JPS63253024A - ピリジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。

〔従来の技術〕

脳卒中等の脳循３Ｊ障害の後遺症、あるいは頭部外傷の
後遺症として、しばしば筋の強硬又は痙ｍｋ発症し、リ
ハビリテーションを困難にしている。このために、これ
らの筋強硬又は痙縮を酸解する、眠気を伴なわない中枢
性筋弛緩剤の開発が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、このよつな目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式［Ｉ）′に有するピリシン誘導体
が強い中枢性筋弛緩作用をもつことを発見し、中枢性筋
弛緩剤として有用であることを確認して本発明を完成す
るに至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な中枢性筋弛緩剤は 一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低
級アルコキシ基、カルメキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲンｉ子ｔたはニトロ基金示し、Ｒ２は水
酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ基、脂環状アミノ基、ヒドロキシアミ
ノ基または低級アルキル基若しくはアリール基で置換さ
れていてもよいヒＰラジノ基を示す。なお、Ｂ１が３位
のカルブキシ基を示し、式−〇〇Ｒ２基がカルボキシ基
金示す場合には一緒になってカルメン酸無水物基を表わ
してもよい、） で表わされるピリノン誘導体またはその薬理上許容され
る塩を有効成分とする。

本発明において用いられる前記一般式（１１’を有する
化合物において、好適にはＲ１は水素原子、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｄ−ブチル
、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチルのような直鎖状若しく
は有枝鎖状の炭素数１乃至４個含有するアルキル基、水
酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ンプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシのよりな直
鎖状若しくは有枝鎖状Ｏ炭素数１乃至４個含有するアル
コキシ基、カルボキシ基、例えばメトキシ力ルゲニル、
エトキシカルざニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イン
プロポキシカルゲニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イン
ブトキシカルＭニルのよりな直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数２乃至５個を有するアルコキシカルメ二ル基、例
えばフッ素、塩素、臭素のよりな一ヘロゲン原子または
ニトロ基を示し、Ｂ２は水酸基、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、インブトキシ、ｔｅｒｔｒ−ブトキシのような直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個含有するアルコキ
シ基、アミノ基、例えばメチルアミン、エチルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、インジチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、ジブチルアミノのよりな直鎖状若しくは有枝鎖
状の炭素数１乃至４個を有するモノ若しくはジアルキル
アミノ基、例、ｔば１−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラ
ジニルのよりな５乃至６員脂環状アミノ基、ヒドロキシ
アミノ基、または例えばヒドラソノ、２−メチルヒドラ
ジノ、２，２−ノメチルヒＰラジノ、２−エチルヒドラ
ソノ、２−インプロピルヒドラジノ、２−フェニルヒド
ラゾノ、２−（２−クロルフェニル）ヒドラジノ、２−
（４−メ０テルフェニル）ヒドラジノ、２−（４−メト
キシフェニル）ヒドラジノ、２−メチル−２−フェニル
ヒドラジノのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基若しくは芳香環に置換分を有を示し、式−〇〇Ｒ２基
がカル−キシ基を示す場合を表わしてもよい。

さらに、前記一般式ｔｌ）　を有するピリジン誘導体の
好適化合物として、以下の化合物全例示することができ
る。

（１）　　ピコリン酸 （２）　　フサール酸 （３）　　無水キノリン酸 （４ン　ルチジン酸 （５）　　ビ；リン酸メチルエステル （６）　　フサール酸メチルエステル （カ　ピコリン酸メチルアミド （８）　　ピコリン酸ジメチルアミド （９）　　ピコリンヒドロキサム酸 αＱ　ピコリン８２−（フェニル）ヒドラノＰ前記一般
式（Ｉ）で表わされるピリジン誘導体の薬理上許容され
る塩としては、例えばカルダン酸金属塩であるナトリウ
ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、アルミ
ニウム塩などがあげられ、アミンの酸付加塩である塩散
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、シュウ醗塩
、乳醸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩のよりナ有機陵塩など金あげることが出来
る。

本発明の有効成分である一般式（１）を有するピリノン
誘導体は、公知の化合物であり、文献記載の方法に従っ
て製造される１例えば化合物（２）はＨｅ１ｖ、　Ｃｈ
ｉｎ、　Ａｃｔａ　３７　、１３７９（１９５４）に、
化合物（３）はＣｈｅｍ、　Ａｂｓ、　２１．９１８（
１９２７）に、さらに化合物（７）はＣｈｅｍ、Ａｂｓ
、　４９，８９５１（１９５５）に記載されている方法
に従ってつくられる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式ｔＩ）を有する化合物は、薬理試験
および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛駿作用を示
し、しかも毒性の低い化合物であるが、以下にそれらの
試験について具体的に説明する。

方法：ラツ）１−一一ロセン麻酔下に脳定位固定装置（
ＳＲ−５，成茂）上に固定した上、中脳網様体（ＡＦ：
Ｏ，Ｌ：±１．５　、　Ｈニー３．０　）に、直径０．
７ｕで先端１ｆｉ以外全絶縁した電極をＰｅ１ｌｅ釘１
ｎ。

らの脳地図（Ｌ、Ｊ、　Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ、　Ａ、
Ｓ、　Ｐｅｌｌｅｇｉｒｉｎ。

ａｎｄＡ、Ｊ、Ｃｕｓｈｍａｎ二ＡＳｔｅｒｅｏｔａｘ
ｉｅＡｔ、１ａｓｏｆｔｌｌｅＲａｔ　Ｂｒａｉｎ、Ｐ
ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ａ、ｎｄ
　Ｌｏｎｄｏｎ（ｉ９６７））に従って両側性に挿入し
た。この電極を介してリーゾョン　ソエネレータ−（グ
ラス社製、ＬＭ４Ａ　）から高周波（１００ｋＨｚ、　
１０〜２０ｍＡ）の電流上２〜３分間流し、この部位を
電気的に焼灼した。

なお、この時の不関電極として頭皮内膜にクリップをは
さんで用いた。その後直ちに動物金脳定位固定装置から
はずし、十二指腸内にポリエチレン製カニユーレ（Ｆｒ
、３）全挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終
了したのち、医ちに一ロ七ン麻酔金停止し、１．５時間
経過して動物が麻酔から覚醒するのを待って、自家製の
後肢固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の
付根を固定したうえ、両側足耶部を１分間に６秒間、４
１１冨の長さだけ押し、その透失する反発力ｔ−ＦＤビ
ック・アップ（日本光電）。

を介してポリグラフ上に描記した。

被検化合物を０．５チＣＭＣ溶液に懸濁し、予め挿入し
ておいたカニユーレを介して胃内（ｐ−ｏ−）または腹
腔内（１−ｐ、）に投与した。

成績：成績を第１表にまとめた。

即ち、化合物（２）　、　（３）および（７）はいずれ
もラット除脳固縮を緩解させるが、とｐわけ化合物（２
）は脳循環障害等の後遺症治療剤として既に臨床上用い
られているＥｐｅｒｉｓｏｎｓ　−ＨＣｌ塩〔化合物α
や〕およびＡｆｌｏｑｕａｌｏｎｅ　（化合物（２）〕
と同等又はそれ以上に、ヒトの痙縮のモデルと云われる
ラットの除脳固縮を緩解させることが明らかにされた。

２、チオベンタール麻酔増強（マウス）方法：１群５〜
７匹のＤＤＹ系雄性成熟マウス（体重２０〜３ｏｒ）ｔ
−使用した。マウスに被検化合物（０，５１ＣＭＣ溶液
に懸濁）を経口的に投与した１時間後に、チオベンター
ル（３０ｑ／ｋｙ）を尾静脈から注射し、マウスの正向
反射が回復するまでの時間を計測した。

第２表　チオペンタール麻酔時間疋及はす影響０　　　
　　　　　　５　　１８２．０±１６．０（２）　　　
　３　　　　Ｐｏ　　　　１０　　２１３．５±２５．
５１０　　　　　　　　１０　　２１５．０±１３．５
０　　　　　　　　　　　　　１０　　　　２０６　　
±１３４１α１）　　　　１０　　　　ＰＯ５１８２±
　９．８３０　　　　　　　　　５　　１９２　±１８
．３０　　　　　　　　１０　　２０６　±１３．１即
ち、化合物（２〕は、脳循環障害治療剤として既に臨床
上使用されているＥｐｅｒｉｓｏｎｅ、　ＨＣｌ塩〔化
合物　（１１）　　）　　と同様に、チオベンタール麻
酔時間を有意に延長しなかったが、同目的で使用されて
いるＡｆｌｏｑｕａｌｏｎｅ　（化合物αａ〕は薬効用
量（３０＋＋ｖ／ｋｆ）で有意に麻酔時間を延長した。

どのことは、化合物（２）はＡｆｌｏｑｕａ、１ｏｎｅ
　（化合物（２）〕より副作用である眠気を生じさせな
いことを意味している。

３、急性毒性 化合物（２）および（７）ｉ　０．５％ＣＭＣ’溶液に
懸濁し、１００　ｑ／）ｃｐを５匹のＤＤＹ系雄性成熟
マウス（体重２０〜２５ｆ）に腹腔内投与し、５日間の
観察を行ったが、全例生存した。

また化合物（３）を同様に５００　ｑ／ｋｑｌで腹腔内
に投与し、５日間の観察をおこなったが全例生存した。

以上説明したよりに、前記一般式＋Ｉｌ’ｅ有する化合
物は、眠気ｔＰｊ発することなく、極めて低毒性で且つ
中枢性筋弛緩作用を有し、経口投与または腹腔内投与法
によってもすみやかに吸収されて、作用全発現するに至
るものである。上記の動物実験から、臨床的には経口投
与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤として、脳卒中
後遺症および頭部外傷性後遺症に有用である。

さらにまた、痙性背髄麻痺、頚部背椎症術後後遺症（脳
背髄腫瘍を含む）、外傷後遺症（背髄損傷、頭部外傷）
、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、背髄小脳変性症
、背髄血管障害、スモン（５Ｍ０Ｎ　）　、潜水病、そ
の他の脳背髄疾患による痙性麻痺および全身こむら返り
病ならびに肩こり等の筋緊張亢進にも有用である。その
形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
、シロップ剤などによる経口投鼻方法、注射剤、坐剤な
どによる非経口投与法があげられる。これらの各種製剤
は、常法に従って目的に応じて生薬に賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化すること
ができる。その使用量は症状、年令、体重等によって異
なるが、経口投与の場合、通常は成人に対し、１回５ｍ
ｇ乃至５０■を１日１乃至３回投与することができる。

次Ｖｒ−製剤例をあげてさらに具体的に説明する。

製剤例１　（錠剤） ７サール酸〔化合物（２）３　　　　　　　１０．０η
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　２５．０乳　
　＠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８３．３
ｎｐｃ　（日本曹達製造）１．２ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５計１２
０岬 上記の処方のものを通常の製剤操作により、１錠１２０
Ｉ！ｖの錠剤とした。

層剤例２　（カプセル剤） フサール酸〔化合物（２））　　　　　　　　　１０．
０■乳　　楯　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６８．６トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１００
．０上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるい
を通した後、この粉末２８０ｍＦＴｈ３号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、
   低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
   ボニル基、ハロゲン原子またはニトロ基を示し、Ｒ＾２
   は水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくは
   ジ低級アルキルアミノ基、脂環状アミノ基、ヒドロキシ
   アミノ基または低級アルキル基若しくはアリール基で置
   換されていてもよいヒドラジノ基を示す。なお、Ｒ＾１
   が３位のカルボキシ基を示し、式−ＣＯＲ＾２基がカル
   ボキシ基を示す場合には、一緒になつてカルボン酸無水
   物基を表わしてもよい。） で表わされるピリジン誘導体またはその薬理上許容され
   る塩を含有する中枢性筋弛緩剤。