JPH041183A - イソオキサゾロン化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 脳卒中など後遺症として脳循環代謝障害などによる欝症
、四肢筋の突っ張りを伴う固締もしくは痙縮症および痴
呆（酸素不足による脳神経細胞壊死に基づく）ならびに
老人性欝症、肩凝りおよび腰痛が知られている。これら
の症状を軽減、治癒する薬剤の開発が望まれている。

発明者等はイソオキサプリン−３−オン誘導体（Ｉ）が
、抗欝作用、中枢性筋弛緩作用または／および酸素不足
から脳を保護する作用を有していることを見出し本発明
を完成した。

［発明の構成］ 本発明は 一般式 （式中、Ｒ’　は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいフ
ェニル基を示す。Ｒｚは、水素原子、低級アルキル基、
置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有し
てもよい異項環式基を示す。またＲＩとＲ２はそれらが
結合する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよ
い。

Ｒ１およびＲ４は一緒になってそれらが結合する窒素原
子と共に脂環アミノ基を形成したものを示す。Ａは置換
基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいベ
ンジル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基
を有してもよいフェノキシ基または置換基を有してもよ
いベンジルオキシ基を示す。）で表わされるイソオキサ
シロン化合物またはその酸付加塩に関するものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては一１前
記一般弐（Ｉ＞＝おいて、Ｒ１；よ水素原子；フッ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃
至６個を有するアルキル基；ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝鎖
状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニル
、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有するア
ルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキ
ル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基
、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニトロ基
、アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ
のような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有しない
ベンジル基；前記ベンジル基の置換基と同意義の置換基
を有するか有しないフェニル基を示す。

Ｒ２は水素原子；ＲＩのアルキル基の例示と同意義の直
鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアル
キル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同意義の置換
基を有するか有しないフェニル基；またはＲ’のベンジ
ル基の置換基と同意義の置換基を有するか有しないフリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原子
、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６員
環の異項環式基を示すか；またはＲ１とＲｚがそれぞれ
結合する炭素原子と共に形成する縮合炭化水素環は前記
Ｒ１のベンジル基の置換基と同意義の置換基を有するか
有しないベンゼン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテ
ン環のような６乃至７員環を示す。

Ｒ３およびＲ４が、−緒になってそれらが結合する窒素
原子と共に形成する脂環アミノはモルホリノ、１−ピペ
ラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノのような５または６員環状アミノ基
を示す。

Ａは前記Ｒ１で示したベンジル基の置換基と同意義の置
換基を有するか育しないフェニルまたはベンジル基；メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、５ｅｅ−ブチル、ｉｓ。

−ブチルまたはｔｅｒ　ｔ−ブチル基のような炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、　
５ｅｃ−ブトキシ、　１ｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒ　ｔ−
ブトキシ基のような炭素数１乃至４個を有するアルコキ
シ基；前記Ｒ１で示したベンジル基の置換基と同意義の
置換基を有するか有しないフェノキシまたはベンジルオ
キシ基を示す。

本発明によって得られる前記−船蔵（Ｉ）で表わされる
好適な化合物としては、例えば以下に記載する化合物を
あげることができる。

前記−船蔵（Ｉ）を有するイソオキサシロン誘導体の薬
理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩を
あげることができる。

なお、前記−船蔵（１）を有する化合物においては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。

Ｈ （ＩＩ） Ａ−Ｃｏ−Ｘ（ＩＩＩ） 塩　　　基 ０−　Ｃｏ　−Ａ ＣＩ） 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１，Ｒ４およびＡは前述し
たものと同意義を示し、Ｘは塩素または臭素のようなハ
ロゲン原子を示す。

本製造法を実施するにあたって、反応は一般式（ＩＩ）
で表わされるイソオキサシロン誘導体（特開昭５６−３
４６７４号明細書に記載）と−船蔵（ＩＩ［）で表わさ
れる酸ハロゲン化合物を塩基の存在下で縮合させること
によって行われる。

使用されるハロゲン化合物としては、例えばアセチルク
ロリド誘導体１、ベンゾイルクロリド誘導体のような有
機酸ハロゲン化合物、クロル炭酸メチルエステルｍＮ体
のようなハロゲン化炭酸エステル類などをあげることが
できる。

反応に使用される塩基としては例えば、水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物、ピリジン、トリエチ
ルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ＤＢＮ　、　ＤＢＵのような有機塩基な
どが好適である。また、使用される溶剤は前記有機塩基
をそのまま用いてもよく、また特に限定はないが、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
アセトン、メチルブチルケトンのようなケトン類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類が用いられる。反応温度には特
に限定はないが、−５０°Ｃ乃至５０°Ｃの範囲、好ま
しくは０°Ｃ乃至室温付近である。

反応時間は原料化合物の種類、反応温度によって異なる
が、通常３０分乃至４時間である。反応終了後、目的化
合物（Ｉ）は常法に従って反応混合物から採取される。

例えば目的化合物が反応系より析出する場合には濾取す
ることにより、また溶液状のときは溶媒を留去し、残渣
を水と混合しにくい溶剤に溶かし、酸および水で洗浄後
、溶剤を留去することにより得ることができ、さらに必
要ならば常法、例えば再結晶法、真空蒸留法、クロマト
グラフィーなどによって精製すること力くできる。

得られた本発明の目的化合物は必要ならば常法に従って
薬理上許容し得る酸付加塩の形にすることができる。酸
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの
鉱酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩などの
有機酸塩があげられる。

〔発明の効果〕

本発明の前記−船蔵（１）を有するイソオキサシロン化
合物は、薬理試験及び毒性試験によれ４ｆ、優れた中枢
性筋弛緩作用並びに抗うつ作用及び脳保護作用を示し、
しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれ等の試験
について具体的に説明する。

方法：ラットをエーテル麻酔下に脳固定装置（ＳＲ−５
，成茂）上に固定した上、中脳Ｍ４様体（ＡＰ　：０、
Ｌ：±１．５．　　Ｈニー３．０）に、直径０．７　ｍ
ｍで先端１圓以外を絶縁した電極をＰｅｌｌｅｇｒｉｎ
ｏ等の脳地図（Ｌ、　Ｊ、　Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ、　
Ａ、　Ｓ、　Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎ。

ａｎｄ　Ａ、　Ｊ、　Ｃｕｓｈｍａｎ　：　Ａ　５ｔｅ
ｒｅｏｔａｘｉｃ　Ａｔ１ａｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｒａｔ　
Ｂｒａｉｎ、　Ｐｌｅｎｕｎ＋−Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ　ａｎｄＬｏｎｄｏｎ　（１９８７）　）に
従って両側性に挿入した。この電極を介してリージョン
ジェネレーター（ラジオニクス社製、ＲＦＣ−４）から
高周波（１００ｋＨｚ。

２５ｍＡ）の電流を３分間流し、この部位を電気的に焼
灼した。尚、この時の不関電極として頭皮内膜にクリッ
プを挟んで用いた。動物が麻酔から覚醒するのを待ち、
自家製の後肢固定装置上に固定した。動物の両側後肢足
首前部の付は根を固定した上、両側後肢の足指部分を１
分間に６秒間、頭方向に４ｍ押し、後肢下腿伸筋群の伸
張反射の張力をＦＤピックアップ（日本光電）を介して
ポリグラフ上に描記した。実験終了後、ラットをエーテ
ルで殺し、その時の張力（ｐａｓｓｉｖｅ　ｔｅｎｓｉ
ｏｎ）を実験中得られていた張力（ｔｏｔａｌ　ｔｅｎ
ｓｉｏｎ）から引き、真の反射張力（ａｃｔｉｖｅ　ｔ
ｅｎｓｉｏｎ）を求めた。

被検化合物を０．５％　ＣＭＣ溶液に溶解し、腹腔内投
与（ＩＰ）もしくは予め挿入しておいたカニユーレを介
して経口投与（ＰＯ）した。

結果：結果を第３表に示すように、化合物５−（パラ−
クロロフェニル）−２−（２−メトキシカルボキシ−３
−モルフォリノプロピル）−４−イソオキサゾリン−３
オン塩酸塩は痙縮のモデルと言われるラットの除脳固締
を緩解させた。一方、中枢性筋弛緩剤として臨床上良く
用いられるエペリゾンは同じ５０！：ｇ／眩で本化合物
より軽度で且つ短時間（０，５時間）しか持続しない筋
弛緩作用を持つことが明らかにされた。即ち、化合物５
−（パラ−クロロフェニル）−２−（２−メトキシカル
ボキシ−３−モルフォリノプロピル）−４−イソオキサ
ゾリン−３オン塩酸塩は、既存の中枢性筋弛緩剤である
エペリゾンより強く、且つ持続時間の長い中枢性筋弛緩
作用を持つことが明らかにされ、抗痙縮開として期待さ
れる。

表中、最大抑制率＝１００−被検化合物投与前のａｃｔ
ｉｖｅ　ｔｅｎｔｉｏｎ／投与後の最低のａｃｔｉｖｅ
　ｔｅｎｔｉｏｎ作用の持続時間＝最低のａｃｔｉｖｅ
　ｔｅｎｔｉｏｎが投与前のａｃｔｉｖｅ　ｔｅｎｔｉ
ｏｎに回復するまでの時間。

シー３−オシ Ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ　０ＨＣ１ ０，５崎Ｍ マウスまたはラットにレセルピン乃至はテトラベナジン
を投与して生ずる鎮静が臨床の欝症状に似ているとされ
、これらの化合物によって現れる種々の薬理作用の内、
眼瞼下垂若しくは体温低下を指標にして、これらに拮抗
する化合物が臨床上抗欝作用を示す事が明らかにされて
、抗レセルピン作用乃至は抗テトラベナジン作用が抗う
つ荊のスクリーニング方法として古くから幅広く用いら
れている。われわれは本化合物群の評価に際して、レセ
ルピンによって惹起されるマウスの眼瞼下垂に対する拮
抗作用を抗欝作用の指標として使用した。

方法：雄性成熟（４週令、体重２２−２７８）ｄｄＹ系
マウスを１群３匹宛使用した。レセルピン２■／ｋｇを
皮下投与し、その９０分後に眼瞼下垂の程度を観察し、
以下の基準に従ってスコアとして表示した。即ち、マウ
スをケージから取り出して台の上に置いた直後の目の形
が正常動物のように円である時を０点、１／３の眼瞼下
垂が認められる時を１点、２／３の時を２点、眼瞼が開
かない時を３点とした。被検化合物を適当な溶媒（生理
食塩水又は０．５％ＣＭＣ溶液）に溶解した上、レセル
ピン投与直前に経口的に投与した。一方、対照群には溶
媒を同様に投与した。被検薬液を入れた瓶の表示を記号
化し、投与に際しては入り乱れた順序で行ない、試験者
にはどの薬剤がどの動物に投与されたのか、分からない
様に配慮した。

上記のスコアについて、以下の式に従って各用量に於け
る抑制率を算出した。

抑制率（％）＝（１−検体投与群の総点数／溶媒投与群
の総点数）Ｘ１００ 抑制率が７１％以上を（＋）、４１％から７０％迄を（
±）、４０％以下を（−）と判定した。

結果：成績を第４表に示すように、化合物５−（バラ−
クロロフェニル）−２−（２−メトキシカルボキシ−３
−モルフォリノプロピル）−４−イソオキサゾリン−３
オン塩酸塩は３０及び１００■／ｋｇの用量で用量依存
的に抗レセルピン作用を示した。一方、抗うつ剤として
臨床上永く使用されているアミトリブチリンには用量依
存性がなく、１０■／ｋｇで最も作用が強かったが、６
７％の抑制にすぎなかった。然し、同様に臨床上使用さ
れているイミプラミンは用量依存的に抗レセルピン作用
を示した。即ち、化合物５−（パラ−クロロフェニル）
−２−（２−メトキシカルボキシ−３−モルフォリノプ
ロピル）−４−イソオキサゾリン−３オン塩酸塩は、古
くから抗うつ剤として使用されているアミトリブチリン
、或いはイミプラミンと同様に抗レセルピン作用を示し
たので、臨床上抗欝作用を有することが期待される。

ゾリン−３−才ン Ｐｏ ＋ Ａｍ１ｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ　　ＨＣＬ± ＰＯ Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ　Ｈ（／！　　　　　１０　　　
　ＰＯ７９＋３０　　　　ＰＯ８５＋ １００　　　　ＰＯ１００＋ イソオキサゾリンー３オン塩酸塩は用量依存的に低酸素
下におけるマウスの生存時間を延長したが、特に１００
ｍｇ／ｋｇの用量で有意に延長した。

コントロール １１４±　７ 方法：ａ性成熟ｄｄＹ系マウス（５週令、体重約３０ｇ
）を１群５ないし１０匹宛使用した。２ないし３匹の動
物を１．５リツトルのアクリル製ガスチャンバーに入れ
た後、４％酸素と９６％窒素の混合ガスを１０リットル
／分の流速で通気し、動物が死亡（呼吸の停止）するま
での生存時間を計測した。尚、被検化合物は前記１及び
２と同様に調製し、低酸素負荷３０分前に経口投与した
。

成績：結果を第５表に示すように、化合物５−（バラ−
クロロフェニル）−２−（２−メトキシカルボキシ−３
−モルフォリノプロピル）−４対照群との間で有意差検
定（ｔニーｔｅｓｔ）。

Ｐ：危険率（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉのｍｕｔｔｉｐｌｅ
　ｔ−ｔｅｓｔ）。

４、急立皇住 化合ｔ１５−（パラ−クロロフェニル）−２（２−メト
キシカルボキシ−３−モルフォリノプロピル）−４−イ
ソオキサゾリン−３オン塩酸塩を０．５％ＣＭＣ溶液に
溶解させ、３００ｍｇ／ｋｇをマウスに経口投与し、５
日間観察を行なったところ、特記すべき顕著な症状を生
ずる事なく、金側生存した。

以上説明したように、前記−船蔵（１）を有する化合物
は極めて毒性が低く、且つ、中枢性筋弛緩作用、抗欝作
用並びに低酸素状態から脳を保護すると言う３つの作用
を有する化合物である。臨床的には経口投与が可能で、
脳卒中などの後遺症による四肢筋の突っ張り（痙縮）、
肩凝り、腰痛、欝または脳血管性痴呆の予防などにも有
用である。

その投与形態として；ま、例えば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注
射剤、坐剤などによる非経口投与方法が挙げられる。こ
れ等の各種製剤は、常法に従って目的に応じて生薬に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤
技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて
製剤化することができる。その使用量は症状、年齢、体
重などによって異なるが、経口投与の場合、通常は成人
に対し、１回５■乃至５０■を１日１乃至３回投与する
ことができる。

次に製造例および製剤例を挙げて更に具体的に説明する
。

製造例１゜ ５−（Ｐ−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）−４−イソオキサゾリン−３
−オン３．５０　ｇ　（１０，３ｍｍｏ！！、）のピリ
ジン＜３０ｗＪ２）溶液を５°引＝冷却下、クロロ炭酸
メチル５．８４　ｇ　（６１，８ｍｍｏｊ２）を滴下後
、室温にて２時間攪拌する。反応液を減圧、濃縮し、５
％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍ／り中にあけ、酢酸
エチル（５０ｍ／！Ｘ２）抽出を行い、酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶
剤を減圧上留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムグ
ロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル：ヘキサン−１
：１）にて精製すると、ｎ”　１．５７１７を示す無色
透明のオイル状の目的物２．２３ｇ（５４，６％）を得
た６赤外吸収スペクトル　（ＣＨＣｌ　３）　ｃｍ−’
　：１７６０．１６６０ 核磁気共鳴スペクトル（ｃｏｃ　１．　：＋）δｐｐｍ
、Ｊ＝Ｈｚ　：２．３Ｃ１−２，８６（２ＨＸ３．ｍ）
、　３．７２　（２Ｈｘ２．ｔ、Ｊ＝４．５）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、　４．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４
．５）、　５．５４（ＩＨ，ｂ）。

６．０６（ＬＨ，ｓ）、　７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
．０）、　７．６３（２８，ｄ、Ｊ＝９．０） 製造例２゜ ２．２５ｇ（９８，１％）を得た。

赤外吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：核磁気
共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ、Ｊ＝Ｈｚ
　：２．９０〜３．７０　（２ＨＸ３．ｍ）、　３．７
０　（３１（、ｓ）。

３．９０　（２ＨＸ２．ｔ、Ｊ・４．５）、　４．２６
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．５）。

５．５０（ＬＨ，ｂ）、　６．６０（ＩＨ，ｓ）　７．
６８（２８，ｄ、Ｊ＝９．０）。

７．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０） 製造例３゜ ５−（ｐ−クロロフェニル）−２−（２−メトキシカル
ボキシ−３−モルホリノプロピル）−４−イソオキサゾ
リン−３−オン２．１０ｇ（５，２３ｍｍｏｉ！、）を
エタノール（３０ｎ／りに溶解し、４規定塩酸／ジオキ
サン溶液１．６ｍｆ　（６，３４ｍｍｏｊ２）を滴下し
、室温にて３０分間攪拌する。反応液を減圧下、濃縮し
得られる固型物をメタノール：エタノール＝１　：　１
）の混合溶媒より再結晶すると、融点１５９．５〜１６
０．５°Ｃを示す無色針状晶の目的物２−（２−アセト
キシ−３−モルホリノプロピル）−５−フェニル−４−
イソオキサゾリン−３−オン２．００　ｇ　（６，５７
ｍｍｏｊ２）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｎ／り溶
液を５°Ｃに冷却下、トリエチルアミン１．６０　ｇ　
（１５，８２ｍｍｏＩｌ）及び塩化アセチル０．６２　
ｇ　（７，８８ｍｍｏｆ）を滴下後、３〜５°Ｃで３０
分間、室温で１時間攪拌する。反応液を水（１００ｍｆ
）中にあけ、酢酸エチル抽出（１００ｍｆｆ１Ｘ２）を
行い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後
、乾燥剤を濾去し溶剤を減圧上留去して得られる固型物
をイソプロピルエーテル再結して、ｍ、ｐ、　６３〜６
４°Ｃを示す無色・無状晶の目的物１．９２　ｇ（８４
，５％）を得た。

赤外吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：１７３
０　（Ｃ＝０）、　１６７４　（Ｃ＝０）核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣｆ３）　　δｐｐｍ　　：２．０６（
３Ｈ，ｓ）、　２．５３　（２ＨＸ２．ｔ、Ｊ＝４．５
）、、、２．５８（２８，ｄ、Ｊ＝６．０）、　３．６
８　（２ＨＸ２．ｔ、Ｊ・４．５）、　４．２１（２Ｈ
，ｄ、Ｊ、６．０）、　５．３６　（１８，ｔＸｔ、Ｊ
、６．０）、　６．０１（ＬＨ，ｓ）、　７．３３−７
．８６　（５Ｈ，ｍ）製造例４゜ ２−（３−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−５
−フェニル−４−イソオキサゾリン−３−オン２．００
　ｇ　（６，５７ｍｍｏｊｌりの乾燥テトラヒドロフラ
ン（２０ｍｆｆｉ）溶液を５°Ｃに冷却下、トリエチル
アミン１．６０ｇ（１５，８２ｍｍｏｊ２）及びクロル
炭酸メチル０．７５　ｇ　（７，８８ｍｍｏｊりを滴下
後、３〜５°Ｃで３０分間、室温で２時間撹拌後、不溶
物を濾去し溶剤を減圧上留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル）
にて精製して、ｍ、ｐ、　８８〜８９°Ｃを示す無色・
粉末の目的物２．０３　ｇ（８５，２％）を得た。

赤外吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｃｍ伺：１７４３　
＜ｃ・Ｏ）、　！６６９　（Ｃ＝０）核磁気共鳴スペク
トル（ｃｏｃＬ）　　δｐｐｍ　　：２．５５（２ＨＸ
２．ｔ、Ｊ＝４．５）、　２．６３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．０）。

３．６８　（２ＨＸ２．ｔ、Ｊ＝６．０）、　３．７６
　（３Ｈ，ｓ）、　４．２０　（ＩＨ。

ｄ　Ｘｄ、Ｊ、１５．０．６．０）、　４．３１（ＬＨ
，ｄＸｄ、Ｊ＝１５．０，３．０）。

５．１７（ＬＨ，ｔＸｄ　Ｘｄ、　Ｊ＝６．０．６．０
．３．０）、　６．０１（ＩＨ。

ｓ）、　７．３６−７．８３（５）１．ｍ）製造例１お
よび２と同様の方法により、下記の化合物を合成した。

第 表 製剤例１．　カコーＬル１１ ５−（パラ−クロロフェニル）− ２−（２−メトキシカルボキシ− ３−モルフォリノプロピル）−４ −イソオキサゾリンー３オン塩酸塩　２５．０■乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５３．６
■トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　１００．０■計
　　　２８０．０■ 上記の澱粉の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とした。

製剤例２．　　ｔｌ ５−（パラ−クロロフェニル） ２−（２−メトキシカルボキシ− ３−モルフォリノプロピル）−４ 一イソオキサゾリンー３オン塩酸塩　２５．０■トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　２５．０■乳　　￥ＩＭ
８３．３■ ＨＰＣ（日本曹達型）１．２■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．５■計　　
　１２０．０■ 上記の処方のものを通常の製剤操作によって１錠１２０
■の錠剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
   有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいフ
   ェニル基を示す。Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル基
   、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有
   してもよい異項環式基を示す。またＲ＾１とＲ＾２はそ
   れらが結合する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成し
   てもよい。 Ｒ＿３およびＲ＾４は一緒になってそれらが結合する窒
   素原子と共に脂環アミノ基を形成したものを示す。Ａは
   置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよ
   いベンジル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置
   換基を有してもよいフェノキシ基または置換基を有して
   もよいベンジルオキシ基を示す。）で表わされるイソオ
   キサゾロン化合物またはその酸付加塩。 ２）請求項１に記載のイソオキサゾロン化合物又はその
   塩を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。 ３）請求項１に記載のイソオキサゾロン化合物又はその
   塩を有効成分とする抗うつ剤。 ４）請求項１に記載のイソオキサゾロン化合物又はその
   塩を有効成分とする脳保護剤。