ES2212339T3 - Derivados de piperacina activos en el tracto urinario inferior. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere derivados de piperacina de **fórmula** Ar, Ar'' y B son grupos heteroarilo o arilo sustituidos o insustituidos, Y= N, CH, C-OH, C-CN ó C-CONH2, R = H o alquilo bajo, Z = CH2 o CH2-CH2, Z'' = un enlace o CH2, o bien CH2-CH2 unido a receptores 5TH1A y que son útiles para tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior. La invención también se refiere al empleo de esto compuestos para la preparación de medicamentos para este tratamiento, y algunos de los compuestos (Z=CH2}, Z''= enlace) se reivindican por sí mismos.

Description

Derivados de piperacina activos en el tracto urinario inferior.

Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de piperacina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a usos de dichos derivados y composiciones.

Antecedentes de la invención

En los mamíferos, la micturición (urinación) es un proceso complejo que requiere la intervención conjunta de la vejiga, los esfínteres internos y externos, la musculatura del suelo pélvico, y el control neurológico de estos tres músculos a tres niveles (en la pared de la vejiga o propio esfínter, en los centros autónomos de la médula espinal, y en el sistema nervioso central a nivel del centro de micturición pontina (CMP) del tronco cerebral (pons o puente) que está bajo el control del córtex cerebral) (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151 :27, 1990). La micturición se produce como resultado de la contracción del músculo detrusor, que consiste en fibras entrelazadas de músculo liso que están bajo el control parasimpático y autónomo de la médula sacro espinal. El simple reflejo de vaciado se produce por nervios sensoriales de dolor y temperatura y por distensiones que van desde la vejiga hasta la médula espinal. Sin embargo, las vías sensoriales de la vejiga alcanzan también el CMP, por lo que se generan impulsos nerviosos que anulan normalmente el reflejo sacro espinal y controlan el vaciado de la vejiga. Por consiguiente, la micturición se inicia por supresión voluntaria de la inhibición cortical del arco de refejos y por la relajación de los músculos del suelo pélvico y esfínter externo. Finalmente, al contraerse el músculo detrusor, se produce el vaciado.

Las anormalidades en la función del tracto urinario inferior, como, p.ej., la disuria, incontinencia y la enuresis, son muy comunes en la población en general. La disuria incluye nocturia, urgencia y frecuencia urinaria, y puede ser la causa de una cistitis, prostatitis o hipertrofía prostática benigna (HPB) (que afecta a aproximadamente el 70% de la población masculina de edad avanzada), o de trastornos neurológicos. Los síndromes de incontinencia incluyen la incontinencia de estrés, la incontinencia de apremio y la incontinencia de sobreflujo. La enuresis se refiere a la pérdida involuntaria de orina durante la noche o el sueño.

Antes del estudio realizado por los autores de la presente invención, el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior se basaba en la administración de compuestos, que actúan directamente sobre los músculos de la vejiga, como el flavoxato, que consiste en un fármaco espasmolítico (Ruffman, J. Int.Med.Res. 16 :317, 1988) y que actúa también sobre el CMP (Guarnen et al., Drugs of Today 30 :91, 1994), compuestos anticolinérgicos, como el oxibutinin (Andersson, Drugs 35 :477, 1988), o fármacos de "efecto mixto", como la imipramina (Andersson, Drugs of Today 24 :337, 1988). También es bastante común el uso de antagonistas del receptor adrenérgico \alpha1 para el tratamiento de HPB, si bien este tratamiento se basa en un mecanismo activo distinto (Lepor, Urology 42 :483, 1993).

Sin embargo, los tratamientos que implican la inhibición de la musculatura pélvica (incluyendo el músculo detrusor) pueden presentar efectos secundarios indeseables, tales como vaciado incompleto o parálisis de acomodación, taquicardia y sequedad bucal (Andersson, Drugs 35 :477, 1988) y los fármacos como la imipramina pueden presentar efectos secundarios importantes, que inciden a dosis terapéuticas sobre el sistema cardiovascular (hipotensión ortostática, arrítmia ventricular). Sería pues preferible utilizar compuestos que actuasen sobre el sistema nervioso periférico o central de forma que incidiendo, por ejemplo, sobre el reflejo sacro espinal y/o las vías de inhibición de CMP, reestableciesen el funcionamiento normal del mecanismo de micturición.

El flavoxato, el oxibutinin y la imipramina constituyen tres fármacos representativos de los tres tipos distintos de compuestos que se utilizan actualmente para tratar la incontinencia urinaria. Estos fármacos se han probado con modelos animales, en los que se ha confirmado su actividad.

Los compuestos de la invención, que se describen a continuación, presentan pocas características estructurales en común con los fármacos mencionados anteriormente, salvo la de comprender un átomo de nitrógeno básico.

Según pruebas farmacológicas que permiten predecir la actividad en el tracto urinario inferior y, en particular, la actividad contra disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior, los compuestos de la presente invención son más eficaces que los fármacos mencionados anteriormente. Además, los compuestos de la presente invención constituyen unos ligandos eficaces y selectivos del receptor serotonérgico 5-HT_{1A}.

Otros compuestos, que, según los descubrimientos de los autores de la presente invención, son útiles para los procedimientos de la presente invención, p.ej., para el tratamiento de trastornos del tracto urinario, ya se dieron a conocer en los documentos FR 1505109, EP 479546, DE 2800535, US 3030367, Arch. Pharmacie. 328:604 (1995), Arzn. Forsch. 31: 1178 (1981) y J. Med. Chem. 12:860 (1969). Todos estos documentos se incorporan por referencia al presente documento.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I,

1

donde

Ar y Ar' representan independientemente un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,

Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, C-OH, C-CN o C-CONH_{2},

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

B representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido,

Z representa un grupo etileno o metileno, y

Z' representa un enlace de valencia o un grupo etileno o metileno,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior de mamíferos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I.A,

2

donde

Ar y Ar' representan independientemente un grupo arilo, un grupo arilo sustituido distinto al grupo halofenilo, un grupo heteroarilo que no contiene más de un átomo de nitrógeno anular, o un grupo heteroarilo sustituido que no contiene más de un átomo de nitrógeno anular,

Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, C-OH, C-CN o C-CONH_{2},

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

B representa un grupo arilo sustituido, un grupo heteroarilo distinto al grupo pirimidinilo o al grupo quinazolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido distinto al grupo pirimidinilo sustituido o al grupo quinazolinilo sustituido,

a condición de que

cuando Y representa un grupo C-OH, Ar y Ar' no representan simultáneamente grupos tienilo, y que

cuando Y representa un grupo C-CN o C-CONH_{2} y B representa un grupo 2-metoxifenilo, Ar y Ar' no representan simultáneamente grupos fenilo.

La presente invención incluye también enantiómetros, diastereómeros, N-óxidos, formas cristalinas, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, así como metabolitos de estos compuestos, presentando todos estos metabolitos el mismo tipo de actividad (por lo que se denominan a veces "metabolitos activos").

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I.A o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias bibliográficas citadas en la presente especificación se incorporan por referencia en su totalidad al presente documento. En caso de alguna incongruencia, prevalecerá lo expuesto en este documento, incluyendo las definiciones.

Dado que los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la frecuencia de micturición, resultan útiles para el tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior de mamíferos, incluyendo sin limitación alguna la disuria, incontinencia y enuresis.

Los compuestos de la presente invención son a causa de sus características estructurales mucho más eficaces que el flavoxato y la imipramina. Los compuestos de la presente invención son también mucho más eficaces que el oxibutinin a la vez que presentan una forma de actuar diferente y superior. Las propiedades sorprendentemente superiores de los compuestos de la presente invención en comparación con los compuestos de la técnica anterior se determinaron probando con un modelo de rata los compuestos de la técnica anterior y los compuestos de la presente invención. La contracción rítmica de la vejiga de rata se provocó llenándola con una solución fisiológica y el efecto de los compuestos probados de la presente invención se evaluó considerando tanto la frecuencia como la amplitud de las contracciones. Una magnitud de interés particular es el tiempo requerido para que desaparezcan las contracciones de vejiga inducidas.

Los resultados, que se obtuvieron al comparar con dicho modelo de rata los efectos de los fármacos disponibles actualmente (flavoxato, oxibutinin e imipramina) con los de los compuestos de la presente invención, se presentan en la Tabla 1. Los compuestos de la presente invención presentaban, en comparación con el flavoxato, oxibutinin y la imipramina, un efecto de mayor duración en cuanto a la inhibición de las contracciones de vejiga. Además, a diferencia del oxibutinin, los compuestos de la presente invención no afectan a la amplitud de las contracciones de la vejiga, lo que sugiere que no llegan a mermar la contractibilidad de la vejiga y, por consiguiente, no dificultan el vaciado de la vejiga cuando se desea la micturición.

Finalmente, la constatación de que los compuestos de la presente invención presentan una elevada afinidad por el receptor 5-HT_{1A} (Tabla 2), indica que este receptor interviene en la actividad de los compuestos de la presente invención.

Las pruebas farmacológicas (y tablas) mencionadas anteriormente se describen con más detalle en los ejemplos que se presentan a continuación.

En el presente documento, el término arilo incluye grupos aromáticos mono y bicíclicos que comprenden 6 a 12 átomos de carbono (p.ej., fenilo o naftilo). Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo sustituidos incluyen átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino y alquilamino, salvo cuando se especifica lo contrario. Si B comprende un grupo arilo, entonces es posible que dos sustituyentes del anillo aromático lleguen a unirse entre sí y a formar otro sistema anular. Por ejemplo, B puede representar un anillo de benzodioxanilo. Los grupos preferidos en caso de B variable son los grupos arilo monocíclico o heteroarilo bicíclico. Los grupos más preferidos para B son el grupo alcoxifenilo o el grupo heteroarilo bicíclico que contienen un heteroátomo.

En el presente documento, el término heteroarilo incluye grupos aromáticos mono y bicíclicos que comprenden 5 a 12 átomos en anillo y uno o varios heteroátomos (p.ej., notrógeno, oxígeno, sulfuro). Cuando se especifica que el grupo heteroarilo no contiene más de un átomo de nitrógeno anular, no se excluye la presencia de otros heteroátomos anulares como, por ejemplo, en el caso de los grupos tiazolilo o isoxazolilo.

Ar y Ar' representan preferentemente por separado un grupo fenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o 2-piridilo, independientemente de cual sea el valor de las otras variables de la fórmula general I.

R representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, independientemente de cual sea el valor de las otras variables de la fórmula general I.

B representa preferentemente un grupo 2-metoxifenilo, 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo) o 4-1H-indolilo, independientemente de cual sea el valor de las otras variables de la fórmula general I.

Ar y Ar' representan preferentemente variables distintas. Es incluso preferible que Ar consista en un grupo fenilo y Ar' en un grupo piridilo, y aún mucho más que Ar sea un grupo fenilo sustituido y Ar' un grupo 2-piridilo.

Los sustituyentes preferidos para Y son C-CN, C-OH y CH.

En un grupo preferido de compuestos, Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-CN o C-CONH_{2}. En otro grupo preferido de compuestos, Y representa un grupo CH o C-OH y Ar y Ar' representan ambos un grupo arilo opcionalmente sustituido.

Los sujetos cuya salud puede beneficiarse de la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen humanos que padecen disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior, como las descritas por E.J. McGuire en "Campbell's UROLOGY", 5ª edición, 616-638, 1986, W.B. Saunders Company, e incluyen también pacientes que padecen una disfunción fisiológica relacionada con un deterioro de la función del receptor 5-HT_{1A}. Estas disfunciones incluyen sin limitación alguna trastornos del sistema nervioso central, como depresiones, ansiedad, desórdenes alimenticios, disfunciones sexuales, adicciones, y otros problemas relacionados con los anteriores.

La presente invención incluye formulaciones farmacéuticas de los compuestos expuestos anteriormente, así como procedimientos que utilizan dichas formulaciones para el tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior, como la disuria, incontinencia, enuresis, y similares. La disuria incluye la frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, y dificultades para vaciar la vejiga, es decir, el volumen que se expele durante la micturición es suboptimal.

Los síndromes de incontinencia incluyen la incontinencia de estrés, la incontinencia de apremio, y la incontinencia de sobreflujo. La enuresis se refiere a la pérdida involuntaria de orina durante la noche o el sueño.

Sin pretender limitar lo expuesto a una determinada teoría, debe indicarse, no obstante, que se admite generalmente que la administración de antagonistas del receptor 5-HT_{1A} permite prevenir actividades indeseadas del arco de reflejos sacrales y/o mecanismos corticales que controlan la micturición. Se considerará, por consiguiente, que los compuestos de la presente invención pueden servir para el tratamiento de una amplia gama de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior.

Una "cantidad eficaz" del compuesto para el tratamiento de un trastorno urinario es aquella cantidad con la que se consigue una mejora mensurable de por lo menos un síntoma o parámetro de los trastornos descritos anteriormente.

La cantidad eficaz para tratar el trastorno puede determinarse fácilmente utilizando procedimientos empíricos bien conocidos por cualquier experto en la materia, como, por ejemplo, estableciendo una matriz de dosis y frecuencias de administración y comparando grupos de unidades o casos experimentales con los distintos puntos de la matriz. La cantidad exacta, que debe administrarse a un paciente, depende del estado y de la gravedad del trastorno y de la condición física del paciente. La mejora mensurable de un síntoma o parámetro cualquiera puede ser determinada por un médico experimentado en la materia o conocerse a partir de la información que suministra el paciente al médico. Se considera dentro del alcance de la presente invención cualquier atenuación o mejora significativa que pueda presentar, desde el punto de vista clínico o estadístico, un síntoma o parámetro cualquiera del trastorno del tracto urinario. Por una atenuación o mejora clínicamente significativa se entiende una mejora perceptible para el paciente y/o médico.

Por ejemplo, un solo paciente puede padecer simultáneamente varios síntomas de disuria, como, por ejemplo, urgencia urinaria y frecuencia excesiva en la urinación, pudiéndose reducir uno de los dos o los dos síntomas mediante el tratamiento con los compuestos de la presente invención. En el caso de la incontinencia, cualquier reducción en la frecuencia o en el volumen de pérdida indeseada de orina se considera un efecto beneficioso del tratamiento.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse en formas de dosificación líquida que incluyen un portador fisiológicamente aceptable, como, por ejemplo, una solución salina tamponada con fosfato o agua desionizada. La formulación farmacéutica puede contener también excipientes, inclusive conservantes y estabilizadores, que son bien conocidos en la técnica. Los compuestos pueden formularse también en unidades de dosificación sólidas de administración oral o no oral, como, por ejemplo, pastillas, cápsulas, polvos, o en forma de supositorios, y pueden incluir adicionalmente excipientes, incluyendo sin limitación lubricantes, plastificantes, colorantes, intensificadores de absorción, bactericidas, y otros similares.

Las formas de administración posibles incluyen la vía oral y enteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdermal, transmucosal (rectal y bucal inclusives), y la vía por inhalación. Se utilizan preferentemente las vías de administración oral y transdermal formulaciones orales sólidas o líquidas, o parches dérmicos, respectivamente).

La cantidad de agente a administrar puede oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 25 mg/kg/día, y preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg/día, y con más preferencia aún entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 5 mg/kg/día. Se sobreentiende que las formulaciones farmacéuticas de la presente invención no tienen que contener por sí mismas toda la cantidad de agente requerida para el tratamiento eficaz del trastorno, sino que dichas cantidades eficaces pueden alcanzarse administrando una pluralidad de dosis de dichas formulaciones farmacéuticas.

En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos se formulan preferentemente en cápsulas o pastillas que contienen individualmente 50-200 mg del compuesto de la presente invención y que se administran preferentemente al paciente en una dosis diaria total de 50-400 mg, y con más preferencia en una dosis diaria total de 150-250 mg, siendo la de 200 mg la más preferida para el alivio de la incontinencia urinaria y otras disfunciones que puedan curarse mediante un tratamiento con antagonistas del receptor 5-HT_{1A}.

Los procedimientos, tablas y ejemplos, que se exponen a continuación, sirven para describir más extensamente las formas de realización preferidas de la presente invención y para demostrar las ventajas y posibles aplicaciones, sin delimitar el alcance de la presente invención.

Síntesis de los compuestos de la presente invención

Los compuestos de fórmula I según la presente invención, donde Y es un grupo CH, R es H, y Ar, Z, Z' y B representan lo mismo que antes, pueden prepararse tal como ilustra el esquema 1 que se representa a continuación:

Esquema 1

3

Los compuestos intermedios de fórmula II pueden adquirirse en el mercado o sus síntesis han sido publicadas en la literatura y/o pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales. En general, los compuestos intermedios de fórmula II pueden sistetizarse para obtener, por ejemplo, compuestos en los que Z es CH_{2}, partiendo para ello de las diarilquetonas correspondientes y sometiéndolas a una reacción de Reformatsky con alquil 2-bromoacetato y zinc activado (Org. React., 1975, 22, 423; Synthesis, 1989, 571) y, a continuación, a una hidrólisis, o bien utilizando la reacción de Wadsworth-Emmons con trietil fosfonoacetato y una base (Chem. Rev., 1989, 89, 863) seguida de una hidrólisis. Un experto en la materia podrá establecer fácilmente otras vías de síntesis para obtener compuestos intermedios de fórmula II.

Los compuestos intermedios de fórmula II pueden condensarse con un derivado apropiado de piperazina N-monosustituida en presencia de un agente acoplador (p.ej., dietil cianofosfonato, diciclohexilcarbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol) y, opcionalmente, en presencia de un agente estimulador (p.ej., N-hidroxisuccinimida, 4-dimetilaminopiridina) disuelto en un solvente aprótico o clorinado (p.ej., dimetilformamida, cloroformo, diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 140ºC (Albertson, Org. React., 1962, 12, 205-218; Doherty et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2; Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Chem., 1968, 5, 61, Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 3236) para obtener compuestos de fórmula III.

Otros procedimientos reactivos, que permiten obtener compuestos de fórmula III, incluyen la reacción de anhídridos mezclados, p.ej., la reacción de compuestos intermedios de fórmula II con un alquil cloroformato en presencia de una amina terciaria (p.ej., trietilamina) seguida de la adición de un reactivo de piperacina apropiado disuelto en un solvente aprótico (p.ej., dioxano, diclorometano) y, opcionalmente, en presencia de un agente estimulador como, p.ej., 1-hidroxipiperidina (Org. React., 1962, 12, 157). Otros procedimientos para la amidificación del compuesto intermedio II (o simples derivados de II como ésteres o acilo cloruros) con piperacinas N-monosustituidas son bien conocidos por cualquier experto en la materia. Otro procedimiento de condensación incluye la reacción de un simple alquil-éster de II con una amida de aluminio sintetizada a partir de piperacinas y trimetilaluminio (J. Med. Chem., 1996, 39, 4692).

Los compuestos intermedios de fórmula III pueden reducirse al compuesto I deseado, en el que Y = CH, mediante el uso de agentes reductores capaces de convertir la funcionalidad de amido en una mitad amino. Dichos agentes consisten, por ejemplo, en híbridos de litio aluminio o en otros híbridos complejos de aluminio. Las reacciones reductoras se realizan en éter dietílico o tetrahidrofurano, o en un complejo estable de diborano como el tetrahidrofurano borano o dimetilsulfuro borano u otros (J. Org. Chem., 1982, 47, 1389) que se utilizan diluidos en un solvente apropiado (p.ej., tetrahidrofurano). Estos compuestos de borano resultan especialmente útiles cuando el/los grupo(s) Ar soportan grupos reducibles como el grupo nitro; cuando se utilizan complejos de diborano, estos grupos reducibles no se reducen. También hay muchos otros agentes reductores útiles que son bien conocidos para cualquier experto en la materia (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed, 1992, 1212).

Una vía alternativa para preparar los compuestos de la presente invención, en los que Y representa CH, consiste en reducir compuestos de fórmula II en compuestos alcohólicos de fórmula IV utilizando los agentes reductores expuestos anteriormente u otros procedimientos convencionales (p.ej., utilizando NaBH_{4} con CaCl_{2} o preparando y reduciendo anhídridos mixtos, que se obtienen de la reacción de ácido carboxílico con un cloroformato, tratándolos seguidamente con NaBH_{4}). Estos alcoholes se convierten en reactivos alquilantes V, donde X es un grupo saliente (p.ej., Cl, I, Br, p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi), mediante procedimientos convencionales de sustitución nucleofílica bien documentados. Los compuestos de fórmula V pueden someterse a una reacción con piperacinas monosustituidas para obtener compuestos de fórmula I. Estas reacciones de alquilación se realizan utilizando procedimientos convencionales bien conocidos por cualquier experto en la materia. La condensación se realiza generalmente en un solvente aprótico (p.ej., acetonitrilo, dimetilformamida, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano) o prótico (p.ej., etanol, n-butanol). Si los reactivos presentan un punto de fusión bajo, entonces la reacción puede realizarse sin solvente. Las reacciones de sustitución pueden realizarse opcionalmente en presencia de una base (p.ej., trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potasio). Las temperaturas de reacción se encuentran generalmente entre la temperatura ambiente y 180ºC.

Los compuestos de fórmula IV y V pueden prepararse también alquilando el carbanión de metano de un compuesto de ArCH_{2}Ar (carbanión obtenido, p.ej., sometiendo el compuesto de ArCH_{2}Ar a un tratamiento con butil-litio u otra base compleja de litio o de otro metal alcalino) con compuestos de fórmula X-CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-OPrG o X-CH_{2}(CH_{2})

\hbox{ _{n} }

CH_{2}-X, respectivamente, donde X tiene el mismo significado que antes, n es igual a 0 ó 1, y PrG es un grupo protector (p.ej., O-tetrahidropiranilo) a retirar tras la alquilación.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse directamente sometiendo el carbanión ArCHAr, obtenido con bases de metal alcalino, a una reacción con algún compuesto de fórmula VI, que se describe a continuación:

4

donde X consiste en un grupo saliente descrito anteriormente.

Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse convenientemente partiendo de compuestos VI que comprenden un grupo COOAlk en lugar del grupo terminal -CH_{2}-X. Mediante procedimientos de reducción convencionales (p.ej., tratamiento con un hídrido de litio aluminio u otros hídridos metálicos complejos) se pueden obtener los compuestos VI correspondientes en los que X = OH. La conversión de grupos hidroxilo en grupos salientes (p.ej., -OH en X) constituye un procedimiento convencional para cualquier experto en la materia. Los ésteres de partida pueden prepararse mediante reacciones de Michael bien conocidas o reacciones de desplazamiento nucleofílico de una piperacina monosustituida con un 2,3-éster insaturado o un 2-haloéster.

Otros procedimientos alternativos para obtener compuestos de fórmula VI consisten en alquilar un compuesto apropiado de piperacina monosustituida con compuestos de fórmula X-CH(R)-(CH_{2})_{n}CH_{2}-OPrG o X-CH_{2}-(CH_{2})_{n}CH_{2}-X, donde X y n tienen el mismo significado que antes y PrG es un grupo protector (p.ej., O-tetrahidropiranilo) que pueda retirarse con facilidad tras la alquilación.

Los compuestos de fórmula I según la presente invención, en los que Y es un grupo C-CN o C-CONH_{2} y Ar, R, Z, Z', y B tienen el significado expuesto anteriormente, pueden prepararse tal como ilustra el esquema 2 presentado a continuación:

Esquema 2

5

Los compuestos intermedios de fórmula VII pueden adquirirse generalmente en el mercado o pueden sintetizarse mediante procedimientos de síntesis convencionales. Dichos compuestos intermedios pueden convertirse en compuestos de fórmula I, donde X es C-CN, alquilando el carbanión correspondiente con derivados apropiados VI de piperacina (Il Farmaco, 1995, 50, 505). La alquilación se realiza utilizando una base de metal alcalino (p.ej., butil-litio, amida de sodio, hidruro sódico, litio diisopropilamida, litio bis(trimetilsilil)amida u otras bases de metal alcalino bien conocidas por los expertos en la materia) disuelta en un solvente aprótico apropiado (como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, diglima u otro) a una temperatura entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de fórmula I, en los que X = C-CN, pueden convertirse fácilmente en compuestos de fórmula I, con X = C-CONH_{2}, utilizando procedimientos convencionales (hidrólisis parcial utilizando un ácido acuoso, p.ej., ácido sulfúrico diluido al 70% o un ácido de Lewis, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 80ºC; March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed., 1992, 887). La hidrólisis realizada en condiciones más severas (p.ej., con ácido sulfúrico al 70% en condiciones de reflujo) proporciona un procedimiento alternativo al descrito con el primer esquema reactivo para obtener compuestos de fórmula I, en los que X es igual a CH.

Otra vía para obtener los compuestos de la presente invención consiste en someter los compuestos ArCH_{2}CN de fórmula VIII, que pueden adquirirse generalmente en el comercio u obtenerse mediante procedimientos de síntesis convencionales, a una alquilación de carbono mediante un derivado de piperacina de fórmula VI a fin de obtener compuestos intermedios de fórmula IX. Los compuestos de fórmula IX pueden arilarse con un compuesto Ar-LG (donde el grupo saliente LG representa un átomo de clorina, bromina o fluorina). Esto se realiza generalmente mediante una reacción de transferencia de fase en presencia de una base (p.ej., hidróxido de sodio al 50%; Tetrahedron Letters, 1969, 673) y un catalizador (p.ej., trietilbencil amonio cloruro) disuelto en un solvente apropiado (p.ej., tolueno) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. El grupo arilo se activa para la sustitución aromática nucleofílica mediante la presencia de un/varios grupo(s) extractor(es) de electrones en la posición apropiada y/o siendo un heterociclo deficiente en electrones (Chem. Rev., 1951, 49, 273). Ejemplos de estos grupos arilo son los arilos nitrosustituidos o arilos halosustituidos.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención, en los que Y es un grupo C-OH y Ar, R, Z, Z', y B tienen el mismo significado que antes, pueden prepararse según el esquema 3 ilustrado a continuación:

Esquema 3

6

Se somete un derivado metálico de arilo, ArMet, donde Met hace referencia a un metal (p.ej., litio o magnesio preparados sometiendo butil-litio o virutas de magnesio a una reacción con un compuesto de bromuro de arilo o yoduro de arilo disuelto en tetrahidrofurano a una temperatura entre -70ºC y la temperatura de reflujo del solvente) a una reacción en el mismo solvente, y a una temperatura entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente, con derivados de fórmula X preparados convencionalmente, en cuya fórmula A puede representar un grupo carboxilato, ciano o CONH_{3}. X consiste preferentemente en un alquil piperacinpropianato o en un alquil piperacinacetato. En algunos casos, la litiación de las especies de arilo puede realizarse directamente, p.ej., cuando hay un sustituyente de metoxi u ortodimetilcarbamoilo sobre Ar. Si A representa un grupo (CH_{3}O)(CH_{3})NC(O) (es decir, una amida de Weinreb), entonces puede realizarse una reacción por etapas, que consiste en el aislamiento de compuestos intermedios ArC(O) con compuestos de fórmula XI, seguido de otras reacciones con otro ArMet, a fin de obtener los compuestos alcohólicos de fórmula I, que comprenden también distintos grupos Ar.

Los compuestos con fórmula I de la presente invención, donde Y es nitrógeno, pueden prepararse generalmente tal como ilustra el esquema 4 presentado a continuación:

Esquema 4

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Los compuestos intermedios de fórmula XII pueden convertirse en los azaaniones correspondientes mediante la N-alquilación de compuestos de fórmula VI (véase lo expuesto anteriormente). Esta alquilación se realiza en presencia de una base potente (p.ej., butil-litio, amida de sodio, hidruro sódico, litio diisopropilamida, litio bis(trimetilsilil)amida u otras bases de metal alcalino bien conocidas por los expertos en la materia) disuelta en un solvente aprótico apropiado, como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, diglima, a una temperatura entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.

Los compuestos intermedios de fórmula XII pueden adquirirse en el mercado o prepararse mediante procedimientos usuales, como, p.ej., por sustitución nucleofílica de un compuesto Ar-NH_{2} sobre Ar-LG (donde LG es un grupo saliente como iodina, trifluorometanosulfoniloxi, bromina, clorina o fluorina). La sustitución nucleofílica puede catalizarse y se realiza generalmente en presencia de una base (p.ej., carbonato de sodio, litio diisopropilamida, sodio-tert-butóxido, etc.). Entre los catalizadores metálicos, que sirven para la sustitución nucleofílica en anillos de arilo, se encuentran, p.ej., el cobre, el yoduro, bromuro u óxido de cobre(I) (Tetrahedron, 1984, 40, 1433) catalizadores de níquel (J. Org. Chem., 1975, 40, 2267), dicloruro de paladio, diacetato de paladio, tetraquis paladio, bis(difenilfosfina)paladio dicloruro, paladio dibencildeno acetona, bis(difenilfosfinaferroceno)paladio dicloruro (Synlett, 1996, 329; J. Org. Chem., 1997, 62, 1568; 1997, 62, 1268; 1997, 62, 1264). Las reacciones pueden realizarse a la temperatura de fusión del reactante, es decir, sin solvente, o en un solvente apropiado (p.ej., dimetilacetamida, dimetilformamida, dioxano, tolueno, tetrahidrofurano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Estas reacciones pueden estimularse utilizando un ligando (p.ej., trifenilfosfina o tri-o-tolilfosfina, bis(difenilfosfina)ferroceno, o 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo u algún otro ligando de fosfina que puede adquirirse en el mercado).

Un procedimiento alternativo para sintetizar compuestos de fórmula I, que es especialmente útil cuando uno de los grupos arilo o ambos comprende grupos nitro, consiste en arilar compuestos intermedios de amino de fórmula XIII utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente para la preparación de compuestos intermedios de fórmula XII.

Los compuestos intermedios de fórmula XIII pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos por cualquier experto en la materia, como, p.ej., mediante la alquilación de un derivado anilino Ar-NH_{2} con un compuesto apropiado de fórmula VI disuelto en un solvente (p.ej., en n-butanol) en ebullición o a la temperatura de fusión de los reactantes. Si la mitad arilo está suficientemente activada como para poder realizar una sustitución nucleofílica aromática, los compuestos de fórmula XIII pueden prepararse alternativamente sometiendo un Ar-LG (donde LG mantiene la definición presentada anteriormente) a una reacción con un derivado apropiado de \omega-aminoalquilpiperacina. La reacción puede realizarse sin catalizador y a la temperatura de fusión de los reactantes en ausencia de solvente, o bien en un solvente apropiado (p.ej., n-butanol, dimetilformamida, dimetilacetamida) y a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. La reacción puede también catalizarse mediante un metal como en el caso de la preparación de un compuesto intermedio XII descrita anteriormente.

Cuando B es un arilo o heteroarilo alquileno inferior, se pueden utilizar los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I o se puede realizar alternativamente la síntesis utilizando derivados de piperacina, en los que B es un grupo protector (p.ej., tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo u otro grupo protector amino descrito en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1991). Utilizando los mismos procedimientos generales de síntesis, que se han descrito anteriormente, pueden obtenerse los compuestos de fórmula I, donde B es un grupo protector. Mediante unos procedimientos sencillos y convencionales de desprotección pueden prepararse los compuestos de fórmula XIV descritos a continuación, que al alquilarlos con un alquilo o haluro de heteroalquilo apropiados proporcionan los compuestos de la presente invención.

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Ejemplo 1 Hidrocloruro de 1-(3,3-difenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Etapa a)

1-(3,3-difenilpropionil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agregaron sucesivamente a una solución de 1,13g de ácido 3,3-difenilpropiónico y 1,06 g de 1-(2-metoxifenil)-piperacina en 25 ml de dimetilformamida, que se encontraba a una temperatura entre 0ºC y 5ºC, 0,9 ml de dietil cianofosfonato al 93% y 0,77 ml de trietilamina mientras se iba agitando la mezcla. Se siguió agitando la solución resultante durante 5 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se vertió la solución en 250 ml de agua y se procedió a extraerla con etilacetato. A continuación, se lavó la fase orgánica con agua, se procedió a secarla sobre sulfato de sodio anhidro y a evaporarla a sequedad en un evaporador de vacío. A continuación, se purificó el residuo aceitoso mediante cromatografía flash (cloroformo: etilacetato 9: 1). Este procedimiento proporcionó el compuesto del título (100%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,15 - 7,35 (m, 10H, protones de fenilo); 6,75 - 7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,69 (t, 1H, CH); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,67 - 3,77 (m, 2H, (CH(H))_{2}NC(O)ecuatorial); 3,50 - 3,60 (m, 2H, (CH(H))_{2}NC(O)axil); 3,09 (d, 2H, CH_{3}); 2,83 - 2,93 (m, 2H, protones de piperacina); 2,67 - 2,77 (m, 2H, protones de piperacina).

Etapa b)

Hidrocloruro de 1-(3,3-difenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agregaron, a temperatura ambiente, 0,44 g de hidruro de litio aluminio a una solución en agitación de 2,0 g de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina, preparada según el procedimiento descrito anteriormente, disueltos en 45 ml de tetrahidrofurano anhídrico. Se siguió agitanto la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y, a continuación, a la temperatura de reflujo durante otras 2,5 horas más. Se dejó enfriar seguidamente la mezcla y se agregaron cuidadosamente 5 ml de etilacetato y, a continuación, 5 ml de etanol. Se vertió la mezcla en 225 ml de agua y se procedió seguidamente a extraerla con etilacetato. A continuación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad en un evaporador de vacío. Se purificó seguidamente el producto crudo mediante cromatografía flash (éter de petróleo - etilacetato 7: 3). A continuación, se disolvió en etilacetato el residuo obtenido tras evaporar las fracciones recuperadas, y se agregó a la solución resultante un equivalente molar de cloruro de hidrógeno etanólico 2N. Se obtuvieron por filtración 0,83 g (39%) del producto del título.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 12.75 - 13,10 (br, 1H, NH^{-}); 7,15 - 7,35 (m, 10H,fenilo CHs); 6,80 - 7,12 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,99 (t, 1H, CH); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,38 - 3,70 (m, 6H, protones de piperacina, CH_{3}NH^{+}); 2,85 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,65 - 2,82 (m, 2H, CH_{2}CH).

Ejemplo 2 1-(3,3-difenilpropil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina metanosulfonato

Etapa a)

1-(3,3-difenilpropionil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina

Este producto se obtuvo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa a), salvo que en lugar de 1-(2-metoxifenil)-piperacina se utilizó 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)-piperacina. Se purificó el producto crudo así obtenido mediante cromatografía flash (cloroformo: etilacetato 8: 2). Rendimiento: 85%.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,15 - 7,35 (m, 10H, fenilo CHs); 6,74 (dd, 1H, benzodioxano H7); 6,60 (dd, 1H, benzodioxano H6); 6,40 (dd, 1H, benzodioxano H8); 4,68 (t, 1H, CH); 4,15 - 4,35 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}O); 3,65 - 3,75 (m, 2H, (CH(H))_{2}NC(O)ecuatorial); 3,45 - 3,55 (m, 2H, (CH(H))_{2}NC(O)axil); 3,10 (d, 2H, CH_{2}C(O)); 2,85 - 2,95 (m, 2H, protones de piperacina); 2,65 - 2,75 (m, 2H, protones de piperacina).

Etapa b)

1-(3,3-difenilpropil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina metanosulfonato

Este producto se obtuvo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa b), excepto que ahora se utilizó en lugar de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina la 1-(3,3-difenilpropionil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina preparada según lo descrito anteriormente. El residuo de la cromatografía en columna se disolvió en etil acetato y se agregó seguidamente a la disolución un equivalente molar de ácido metanosulfónico (solución 0,5 M en etil acetato). Después de mantener la solución resultante durante toda la noche a 3ºC, se recuperó por filtración el producto cristalizado del título. Punto de fusión: 194-195%. Rendimiento: 21%.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 9,35 - 9,55 (br, 1H, NH^{+}); 7,12 - 7,40 (m, 10H, fenilo CHs); 6,75 (dd, 1H, benzodioxano H7); 6,50 - 6,58 (2dd, 2H, benzodioxano H6, H8); 4,18 - 4,28 (m, 4H, 6,40 OCH_{2}CH_{2}O); 4,05 (t, 1H, CH); 3,45 - 3,68 (m, 4H, protones de piperacina); 2,80 - 3,30 (m, 6H, protones de piperacina, CHCH_{2}CH_{2}) 2,45 - 2,55 (m, 2H,CHCH_{2}CH_{2}); 2,30 (s, 3H, CH_{3}S).

\newpage

Ejemplo 3 3-[3,3-bis-(4-nitrofenil)propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina dihidrocloruro 0,8 H_{2}O

Etapa a)

1[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se obtuvo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa a), excepto que ahora se sustituyó el ácido 3,3-difenilpropiónico por ácido 3,3-bis-(4-nitrofenil)-propiónico (preparado según el procedimiento descrito por Pfeiffer et al. en Annalen 1983, 581, 149). Además, la extracción se realizó ahora con cloroformo en lugar del etilacetato. El crudo obtenido se purificó por cristalización en etanol al 80%. El producto sólido así obtenido (48%) fundía a 159-163ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,18 (dd, 4H, nitrofenilo H3, 5); 7,42 (dd, 4H, nitrofenilo H2, 6); 6,80 - 7,14 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,97 (t, 1H, CH); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,67 - 3,78 (m, 2H, CHCH_{2}); 3,58 - 3,67 (m, 2H, CON(CHH)_{2} ecuatoriales); 3,16 (m, 2H, CON(CHH)_{2} axiles); 2,90 - 3,07 (m, 4H, protones restantes de piperacina).

Etapa b)

1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina dihidrocloruro 0,8 H_{2}O

Se agregaron, a una temperatura de 0-5ºC, 1,25 ml de dimetilsulfuro borano (solución 2M en tetrahidrofurano) a una solución de 0,49 g de 1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro que se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió seguidamente hasta 0ºC, se le agregó 1 ml de metanol y se procedió a agitar la mezcla durante 0,5 horas a una temperatura entre 20-25ºC. Se agregaron a continuación 0,5 ml de cloruro de hidrógeno isopropanólico 4N. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se diluyó seguidamente con 20 ml de metanol y se procedió a evaporarla a sequedad en un evaporador de vacío. Se recogió el residuo con 10 ml de agua y se basificó la mezcla resultante agregando 1N de hidróxido de sodio. A continuación, se procedió a extraer la mezcla con 3 x 5 ml de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se procedió a evaporarlas a sequedad en un evaporador de vacío. A continuación, se disolvió el residuo en 18 ml de metanol, y se acidificó la solución resultante con cloruro de hidrógeno isopropanólico 4N en exceso. Tras 3 horas a 0ºC, se recuperó por filtración el producto del título en forma de cristales, obteniendo así 0,31 g (55,7%) de producto cristalizado que contenía 0,8 mol de agua y que fundía a 191-194ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 11,25 - 11,45 (br, 1H, NH^{+}); 8,20 (dd, 4H, nitrofenilo H3, 5); 7,70 (dd, 4H, nitrofenilo H2, 6); 6,85 - 7,07 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 5,85 - 6,18 (br, 2,6H, H_{2}O y NH^{+}); 4,54 (t, 1H, CH); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 3,55 - 3,65 (m, 4H, protones de piperacina); 3,07 - 3,25 (m, 4H, protones de piperacina); 2,90 - 3,07 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}N); 2,63 - 2,80 (m, 2H,CHCH_{2}CH_{2}N).

Ejemplo 4 Dihidrocloruro de 1-[3,3-bis-(4-metoxifenil)propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Etapa a)

Dihidrocloruro de 1-3[3,3-bis-(4-metoxifenil)propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa a),excepto que se utilizó ácido 3,3-bis-(4-metoxifenil)propiónico (preparado según el procedimiento descrito por Klemm,L. en J. Org. Chem. 1958, 23, 344) en lugar del ácido 3,3-difenilpropiónico. Además, la extracción se realizó con dietiléter en lugar del etilacetato, y, tras secar el extracto obtenido sobre sulfato de sodio anhidro, se procedió a acidificarlo con ácido clorhídrico (solución 3N en dietiléter). A continuación, se recuperó el precipitado por filtración y se procedió a recristalizarlo en acetona. Se obtuvo así el producto del título (65,5%) que funde a 175-179ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 9,50 (br, 1H, NH^{+}); 7,15 - 7,25 (m, 4H, AA', 4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 6,88 - 7,25 (m, 4H, 2-metoxifenilo CHs); 6,76 - 6,85 (m, 4H, BB' 4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 4,38 (t, 1H, CH); 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 2,88 - 3,15 (m, 6H, protones de piperacina, C(O)CH_{2}).

Etapa b)

Dihidrocloruro de 1-[3,3-bis-(4-metoxifenil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, etapa b), salvo que en este caso se utilizó 1-[3,3-bis-(4-metoxifenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina en lugar de 1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propionil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina. Además, la extracción se realizó aquí con etilacetato en lugar de cloroformo. El residuo así obtenido se disolvió seguidamente en dietiléter y, tras someter la disolución a un tratamiento con carbón, se procedió a acidificar la solución resultante con ácido clorhídrico en exceso (solución 3N en dietiléter). Tras unas 3 horas, se procedió a recuperar el precipitado por filtración. Se obtuvo así el producto del título que funde a 163-171ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 8,80 - 8,90 (br, 2H, NH^{+}); 7,18 - 7,30 (m, 4H, AA', 4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 6,80 - 7,05 (m, 8H, 2-metoxifenilo CHs y BB' 4-metoxifenilo CHs del sistema AA'BB'); 3,92 (t, 1H, CH); 3,78 (s, 3H, OCH_{3}); 3,71 (s, 6H,2 OCH_{3}); 3,35 - 3,62 (m, 4H, protones de piperacina); 3,03 - 3,25 (m, 4H, protones de piperacina); 2,85 - 3,03 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH); 2,42 - 2,52 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH).

Ejemplo 5 Hidrocloruro de 1-[N-N-bis-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agregaron a una solución de 1,71 g de bis-(2-piridil)amina en 50 ml de tolueno, que se iba agitando a temperatura ambiente, 0,55 g de amido sódico al 95% y, a continuación, 2,54 g de 1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y, a continuación, se dejó que enfriara a temperatura ambiente. A continuación, se diluyó cuidadosamente la mezcla con 10 ml de metanol y se procedió a agitarla durante 15 minutos. Se agregaron seguidamente 20 ml de agua y 20 ml de etilacetato. Tras agitar la mezcla durante otros 10 minutos más, se procedió a la separación de fases y se extrajo la fase acuosa utilizando etilacetato. A continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad en un evaporador de vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash (éter de petróleo: etilacetato: amonio metanólico 2,2 N, gradiente de 6: 4: 0,2 a 4: 6: 0,2). A continuación, se evaporaron hasta total sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así 2,51 g (64,5%) del producto del título en forma de una base. Este material se disolvió seguidamente en 45 ml de etilacetato y, a continuación, se agregó a esta solución 1 equivalente molar de cloruro de hidrógeno etanólico 1M. Tras dejar la solución en reposo durante toda la noche a 0ºC, se obtuvo el producto del título en forma cristalina, siendo la temperatura de fusión del mismo de 218-220ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 8,40 (dd, 2H, piridina H6); 7,74 (ddd, 2H, piridina H4); 7,28 (dd, 2H, piridina H3); 6,90 - 7,15 (m, 6H, piridina H5, fenilo CHs) 4,58 (t, 2H, PiNCH_{2}); 4,35 - 5,15 (br, 1H, NH^{-}); 3,80 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 - 3,35 (m, 10H, protones de piperacina y PiNCH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 6 1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agregó gota a gota una solución de 0,78 g de 2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo (preparado tal como se indica en Heterocycles 1995, 40, 757) en 8 ml de 1,2-dimetoxietano a una suspensión de 0,21 g de amido sódico al 95% en 2 ml de 1,2-dimetoxietano, mientras se iba agitando la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se agregaron gota a gota 1,02 g de 1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperacina disuelta en 4ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla de reacción se calentó seguidamente a reflujo durante 20 horas y, a continuación, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, y se procedió a verterla cuidadosamente en 40 g de hielo diluido con agua y a extraerla con etilacetato. A continuación, se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se procedió a evaporarlas en el vacío. Se purificó el crudo así obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: metanol, gradiente de 10: 0 a 9: 1). A continuación, se evaporaron hasta total sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así 1,13 g del producto del título (68,4%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,60 (dd, 2H, piridina H6); 7,58 - 7,73 (m, 4H, piridina H3,4); 7,22 (ddd, 2H, piridina H5); 6,83 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,85 - 3,08 (m, 6H, protones de piperacina, CCH_{2}CH_{2}N); 2,55 - 2,70 (m, 6H, protones de piperacina, CCH_{2}CH_{2}N).

Ejemplo 7 Dihidrocloruro de 1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que en lugar de 2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo se utilizó 2-fenil-2-(2-piridil) acetonitrilo (preparado tal como se describe en Helv. Chim. Acta 1944, 27, 1748). El crudo así obtenido se purificó mediante cromatografía flash (etilacetato : éter de petróleo 6 : 4). Tras evaporar seguidamente las fracciones recuperadas, se obtuvo el producto del título en forma de una base (86%). Este producto se disolvió a continuación en etanol y se le agregó seguidamente una solución de cloruro de hidrógeno isopropanólico 5M en exceso. Finalmente, tras dejar reposar la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente, se recuperó por filtración el producto del título que funde a 228-230ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 11,50 - 11,75 (br, 1H, NH^{+}); 8,65 (dd, 2H, piridina H6); 8,25 - 8,60 (br, 1H, NH^{+}); 8,40 (ddd, 2H, piridina H4); 7,45 - 7,60 (m, 7H, piridina H3, 5, fenilo CHs); 6,85 - 7,10 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 3,00 - 3,75 (m, 12H, protones de piperacina y CH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 8 1-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agitó a 125ºC y durante 1,5 h una mezcla de 2,44 g de 1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina, que se había preparado tal como se describe en el Ejemplo 6, con 12 ml de ácido sulfúrico al 70%. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se procedió a verterla cuidadosamente en 100g de hielo diluido con agua, a alcalinizarla con hidróxido de sodio al 35%, y a extraerla con etilacetato (3 x 40 ml). A continuación, se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de vacío. Se purificó el crudo así obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: amonio metanólico 2,2N 9,6 : 0,4). A continuación, se evaporaron a sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así 1,87 g del producto del título (82%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,55 (dd, 2H, piridina H6); 7,58 (ddd, 2H, piridina H4); 7,36 (dd, 2H, piridina H3); 7,10 (ddd, 2H, piridina H5); 6,79 - 7, 03(m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,37 (t, 1H, CH); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 - 3,12 (m, 4H, protones de piperacina); 2,55 - 2,73 (m, 4H, protones de piperacina); 2,30 - 2,55 (m, 4H, CCH_{2}CH_{2}N).

Ejemplo 9 1-[3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

y

Ejemplo 10 1-[3-carbamoil-3-fenil-3-(2-piridil)propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agitó a 125ºC y durante 45 min una mezcla de 1,26 g de 1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina, preparada tal como se describe en el Ejemplo 7, con 6,2 ml de ácido sulfúrico al 70%. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se procedió a verterla con cuidado en 60 g de hielo diluido con agua, a alcalinizarla con hidróxido de sodio al 35%, y a extraerla con etilacetato (2 x 60 ml). A continuación, se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de vacío. Se purificó el crudo así obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo : amonio metanólico 2,7N, gradiente de 5: 5: 0,5 a 8: 2: 0,5). A continuación, se evaporaron en un evaporador de vacío las fracciones menos polares hasta total sequedad, obteniendo 0,25 g del compuesto del Ejemplo 9.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,59 (dd, 1H, piridina H6); 7,54 (ddd, 1H, piridina H4); 7,08 - 7,41 (m, 7H, piridina H3, 5, fenilo CHs); 6,82 - 7,07 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,18 (t, 1H, CHCH_{2}); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,00 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,25 - 2,73 (m, 8H, protones de piperacina y CH_{2}CH_{2}).

Con la evaporación de las fracciones más polares se obtuvieron 0,78 g del producto del Ejemplo 10 en forma de un aceite. Éste se cristalizó en acetonitrilo y se obtuvieron por filtración 0,35 g de un sólido que funde a 156-164ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 9,20 - 9,40 (br, 1H, CONH_{2}); 8,55 (dd, 1H, piridina H6); 7,60 (dd, 1H, piridina H4); 7,10 - 7,35 (m, 7H, piridina H3, 5, fenilo CHs); 6,80 - 7,05 (m,4H, metoxifenilo CHs); 5,60 - 5,75 (br, 1H, CONH_{2}); 3,83 (s, 3H, OCH_{3}); 2,15 - 3,15 (m, 12H, protones de piperacina y CH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 11 1-[N-(2-nitrofenil)-N-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se calentó una mezcla de 0,43 g de 1-[N-(2-nitrofenil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina (preparada tal como se describe en la patente US 3472854), 0,19 g de 2-bromopiridina, 0,17 g de carbonato de potasio anhidro y 0,01 g de cobre en polvo hasta alcanzar los 100ºC y se mantuvo la mezcla a esta temperatura durante unas 3 horas. A continuación, se agregaron otros 0,138 g más de 2-bromopiridina y se calentó la mezcla a 160ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas. Tras enfriar la mezcla a temperatura ambiente y realizar una extracción con etilacetato (2 x 20 ml), se procedió a lavar con agua las fases orgánicas combinadas, a secarlas sobre sulfato de sodio anhidro y a evaporarlas a sequedad en un evaporador de vacío. Se purificó el producto crudo así obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo 7 : 3). Tras evaporar a sequedad las fracciones recuperadas, se obtuvieron 0,25 g del compuesto del título (52%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,12 (dd, 1H, piridina H6); 7,98 (dd, 1H, nitrofenilo H3); 7,52 - 7,70 (m, 2H, aromáticos); 7,30 - 7,50 (m, 2H, aromáticos); 6,79 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 6,65 (dd, 1H, piridina H5); 6,33 (dd, 1H, piridina H3); 4,08 (t, 2H, CH_{2}NPi); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,90 - 3,05 (m, 4H, protones de piperacina); 2,80 (t, 2H,CH_{2}CH_{2}NPi); 2,60 - 2,75 (m, 4H, protones de piperacina).

Ejemplo 12 1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Etapa a)

1-(3-ciano-3-fenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se sintetizó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, pero utilizando fenilacetonitrilo en lugar de 2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo y utilizando como solvente tolueno en lugar de 1,2-dimetoxietano. Se agitó la mezcla de reacción durante 3,5 horas a 80ºC. El producto crudo se purificó seguidamente mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo 6 : 4). A continuación, se secaron las fracciones recuperadas por evaporación obteniendo 0,96 g del compuesto del título (57,3%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,35 - 7,45 (m, 5H, fenilo CHs); 6,79 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,08 (t, 1H, CH); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,05 - 3,20 (m, 4H, protones de piperacina); 2,38 - 2,70 (m, 6H, protones de piperacina, 2H de CH_{2}CH_{2}); 1,95 - 2,35 (m, 2H, 2H de CH_{2}CH_{2}).

Etapa b)

1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agitó durante 6 horas a 60ºC una mezcla de 0,24 g de 1-(3-ciano-3-fenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina, 0,11 g de 2-cloro-nitrobenceno, 0,5 ml de hidróxido de sodio al 50%, 0,02 g de cloruro de trietil bencil amonio, y 0,5 ml de tolueno. A continuación, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con etilacetato (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad en un evaporador de vacío. A continuación, se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo 5 : 5) y se evaporaron hasta total sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así 0,12 g del compuesto del título (36%). Éste se disolvió seguidamente en diclorometano, se evaporó a sequedad en un evaporador de vacío y se disecó al vacío (1 mmHg). Temperatura de fusión 61-64ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,05 (dd, 1H, nitrofenilo H3); 7,50 - 7.73 (m, 3H, nitrofenilo H 4, 5, 6); 7,20 - 7,35 (m, 5H, fenilo CHs); 6,79 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 - 3,15 (m, 5H, protones de piperacina, CH(H)CH_{2}N); 2,35 - 2,75 (m, 7H, protones de piperacina, CH(H)CH_{2}N).

Ejemplo 13 1-[3-carbamoil-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se obtuvo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, pero utilizando 1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina, preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, en lugar de 1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina y calentando durante 105 minutos. Tras realizar los preparativos usuales, se procedió a purificar el crudo obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: metanol 95 : 5). A continuación, se evaporaron a sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así 0,1 g del compuesto del título en forma de un aceite (46%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,75 - 7,82 (m, 1H, nitrofenilo H3); 7,55 - 7,80 (m, 1H, CONH_{2}); 7,25 - 7,50 (m, 7H, fenilo CHs, nitrofenilo H 4, 5); 7,05 - 7,15 (m, 1H, nitrofenilo H6); 6,79 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 5,30 - 5,55 (m, 1H, CONH_{2}); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 3,00 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,25 - 2,95 (m, 8H, protones de piperacina, CH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 14 1-[3-hidroxi-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agregaron gota a gota, durante unos 5 minutos, 0,72 ml de una solución 2,5M de butil litio en hexano a una solución de 0,17 ml de 2-bromopiridina en 6 ml de tetrahidrofurano mientras se agitaba la mezcla a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras mantener la mezcla durante 6 minutos a -55ºC, se agregó gota a gota, durante unos 10 min, una solución de 0,5 g de etil 3-[4-(2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propianato (preparado tal como se describe en la patente DE 2555290) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro. Tras mantener la mezcla de reacción durante 1,5 horas a -50ºC, se detuvo la reacción añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio. A continuación, se procedió a extraer la mezcla resultante con 2 x 50 ml de etilacetato. Las fases orgánicas combinadas se lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de vacío. A continuación, se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: amonio metanólico 2,2N, 99 : 1). Las fracciones recuperadas se evaporaron a sequedad, obteniendo así 0,11 g del producto del título (15%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,56 (dd, 2H, piridina H6); 7,79 (dd, 2H, piridina H4); 7,64 (ddd, 2H, piridina H3); 7,10 (ddd, 2H, piridina H5); 6,85 - 7,03 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,95 - 3,12 (m, 4H, protones de piperacina); 2,76 (t, 2H, C(OH)CH_{2}CH_{2}); 2,25 - 2,75 (m, 4H, protones de piperacina); 2,50 (t, 2H, C(OH)CH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 15 1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Etapa a)

1-[3-ciano-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este producto se sintetizó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, pero sustituyendo el 2,2-bis-(2-piridil)-acetonitrilo por 2-(2-piridil)-acetonitrilo y agitando la mezcla en condiciones de reflujo durante 3,5 horas. A continuación, se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato) y se evaporaron a sequedad las fracciones recuperadas, obteniendo así el compuesto del título (46,3%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,60 (dd, 1H, piridina H6); 7,75 (ddd, 1H, piridina H4); 7,45 (dd, 1H, piridina H3); 7,25 (ddd, 1H, piridina H5); 6,85 - 7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 4,25 (dt, 1H, CHCN); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,05 - 3,15 (m, 4H, protones de piperacina); 2,45 - 2,75 (m, 6H, protones de piperacina y CHCH_{2}CH_{2}); 2,15 - 2,35 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).

Etapa b)

1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Se agregó gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 0,66 g de 1-[3-ciano-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina en 5 ml de 1,2-dimetoxietano a una suspensión de 0,09 g de amida de sodio al 95% en 2,5 ml de 1,2-dimetoxietano. Trascurridas 1,5 horas, se agregó una solución de 0,23 ml de 1-fluoro-2-nitrobenceno en 1 ml de 1,2-dimetoxietano y se mantuvo la mezcla en condiciones de reflujo durante 20 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se procedió a verterla con cuidado en 20 ml de agua y a extraerla con etilacetato. A continuación, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta total sequedad en un evaporador de vacío. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo 7 : 3) y se obtuvieron 0,2 g (23%) del compuesto del título.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,50 (dd, 1H, piridina H6); 8,00 (ddd, 1H, nitrofenilo H3); 7,65 - 7,70 (m, 3H, piridina H4 y 2 CHs de nitrofenilo); 7,50 - 7,60 (m, 3H, piridina H3 y 1 CH de nitrofenilo); 7,24 (ddd, 1H, piridina H5); 6,80 - 7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,90 - 3,11 (m, 6H, protones de piperacina y CCH_{2}CH_{2}); 2,40 - 2,65 (m, 6H, protones de piperacina y CHCH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 16 1-(4-1H-indolil)-4-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-piperacina

Etapa a)

3,3-bis-(2-piridil)-propionaldehído dimetil acetal

Este producto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, excepto que se sustituyó la bis-(2-piridil)-amina por bis-(2-piridil)-metano (preparado tal como se describe en Heterocycles 1995, 40, 757-776) y se utilizó 2-bromoacetaldehído dimetil acetal en lugar de la 1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina. Tras calentar a reflujo, durante 12,5 horas, la mezcla de reacción, se prosiguió siguiendo los pasos descritos anteriormente. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash (etilacetato: éter de petróleo: amonio metanólico 2,2N, 6 : 4 : 0,6), obteniéndose así el producto del título (77%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,53 (dd, 2H, piridina H6); 7,57 (ddd, 2H, piridina H4); 7,33 (dd, 2H, piridina H3); 7,10 (ddd, 2H, piridina H5); 4,45 (t, 1H, CH(OCH_{3})_{2}); 4,20 (t,1H,CHC); 3,27 (s, 6H, OCH_{3}); 2,57 (dd, 2H, CH_{2}).

Etapa b)

3,3-bis-(2-piridil)-propionaldehído

Se agitó durante 15 min a 80ºC una solución de 1,86g de 3,3-bis-(2-piridil)-propionaldehido dimetil acetal y 0,08 g de 1,4-dihidroquinona en 36 ml de HCl 2N. A continuación, se enfrió la solución hasta 0ºC, se diluyó con 50 ml de diclorometano y se neutralizó con carbonato de sodio acuoso al 20% (pH=7-8). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporó a sequedad, obteniéndose así 1,15 g del compuesto crudo del título en forma de un producto sólido vidrioso de color gris, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificar.

\newpage

Etapa c)

1-(4-1H-indolil)-4-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-piperacina

Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente una mezcla de 1,15 g de 3,3-bis-(2-piridil)-propionaldehido, 1,2 g de 1-(4-indolil)-piperacina (preparada tal como se describe en la patente EP 0138280), 1,24 ml de ácido acético, 1,71 g de triacetoxi-borohidruro sódico y 85 ml de 1,2-dicloroetano. A continuación, se diluyó la mezcla con agua y se alcalinizó con carbonato de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporó a sequedad, obteniéndose así 1,53 g de crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (etilacetato : amonio metanólico 2,2N, gradiente de 9,4 : 0,6 a 9,2 : 0,8) y se obtuvieron 0,28 g (13%) del producto del título en forma de un aceite.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,55 (dd, 2H, piridina H6); 8,25 (bs, 1H, NH); 7,52 (ddd, 2H, piridina H4); 7,38 (dd, 2H, piridina H3); 7,02 - 7,17 (m, 5H, piridina H5, indol H2, 6, 7); 6,50 - 6,60 (m, 2H, indol H3, 5); 4,40 (t, 1H, CH); 3,15 - 3,30 (m, 4H, protones de piperacina); 2,60 - 2,75 (m, 4H, protones de piperacina); 2,35 - 2,60 (m, 4H, CCH_{2}CH_{2}N).

Ejemplo 17 1-[3-carbamoil-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, pero utilizando 1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina, preparada tal como se describe en el Ejemplo 15, en lugar de 1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina y agitando la mezcla de reacción durante 2,5 horas a 140ºC. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio al 35% y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron seguidamente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta total sequedad en un evaporador de vacío. A continuación, se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía flash (etilacetato: metanol 9,5 : 0,5) y se procedió a secar en un evaporador de vacío las fracciones menos polares para obtener el compuesto del título (37%) en forma de un sólido que funde a 63-72ºC.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 8,50 (dd, 1H, piridina H6); 8,00 (ddd, 1H, nitrofenilo H3); 7,65 - 7,70 (m, 3H, piridina H4 y 2 CHs de nitrofenilo); 7,50 - 7,60 (m, 3H, piridina H3 y 1 CH de nitrofenilo); 7,24 (ddd, 1H, piridina H5); 6,80 - 7,05 (m, 4H, metoxifenilo CHs); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 2,90 - 3,11 (m, 6H, protones de piperacina y CCH_{2}CH_{2}); 2,40 - 2,65 (m, 6H, protones de piperacina y CCH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 18 Efectos sobre las contracciones rítmicas de vaciado de la vejiga inducidas volumétricamente en ratas anestesiadas a. Procedimiento

Se utilizaron ratas hembra Sprague-Dawley que pesaban unos 225-275 g (Crl: Cdo BR, Charles River, Italia). Estos animales se alojaron en jaulas en las que podían acceder libremente a la comida y al agua y en las que se mantenían, a una temperatura de 22-24ºC, en un ciclo forzado de 12 horas de oscuridad alternando con 12 horas de claridad durante por lo menos una semana, excepto en el período del experimento. La actividad sobre las contracciones rítmicas de vaciado de la vejiga se evaluaron según el procedimiento de Dray (J. Pharmacol. Methods, 13: 157, 1985) incluyendo algunas modificaciones como las que tomó Guarneri (Pharmacol. Res., 27: 173, 1993). En resumen, se anestesiaron las ratas inyectándolas subcutáneamente 1,25 g/kg (5 ml/kg) de uretano y, a continuación, se les cateterizó la vejiga urinaria por la uretra utilizando un tubo de polietileno PE 50 que contenía una solución fisiológica salina. El catéter se sujetó mediante una ligadura alrededor del orificio uretral externo y se conectó con transductores de presión convencionales (Statham P23 ID/P23 XL). La presión intravesical se registró de forma ininterrumpida mediante un aparato registrador (Battaglia Rangoni KV 135 con amplificador DCI/TI). Por medio del catéter, se iba llenando la vejiga con volúmenes increméntales de solución salina caliente (37ºC) hasta que empezaron a producirse las contracciones reflejas de vaciado de vejiga (generalmente 0,8-1,5 ml). Para la inyección intravenosa (i.v.) de los compuestos bioactivos, se insertó en la vena yugular un tubo de polietileno PE 50 que contenía una solución fisiológica salina.

A partir del cistometrograma, se evaluaron el número de contracciones registradas 15 min antes (valores basales) y 15 min después del tratamiento, así como la amplitud media de las contracciones (altura media de los picos en mm Hg).

Debido a que la mayoría de los compuestos presentaban un efecto que se manifestaba con bastante rapidez y que se traducía en la suspensión completa de las contracciones de vejiga, se estimó conveniente evaluar la bioactividad midiendo la duración del período de inactividad de la vejiga (es decir, la duración del período durante el cual no se produce ninguna contracción). Además, se registró el número de animales verificados que presentaban una reducción en el número de contracciones superior al 30% del observado durante el período basal.

Para comparar la eficacia de los compuestos probados en la inhibición de las contracciones de vaciado de la vejiga, se determinaron, mediante un análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados, las dosis efectivas con las que se conseguía un período de supresión de contracciones de 10 minutos de duración (ED_{10min}). Se determinaron también de esta forma las dosis extrapoladas con las que se consigue una reducción en el número de contracciones superior al 30% en 50% de las ratas tratadas (ED_{50}, frecuencia) según el procedimiento de Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938). Una vez pasado el efecto supresor del fármaco inyectado, se comparó la altura de los picos de contracción con la altura de los picos registrados anteriormente tras la administración intravenosa del medio de control. La eficacia de los compuestos probados (valor ED_{50}, dosis extrapoladas con las que se consigue una reducción del 30% en la amplitud de las contracciones en 50% de las ratas tratadas) se evaluó cuantitativamente utilizando el procedimiento de Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938).

B. Resultados

La distensión rápida de la vejiga urinaria de las ratas anestesiadas con uretano originó una serie de contracciones rítmicas de vaciado de la vejiga, cuyas características ya han sido descritas anteriormente (Maggi et al., Brain Res., 380:83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984) y son bien conocidas por los expertos en la materia. La frecuencia de estas contracciones está relacionada con el brazo aferente sensorial del reflejo de micturición y con la integridad del centro de micturición, mientras que la amplitud es una propiedad del brazo eferente del reflejo. En este sistema de modelo, los compuestos que actúan principalmente sobre el SNC (como la morfina) provocan un bloqueo de las contracciones de vaciado, mientras que los fármacos que actúan a nivel del músculo detrusor, como el oxibutinin, disminuyen la amplitud de las contracciones de la vejiga.

La Tabla 1 presenta los resultados obtenidos tras la administración de compuestos de la técnica anterior y los obtenidos con los compuestos de la presente invención.

TABLA 1 Efectos sobre las contracciones rítmicas de vaciado de la vejiga observados tras la administración intravenosa Los datos indicados corresponden a los valores ED_{10min} (dosis extrapoladas que detienen las contracciones durante 10 min); los valores ED_{50} (dosis extrapoladas con las que se consigue una reducción en el número de contracciones > 30% en 50% de las ratas tratadas) (frecuencia), y los valores ED_{50} (dosis extrapoladas con las que se consigue una reducción del 30% en la amplitud de las contracciones en 50% de las ratas tratadas) (amplitud).

Compuesto	ED_{10min}	ED_{50}	ED_{50}
		(frecuencia)	(amplitud)
		\mug/kg	\mug/kg
Ex. 5	523	77	n.a.
Ex. 6	225	93	n.a.
Ex. 7	78	18	n.a.
Ex. 8	74	2,5	n.a.
Ex. 9	77	25	n.a.
Ex. 10	228	180	n.a.
Ex. 11	162	24	n.a.
Ex. 13	-	84	n.a.
Ex. 14	127	36	n.a.
Flavoxato	>10000	2648	n.a.
Oxibutinin	7770	10000	240
Imipramina	>6000	4930	2930
n.a. = no activo; no origina una reducción apreciable en la altura de los picos.

Todos los componentes probados de la presente invención presentaban, en comparación con el flavoxato, oxibutinin y la imipramina, una eficacia claramente superior en la inhibición de contracciones de vaciado, tal como demuestran los valores ED_{10min} y ED_{50} obtenidos. A diferencia del oxibutinin, los compuestos de la presente invención no influyen, como el flavoxato y la imipramina, sobre la amplitud de las contracciones, lo que indica que no merman la contractibilidad de la vejiga.

Ejemplo 19 Fijación del radiorreceptor a 5-HT_{1A} y otros lugares de fijación de neurotransmisores A. Procedimiento Receptores humanos 5HT_{1A} recombinantes

Se transfecta de forma estable un clon del genóma de código G-21, correspondiente al receptor serotonérgico humano 5-HT_{1A}, en una línea de células humanas (HeLa). Las células HeLa se cultivaron en forma de monocapas en un medio de Eagle modificado según Dulbecco (MEMD), que se complementó con 10% de suero fetal de ternero, gentamicina (100 mg/ml) y 5% de CO_{2} a 37ºC. Cuando el cultivo había alcanzado una confluencia del 95%, se separaron las células de la botella de cultivo mediante un raspador de células y éstas se sumergieron seguidamente en una solución lisis muy fría de 5mM de Tris y 5 mM de tampón EDTA (pH 7,4). Se procedió a centrifugar los homogenados a 40000 x g x 20 min y se resuspendieron los pellets en un volumen pequeño de 5mM de Tris y 5 mM de tampón EDTA (pH 7,4) muy frío, y se congelaron inmediatamente y guardaron a -70ºC hasta su próximo uso. El día del experimento, se resuspendieron las membranas celulares en un tampón fijador: 50 mM de Tris HCl (pH 7,4), 2,5 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de pargilina (Fargin et al., Nature 335, 358-360, 1988). Las membranas se incubaron durante 30 min, a 30ºC, en un volumen final de 1 ml junto con 0,2 - 1 nM de [^{3}H]8-OH-DPAT y en presencia o ausencia de fármacos rivales. Se determinaron fijaciones no específicas en presencia de 10 \muM de 5-HT. La incubación se detuvo agregando un tampón muy frío de Tris-HCl y filtrando rápidamente con filtros GF/B de Whatman pretratados con polietilenimina al 0,2% o filtros GF52 de Schleicher & Schuell.

Receptores serotonérgicos nativos 5-HT_{2A} (procedentes de tejido animal)

Los estudios de fijación con receptores serotónicos nativos 5-HT_{2A} (Craig A. y Kenneth J., Life Sci. 38, 117-127, 1986) se realizaron con membranas del córtex cerebral de ratas. Se sacrificaron ratas macho Sprague-Dawley (200-300g, SD Harlan/Nossan, Italia) por dislocación cervical, se extirparon los córtex cerebrales y se procedió a congelarlos inmediatamente en nitrógeno líquido para guardarlos a -70ºC hasta su próximo uso. Se homogeneizó el tejido (2x20 seg) en 50 volúmenes de 50 mM de tampón de Tris-HCl frío (pH 7,4) utilizando un homogeneizador Politron (velocidad 7). A continuación, se centrifugaron los homogenados a 49000 x g durante 10 min, se resuspendieron en 50 volúmenes del mismo tampón, se incubaron a 37ºC durante 15 min, y se centrifugaron y resuspendieron otras dos veces más. Los pellets, que se obtuvieron finalmente, se resuspendieron en 100 volúmenes de 50 mM de tampón Tris-HCl con pH 7,7. Las membranas se incubaron durante 20 min a 37ºC en un volumen final de 1 ml junto con 0,7 - 1,3 nM de [^{3}H]quetanserin (receptores 5-HT_{2A}), en presencia o ausencia de fármacos rivales. Se determinaron fijaciones no específicas en presencia de 2 \muM de quetanserin. La incubación se detuvo agregando 50 mM de tampón muy frío de Tris-HCl y filtrando rápidamente con filtros GF/B de Whatman pretratados con polietilenimina al 0,2% o con filtros GF52 de Schleicher & Schuell. Se lavaron seguidamente los filtros con solución tampón muy fría y se determinó la radioactividad retenida en los filtros mediante un contador de centelleos espectrométrico para líquidos.

Receptores adrenérgicos nativos \alpha_{I} (tejido animal)

Los estudios de fijación con receptores adrenérgicos nativos \alpha_{I} se realizaron con membranas del córtex cerebral de ratas. Se sacrificaron ratas macho Sprague-Dawley (200-300g, Charles River, Italia) por dislocación cervical, se extirparon los córtex cerebrales y se procedió a congelarlos y guardarlos inmediatamente a -70ºC hasta su próximo uso. Se homogeneizó el tejido (2x20 seg) en 50 volúmenes de 50 mM de tampón de Tris-HCl frío (pH 7,4) utilizando un homogeneizador Politron (velocidad 7). A continuación, se centrifugaron los homogenados a 48000 x g durante 10 min, se resuspendieron en 50 volúmenes del mismo tampón, se incubaron a 37ºC durante 15 min, y se centrifugaron y resuspendieron otras dos veces más. Los pellets, que se obtuvieron finalmente, se resuspendieron en 100 volúmenes de 50 mM de tampón de Tris-HCl con pH 7,4, que contenía 10 \muM de pargilina y 0,1% de ácido ascóbico. Las membranas se incubaron durante 30 min a 25ºC en un volumen final de 1 ml junto con 0,1-0,5 nM de [^{3}H]prazosina, en presencia o ausencia de fármacos rivales. Se determinaron fijaciones no específicas en presencia de 10 \muM de fentolamina.

La incubación se detuvo agregando 50 mM de tampón muy frío de Tris-HCl y filtrando rápidamente con filtros GF/B de Whatman pretratados con polietilenimina al 0,2% o con filtros GF52 de Schleicher & Schuell. A continuación, se lavaron los filtros con solución tampón muy fría y se determinó la radioactividad retenida en los filtros mediante un contador de centelleos espectrométrico para líquidos.

B. Resultados

Para determinar el valor IC_{50}, se analizó con el programa Allfit, que permite ajustar curvas no lineales (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978), la inhibición de fijaciones específicas de radioligandos inducida por los fármacos probados. El valor IC_{50} se convirtió en una constante de afinidad (Ki) aplicando la ecuación de Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C., Prusoff W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 2. Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención presentan una elevada afinidad por el receptor 5-HT_{1A}, y que son selectivos para este receptor en comparación con la afinidad que presentan para el receptor 5-HT_{2A} y los adrenoceptores \alpha_{1}.

TABLA 2 Afinidad de fijación al receptor 5-HT_{1A} y otros puntos de fijación de neurotransmisores

Los datos indicados corresponden a Ki (nM)

Compuesto	5-HT_{1A}	5-HT_{2A}	\alpha_{1}
Ex. 1	3,9	320	145
Ex. 2	0,5	159	208
Ex. 6	13,3	-	1246
Ex. 7	7,7	140	396
Ex. 8	3,97	320	191
Ex. 9	0,62	1023	268
Ex. 10	19,3	683	1322
Ex. 11	6,74	-	62,5
Ex. 12	1,45	790	226
Ex. 13	2,30	-	365
Ex. 14	0,34	>1000	114
Ex. 17	5,18	-	307

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula:

9

donde

Ar y Ar' representan independientemente un grupo arilo (término que se utiliza aquí y en otra parte de las presentes reivindicaciones para hacer referencia a un grupo aromático mono o bicíclico, que comprende 6 a 12 átomos de carbono), un grupo arilo sustituido por un o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino o alquilamino (pero excluyendo el grupo halofenilo), un grupo heteroarilo (término que se utiliza aquí y en otra parte de las presentes reivindicaciones para hacer referencia a un grupo aromático mono o bicíclico que comprende 5 a 12 átomos anulares de los cuales uno o varios son heteroátomos) que contiene no más de un átomo de nitrógeno anular, o un grupo heteroarilo que contiene no más de un atómo de nitrógeno anular y que está sustituido por un o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino o alquilamino,

Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, C-OH, C-CN o C-CONH_{2},

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

B representa un grupo arilo sustituido por un o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino o alquilamino, un grupo heteroarilo distinto al grupo pirimidinilo o al grupo quinazolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido por un o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxi, ciano, amido, acilo, nitro, amino, acilamino, alquilsulfonilamino o alquilamino (pero excluyendo el grupo pirimidinilo o quinazolinilo sustituidos),

a condición de que

cuando Y representa un grupo C-OH, Ar y Ar' no representan simultáneamente grupos tienilo, y que

cuando Y representa un grupo C-CN o C-CONH_{2} y B representa un grupo 2-metoxifenilo, Ar y Ar' no representan simultáneamente grupos fenilo;

o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar y Ar' representan independientemente un grupo fenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o 2-piridilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que B representa un grupo 2-metoxifenilo, 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo) o 4-1H-indolilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa un grupo C-CN, C-OH o CH.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

6. Cualquiera de los compuestos siguientes:

1-(3,3-difenilpropil)-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-(3,3-difenilpropil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)]-piperacina,

1-[3,3-bis-(4-nitrofenil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3,3-bis-(4-metoxifenil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[N-N-bis-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-ciano-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-ciano-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-carbamoil-3-fenil-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[N-(2-nitrofenil)-N-(2-piridil)-2-aminoetil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-carbamoil-3-(2-nitrofenil)-3-fenilpropil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-hidroxi-3,3-bis-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-[3-ciano-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

1-(4-1H-indolil)-4-[3,3-bis-(2-piridil)-propil]-piperacina,

1-[3-carbamoil-3-(2-nitrofenil)-3-(2-piridil)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperacina,

o un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos.

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando dicho compuesto mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables.

8. Uso de un compuesto de fórmula general

10

donde

Ar, Ar' y B representan independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido,

Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, C-OH, C-CN o C-CONH_{2},

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

Z representa un grupo metileno o etileno, y

Z' representa un enlace de valencia o un grupo metileno o etileno,

o uso de un enantiómero, diastereómero, N-óxido, forma cristalina, hidrato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior de mamíferos.

9. Uso según la reivindicación 8 de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la preparación de un medicamento que contiene un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para la preparación de un medicamento en una forma apropiada para la administración por vía oral.

\newpage

12. Uso según la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento que contiene 50 a 400 mg del compuesto en una forma de administración única.