _{n} }CH_{2}-X, respectivamente, donde X tiene el mismo significado que antes, n es igual a 0 ó 1, y PrG es un grupo protector (p.ej., O-tetrahidropiranilo) a retirar tras la alquilación.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
directamente sometiendo el carbanión ArCHAr, obtenido con bases de
metal alcalino, a una reacción con algún compuesto de fórmula VI,
que se describe a continuación:
donde X consiste en un grupo saliente descrito
anteriormente.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse
convenientemente partiendo de compuestos VI que comprenden un
grupo COOAlk en lugar del grupo terminal
-CH_{2}-X. Mediante procedimientos de reducción
convencionales (p.ej., tratamiento con un hídrido de litio aluminio
u otros hídridos metálicos complejos) se pueden obtener los
compuestos VI correspondientes en los que X = OH. La conversión de
grupos hidroxilo en grupos salientes (p.ej., -OH en X) constituye
un procedimiento convencional para cualquier experto en la materia.
Los ésteres de partida pueden prepararse mediante reacciones de
Michael bien conocidas o reacciones de desplazamiento nucleofílico
de una piperacina monosustituida con un 2,3-éster insaturado o un
2-haloéster.
Otros procedimientos alternativos para obtener
compuestos de fórmula VI consisten en alquilar un compuesto
apropiado de piperacina monosustituida con compuestos de fórmula
X-CH(R)-(CH_{2})_{n}CH_{2}-OPrG
o
X-CH_{2}-(CH_{2})_{n}CH_{2}-X,
donde X y n tienen el mismo significado que antes y PrG es un grupo
protector (p.ej., O-tetrahidropiranilo) que pueda
retirarse con facilidad tras la alquilación.
Los compuestos de fórmula I según la presente
invención, en los que Y es un grupo C-CN o
C-CONH_{2} y Ar, R, Z, Z', y B tienen el
significado expuesto anteriormente, pueden prepararse tal como
ilustra el esquema 2 presentado a continuación:
Esquema
2
Los compuestos intermedios de fórmula VII
pueden adquirirse generalmente en el mercado o pueden sintetizarse
mediante procedimientos de síntesis convencionales. Dichos
compuestos intermedios pueden convertirse en compuestos de fórmula
I, donde X es C-CN, alquilando el carbanión
correspondiente con derivados apropiados VI de piperacina (Il
Farmaco, 1995, 50, 505). La alquilación se realiza
utilizando una base de metal alcalino (p.ej.,
butil-litio, amida de sodio, hidruro sódico, litio
diisopropilamida, litio bis(trimetilsilil)amida u
otras bases de metal alcalino bien conocidas por los expertos en la
materia) disuelta en un solvente aprótico apropiado (como tolueno,
tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, diglima u otro) a una
temperatura entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de fórmula I, en los que X = C-CN,
pueden convertirse fácilmente en compuestos de fórmula I, con X =
C-CONH_{2}, utilizando procedimientos
convencionales (hidrólisis parcial utilizando un ácido acuoso,
p.ej., ácido sulfúrico diluido al 70% o un ácido de Lewis, a una
temperatura entre la temperatura ambiente y 80ºC; March,
Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed.,
1992, 887). La hidrólisis realizada en condiciones más
severas (p.ej., con ácido sulfúrico al 70% en condiciones de
reflujo) proporciona un procedimiento alternativo al descrito con
el primer esquema reactivo para obtener compuestos de fórmula I, en
los que X es igual a CH.
Otra vía para obtener los compuestos de la
presente invención consiste en someter los compuestos ArCH_{2}CN
de fórmula VIII, que pueden adquirirse generalmente en el comercio
u obtenerse mediante procedimientos de síntesis convencionales, a
una alquilación de carbono mediante un derivado de piperacina de
fórmula VI a fin de obtener compuestos intermedios de fórmula IX.
Los compuestos de fórmula IX pueden arilarse con un compuesto
Ar-LG (donde el grupo saliente LG representa un
átomo de clorina, bromina o fluorina). Esto se realiza generalmente
mediante una reacción de transferencia de fase en presencia de una
base (p.ej., hidróxido de sodio al 50%; Tetrahedron Letters,
1969, 673) y un catalizador (p.ej., trietilbencil amonio
cloruro) disuelto en un solvente apropiado (p.ej., tolueno) a una
temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente. El grupo arilo se activa para la sustitución
aromática nucleofílica mediante la presencia de un/varios
grupo(s) extractor(es) de electrones en la posición
apropiada y/o siendo un heterociclo deficiente en electrones
(Chem. Rev., 1951, 49, 273). Ejemplos de estos grupos
arilo son los arilos nitrosustituidos o arilos halosustituidos.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención, en los que Y es un grupo C-OH y Ar, R,
Z, Z', y B tienen el mismo significado que antes, pueden prepararse
según el esquema 3 ilustrado a continuación:
Esquema
3
Se somete un derivado metálico de arilo, ArMet,
donde Met hace referencia a un metal (p.ej., litio o magnesio
preparados sometiendo butil-litio o virutas de
magnesio a una reacción con un compuesto de bromuro de arilo o
yoduro de arilo disuelto en tetrahidrofurano a una temperatura entre
-70ºC y la temperatura de reflujo del solvente) a una reacción en
el mismo solvente, y a una temperatura entre -20ºC y la temperatura
de reflujo del solvente, con derivados de fórmula X preparados
convencionalmente, en cuya fórmula A puede representar un grupo
carboxilato, ciano o CONH_{3}. X consiste preferentemente en un
alquil piperacinpropianato o en un alquil piperacinacetato. En
algunos casos, la litiación de las especies de arilo puede
realizarse directamente, p.ej., cuando hay un sustituyente de
metoxi u ortodimetilcarbamoilo sobre Ar. Si A representa un grupo
(CH_{3}O)(CH_{3})NC(O) (es decir, una amida de
Weinreb), entonces puede realizarse una reacción por etapas, que
consiste en el aislamiento de compuestos intermedios ArC(O)
con compuestos de fórmula XI, seguido de otras reacciones con otro
ArMet, a fin de obtener los compuestos alcohólicos de fórmula I,
que comprenden también distintos grupos Ar.
Los compuestos con fórmula I de la presente
invención, donde Y es nitrógeno, pueden prepararse generalmente tal
como ilustra el esquema 4 presentado a continuación:
Esquema
4
Los compuestos intermedios de fórmula XII pueden
convertirse en los azaaniones correspondientes mediante la
N-alquilación de compuestos de fórmula VI (véase
lo expuesto anteriormente). Esta alquilación se realiza en presencia
de una base potente (p.ej., butil-litio, amida de
sodio, hidruro sódico, litio diisopropilamida, litio
bis(trimetilsilil)amida u otras bases de metal
alcalino bien conocidas por los expertos en la materia) disuelta en
un solvente aprótico apropiado, como tolueno, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, dioxano, diglima, a una temperatura entre -20ºC y la
temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos intermedios de fórmula XII pueden
adquirirse en el mercado o prepararse mediante procedimientos
usuales, como, p.ej., por sustitución nucleofílica de un compuesto
Ar-NH_{2} sobre Ar-LG (donde LG es
un grupo saliente como iodina, trifluorometanosulfoniloxi, bromina,
clorina o fluorina). La sustitución nucleofílica puede catalizarse
y se realiza generalmente en presencia de una base (p.ej., carbonato
de sodio, litio diisopropilamida,
sodio-tert-butóxido, etc.). Entre
los catalizadores metálicos, que sirven para la sustitución
nucleofílica en anillos de arilo, se encuentran, p.ej., el cobre,
el yoduro, bromuro u óxido de cobre(I) (Tetrahedron,
1984, 40, 1433) catalizadores de níquel (J. Org.
Chem., 1975, 40, 2267), dicloruro de paladio, diacetato
de paladio, tetraquis paladio,
bis(difenilfosfina)paladio dicloruro, paladio
dibencildeno acetona,
bis(difenilfosfinaferroceno)paladio dicloruro
(Synlett, 1996, 329; J. Org. Chem.,
1997, 62, 1568; 1997, 62, 1268; 1997, 62,
1264). Las reacciones pueden realizarse a la temperatura de fusión
del reactante, es decir, sin solvente, o en un solvente apropiado
(p.ej., dimetilacetamida, dimetilformamida, dioxano, tolueno,
tetrahidrofurano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo del solvente. Estas reacciones pueden
estimularse utilizando un ligando (p.ej., trifenilfosfina o
tri-o-tolilfosfina,
bis(difenilfosfina)ferroceno, o
2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo
u algún otro ligando de fosfina que puede adquirirse en el
mercado).
Un procedimiento alternativo para sintetizar
compuestos de fórmula I, que es especialmente útil cuando uno de
los grupos arilo o ambos comprende grupos nitro, consiste en arilar
compuestos intermedios de amino de fórmula XIII utilizando el
mismo procedimiento descrito anteriormente para la preparación de
compuestos intermedios de fórmula XII.
Los compuestos intermedios de fórmula XIII
pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien
conocidos por cualquier experto en la materia, como, p.ej.,
mediante la alquilación de un derivado anilino
Ar-NH_{2} con un compuesto apropiado de fórmula
VI disuelto en un solvente (p.ej., en n-butanol) en
ebullición o a la temperatura de fusión de los reactantes. Si la
mitad arilo está suficientemente activada como para poder realizar
una sustitución nucleofílica aromática, los compuestos de fórmula
XIII pueden prepararse alternativamente sometiendo un
Ar-LG (donde LG mantiene la definición presentada
anteriormente) a una reacción con un derivado apropiado de
\omega-aminoalquilpiperacina. La reacción puede
realizarse sin catalizador y a la temperatura de fusión de los
reactantes en ausencia de solvente, o bien en un solvente apropiado
(p.ej., n-butanol, dimetilformamida,
dimetilacetamida) y a una temperatura entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del solvente. La reacción puede también
catalizarse mediante un metal como en el caso de la preparación de
un compuesto intermedio XII descrita anteriormente.
Cuando B es un arilo o heteroarilo alquileno
inferior, se pueden utilizar los procedimientos descritos
anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I o se
puede realizar alternativamente la síntesis utilizando derivados de
piperacina, en los que B es un grupo protector (p.ej.,
tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo u
otro grupo protector amino descrito en Greene, "Protective Groups
in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York,
1991). Utilizando los mismos procedimientos generales de
síntesis, que se han descrito anteriormente, pueden obtenerse los
compuestos de fórmula I, donde B es un grupo protector. Mediante
unos procedimientos sencillos y convencionales de desprotección
pueden prepararse los compuestos de fórmula XIV descritos a
continuación, que al alquilarlos con un alquilo o haluro de
heteroalquilo apropiados proporcionan los compuestos de la presente
invención.
Etapa
a)
Se agregaron sucesivamente a una solución de
1,13g de ácido 3,3-difenilpropiónico y 1,06 g de
1-(2-metoxifenil)-piperacina en 25
ml de dimetilformamida, que se encontraba a una temperatura entre
0ºC y 5ºC, 0,9 ml de dietil cianofosfonato al 93% y 0,77 ml de
trietilamina mientras se iba agitando la mezcla. Se siguió agitando
la solución resultante durante 5 horas a temperatura ambiente y, a
continuación, se vertió la solución en 250 ml de agua y se procedió
a extraerla con etilacetato. A continuación, se lavó la fase
orgánica con agua, se procedió a secarla sobre sulfato de sodio
anhidro y a evaporarla a sequedad en un evaporador de vacío. A
continuación, se purificó el residuo aceitoso mediante cromatografía
flash (cloroformo: etilacetato 9: 1). Este procedimiento
proporcionó el compuesto del título (100%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 7,15 - 7,35 (m, 10H, protones de fenilo); 6,75 - 7,05
(m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,69 (t, 1H, CH); 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,67 - 3,77 (m, 2H,
(CH(H))_{2}NC(O)ecuatorial); 3,50 - 3,60 (m,
2H, (CH(H))_{2}NC(O)axil); 3,09 (d, 2H,
CH_{3}); 2,83 - 2,93 (m, 2H, protones de piperacina); 2,67 - 2,77
(m, 2H, protones de piperacina).
Etapa
b)
Se agregaron, a temperatura ambiente, 0,44 g de
hidruro de litio aluminio a una solución en agitación de 2,0 g de
1-(3,3-difenilpropionil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
preparada según el procedimiento descrito anteriormente, disueltos
en 45 ml de tetrahidrofurano anhídrico. Se siguió agitanto la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y, a
continuación, a la temperatura de reflujo durante otras 2,5 horas
más. Se dejó enfriar seguidamente la mezcla y se agregaron
cuidadosamente 5 ml de etilacetato y, a continuación, 5 ml de
etanol. Se vertió la mezcla en 225 ml de agua y se procedió
seguidamente a extraerla con etilacetato. A continuación, se lavó la
fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó a sequedad en un evaporador de vacío. Se purificó
seguidamente el producto crudo mediante cromatografía flash (éter de
petróleo - etilacetato 7: 3). A continuación, se disolvió en
etilacetato el residuo obtenido tras evaporar las fracciones
recuperadas, y se agregó a la solución resultante un equivalente
molar de cloruro de hidrógeno etanólico 2N. Se obtuvieron por
filtración 0,83 g (39%) del producto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 12.75 - 13,10 (br, 1H, NH^{-}); 7,15 - 7,35 (m,
10H,fenilo CHs); 6,80 - 7,12 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,99 (t,
1H, CH); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,38 - 3,70 (m, 6H, protones de
piperacina, CH_{3}NH^{+}); 2,85 - 3,15 (m, 4H, protones
de piperacina); 2,65 - 2,82 (m, 2H, CH_{2}CH).
Etapa
a)
Este producto se obtuvo utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa a), salvo que en
lugar de
1-(2-metoxifenil)-piperacina se
utilizó
1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)-piperacina.
Se purificó el producto crudo así obtenido mediante cromatografía
flash (cloroformo: etilacetato 8: 2). Rendimiento: 85%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 7,15 - 7,35 (m, 10H, fenilo CHs); 6,74 (dd, 1H,
benzodioxano H7); 6,60 (dd, 1H, benzodioxano H6); 6,40 (dd, 1H,
benzodioxano H8); 4,68 (t, 1H, CH); 4,15 - 4,35 (m, 4H,
OCH_{2}CH_{2}O); 3,65 - 3,75 (m, 2H,
(CH(H))_{2}NC(O)ecuatorial); 3,45 - 3,55 (m,
2H, (CH(H))_{2}NC(O)axil); 3,10 (d, 2H,
CH_{2}C(O)); 2,85 - 2,95 (m, 2H, protones de piperacina);
2,65 - 2,75 (m, 2H, protones de piperacina).
Etapa
b)
Este producto se obtuvo utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa b), excepto que ahora
se utilizó en lugar de
1-(3,3-difenilpropionil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina
la
1-(3,3-difenilpropionil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina
preparada según lo descrito anteriormente. El residuo de la
cromatografía en columna se disolvió en etil acetato y se agregó
seguidamente a la disolución un equivalente molar de ácido
metanosulfónico (solución 0,5 M en etil acetato). Después de
mantener la solución resultante durante toda la noche a 3ºC, se
recuperó por filtración el producto cristalizado del título. Punto
de fusión: 194-195%. Rendimiento: 21%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 9,35 - 9,55 (br, 1H, NH^{+}); 7,12 - 7,40 (m, 10H,
fenilo CHs); 6,75 (dd, 1H, benzodioxano H7); 6,50 - 6,58 (2dd, 2H,
benzodioxano H6, H8); 4,18 - 4,28 (m, 4H, 6,40 OCH_{2}CH_{2}O);
4,05 (t, 1H, CH); 3,45 - 3,68 (m, 4H, protones de piperacina);
2,80 - 3,30 (m, 6H, protones de piperacina,
CHCH_{2}CH_{2}) 2,45 - 2,55 (m,
2H,CHCH_{2}CH_{2}); 2,30 (s, 3H, CH_{3}S).
\newpage
Etapa
a)
Este producto se obtuvo utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa a), excepto que ahora
se sustituyó el ácido 3,3-difenilpropiónico por
ácido
3,3-bis-(4-nitrofenil)-propiónico
(preparado según el procedimiento descrito por Pfeiffer et al.
en Annalen 1983, 581, 149). Además, la extracción se
realizó ahora con cloroformo en lugar del etilacetato. El crudo
obtenido se purificó por cristalización en etanol al 80%. El
producto sólido así obtenido (48%) fundía a
159-163ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,18 (dd, 4H, nitrofenilo H3, 5); 7,42 (dd, 4H,
nitrofenilo H2, 6); 6,80 - 7,14 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,97 (t,
1H, CH); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,67 - 3,78 (m, 2H,
CHCH_{2}); 3,58 - 3,67 (m, 2H,
CON(CHH)_{2} ecuatoriales); 3,16 (m, 2H,
CON(CHH)_{2} axiles); 2,90 - 3,07 (m, 4H,
protones restantes de piperacina).
Etapa
b)
Se agregaron, a una temperatura de
0-5ºC, 1,25 ml de dimetilsulfuro borano (solución
2M en tetrahidrofurano) a una solución de 0,49 g de
1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina
en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro que se agitaba bajo atmósfera
de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4
horas, se enfrió seguidamente hasta 0ºC, se le agregó 1 ml de
metanol y se procedió a agitar la mezcla durante 0,5 horas a una
temperatura entre 20-25ºC. Se agregaron a
continuación 0,5 ml de cloruro de hidrógeno isopropanólico 4N. La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se diluyó
seguidamente con 20 ml de metanol y se procedió a evaporarla a
sequedad en un evaporador de vacío. Se recogió el residuo con 10 ml
de agua y se basificó la mezcla resultante agregando 1N de
hidróxido de sodio. A continuación, se procedió a extraer la mezcla
con 3 x 5 ml de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se procedió a evaporarlas a sequedad en un evaporador de
vacío. A continuación, se disolvió el residuo en 18 ml de metanol,
y se acidificó la solución resultante con cloruro de hidrógeno
isopropanólico 4N en exceso. Tras 3 horas a 0ºC, se recuperó por
filtración el producto del título en forma de cristales, obteniendo
así 0,31 g (55,7%) de producto cristalizado que contenía 0,8 mol de
agua y que fundía a 191-194ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 11,25 - 11,45 (br, 1H, NH^{+}); 8,20 (dd, 4H,
nitrofenilo H3, 5); 7,70 (dd, 4H, nitrofenilo H2, 6); 6,85 - 7,07
(m, 4H, metoxifenilo CHs); 5,85 - 6,18 (br, 2,6H, H_{2}O y
NH^{+}); 4,54 (t, 1H, CH); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 3,55 - 3,65
(m, 4H, protones de piperacina); 3,07 - 3,25 (m, 4H, protones de
piperacina); 2,90 - 3,07 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}N); 2,63
- 2,80 (m, 2H,CHCH_{2}CH_{2}N).
Etapa
a)
Este producto se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa a),excepto que se
utilizó ácido
3,3-bis-(4-metoxifenil)propiónico
(preparado según el procedimiento descrito por Klemm,L. en J.
Org. Chem. 1958, 23, 344) en lugar del ácido
3,3-difenilpropiónico. Además, la extracción se
realizó con dietiléter en lugar del etilacetato, y, tras secar el
extracto obtenido sobre sulfato de sodio anhidro, se procedió a
acidificarlo con ácido clorhídrico (solución 3N en dietiléter). A
continuación, se recuperó el precipitado por filtración y se
procedió a recristalizarlo en acetona. Se obtuvo así el producto
del título (65,5%) que funde a 175-179ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 9,50 (br, 1H, NH^{+}); 7,15 - 7,25 (m, 4H, AA',
4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 6,88 - 7,25
(m, 4H, 2-metoxifenilo CHs); 6,76 - 6,85 (m, 4H,
BB' 4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 4,38
(t, 1H, CH); 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 2,88 - 3,15 (m, 6H, protones
de piperacina, C(O)CH_{2}).
Etapa
b)
Este producto se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3, etapa b), salvo que en este
caso se utilizó
1-[3,3-bis-(4-metoxifenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina
en lugar de
1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina.
Además, la extracción se realizó aquí con etilacetato en lugar de
cloroformo. El residuo así obtenido se disolvió seguidamente en
dietiléter y, tras someter la disolución a un tratamiento con
carbón, se procedió a acidificar la solución resultante con ácido
clorhídrico en exceso (solución 3N en dietiléter). Tras unas 3
horas, se procedió a recuperar el precipitado por filtración. Se
obtuvo así el producto del título que funde a
163-171ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 8,80 - 8,90 (br, 2H, NH^{+}); 7,18 - 7,30 (m, 4H, AA',
4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 6,80 - 7,05
(m, 8H, 2-metoxifenilo CHs y BB'
4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 3,92 (t,
1H, CH); 3,78 (s, 3H, OCH_{3}); 3,71 (s, 6H,2 OCH_{3}); 3,35 -
3,62 (m, 4H, protones de piperacina); 3,03 - 3,25 (m, 4H, protones
de piperacina); 2,85 - 3,03 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH);
2,42 - 2,52 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH).
Se agregaron a una solución de 1,71 g de
bis-(2-piridil)amina en 50 ml de tolueno,
que se iba agitando a temperatura ambiente, 0,55 g de amido sódico
al 95% y, a continuación, 2,54 g de
1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y, a
continuación, se dejó que enfriara a temperatura ambiente. A
continuación, se diluyó cuidadosamente la mezcla con 10 ml de
metanol y se procedió a agitarla durante 15 minutos. Se agregaron
seguidamente 20 ml de agua y 20 ml de etilacetato. Tras agitar la
mezcla durante otros 10 minutos más, se procedió a la separación de
fases y se extrajo la fase acuosa utilizando etilacetato. A
continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua,
se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad en un
evaporador de vacío. El residuo crudo se purificó mediante
cromatografía flash (éter de petróleo: etilacetato: amonio
metanólico 2,2 N, gradiente de 6: 4: 0,2 a 4: 6: 0,2). A
continuación, se evaporaron hasta total sequedad las fracciones
recuperadas, obteniendo así 2,51 g (64,5%) del producto del título
en forma de una base. Este material se disolvió seguidamente en 45
ml de etilacetato y, a continuación, se agregó a esta solución 1
equivalente molar de cloruro de hidrógeno etanólico 1M. Tras dejar
la solución en reposo durante toda la noche a 0ºC, se obtuvo el
producto del título en forma cristalina, siendo la temperatura de
fusión del mismo de 218-220ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 8,40 (dd, 2H, piridina H6); 7,74 (ddd, 2H, piridina H4);
7,28 (dd, 2H, piridina H3); 6,90 - 7,15 (m, 6H, piridina H5, fenilo
CHs) 4,58 (t, 2H, PiNCH_{2}); 4,35 - 5,15 (br, 1H, NH^{-});
3,80 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 - 3,35 (m, 10H, protones de
piperacina y PiNCH_{2}CH_{2}).
Se agregó gota a gota una solución de 0,78 g de
2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo
(preparado tal como se indica en Heterocycles 1995,
40, 757) en 8 ml de 1,2-dimetoxietano a una
suspensión de 0,21 g de amido sódico al 95% en 2 ml de
1,2-dimetoxietano, mientras se iba agitando la
mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de 1 hora, se agregaron gota a gota 1,02 g de
1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperacina
disuelta en 4ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla de
reacción se calentó seguidamente a reflujo durante 20 horas y, a
continuación, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, y se
procedió a verterla cuidadosamente en 40 g de hielo diluido con agua
y a extraerla con etilacetato. A continuación, se lavaron con agua
las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se procedió a evaporarlas en el vacío. Se purificó el
crudo así obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato:
metanol, gradiente de 10: 0 a 9: 1). A continuación, se evaporaron
hasta total sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así
1,13 g del producto del título (68,4%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,60 (dd, 2H, piridina H6); 7,58 - 7,73 (m, 4H, piridina
H3,4); 7,22 (ddd, 2H, piridina H5); 6,83 - 7,03 (m, 4H,
metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,85 - 3,08 (m, 6H,
protones de piperacina, CCH_{2}CH_{2}N); 2,55 - 2,70 (m,
6H, protones de piperacina, CCH_{2}CH_{2}N).
Este producto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 6, excepto que en lugar de
2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo
se utilizó
2-fenil-2-(2-piridil)
acetonitrilo (preparado tal como se describe en Helv. Chim.
Acta 1944, 27, 1748). El crudo así obtenido se purificó
mediante cromatografía flash (etilacetato : éter de petróleo 6 : 4).
Tras evaporar seguidamente las fracciones recuperadas, se obtuvo el
producto del título en forma de una base (86%). Este producto se
disolvió a continuación en etanol y se le agregó seguidamente una
solución de cloruro de hidrógeno isopropanólico 5M en exceso.
Finalmente, tras dejar reposar la mezcla durante toda la noche a
temperatura ambiente, se recuperó por filtración el producto del
título que funde a 228-230ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 11,50 - 11,75 (br, 1H, NH^{+}); 8,65 (dd, 2H, piridina
H6); 8,25 - 8,60 (br, 1H, NH^{+}); 8,40 (ddd, 2H, piridina H4);
7,45 - 7,60 (m, 7H, piridina H3, 5, fenilo CHs); 6,85 - 7,10 (m,
4H, metoxifenilo CHs); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 3,00 - 3,75 (m,
12H, protones de piperacina y CH_{2}CH_{2}).
Se agitó a 125ºC y durante 1,5 h una mezcla de
2,44 g de
1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
que se había preparado tal como se describe en el Ejemplo 6, con 12
ml de ácido sulfúrico al 70%. A continuación, se dejó enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se procedió a verterla
cuidadosamente en 100g de hielo diluido con agua, a alcalinizarla
con hidróxido de sodio al 35%, y a extraerla con etilacetato (3 x
40 ml). A continuación, se lavaron con agua las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de vacío. Se
purificó el crudo así obtenido mediante cromatografía flash
(etilacetato: amonio metanólico 2,2N 9,6 : 0,4). A continuación, se
evaporaron a sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así
1,87 g del producto del título (82%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,55 (dd, 2H, piridina H6); 7,58 (ddd, 2H, piridina H4);
7,36 (dd, 2H, piridina H3); 7,10 (ddd, 2H, piridina H5); 6,79 - 7,
03(m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,37 (t, 1H, CH); 3,84 (s, 3H,
OCH_{3}); 2,95 - 3,12 (m, 4H, protones de piperacina); 2,55 -
2,73 (m, 4H, protones de piperacina); 2,30 - 2,55 (m, 4H,
CCH_{2}CH_{2}N).
y
Se agitó a 125ºC y durante 45 min una mezcla de
1,26 g de
1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
preparada tal como se describe en el Ejemplo 7, con 6,2 ml de ácido
sulfúrico al 70%. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, y se procedió a verterla con
cuidado en 60 g de hielo diluido con agua, a alcalinizarla con
hidróxido de sodio al 35%, y a extraerla con etilacetato (2 x 60
ml). A continuación, se lavaron con agua las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de vacío. Se
purificó el crudo así obtenido mediante cromatografía flash
(etilacetato: éter de petróleo : amonio metanólico 2,7N, gradiente
de 5: 5: 0,5 a 8: 2: 0,5). A continuación, se evaporaron en un
evaporador de vacío las fracciones menos polares hasta total
sequedad, obteniendo 0,25 g del compuesto del Ejemplo 9.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,59 (dd, 1H, piridina H6); 7,54 (ddd, 1H, piridina H4);
7,08 - 7,41 (m, 7H, piridina H3, 5, fenilo CHs); 6,82 - 7,07 (m,
4H, metoxifenilo CHs); 4,18 (t, 1H, CHCH_{2}); 3,85 (s,
3H, OCH_{3}); 3,00 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,25 -
2,73 (m, 8H, protones de piperacina y CH_{2}CH_{2}).
Con la evaporación de las fracciones más polares
se obtuvieron 0,78 g del producto del Ejemplo 10 en forma de un
aceite. Éste se cristalizó en acetonitrilo y se obtuvieron por
filtración 0,35 g de un sólido que funde a
156-164ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 9,20 - 9,40 (br, 1H, CONH_{2}); 8,55 (dd, 1H, piridina
H6); 7,60 (dd, 1H, piridina H4); 7,10 - 7,35 (m, 7H, piridina H3,
5, fenilo CHs); 6,80 - 7,05 (m,4H, metoxifenilo CHs); 5,60 - 5,75
(br, 1H, CONH_{2}); 3,83 (s, 3H, OCH_{3}); 2,15 - 3,15 (m, 12H,
protones de piperacina y CH_{2}CH_{2}).
Se calentó una mezcla de 0,43 g de
1-[N-(2-nitrofenil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina
(preparada tal como se describe en la patente US 3472854), 0,19 g
de 2-bromopiridina, 0,17 g de carbonato de potasio
anhidro y 0,01 g de cobre en polvo hasta alcanzar los 100ºC y se
mantuvo la mezcla a esta temperatura durante unas 3 horas. A
continuación, se agregaron otros 0,138 g más de
2-bromopiridina y se calentó la mezcla a 160ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 24 horas. Tras enfriar la mezcla
a temperatura ambiente y realizar una extracción con etilacetato (2
x 20 ml), se procedió a lavar con agua las fases orgánicas
combinadas, a secarlas sobre sulfato de sodio anhidro y a
evaporarlas a sequedad en un evaporador de vacío. Se purificó el
producto crudo así obtenido mediante cromatografía flash
(etilacetato: éter de petróleo 7 : 3). Tras evaporar a sequedad las
fracciones recuperadas, se obtuvieron 0,25 g del compuesto del
título (52%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,12 (dd, 1H, piridina H6); 7,98 (dd, 1H, nitrofenilo
H3); 7,52 - 7,70 (m, 2H, aromáticos); 7,30 - 7,50 (m, 2H,
aromáticos); 6,79 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 6,65 (dd, 1H,
piridina H5); 6,33 (dd, 1H, piridina H3); 4,08 (t, 2H,
CH_{2}NPi); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,90 - 3,05 (m, 4H, protones
de piperacina); 2,80 (t, 2H,CH_{2}CH_{2}NPi); 2,60 -
2,75 (m, 4H, protones de piperacina).
Etapa
a)
Este producto se sintetizó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6, pero utilizando
fenilacetonitrilo en lugar de
2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo
y utilizando como solvente tolueno en lugar de
1,2-dimetoxietano. Se agitó la mezcla de reacción
durante 3,5 horas a 80ºC. El producto crudo se purificó seguidamente
mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo 6 : 4).
A continuación, se secaron las fracciones recuperadas por
evaporación obteniendo 0,96 g del compuesto del título (57,3%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 7,35 - 7,45 (m, 5H, fenilo CHs); 6,79 - 7,03 (m, 4H,
metoxifenilo CHs); 4,08 (t, 1H, CH); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,05
- 3,20 (m, 4H, protones de piperacina); 2,38 - 2,70 (m, 6H,
protones de piperacina, 2H de CH_{2}CH_{2}); 1,95 - 2,35 (m,
2H, 2H de CH_{2}CH_{2}).
Etapa
b)
Se agitó durante 6 horas a 60ºC una mezcla de
0,24 g de
1-(3-ciano-3-fenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
0,11 g de 2-cloro-nitrobenceno, 0,5
ml de hidróxido de sodio al 50%, 0,02 g de cloruro de trietil bencil
amonio, y 0,5 ml de tolueno. A continuación, se dejó enfriar la
mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de agua y se
extrajo con etilacetato (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron a sequedad en un evaporador de vacío. A
continuación, se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía
flash (etilacetato: éter de petróleo 5 : 5) y se evaporaron hasta
total sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así 0,12 g
del compuesto del título (36%). Éste se disolvió seguidamente en
diclorometano, se evaporó a sequedad en un evaporador de vacío y se
disecó al vacío (1 mmHg). Temperatura de fusión
61-64ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,05 (dd, 1H, nitrofenilo H3); 7,50 - 7.73 (m, 3H,
nitrofenilo H 4, 5, 6); 7,20 - 7,35 (m, 5H, fenilo CHs); 6,79 -
7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 -
3,15 (m, 5H, protones de piperacina, CH(H)CH_{2}N);
2,35 - 2,75 (m, 7H, protones de piperacina,
CH(H)CH_{2}N).
Este producto se obtuvo mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo 8, pero utilizando
1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, en
lugar de
1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina
y calentando durante 105 minutos. Tras realizar los preparativos
usuales, se procedió a purificar el crudo obtenido mediante
cromatografía flash (etilacetato: metanol 95 : 5). A continuación,
se evaporaron a sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así
0,1 g del compuesto del título en forma de un aceite (46%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 7,75 - 7,82 (m, 1H, nitrofenilo H3); 7,55 - 7,80 (m, 1H,
CONH_{2}); 7,25 - 7,50 (m, 7H, fenilo CHs, nitrofenilo H 4, 5);
7,05 - 7,15 (m, 1H, nitrofenilo H6); 6,79 - 7,03 (m, 4H,
metoxifenilo CHs); 5,30 - 5,55 (m, 1H, CONH_{2}); 3,84 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,00 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,25 -
2,95 (m, 8H, protones de piperacina, CH_{2}CH_{2}).
Se agregaron gota a gota, durante unos 5 minutos,
0,72 ml de una solución 2,5M de butil litio en hexano a una
solución de 0,17 ml de 2-bromopiridina en 6 ml de
tetrahidrofurano mientras se agitaba la mezcla a -50ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Tras mantener la mezcla durante 6 minutos a
-55ºC, se agregó gota a gota, durante unos 10 min, una solución de
0,5 g de etil
3-[4-(2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propianato
(preparado tal como se describe en la patente DE 2555290) en 3 ml de
tetrahidrofurano anhidro. Tras mantener la mezcla de reacción
durante 1,5 horas a -50ºC, se detuvo la reacción añadiendo una
solución saturada de cloruro de amonio. A continuación, se procedió
a extraer la mezcla resultante con 2 x 50 ml de etilacetato. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron seguidamente con agua, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta total
sequedad en un evaporador de vacío. A continuación, se purificó el
crudo obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: amonio
metanólico 2,2N, 99 : 1). Las fracciones recuperadas se evaporaron
a sequedad, obteniendo así 0,11 g del producto del título (15%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,56 (dd, 2H, piridina H6); 7,79 (dd, 2H, piridina H4);
7,64 (ddd, 2H, piridina H3); 7,10 (ddd, 2H, piridina H5); 6,85 -
7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 -
3,12 (m, 4H, protones de piperacina); 2,76 (t, 2H,
C(OH)CH_{2}CH_{2}); 2,25 - 2,75 (m, 4H,
protones de piperacina); 2,50 (t, 2H,
C(OH)CH_{2}CH_{2}).
Etapa
a)
Este producto se sintetizó utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6, pero sustituyendo el
2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo
por 2-(2-piridil)-acetonitrilo y
agitando la mezcla en condiciones de reflujo durante 3,5 horas. A
continuación, se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía
flash (etilacetato) y se evaporaron a sequedad las fracciones
recuperadas, obteniendo así el compuesto del título (46,3%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,60 (dd, 1H, piridina H6); 7,75 (ddd, 1H, piridina H4);
7,45 (dd, 1H, piridina H3); 7,25 (ddd, 1H, piridina H5); 6,85 -
7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,25 (dt, 1H, CHCN); 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,05 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,45 -
2,75 (m, 6H, protones de piperacina y CHCH_{2}CH_{2});
2,15 - 2,35 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Etapa
b)
Se agregó gota a gota, a temperatura ambiente,
una solución de 0,66 g de
1-[3-ciano-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina
en 5 ml de 1,2-dimetoxietano a una suspensión de
0,09 g de amida de sodio al 95% en 2,5 ml de
1,2-dimetoxietano. Trascurridas 1,5 horas, se agregó
una solución de 0,23 ml de
1-fluoro-2-nitrobenceno
en 1 ml de 1,2-dimetoxietano y se mantuvo la mezcla
en condiciones de reflujo durante 20 horas. Tras dejar enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se procedió a verterla
con cuidado en 20 ml de agua y a extraerla con etilacetato. A
continuación, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó hasta total sequedad en un evaporador de
vacío. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
flash (etilacetato: éter de petróleo 7 : 3) y se obtuvieron 0,2 g
(23%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,50 (dd, 1H, piridina H6); 8,00 (ddd, 1H, nitrofenilo
H3); 7,65 - 7,70 (m, 3H, piridina H4 y 2 CHs de nitrofenilo); 7,50
- 7,60 (m, 3H, piridina H3 y 1 CH de nitrofenilo); 7,24 (ddd, 1H,
piridina H5); 6,80 - 7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H,
OCH_{3}); 2,90 - 3,11 (m, 6H, protones de piperacina y
CCH_{2}CH_{2}); 2,40 - 2,65 (m, 6H, protones de
piperacina y CHCH_{2}CH_{2}).
Etapa
a)
Este producto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 5, excepto que se sustituyó la
bis-(2-piridil)-amina por
bis-(2-piridil)-metano (preparado
tal como se describe en Heterocycles 1995, 40,
757-776) y se utilizó
2-bromoacetaldehído dimetil acetal en lugar de la
1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina.
Tras calentar a reflujo, durante 12,5 horas, la mezcla de reacción,
se prosiguió siguiendo los pasos descritos anteriormente. El
residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash
(etilacetato: éter de petróleo: amonio metanólico 2,2N, 6 : 4 :
0,6), obteniéndose así el producto del título (77%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,53 (dd, 2H, piridina H6); 7,57 (ddd, 2H, piridina H4);
7,33 (dd, 2H, piridina H3); 7,10 (ddd, 2H, piridina H5); 4,45 (t,
1H, CH(OCH_{3})_{2}); 4,20 (t,1H,CHC); 3,27 (s,
6H, OCH_{3}); 2,57 (dd, 2H, CH_{2}).
Etapa
b)
Se agitó durante 15 min a 80ºC una solución de
1,86g de
3,3-bis-(2-piridil)-propionaldehido
dimetil acetal y 0,08 g de 1,4-dihidroquinona en 36
ml de HCl 2N. A continuación, se enfrió la solución hasta 0ºC, se
diluyó con 50 ml de diclorometano y se neutralizó con carbonato de
sodio acuoso al 20% (pH=7-8). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se
evaporó a sequedad, obteniéndose así 1,15 g del compuesto crudo del
título en forma de un producto sólido vidrioso de color gris, que
se utilizó en la etapa siguiente sin purificar.
\newpage
Etapa
c)
Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente
una mezcla de 1,15 g de
3,3-bis-(2-piridil)-propionaldehido,
1,2 g de 1-(4-indolil)-piperacina
(preparada tal como se describe en la patente EP 0138280), 1,24 ml
de ácido acético, 1,71 g de triacetoxi-borohidruro
sódico y 85 ml de 1,2-dicloroetano. A continuación,
se diluyó la mezcla con agua y se alcalinizó con carbonato de
sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y, a
continuación, se evaporó a sequedad, obteniéndose así 1,53 g de
crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía flash
(etilacetato : amonio metanólico 2,2N, gradiente de 9,4 : 0,6 a 9,2
: 0,8) y se obtuvieron 0,28 g (13%) del producto del título en
forma de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,55 (dd, 2H, piridina H6); 8,25 (bs, 1H, NH); 7,52
(ddd, 2H, piridina H4); 7,38 (dd, 2H, piridina H3); 7,02 - 7,17 (m,
5H, piridina H5, indol H2, 6, 7); 6,50 - 6,60 (m, 2H, indol H3, 5);
4,40 (t, 1H, CH); 3,15 - 3,30 (m, 4H, protones de piperacina); 2,60
- 2,75 (m, 4H, protones de piperacina); 2,35 - 2,60 (m, 4H,
CCH_{2}CH_{2}N).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 10, pero utilizando
1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
preparada tal como se describe en el Ejemplo 15, en lugar de
1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina
y agitando la mezcla de reacción durante 2,5 horas a 140ºC. A
continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se diluyó con agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio
al 35% y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se
lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de
vacío. A continuación, se purificó el crudo obtenido mediante
cromatografía flash (etilacetato: metanol 9,5 : 0,5) y se procedió
a secar en un evaporador de vacío las fracciones menos polares para
obtener el compuesto del título (37%) en forma de un sólido que
funde a 63-72ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta): 8,50 (dd, 1H, piridina H6); 8,00 (ddd, 1H, nitrofenilo
H3); 7,65 - 7,70 (m, 3H, piridina H4 y 2 CHs de nitrofenilo); 7,50
- 7,60 (m, 3H, piridina H3 y 1 CH de nitrofenilo); 7,24 (ddd, 1H,
piridina H5); 6,80 - 7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H,
OCH_{3}); 2,90 - 3,11 (m, 6H, protones de piperacina y
CCH_{2}CH_{2}); 2,40 - 2,65 (m, 6H, protones de
piperacina y CCH_{2}CH_{2}).
Se utilizaron ratas hembra
Sprague-Dawley que pesaban unos
225-275 g (Crl: Cdo BR, Charles River, Italia).
Estos animales se alojaron en jaulas en las que podían acceder
libremente a la comida y al agua y en las que se mantenían, a una
temperatura de 22-24ºC, en un ciclo forzado de 12
horas de oscuridad alternando con 12 horas de claridad durante por
lo menos una semana, excepto en el período del experimento. La
actividad sobre las contracciones rítmicas de vaciado de la vejiga
se evaluaron según el procedimiento de Dray (J. Pharmacol.
Methods, 13: 157, 1985) incluyendo algunas modificaciones como
las que tomó Guarneri (Pharmacol. Res., 27: 173, 1993). En
resumen, se anestesiaron las ratas inyectándolas subcutáneamente
1,25 g/kg (5 ml/kg) de uretano y, a continuación, se les cateterizó
la vejiga urinaria por la uretra utilizando un tubo de polietileno
PE 50 que contenía una solución fisiológica salina. El catéter se
sujetó mediante una ligadura alrededor del orificio uretral externo
y se conectó con transductores de presión convencionales (Statham
P23 ID/P23 XL). La presión intravesical se registró de forma
ininterrumpida mediante un aparato registrador (Battaglia Rangoni KV
135 con amplificador DCI/TI). Por medio del catéter, se iba llenando
la vejiga con volúmenes increméntales de solución salina caliente
(37ºC) hasta que empezaron a producirse las contracciones reflejas
de vaciado de vejiga (generalmente 0,8-1,5 ml). Para
la inyección intravenosa (i.v.) de los compuestos bioactivos, se
insertó en la vena yugular un tubo de polietileno PE 50 que
contenía una solución fisiológica salina.
A partir del cistometrograma, se evaluaron el
número de contracciones registradas 15 min antes (valores basales)
y 15 min después del tratamiento, así como la amplitud media de las
contracciones (altura media de los picos en mm Hg).
Debido a que la mayoría de los compuestos
presentaban un efecto que se manifestaba con bastante rapidez y que
se traducía en la suspensión completa de las contracciones de
vejiga, se estimó conveniente evaluar la bioactividad midiendo la
duración del período de inactividad de la vejiga (es decir, la
duración del período durante el cual no se produce ninguna
contracción). Además, se registró el número de animales verificados
que presentaban una reducción en el número de contracciones superior
al 30% del observado durante el período basal.
Para comparar la eficacia de los compuestos
probados en la inhibición de las contracciones de vaciado de la
vejiga, se determinaron, mediante un análisis de regresión lineal
por mínimos cuadrados, las dosis efectivas con las que se conseguía
un período de supresión de contracciones de 10 minutos de duración
(ED_{10min}). Se determinaron también de esta forma las dosis
extrapoladas con las que se consigue una reducción en el número de
contracciones superior al 30% en 50% de las ratas tratadas
(ED_{50}, frecuencia) según el procedimiento de Bliss (Bliss C.I.,
Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11,
192-216, 1938). Una vez pasado el efecto supresor
del fármaco inyectado, se comparó la altura de los picos de
contracción con la altura de los picos registrados anteriormente
tras la administración intravenosa del medio de control. La
eficacia de los compuestos probados (valor ED_{50}, dosis
extrapoladas con las que se consigue una reducción del 30% en la
amplitud de las contracciones en 50% de las ratas tratadas) se
evaluó cuantitativamente utilizando el procedimiento de Bliss
(Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11,
192-216, 1938).
La distensión rápida de la vejiga urinaria de las
ratas anestesiadas con uretano originó una serie de contracciones
rítmicas de vaciado de la vejiga, cuyas características ya han sido
descritas anteriormente (Maggi et al., Brain Res., 380:83,
1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500,
1984) y son bien conocidas por los expertos en la materia. La
frecuencia de estas contracciones está relacionada con el brazo
aferente sensorial del reflejo de micturición y con la integridad
del centro de micturición, mientras que la amplitud es una
propiedad del brazo eferente del reflejo. En este sistema de modelo,
los compuestos que actúan principalmente sobre el SNC (como la
morfina) provocan un bloqueo de las contracciones de vaciado,
mientras que los fármacos que actúan a nivel del músculo detrusor,
como el oxibutinin, disminuyen la amplitud de las contracciones de
la vejiga.
La Tabla 1 presenta los resultados obtenidos tras
la administración de compuestos de la técnica anterior y los
obtenidos con los compuestos de la presente invención.
Compuesto | ED_{10min} | ED_{50} | ED_{50} |
(frecuencia) | (amplitud) | ||
\mug/kg | \mug/kg | ||
Ex. 5 | 523 | 77 | n.a. |
Ex. 6 | 225 | 93 | n.a. |
Ex. 7 | 78 | 18 | n.a. |
Ex. 8 | 74 | 2,5 | n.a. |
Ex. 9 | 77 | 25 | n.a. |
Ex. 10 | 228 | 180 | n.a. |
Ex. 11 | 162 | 24 | n.a. |
Ex. 13 | - | 84 | n.a. |
Ex. 14 | 127 | 36 | n.a. |
Flavoxato | >10000 | 2648 | n.a. |
Oxibutinin | 7770 | 10000 | 240 |
Imipramina | >6000 | 4930 | 2930 |
n.a. = no activo; no origina una reducción apreciable en la altura de los picos. |
Todos los componentes probados de la presente
invención presentaban, en comparación con el flavoxato, oxibutinin y
la imipramina, una eficacia claramente superior en la inhibición de
contracciones de vaciado, tal como demuestran los valores
ED_{10min} y ED_{50} obtenidos. A diferencia del oxibutinin,
los compuestos de la presente invención no influyen, como el
flavoxato y la imipramina, sobre la amplitud de las contracciones,
lo que indica que no merman la contractibilidad de la vejiga.
Se transfecta de forma estable un clon del genóma
de código G-21, correspondiente al receptor
serotonérgico humano 5-HT_{1A}, en una línea de
células humanas (HeLa). Las células HeLa se cultivaron en forma de
monocapas en un medio de Eagle modificado según Dulbecco (MEMD),
que se complementó con 10% de suero fetal de ternero, gentamicina
(100 mg/ml) y 5% de CO_{2} a 37ºC. Cuando el cultivo había
alcanzado una confluencia del 95%, se separaron las células de la
botella de cultivo mediante un raspador de células y éstas se
sumergieron seguidamente en una solución lisis muy fría de 5mM de
Tris y 5 mM de tampón EDTA (pH 7,4). Se procedió a centrifugar los
homogenados a 40000 x g x 20 min y se resuspendieron los
pellets en un volumen pequeño de 5mM de Tris y 5 mM de
tampón EDTA (pH 7,4) muy frío, y se congelaron inmediatamente y
guardaron a -70ºC hasta su próximo uso. El día del experimento, se
resuspendieron las membranas celulares en un tampón fijador: 50 mM
de Tris HCl (pH 7,4), 2,5 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de pargilina
(Fargin et al., Nature 335, 358-360,
1988). Las membranas se incubaron durante 30 min, a 30ºC, en un
volumen final de 1 ml junto con 0,2 - 1 nM de
[^{3}H]8-OH-DPAT y en
presencia o ausencia de fármacos rivales. Se determinaron
fijaciones no específicas en presencia de 10 \muM de
5-HT. La incubación se detuvo agregando un tampón
muy frío de Tris-HCl y filtrando rápidamente con
filtros GF/B de Whatman pretratados con polietilenimina al 0,2% o
filtros GF52 de Schleicher & Schuell.
Los estudios de fijación con receptores
serotónicos nativos 5-HT_{2A} (Craig A. y Kenneth
J., Life Sci. 38, 117-127, 1986) se
realizaron con membranas del córtex cerebral de ratas. Se
sacrificaron ratas macho Sprague-Dawley
(200-300g, SD Harlan/Nossan, Italia) por dislocación
cervical, se extirparon los córtex cerebrales y se procedió a
congelarlos inmediatamente en nitrógeno líquido para guardarlos a
-70ºC hasta su próximo uso. Se homogeneizó el tejido (2x20 seg) en
50 volúmenes de 50 mM de tampón de Tris-HCl frío (pH
7,4) utilizando un homogeneizador Politron (velocidad 7). A
continuación, se centrifugaron los homogenados a 49000 x g durante
10 min, se resuspendieron en 50 volúmenes del mismo tampón, se
incubaron a 37ºC durante 15 min, y se centrifugaron y
resuspendieron otras dos veces más. Los pellets, que se
obtuvieron finalmente, se resuspendieron en 100 volúmenes de 50 mM
de tampón Tris-HCl con pH 7,7. Las membranas se
incubaron durante 20 min a 37ºC en un volumen final de 1 ml junto
con 0,7 - 1,3 nM de [^{3}H]quetanserin (receptores
5-HT_{2A}), en presencia o ausencia de fármacos
rivales. Se determinaron fijaciones no específicas en presencia de
2 \muM de quetanserin. La incubación se detuvo agregando 50 mM de
tampón muy frío de Tris-HCl y filtrando rápidamente
con filtros GF/B de Whatman pretratados con polietilenimina al 0,2%
o con filtros GF52 de Schleicher & Schuell. Se lavaron
seguidamente los filtros con solución tampón muy fría y se determinó
la radioactividad retenida en los filtros mediante un contador de
centelleos espectrométrico para líquidos.
Los estudios de fijación con receptores
adrenérgicos nativos \alpha_{I} se realizaron con membranas del
córtex cerebral de ratas. Se sacrificaron ratas macho
Sprague-Dawley (200-300g, Charles
River, Italia) por dislocación cervical, se extirparon los córtex
cerebrales y se procedió a congelarlos y guardarlos inmediatamente
a -70ºC hasta su próximo uso. Se homogeneizó el tejido (2x20 seg)
en 50 volúmenes de 50 mM de tampón de Tris-HCl frío
(pH 7,4) utilizando un homogeneizador Politron (velocidad 7). A
continuación, se centrifugaron los homogenados a 48000 x g durante
10 min, se resuspendieron en 50 volúmenes del mismo tampón, se
incubaron a 37ºC durante 15 min, y se centrifugaron y
resuspendieron otras dos veces más. Los pellets, que se
obtuvieron finalmente, se resuspendieron en 100 volúmenes de 50 mM
de tampón de Tris-HCl con pH 7,4, que contenía 10
\muM de pargilina y 0,1% de ácido ascóbico. Las membranas se
incubaron durante 30 min a 25ºC en un volumen final de 1 ml junto
con 0,1-0,5 nM de [^{3}H]prazosina, en
presencia o ausencia de fármacos rivales. Se determinaron
fijaciones no específicas en presencia de 10 \muM de
fentolamina.
La incubación se detuvo agregando 50 mM de tampón
muy frío de Tris-HCl y filtrando rápidamente con
filtros GF/B de Whatman pretratados con polietilenimina al 0,2% o
con filtros GF52 de Schleicher & Schuell. A continuación, se
lavaron los filtros con solución tampón muy fría y se determinó la
radioactividad retenida en los filtros mediante un contador de
centelleos espectrométrico para líquidos.
Para determinar el valor IC_{50}, se analizó
con el programa Allfit, que permite ajustar curvas no lineales (De
Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102,
1978), la inhibición de fijaciones específicas de radioligandos
inducida por los fármacos probados. El valor IC_{50} se convirtió
en una constante de afinidad (Ki) aplicando la ecuación de Cheng
& Prusoff (Cheng, Y.C., Prusoff W.H., Biochem.
Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla
2. Estos resultados indican que los compuestos de la presente
invención presentan una elevada afinidad por el receptor
5-HT_{1A}, y que son selectivos para este receptor
en comparación con la afinidad que presentan para el receptor
5-HT_{2A} y los adrenoceptores
\alpha_{1}.
Los datos indicados corresponden a Ki
(nM)
Compuesto | 5-HT_{1A} | 5-HT_{2A} | \alpha_{1} |
Ex. 1 | 3,9 | 320 | 145 |
Ex. 2 | 0,5 | 159 | 208 |
Ex. 6 | 13,3 | - | 1246 |
Ex. 7 | 7,7 | 140 | 396 |
Ex. 8 | 3,97 | 320 | 191 |
Ex. 9 | 0,62 | 1023 | 268 |
Ex. 10 | 19,3 | 683 | 1322 |
Ex. 11 | 6,74 | - | 62,5 |
Ex. 12 | 1,45 | 790 | 226 |
Ex. 13 | 2,30 | - | 365 |
Ex. 14 | 0,34 | >1000 | 114 |
Ex. 17 | 5,18 | - | 307 |
Claims (12)
1. Compuesto de fórmula:
donde
Ar y Ar' representan independientemente un grupo
arilo (término que se utiliza aquí y en otra parte de las presentes
reivindicaciones para hacer referencia a un grupo aromático mono o
bicíclico, que comprende 6 a 12 átomos de carbono), un grupo arilo
sustituido por un o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo,
alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino,
alquilsulfonilamino o alquilamino (pero excluyendo el grupo
halofenilo), un grupo heteroarilo (término que se utiliza aquí y en
otra parte de las presentes reivindicaciones para hacer referencia
a un grupo aromático mono o bicíclico que comprende 5 a 12 átomos
anulares de los cuales uno o varios son heteroátomos) que contiene
no más de un átomo de nitrógeno anular, o un grupo heteroarilo que
contiene no más de un atómo de nitrógeno anular y que está
sustituido por un o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo,
alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino,
alquilsulfonilamino o alquilamino,
Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
C-OH, C-CN o
C-CONH_{2},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior,
B representa un grupo arilo sustituido por un o
varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido,
acilo, nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino o alquilamino,
un grupo heteroarilo distinto al grupo pirimidinilo o al grupo
quinazolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido por un o varios
átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo,
nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino o alquilamino (pero
excluyendo el grupo pirimidinilo o quinazolinilo sustituidos),
a condición de que
cuando Y representa un grupo
C-OH, Ar y Ar' no representan simultáneamente
grupos tienilo, y que
cuando Y representa un grupo C-CN
o C-CONH_{2} y B representa un grupo
2-metoxifenilo, Ar y Ar' no representan
simultáneamente grupos fenilo;
o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma
cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
Ar y Ar' representan independientemente un grupo fenilo,
2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxifenilo o 2-piridilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que B representa un grupo 2-metoxifenilo,
5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo)
o 4-1H-indolilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y representa un grupo
C-CN, C-OH o CH.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
6. Cualquiera de los compuestos siguientes:
1-(3,3-difenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-(3,3-difenilpropil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina,
1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3,3-bis-(4-metoxifenil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[N-N-bis-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-carbamoil-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[N-(2-nitrofenil)-N-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-carbamoil-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-hidroxi-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
1-(4-1H-indolil)-4-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-piperacina,
1-[3-carbamoil-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,
o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma
cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de cualquiera
de dichos compuestos.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
estando dicho compuesto mezclado con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptables.
8. Uso de un compuesto de fórmula general
donde
Ar, Ar' y B representan independientemente un
grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo
sustituido,
Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
C-OH, C-CN o
C-CONH_{2},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior,
Z representa un grupo metileno o etileno, y
Z' representa un enlace de valencia o un grupo
metileno o etileno,
o uso de un enantiómero, diastereómero, N-óxido,
forma cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de
dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario
inferior de mamíferos.
9. Uso según la reivindicación 8 de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la
preparación de un medicamento que contiene un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptables.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
8 a 10 para la preparación de un medicamento en una forma apropiada
para la administración por vía oral.
\newpage
12. Uso según la reivindicación 11 para la
preparación de un medicamento que contiene 50 a 400 mg del
compuesto en una forma de administración única.
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