JPS63253024A

JPS63253024A - ピリジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤

Info

Publication number: JPS63253024A
Application number: JP62088147A
Authority: JP
Inventors: Nobuyoshi Iwata; 岩田　宜芳; Toshiyuki Tonohiro; 殿広　利之; Isao Nakayama; 勲中山; Mitsuo Nagano; 長野　光男; Takao Hara; 原　隆夫
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-04-10
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1988-10-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。

〔従来の技術〕

脳卒中等の脳循３Ｊ障害の後遺症、あるいは頭部外傷の
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙ｍｋ発症し、リ
ハビリテーションを困難にしている。このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を酸解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、このよつな目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式［Ｉ）′に有するピリシン誘導体
が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性筋
弛緩剤として有用であることを確認して本発明を完成す
るに至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な中枢性筋弛緩剤は一般式（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低
級アルコキシ基、カルメキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲンｉ子ｔたはニトロ基金示し、Ｒ２は水
酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ基、脂環状アミノ基、ヒドロキシアミ
ノ基または低級アルキル基若しくはアリール基で置換さ
れていてもよいヒＰラジノ基を示す。なお、Ｂ１が３位
のカルブキシ基を示し、式−〇〇Ｒ２基がカルボキシ基
金示す場合には一緒になってカルメン酸無水物基を表わ
してもよい、）で表わされるピリノン誘導体またはその薬理上許容され
る塩を有効成分とする。

本発明において用いられる前記一般式（１１’を有する
化合物において、好適にはＲ１は水素原子、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｄ−ブチル
、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチルのような直鎖状若しく
は有枝鎖状の炭素数１乃至４個含有するアルキル基、水
酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ンプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシのよりな直
鎖状若しくは有枝鎖状Ｏ炭素数１乃至４個含有するアル
コキシ基、カルボキシ基、例えばメトキシ力ルゲニル、
エトキシカルざニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イン
プロポキシカルゲニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イン
ブトキシカルＭニルのよりな直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数２乃至５個を有するアルコキシカルメ二ル基、例
えばフッ素、塩素、臭素のよりな一ヘロゲン原子または
ニトロ基を示し、Ｂ２は水酸基、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、インブトキシ、ｔｅｒｔｒ−ブトキシのような直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個含有するアルコキ
シ基、アミノ基、例えばメチルアミン、エチルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、インジチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、ジブチルアミノのよりな直鎖状若しくは有枝鎖
状の炭素数１乃至４個を有するモノ若しくはジアルキル
アミノ基、例、ｔば１−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラ
ジニルのよりな５乃至６員脂環状アミノ基、ヒドロキシ
アミノ基、または例えばヒドラソノ、２−メチルヒドラ
ジノ、２，２−ノメチルヒＰラジノ、２−エチルヒドラ
ソノ、２−インプロピルヒドラジノ、２−フェニルヒド
ラゾノ、２−（２−クロルフェニル）ヒドラジノ、２−
（４−メ０テルフェニル）ヒドラジノ、２−（４−メト
キシフェニル）ヒドラジノ、２−メチル−２−フェニル
ヒドラジノのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基若しくは芳香環に置換分を有を示し、式−〇〇Ｒ２基
がカル−キシ基を示す場合を表わしてもよい。

さらに、前記一般式ｔｌ）　を有するピリジン誘導体の
好適化合物として、以下の化合物全例示することができ
る。

（１）　　ピコリン酸（２）　　フサール酸（３）　　無水キノリン酸（４ン　ルチジン酸（５）　　ビ；リン酸メチルエステル（６）　　フサール酸メチルエステル（カ　ピコリン酸メチルアミド（８）　　ピコリン酸ジメチルアミド（９）　　ピコリンヒドロキサム酸 αＱ　ピコリン８２−（フェニル）ヒドラノＰ前記一般
式（Ｉ）で表わされるピリジン誘導体の薬理上許容され
る塩としては、例えばカルダン酸金属塩であるナトリウ
ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、アルミ
ニウム塩などがあげられ、アミンの酸付加塩である塩散
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、シュウ醗塩
、乳醸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩のよりナ有機陵塩など金あげることが出来
る。

本発明の有効成分である一般式（１）を有するピリノン
誘導体は、公知の化合物であり、文献記載の方法に従っ
て製造される１例えば化合物（２）はＨｅ１ｖ、　Ｃｈ
ｉｎ、　Ａｃｔａ　３７　、１３７９（１９５４）に、
化合物（３）はＣｈｅｍ、　Ａｂｓ、　２１．９１８（
１９２７）に、さらに化合物（７）はＣｈｅｍ、Ａｂｓ
、　４９，８９５１（１９５５）に記載されている方法
に従ってつくられる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式ｔＩ）を有する化合物は、薬理試験
および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛駿作用を示
し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれらの
試験について具体的に説明する。

方法：ラツ）１−一一ロセン麻酔下に脳定位固定装置（
ＳＲ−５，成茂）上に固定した上、中脳網様体（ＡＦ：
Ｏ，Ｌ：±１．５　、　Ｈニー３．０　）に、直径０．
７ｕで先端１ｆｉ以外全絶縁した電極をＰｅ１ｌｅ釘１
ｎ。

らの脳地図（Ｌ、Ｊ、　Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ、　Ａ、
Ｓ、　Ｐｅｌｌｅｇｉｒｉｎ。

ａｎｄＡ、Ｊ、Ｃｕｓｈｍａｎ二ＡＳｔｅｒｅｏｔａｘ
ｉｅＡｔ、１ａｓｏｆｔｌｌｅＲａｔ　Ｂｒａｉｎ、Ｐ
ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａ、ｎｄ
　Ｌｏｎｄｏｎ（ｉ９６７））に従って両側性に挿入し
た。この電極を介してリーゾョン　ソエネレータ−（グ
ラス社製、ＬＭ４Ａ　）から高周波（１００ｋＨｚ、　
１０〜２０ｍＡ）の電流上２〜３分間流し、この部位を
電気的に焼灼した。

なお、この時の不関電極として頭皮内膜にクリップをは
さんで用いた。その後直ちに動物金脳定位固定装置から
はずし、十二指腸内にポリエチレン製カニユーレ（Ｆｒ
、３）全挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終
了したのち、医ちに一ロ七ン麻酔金停止し、１．５時間
経過して動物が麻酔から覚醒するのを待って、自家製の
後肢固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の
付根を固定したうえ、両側足耶部を１分間に６秒間、４
１１冨の長さだけ押し、その透失する反発力ｔ−ＦＤビ
ック・アップ（日本光電）。

を介してポリグラフ上に描記した。

被検化合物を０．５チＣＭＣ溶液に懸濁し、予め挿入し
ておいたカニユーレを介して胃内（ｐ−ｏ−）または腹
腔内（１−ｐ、）に投与した。

成績：成績を第１表にまとめた。

即ち、化合物（２）　、　（３）および（７）はいずれ
もラット除脳固縮を緩解させるが、とｐわけ化合物（２
）は脳循環障害等の後遺症治療剤として既に臨床上用い
られているＥｐｅｒｉｓｏｎｓ　−ＨＣｌ塩〔化合物α
や〕およびＡｆｌｏｑｕａｌｏｎｅ　（化合物（２）〕
と同等又はそれ以上に、ヒトの痙縮のモデルと云われる
ラットの除脳固縮を緩解させることが明らかにされた。

２、チオベンタール麻酔増強（マウス）方法：１群５〜
７匹のＤＤＹ系雄性成熟マウス（体重２０〜３ｏｒ）ｔ
−使用した。マウスに被検化合物（０，５１ＣＭＣ溶液
に懸濁）を経口的に投与した１時間後に、チオベンター
ル（３０ｑ／ｋｙ）を尾静脈から注射し、マウスの正向
反射が回復するまでの時間を計測した。

第２表　チオペンタール麻酔時間疋及はす影響０　　　
　　　　　　５　　１８２．０±１６．０（２）　　　
　３　　　　Ｐｏ　　　　１０　　２１３．５±２５．
５１０　　　　　　　　１０　　２１５．０±１３．５
０　　　　　　　　　　　　　１０　　　　２０６　　
±１３４１α１）　　　　１０　　　　ＰＯ５１８２±
　９．８３０　　　　　　　　　５　　１９２　±１８
．３０　　　　　　　　１０　　２０６　±１３．１即
ち、化合物（２〕は、脳循環障害治療剤として既に臨床
上使用されているＥｐｅｒｉｓｏｎｅ、　ＨＣｌ塩〔化
合物　（１１）　　）　　と同様に、チオベンタール麻
酔時間を有意に延長しなかったが、同目的で使用されて
いるＡｆｌｏｑｕａｌｏｎｅ　（化合物αａ〕は薬効用
量（３０＋＋ｖ／ｋｆ）で有意に麻酔時間を延長した。

どのことは、化合物（２）はＡｆｌｏｑｕａ、１ｏｎｅ
　（化合物（２）〕より副作用である眠気を生じさせな
いことを意味している。

３、急性毒性化合物（２）および（７）ｉ　０．５％ＣＭＣ’溶液に
懸濁し、１００　ｑ／）ｃｐを５匹のＤＤＹ系雄性成熟
マウス（体重２０〜２５ｆ）に腹腔内投与し、５日間の
観察を行ったが、全例生存した。

また化合物（３）を同様に５００　ｑ／ｋｑｌで腹腔内
に投与し、５日間の観察をおこなったが全例生存した。

以上説明したよりに、前記一般式＋Ｉｌ’ｅ有する化合
物は、眠気ｔＰｊ発することなく、極めて低毒性で且つ
中枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または腹腔内投与法
によってもすみやかに吸収されて、作用全発現するに至
るものである。上記の動物実験から、臨床的には経口投
与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤として、脳卒中
後遺症および頭部外傷性後遺症に有用である。

さらにまた、痙性背髄麻痺、頚部背椎症術後後遺症（脳
背髄腫瘍を含む）、外傷後遺症（背髄損傷、頭部外傷）
、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、背髄小脳変性症
、背髄血管障害、スモン（５Ｍ０Ｎ　）　、潜水病、そ
の他の脳背髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返り
病ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも有用である。その
形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
、シロップ剤などによる経口投鼻方法、注射剤、坐剤な
どによる非経口投与法があげられる。これらの各種製剤
は、常法に従って目的に応じて生薬に賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化すること
ができる。その使用量は症状、年令、体重等によって異
なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、１回５ｍ
ｇ乃至５０■を１日１乃至３回投与することができる。

次Ｖｒ−製剤例をあげてさらに具体的に説明する。

製剤例１　（錠剤）７サール酸〔化合物（２）３　　　　　　　１０．０η
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　２５．０乳　
　＠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８３．３
ｎｐｃ　（日本曹達製造）１．２ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５計１２
０岬上記の処方のものを通常の製剤操作により、１錠１２０
Ｉ！ｖの錠剤とした。

層剤例２　（カプセル剤）フサール酸〔化合物（２））　　　　　　　　　１０．
０■乳　　楯　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６８．６トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１００
．０上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるい
を通した後、この粉末２８０ｍＦＴｈ３号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、
低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ハロゲン原子またはニトロ基を示し、Ｒ＾２
は水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくは
ジ低級アルキルアミノ基、脂環状アミノ基、ヒドロキシ
アミノ基または低級アルキル基若しくはアリール基で置
換されていてもよいヒドラジノ基を示す。なお、Ｒ＾１
が３位のカルボキシ基を示し、式−ＣＯＲ＾２基がカル
ボキシ基を示す場合には、一緒になつてカルボン酸無水
物基を表わしてもよい。）で表わされるピリジン誘導体またはその薬理上許容され
る塩を含有する中枢性筋弛緩剤。