JP2543955B2 - ピペラジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 - Google Patents
ピペラジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤Info
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- JP2543955B2 JP2543955B2 JP63160177A JP16017788A JP2543955B2 JP 2543955 B2 JP2543955 B2 JP 2543955B2 JP 63160177 A JP63160177 A JP 63160177A JP 16017788 A JP16017788 A JP 16017788A JP 2543955 B2 JP2543955 B2 JP 2543955B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導
体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
脳卒中等の脳循環障害の後遺症、あるいは頭部外傷の
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リ
ハビリテーシヨンを困難にしている。このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リ
ハビリテーシヨンを困難にしている。このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。
本発明者らは、このような目的に沿つた化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するピペラジン誘導
体が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性
筋弛緩剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至つた。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するピペラジン誘導
体が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性
筋弛緩剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至つた。
本発明の新規は中枢性筋弛緩剤は 一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基、置換基を有し
てもよいアリール基又は置換基を有してもよいベンジル
基を示し、R2は置換基を有していてもよいベンジル基、
カルボキシメチル基、低級アルコキシカルボニルメチル
基、置換基を有してもよいカルバモイルメチル基を示
す。） で表されるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される
塩を有効成分とする。
てもよいアリール基又は置換基を有してもよいベンジル
基を示し、R2は置換基を有していてもよいベンジル基、
カルボキシメチル基、低級アルコキシカルボニルメチル
基、置換基を有してもよいカルバモイルメチル基を示
す。） で表されるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される
塩を有効成分とする。
本発明において用いられる前記一般式（Ｉ）を有する
化合物において、好適にはR1は水素原子；メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数１乃至４個を有するアルキル基；芳香環にメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有するアルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１
乃至３個を有するアルコキシ基；フツ素、塩素、臭素の
ようなハロゲン原子；ニトロ基、アミノ基またはアセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノのような低級脂肪族アシ
ルアミノ基を有するか有しないフエニルなどのアリール
基；前記アリール基の置換分と同一の置換基を有するか
有しないベンジル基を示す。
化合物において、好適にはR1は水素原子；メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数１乃至４個を有するアルキル基；芳香環にメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有するアルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１
乃至３個を有するアルコキシ基；フツ素、塩素、臭素の
ようなハロゲン原子；ニトロ基、アミノ基またはアセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノのような低級脂肪族アシ
ルアミノ基を有するか有しないフエニルなどのアリール
基；前記アリール基の置換分と同一の置換基を有するか
有しないベンジル基を示す。
R2は前記R1のアリール基の置換基と同一の置換基を有
するか有しないベンジル基；カルボキシメチル基；メト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ
−プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボ
ニルメチル、ｎ−ブトキシカルボニルメチル、イソブト
キシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチ
ルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個
のアルコキシ部分を有するアルコキシカルボニルメチル
基、カルバモイルメチル基；メチルカルバモイルメチ
ル、エチルカルバモイルメチル、ｎ−プロピルカルバモ
イルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、ｎ−ブ
チルカルバモイルメチル、イソブチルカルバモイルメチ
ル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイ
ルメチル、ジピロピルカルバモイルメチル、ジ−イソプ
ロピルカルバモイルメチル、ジブチルカルバモイルメチ
ル、ジ−イソブチルカルバモイルメチルのような直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個のアルキル基で置
換されたカルバモイルメチル基を示す。
するか有しないベンジル基；カルボキシメチル基；メト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ
−プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボ
ニルメチル、ｎ−ブトキシカルボニルメチル、イソブト
キシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチ
ルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個
のアルコキシ部分を有するアルコキシカルボニルメチル
基、カルバモイルメチル基；メチルカルバモイルメチ
ル、エチルカルバモイルメチル、ｎ−プロピルカルバモ
イルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、ｎ−ブ
チルカルバモイルメチル、イソブチルカルバモイルメチ
ル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイ
ルメチル、ジピロピルカルバモイルメチル、ジ−イソプ
ロピルカルバモイルメチル、ジブチルカルバモイルメチ
ル、ジ−イソブチルカルバモイルメチルのような直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個のアルキル基で置
換されたカルバモイルメチル基を示す。
さらに一般式（Ｉ）を有するピペラジン誘導体の好適
化合物として以下の化合物を例示することが出来る。
化合物として以下の化合物を例示することが出来る。
（１） 3,5−ジオキソピペラジン−１−酢酸 （２） 3,5−ジオキソピペラジン−１−酢酸アミド （３） １−ベンジル−3,5−ジオキソピペラジン 前記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体の薬
理上薬理される塩としては、例えばカルボン酸金属塩で
あるナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属
の塩、アルミニウム塩などがあげられ、アミンの酸付加
塩である塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸
塩、シュウ塩酸、乳酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩のような有機酸塩などがあ
げることが出来る。
理上薬理される塩としては、例えばカルボン酸金属塩で
あるナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属
の塩、アルミニウム塩などがあげられ、アミンの酸付加
塩である塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸
塩、シュウ塩酸、乳酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩のような有機酸塩などがあ
げることが出来る。
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有するピペラ
ジン誘導体は、文献記載の方法に従つて製造される。例
えば化合物（１）は参考例に記載したように、ニトリロ
トリ酢酸とカルバミン酸エステルとの反応によつて合成
することができ、化合物（２）はChem.Abst.14,3664
2（1920）に記載されている方法に従つて製造すること
ができる。
ジン誘導体は、文献記載の方法に従つて製造される。例
えば化合物（１）は参考例に記載したように、ニトリロ
トリ酢酸とカルバミン酸エステルとの反応によつて合成
することができ、化合物（２）はChem.Abst.14,3664
2（1920）に記載されている方法に従つて製造すること
ができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。
1.除脳固縮緩解作用（ラツト） 方法：ラツトをハロセン麻酔下に脳定位固定装置（SR−
５、成茂）上に固定した上、中脳網様体（AP:0,L:±1.
5,H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電
極をPellegrinoらの脳地図〔L.J.Pellegrino,A.S.Pelle
grino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Atlas of the R
at Brain,Plenum Press,New York and London（196
7）〕に従つて両側性に挿入した。この電極を介してリ
ージョン ジエネレーター（グラス社製、LM4A）から高
周波（100kHz、10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、こ
の部位を電気的に焼灼した。
５、成茂）上に固定した上、中脳網様体（AP:0,L:±1.
5,H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電
極をPellegrinoらの脳地図〔L.J.Pellegrino,A.S.Pelle
grino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Atlas of the R
at Brain,Plenum Press,New York and London（196
7）〕に従つて両側性に挿入した。この電極を介してリ
ージョン ジエネレーター（グラス社製、LM4A）から高
周波（100kHz、10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、こ
の部位を電気的に焼灼した。
なお、この時の不関電極として頭皮内膜にクリツプを
はさんで用いた。その後直ちに動物を脳定位固定装置か
らはずし、十二指腸内にポリエチレン製カニューレ（F
r.）を挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終了
したのち、直ちにハロセン麻酔を停止し、1.5時間経過
して動物が麻酔から覚醒するのを待つて、自家製の後肢
固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の付根
を固定したうえ、両側足蹠部を１分間に６秒間、4mmの
長さだけ押し、その際生ずる反発力をFDピツク・アツプ
（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。
はさんで用いた。その後直ちに動物を脳定位固定装置か
らはずし、十二指腸内にポリエチレン製カニューレ（F
r.）を挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終了
したのち、直ちにハロセン麻酔を停止し、1.5時間経過
して動物が麻酔から覚醒するのを待つて、自家製の後肢
固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の付根
を固定したうえ、両側足蹠部を１分間に６秒間、4mmの
長さだけ押し、その際生ずる反発力をFDピツク・アツプ
（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。
被検化合物を0.5％CMC溶液に懸濁し、予め挿入してお
いたカニューレを介して胃内（p.o.）または静脈内（i.
v.）に投与した。
いたカニューレを介して胃内（p.o.）または静脈内（i.
v.）に投与した。
成績：成績を第１表にまとめた。
即ち、化合物（１）および（３）はいずれもラツト除
脳固縮を緩解させるが、とりわけ化合物（３）は脳循環
障害等の後遺症治療剤として既に臨床上用いられている
塩酸エピリゾンと同等又はそれ以上にヒトの痙縮モデル
と云われるラツト除脳固縮を緩解させることが明らかに
された。
脳固縮を緩解させるが、とりわけ化合物（３）は脳循環
障害等の後遺症治療剤として既に臨床上用いられている
塩酸エピリゾンと同等又はそれ以上にヒトの痙縮モデル
と云われるラツト除脳固縮を緩解させることが明らかに
された。
2.急性毒性 化合物（１）および（３）を0.5％CMC溶液に懸濁し、
300mg/kgを５匹のDDY系雄性成熟マウス（体重20〜25g）
に腹腔内投与し、５日間の観察を行つたが、全例生存し
た。
300mg/kgを５匹のDDY系雄性成熟マウス（体重20〜25g）
に腹腔内投与し、５日間の観察を行つたが、全例生存し
た。
また化合物（１）を50mg/kg静注して30分後にチオペ
ンタール・ナトリウム30mg/kg静注したところ、麻酔持
続時間は有意に延長されなかつた。一方、塩酸エピリゾ
ン（100mg/kg,p.o.）投与後５−15分でしらべたチオペ
ンタール・ナトリウムによる麻酔持続時間は有意に延長
され、アフロクアロン（30mg/kg,p.o.）投与後、１時間
で検討した同じ麻酔持続時間も有意に延長された。
ンタール・ナトリウム30mg/kg静注したところ、麻酔持
続時間は有意に延長されなかつた。一方、塩酸エピリゾ
ン（100mg/kg,p.o.）投与後５−15分でしらべたチオペ
ンタール・ナトリウムによる麻酔持続時間は有意に延長
され、アフロクアロン（30mg/kg,p.o.）投与後、１時間
で検討した同じ麻酔持続時間も有意に延長された。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または腹腔内投与法に
よつてもすみやかに吸収されて、作用を発現するに至る
ものである。上記の動物実験から、臨床的には経口投与
が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤として、脳卒中後
遺症および頭部外傷性後遺症に有用である。さらにま
た、痙性脊髄麻酔、頚部脊椎症術後後遺症（脳脊髄腫瘍
含む）、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮性
側索硬化症、脳性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管
障害、スモン（SMON）、潜水病、その他の脳脊髄疾患に
よる痙性麻痺および全身こむら返り病ならびに肩こり等
の筋緊張亢進に有用である。その形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによ
る経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与法
があげられる。これらの各種製剤は、常法に従つて目的
に応じて主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味
など医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の
補助剤を用いて製剤化することができる。その使用量は
症状、年令、体重等によつて異なるが、経口投与の場
合、通像は成人に対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至
３回投与することができる。
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または腹腔内投与法に
よつてもすみやかに吸収されて、作用を発現するに至る
ものである。上記の動物実験から、臨床的には経口投与
が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤として、脳卒中後
遺症および頭部外傷性後遺症に有用である。さらにま
た、痙性脊髄麻酔、頚部脊椎症術後後遺症（脳脊髄腫瘍
含む）、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮性
側索硬化症、脳性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管
障害、スモン（SMON）、潜水病、その他の脳脊髄疾患に
よる痙性麻痺および全身こむら返り病ならびに肩こり等
の筋緊張亢進に有用である。その形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによ
る経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与法
があげられる。これらの各種製剤は、常法に従つて目的
に応じて主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味
など医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の
補助剤を用いて製剤化することができる。その使用量は
症状、年令、体重等によつて異なるが、経口投与の場
合、通像は成人に対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至
３回投与することができる。
次に参考例および製剤例をあげてさらに具体的に説明
する。
する。
参考例 3,5−ジオキソピペラジン−１−酢酸 ニトリロトリ酢酸50.0g（0.26モル）に、カルバミン
酸エチル100.0g（1.12モル）を加え、155〜165℃にて６
時間撹拌した後、放冷し、水400mlを加えて２日間冷蔵
庫（５℃）中に放置した。析出結晶を取し、水洗後、
ジオキサン−エタロール混液から再結晶して、融点168
〜170℃を示す無色粉末晶の目的物20.1g（44.9％）を得
た。
酸エチル100.0g（1.12モル）を加え、155〜165℃にて６
時間撹拌した後、放冷し、水400mlを加えて２日間冷蔵
庫（５℃）中に放置した。析出結晶を取し、水洗後、
ジオキサン−エタロール混液から再結晶して、融点168
〜170℃を示す無色粉末晶の目的物20.1g（44.9％）を得
た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm: 3.47（2H 2,s）、3.36（2H,s）、10.83〜11.50（1H,
b） 製剤例１ 錠剤 3,5−ジオキソピペラジン−１−酢酸 10.0mg トウモロコシ澱粉 25.0 乳糖 83.3 HPC（日本曹達製造） 1.2 ステアリン酸マグネシウム 0.5 計120 mg 上記の処方のものを通常の製剤操作により、１錠120m
gの錠剤とした。
b） 製剤例１ 錠剤 3,5−ジオキソピペラジン−１−酢酸 10.0mg トウモロコシ澱粉 25.0 乳糖 83.3 HPC（日本曹達製造） 1.2 ステアリン酸マグネシウム 0.5 計120 mg 上記の処方のものを通常の製剤操作により、１錠120m
gの錠剤とした。
製剤例２ カプセル剤 １−ベンジル−3,5−ジオキソピペラジン 10.0mg 乳糖 168.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリ酸マグネシウム 1.4 計280 mg 上記の処方の分を混合し、60メツシユのふるいを通し
た後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入れ、
カプセル剤とした。
た後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入れ、
カプセル剤とした。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基、置換基を有し
てもよいアリール基又は置換基を有してもよいベンジル
基を示し、R2は置換基を有していてもよいベンジル基、
カルボキシメチル基、低級アルコキシカルボニルメチル
基、置換基を有してもよいカルバモイルメチル基を示
す。） で表わされるピペラジン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する中枢性筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63160177A JP2543955B2 (ja) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | ピペラジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63160177A JP2543955B2 (ja) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | ピペラジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH029818A JPH029818A (ja) | 1990-01-12 |
| JP2543955B2 true JP2543955B2 (ja) | 1996-10-16 |
Family
ID=15709506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63160177A Expired - Lifetime JP2543955B2 (ja) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | ピペラジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2543955B2 (ja) |
-
1988
- 1988-06-28 JP JP63160177A patent/JP2543955B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH029818A (ja) | 1990-01-12 |
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