JP2565545B2 - グリコール誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 - Google Patents
グリコール誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤Info
- Publication number
- JP2565545B2 JP2565545B2 JP63133432A JP13343288A JP2565545B2 JP 2565545 B2 JP2565545 B2 JP 2565545B2 JP 63133432 A JP63133432 A JP 63133432A JP 13343288 A JP13343288 A JP 13343288A JP 2565545 B2 JP2565545 B2 JP 2565545B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- muscle relaxant
- alkyl group
- central muscle
- glycol derivative
- containing glycol
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（Ｉ）で表わされるグリコール誘
導体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
導体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
脳卒中等の脳循環障害の後遺症、あるいは頭部外傷の
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リ
ハビリテーシヨンを困難にしている。このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リ
ハビリテーシヨンを困難にしている。このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。
本発明者らは、このような目的に沿つた化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するグリコール誘導
体が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性
筋弛緩剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至つた。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するグリコール誘導
体が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性
筋弛緩剤として有用であることを確認して本発明を完成
するに至つた。
本発明の新規な中枢性筋弛緩剤は 一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子を示し、R2は低級アルキル基、置換基を有しても
よいアリール基または置換基を有してもよい異項環式基
を示し、またR1とR2はそれらが結合する炭素原子と共に
縮合炭化水素環を形成してもよく、R3およびR4は水素原
子または低級アルキル基を示す。）を有するグリコール
誘導体を有効成分とする。
ン原子を示し、R2は低級アルキル基、置換基を有しても
よいアリール基または置換基を有してもよい異項環式基
を示し、またR1とR2はそれらが結合する炭素原子と共に
縮合炭化水素環を形成してもよく、R3およびR4は水素原
子または低級アルキル基を示す。）を有するグリコール
誘導体を有効成分とする。
本発明において用いられる好適な化合物としては、前
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数１乃至４個を有するアルキル基、またはフツ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数１乃至４個を有するアルキル基、またはフツ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。
R2はR1のアルキル基の例示と同一の直鎖状若しくは有
枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基、芳香環
に置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、フツ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子またはニトロ基を
有するか有しないフエニルなどのアリール基；または異
項環に前記アリール基の置換基と同一の置換基を有する
か有しないフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルな
どの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を有する５員
環および６員環の異項環式基を示すか；またはR1とR2が
それらが結合する炭素原子と共に形成するベンゼン環、
シクロヘキサン環、シクロヘプテン環のような６乃至７
員炭化水素環を示す。
枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基、芳香環
に置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、フツ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子またはニトロ基を
有するか有しないフエニルなどのアリール基；または異
項環に前記アリール基の置換基と同一の置換基を有する
か有しないフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルな
どの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を有する５員
環および６員環の異項環式基を示すか；またはR1とR2が
それらが結合する炭素原子と共に形成するベンゼン環、
シクロヘキサン環、シクロヘプテン環のような６乃至７
員炭化水素環を示す。
R3およびR4は水素原子；または前記R1のアルキル基の
例示と同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４
個を有するアルキル基を示す。
例示と同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４
個を有するアルキル基を示す。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斎炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
不斎炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有するグリコ
ール誘導体は、特開昭55−83766号公報に記載されてい
る方法に従つて製造される。
ール誘導体は、特開昭55−83766号公報に記載されてい
る方法に従つて製造される。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用を
示し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれら
の試験について具体的に説明する。
1. 除脳固縮緩解作用（ラツト） 方法：ラツトをエーテル麻酔下に脳定位固定装置（SR−
5,成茂）上に固定した上、中脳網様体（AP:0,L:±1.5,
H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電極
をPell−egrinoらの脳地図〔L.J.Pellegrino,A.S.Pelle
grino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Atlas of the R
at Brain.Plenum−Press,New York and London（196
7）〕に従つて両側性に挿入した。この電極を介してリ
ージヨンジエネレーター（ラジオニクス社製、RFG−
４）から高周波（100KHz,25mA）の電流を３分間流し、
この部位を電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極
として頭皮内膜にクリツプをはさんで用いた。動物が麻
酔から覚醒するのを待ち、自家製の後肢固定装置上に固
定した。動物の両側後肢足首前部の付け根を固定したう
え、両後肢の足指部分を１分間に６秒間、頭方向に4mm
押し、後肢下腿伸筋群の伸張反射の張力をFDピツク・ア
ツプ（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。実
験終了後、ラツトをエーテルで殺し、その時の張力（pa
ssive tension）を実験中得られていた張力（total ten
sion）から引き、真の反射張力（active tension）を求
めた。
5,成茂）上に固定した上、中脳網様体（AP:0,L:±1.5,
H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電極
をPell−egrinoらの脳地図〔L.J.Pellegrino,A.S.Pelle
grino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Atlas of the R
at Brain.Plenum−Press,New York and London（196
7）〕に従つて両側性に挿入した。この電極を介してリ
ージヨンジエネレーター（ラジオニクス社製、RFG−
４）から高周波（100KHz,25mA）の電流を３分間流し、
この部位を電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極
として頭皮内膜にクリツプをはさんで用いた。動物が麻
酔から覚醒するのを待ち、自家製の後肢固定装置上に固
定した。動物の両側後肢足首前部の付け根を固定したう
え、両後肢の足指部分を１分間に６秒間、頭方向に4mm
押し、後肢下腿伸筋群の伸張反射の張力をFDピツク・ア
ツプ（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。実
験終了後、ラツトをエーテルで殺し、その時の張力（pa
ssive tension）を実験中得られていた張力（total ten
sion）から引き、真の反射張力（active tension）を求
めた。
被検化合物を0.5％CMC溶液に懸濁し、予め挿入してお
いたカニユーレを介して経口投与（p.o.）した。
いたカニユーレを介して経口投与（p.o.）した。
成績：成績を第１表にまとめた。
即ち、上記化合物１乃至６はいずれもラツト除脳固縮
を極めて短い作用発現潜時で緩解させることが明らかに
された。
を極めて短い作用発現潜時で緩解させることが明らかに
された。
2. チオペンタール麻酔増強（マウス） 方法:1群７〜８匹のDDY系雄性成熟マウス（体重20〜30
g）を使用した。マウスに被検化合物（0.5％CMC溶液に
懸濁）を経口的に投与した１時間後に、チオペンタール
（30mg/kg）を尾静脈から注射し、マウスの正向反射が
回復するまでの時間を計測した。
g）を使用した。マウスに被検化合物（0.5％CMC溶液に
懸濁）を経口的に投与した１時間後に、チオペンタール
（30mg/kg）を尾静脈から注射し、マウスの正向反射が
回復するまでの時間を計測した。
成績：成績を第２表にまとめた。
即ち、化合物４は、チオペンタール麻酔時間を有意に
延長しなかつた。このことは、化合物４は、副作用であ
る眠気を生じさせにくいことを意味している。
延長しなかつた。このことは、化合物４は、副作用であ
る眠気を生じさせにくいことを意味している。
3. 急性毒性 化合物1,4または６を0.5％CMC溶液に懸濁し、300mg/k
gをそれぞれ３匹のDDY系雄性成熟マウス（体重20〜25
g）に経口投与し、５日間の観察を行つたが、薬効に基
づく体緊張低下が投与後約３乃至４時間まで認められた
ものの全例生存した。
gをそれぞれ３匹のDDY系雄性成熟マウス（体重20〜25
g）に経口投与し、５日間の観察を行つたが、薬効に基
づく体緊張低下が投与後約３乃至４時間まで認められた
ものの全例生存した。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与によつてすみやかに吸
収されて、作用を発現するに至るものである。上記の動
物実験から、臨床的には経口投与が可能であるが、特に
中枢性筋弛緩剤として、脳卒中後遺症および頭部外傷性
後遺症に有用である。さらにまた、痙性脊髄麻痺、頚部
脊椎症術後後遺症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症
（脊髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳性小
児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管障害、スモン（SMO
N）、潜水病、その他の脳脊髄疾患による痙性麻痺およ
び全身こむら返り病ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも
有用である。その形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与方
法、注射剤、坐剤などによる非経口投与法があげられ
る。これらの各種製剤は、常法に従つて目的に応じて生
薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬
の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を
用いて製剤化することができる。その使用量は症状、年
令、体重等によつて異なるが、経口投与の場合、通常は
成人に対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与す
ることができる。
物は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中
枢性筋弛緩作用を有し、経口投与によつてすみやかに吸
収されて、作用を発現するに至るものである。上記の動
物実験から、臨床的には経口投与が可能であるが、特に
中枢性筋弛緩剤として、脳卒中後遺症および頭部外傷性
後遺症に有用である。さらにまた、痙性脊髄麻痺、頚部
脊椎症術後後遺症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症
（脊髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳性小
児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管障害、スモン（SMO
N）、潜水病、その他の脳脊髄疾患による痙性麻痺およ
び全身こむら返り病ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも
有用である。その形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与方
法、注射剤、坐剤などによる非経口投与法があげられ
る。これらの各種製剤は、常法に従つて目的に応じて生
薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬
の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を
用いて製剤化することができる。その使用量は症状、年
令、体重等によつて異なるが、経口投与の場合、通常は
成人に対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与す
ることができる。
次に製剤例をあげてさらに具体的に説明する。
製剤例１（錠剤） ４−クロル−２−（2,3−ジヒドロキシ−３ −メチルブチル）−５−フエニル−４−イソ キサゾリン−３−オン（化合物４） 10.0mg トウモロコシ澱粉 25.0 乳糖 83.3 HPC（日本曹達製造） 1.2 ステアリン酸マグネシウム 0.5 計 120 mg 上記の処方のものを通常の製剤操作により、１錠120m
gの錠剤とした。
gの錠剤とした。
製剤例２（カプセル剤） ２−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−５− （ｐ−クロルフエニル）−４−イソオキサゾ リン−３−オン（化合物１） 25.0mg 乳糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計 280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシユのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン
原子を示し、R2は低級アルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基または置換基を有してもよい異項環式基を
示し、またR1とR2はそれらが結合する炭素原子と共に縮
合炭化水素環を形成してもよく、R3およびR4は水素原子
または低級アルキル基を示す。）で表わされるグリコー
ル誘導体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63133432A JP2565545B2 (ja) | 1988-05-31 | 1988-05-31 | グリコール誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63133432A JP2565545B2 (ja) | 1988-05-31 | 1988-05-31 | グリコール誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01301621A JPH01301621A (ja) | 1989-12-05 |
| JP2565545B2 true JP2565545B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=15104637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63133432A Expired - Lifetime JP2565545B2 (ja) | 1988-05-31 | 1988-05-31 | グリコール誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2565545B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102716388A (zh) * | 2012-07-17 | 2012-10-10 | 张财水 | 一种治疗足小腿夜间抽筋疼痛的中草药组合物 |
-
1988
- 1988-05-31 JP JP63133432A patent/JP2565545B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102716388A (zh) * | 2012-07-17 | 2012-10-10 | 张财水 | 一种治疗足小腿夜间抽筋疼痛的中草药组合物 |
| CN102716388B (zh) * | 2012-07-17 | 2013-09-18 | 张财水 | 一种治疗足小腿夜间抽筋疼痛的中草药组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01301621A (ja) | 1989-12-05 |
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