JPS5944371A - １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体 - Google Patents
１―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体Info
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- JPS5944371A JPS5944371A JP57156081A JP15608182A JPS5944371A JP S5944371 A JPS5944371 A JP S5944371A JP 57156081 A JP57156081 A JP 57156081A JP 15608182 A JP15608182 A JP 15608182A JP S5944371 A JPS5944371 A JP S5944371A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、中枢性の筋弛緩作用等を有する、新規で有用
な１−フェニル−２−メチル−１３−（１−ピロリジニ
ル） −１−プロパノン誘導体に関する。更に詳しくは
、式（１） で表される１−（２，：３−ジメチル−・１−メトキシ
フェニル）−２−メチル−１−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン及Ｏ・その生理的に許容される酸（−Ｊ
加塩類、それらの製造広照ひにこれらの化合物を有効成
分とする中＋’ｔ＜性筋弛緩剤に関する。
な１−フェニル−２−メチル−１３−（１−ピロリジニ
ル） −１−プロパノン誘導体に関する。更に詳しくは
、式（１） で表される１−（２，：３−ジメチル−・１−メトキシ
フェニル）−２−メチル−１−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン及Ｏ・その生理的に許容される酸（−Ｊ
加塩類、それらの製造広照ひにこれらの化合物を有効成
分とする中＋’ｔ＜性筋弛緩剤に関する。
式（１−）で表される化合物の生理的に許容される酸（
−Ｊ加塩類としては、塩酸Ｉ篇、臭化水素酸塩。
−Ｊ加塩類としては、塩酸Ｉ篇、臭化水素酸塩。
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び
ギ酸塩、耐酸塩、クエン酸Ｃｊｌｌｊ ＋マレイン酸塩
、フマール酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩。
ギ酸塩、耐酸塩、クエン酸Ｃｊｌｌｊ ＋マレイン酸塩
、フマール酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩。
乳酸塩、メタンスルポン酸塩等の有機酸塩が挙げられる
。
。
従来、多数の１−フェニル−３−アミノ−１−プロパノ
ン誘導体が知られており、例えは次のものが挙げられる
。
ン誘導体が知られており、例えは次のものが挙げられる
。
２−メチル−］−−−］１− メチルフェニル−３−ピ
ペリシノー１〜プロパノン（一般名トルペリソン）は、
１１１框性筋弛緩剤として知られている［例えは、Ｍｃ
ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第り１版、 ９２ ］−９（１９
７６）参照１゜ 特公昭５５−２７４） １４号は、トルペリゾンよりも
優れた薬理活１１を有する化合物として、１−１） −
Ｃ２−：＋ アルキルフェニル−２−メチル−；３−ピ
ペリンノー１−プロパノンを開示している。
ペリシノー１〜プロパノン（一般名トルペリソン）は、
１１１框性筋弛緩剤として知られている［例えは、Ｍｃ
ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第り１版、 ９２ ］−９（１９
７６）参照１゜ 特公昭５５−２７４） １４号は、トルペリゾンよりも
優れた薬理活１１を有する化合物として、１−１） −
Ｃ２−：＋ アルキルフェニル−２−メチル−；３−ピ
ペリンノー１−プロパノンを開示している。
ｑ、〒公昭４ ｆ＋ 、−１］ ］４９０弓は、一般式
（式中、Ｒ，、Ｒ２は同−又は異なってハロケン原子、
アルキル４％ 、Ｒ３、Ｒ４は 同−又は異なって水素
原子又はアルキル基、Ｒ，５，Ｒ６は同−又は異なって
水素原子、脂肪族基又は隣接している窒素原子（！：環
を形〕戎する基を示す、７）で表される化合物が抗１（
ｊ（Ｑ作用をイＪする、と開示している。
（式中、Ｒ，、Ｒ２は同−又は異なってハロケン原子、
アルキル４％ 、Ｒ３、Ｒ４は 同−又は異なって水素
原子又はアルキル基、Ｒ，５，Ｒ６は同−又は異なって
水素原子、脂肪族基又は隣接している窒素原子（！：環
を形〕戎する基を示す、７）で表される化合物が抗１（
ｊ（Ｑ作用をイＪする、と開示している。
特開昭５４−］ ］２５ （３、’、＋ ０１ｊは、一
般式％式％ （式中、Ａは非置換又はヒＩ・ロキソ基、低級アルキル
基、低級アルコキシノ、Ｉｌ、アリール２１（モしくは
ハロケンによって置換されたアリール基又は、非置換又
はヒト１コキシ基、低級アルキル基、低級アル、コキシ
基、アリール基もしくはハロケンによって置換されたベ
ンツ［１）］チェニル基を示し、Ｂはジ低級アルキルア
ミノ基又は少なくとも１つの窒素原子を含み且つ低級ア
ルキル基もしくはアラルキルｈ（によって置換されてい
てもよい復素環基を示し、（Ｉｊ Ｌ Ａか１９−メチ
ルフェニルのとき］３はピペリンノー外の基を示し、Ｒ
，は水素、低級アルキル基又はアリーシノ、ｔを示す。
般式％式％ （式中、Ａは非置換又はヒＩ・ロキソ基、低級アルキル
基、低級アルコキシノ、Ｉｌ、アリール２１（モしくは
ハロケンによって置換されたアリール基又は、非置換又
はヒト１コキシ基、低級アルキル基、低級アル、コキシ
基、アリール基もしくはハロケンによって置換されたベ
ンツ［１）］チェニル基を示し、Ｂはジ低級アルキルア
ミノ基又は少なくとも１つの窒素原子を含み且つ低級ア
ルキル基もしくはアラルキルｈ（によって置換されてい
てもよい復素環基を示し、（Ｉｊ Ｌ Ａか１９−メチ
ルフェニルのとき］３はピペリンノー外の基を示し、Ｒ
，は水素、低級アルキル基又はアリーシノ、ｔを示す。
）
で表される化合物及びその薬学上許容しうる塩かアレル
キー性疾患治療剤として有用である、と開示している。
キー性疾患治療剤として有用である、と開示している。
一方、近年）（Ｚ均寿命が延ひるにつれて、老人特有の
神経疾患（退行性変性疾５忠、脳血管障害後遺〕、１”
、頚部自０椎症など）が増加してきている。
神経疾患（退行性変性疾５忠、脳血管障害後遺〕、１”
、頚部自０椎症など）が増加してきている。
これら疾患に付随する症状は、痙性麻痺なとの筋緊張元
進を伴った運動麻痺状態であり、前述のトルペリゾンな
とがその治療に使用され、あるＦ１′度の効果を」二け
ているか、効力の強さ及び作用持続性の点で十分に７．
Ｉ、］３足できるものではない。
進を伴った運動麻痺状態であり、前述のトルペリゾンな
とがその治療に使用され、あるＦ１′度の効果を」二け
ているか、効力の強さ及び作用持続性の点で十分に７．
Ｉ、］３足できるものではない。
本発明とらは、これらの小情に鑑み、効力が強く、旧つ
作用持続性のある中枢性筋弛緩剤を（０るべく鋭意研究
を重ねた結果、式（ＩＩ ）で表される化合物及びその
生理的に許容される酸付加’ｆｆｎｊ類か１−・記の条
部を満たずことを見いたし、本発明を完成した・・ 式（Ｉ）の化合物は、例えば１−（２，３〜ジメ−ｙ−
ルー４−１ト＋７フエニル）−１，−プロパノンにホル
ムアルデヒド及びピロリノン又はぞの酸イ」加塩を反応
させることにより７！Ｊられる１、本反応は無溶媒下に
行うこともできるが、Ｊ当な溶媒中で行う方が反応の後
処理部の点で有利て −ある。溶媒としては、マンニ
ツヒ反応において常用される溶媒か用いられ、例えはメ
タノール。
作用持続性のある中枢性筋弛緩剤を（０るべく鋭意研究
を重ねた結果、式（ＩＩ ）で表される化合物及びその
生理的に許容される酸付加’ｆｆｎｊ類か１−・記の条
部を満たずことを見いたし、本発明を完成した・・ 式（Ｉ）の化合物は、例えば１−（２，３〜ジメ−ｙ−
ルー４−１ト＋７フエニル）−１，−プロパノンにホル
ムアルデヒド及びピロリノン又はぞの酸イ」加塩を反応
させることにより７！Ｊられる１、本反応は無溶媒下に
行うこともできるが、Ｊ当な溶媒中で行う方が反応の後
処理部の点で有利て −ある。溶媒としては、マンニ
ツヒ反応において常用される溶媒か用いられ、例えはメ
タノール。
エタノール、プロパ／−ル、イ゛ノプロビルアルコール
のような低級アルコールＦ、（ｉ 、 ／＼ンゼン。
のような低級アルコールＦ、（ｉ 、 ／＼ンゼン。
トルエンのような芳占族炭化水素頌、１．２−ンメトキ
シエタンのようなエーテル類、ニトロメタンのようなニ
トロアルカン；ｒ＋ ％アセトニトリルルムアルテヒド
及びピロリノンの便用量は、１−（２．３−ジメチル−
４− メ］・キンフェニル）＝１−プロパノンに対して
ｉｌ常等モル量ないし約３０倍モル量である１、ホルム
アルデヒドは、ホルマリン又はバラポルムアルテヒト，
トリオキサン等の重合体の形で使用される１，反応温度
は通常、室温ないし約１ ：３ ０ ’（’であり、反
応時間は通常、約０．５〜４８時間である，、式（Ｉ）
の化合物は常法により単削，精製される１、化合物（１
）は、反応及び処理条件により、遊証塩基又は酸付加塩
１の形で得られる１、酸イ」加塩は、常法、例えは炭酸
アルカリ、アンモニアのような塩基で処理することによ
り、遊ｍ［Ｆの状態に変えることができる６、一方、遊
１１１塩基は、常法に従って生ＪＪＩ的に許容される各
種のヵ１（機酸又は有機酸と処理することにより、酸イ
」加塩に導くことができる。
シエタンのようなエーテル類、ニトロメタンのようなニ
トロアルカン；ｒ＋ ％アセトニトリルルムアルテヒド
及びピロリノンの便用量は、１−（２．３−ジメチル−
４− メ］・キンフェニル）＝１−プロパノンに対して
ｉｌ常等モル量ないし約３０倍モル量である１、ホルム
アルデヒドは、ホルマリン又はバラポルムアルテヒト，
トリオキサン等の重合体の形で使用される１，反応温度
は通常、室温ないし約１ ：３ ０ ’（’であり、反
応時間は通常、約０．５〜４８時間である，、式（Ｉ）
の化合物は常法により単削，精製される１、化合物（１
）は、反応及び処理条件により、遊証塩基又は酸付加塩
１の形で得られる１、酸イ」加塩は、常法、例えは炭酸
アルカリ、アンモニアのような塩基で処理することによ
り、遊ｍ［Ｆの状態に変えることができる６、一方、遊
１１１塩基は、常法に従って生ＪＪＩ的に許容される各
種のヵ１（機酸又は有機酸と処理することにより、酸イ
」加塩に導くことができる。
Ｊ、Ｉ：ｉ Ｉ４化合物１−（２，：３−ツメチル−４
−メトキシフェニル） −１−プロパノンは新規物質で
、例えは後記参考例に記載の方法により製造することか
できる。
−メトキシフェニル） −１−プロパノンは新規物質で
、例えは後記参考例に記載の方法により製造することか
できる。
以下に、本発明化合物並ひに公知及び新規の類似化合物
についての薬理実験の結果を示し、本発明化合物の薬理
作用について説明する１、実験に使用した化合物は表１
に示す通りである。
についての薬理実験の結果を示し、本発明化合物の薬理
作用について説明する１、実験に使用した化合物は表１
に示す通りである。
なお、化合物６〜８は、本発明者らが新規に合１戊した
化合物である。
化合物である。
ｆ’） ｉ−１′＋ｌ＋酉」除服円編（α−固円編に
対する作用貧血性除服円編は、筋緊張異常モデルの一つ
として知られている。円編標本の作製はＦｕｋｕｃｌａ
らの方法［Ｊａｐａｎ、 、１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 ２４．８１０〜８１３（１９７４） ］ に従
った。
対する作用貧血性除服円編は、筋緊張異常モデルの一つ
として知られている。円編標本の作製はＦｕｋｕｃｌａ
らの方法［Ｊａｐａｎ、 、１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 ２４．８１０〜８１３（１９７４） ］ に従
った。
体重２５０□〜、’（５０ｇのウィスター系雄ラットを
各ＩＹ、 ５匹使用した。ジエチルエーテル麻酔下、ラ
ットを前位に固定し、頚部に切開を加え、気管２食道２
総頚動脈を露出した。気管に気管カニユーレを１１゛ｎ
着し、食道及び総頚動脈を二重結紮した３、次に後頭骨
を露出し、その中央部にトレパンで孔を開け、基底動脈
に沿って硬膜を切開した。＋’Ｄｆｉ液を十分にふきと
り、双極性凝固器（Ｊ’：ｌｌ’＋穂医利丁業Ｍｉｃｒ
ｏ−ＩＤ ）のビンセット電極で基底動脈を焼灼して血
流を停止Ｉ７た。術後、麻酔から覚めるに従って前肢に
強い円編が発現した３、 ラットを固定ケースに固定し、後肢を固定糸で固定した
３、前肢の上腕部皮膚に切開を加え、上腕二頭筋（Ｍ、
ｔｒｉｃｅｐｓ ｂｒａｃｈｉｉ ）に同心型針電極
を刺入して筋放電を導出したｔｌ ノ、ｔ、？！” ’
１ｊｉ： Ｊｉｉｌｉ ｉよ後肢筋肉内に刺入した４、
固ね１°・１筋の筋放電を増幅し、矩形波に変換し、こ
れを積ｉｉ’＞’ Ｌ 、インク、Ｌｊきオシログラフ
−ににｄ配録しブこ４、試験化合物は蒸留水に溶解して
使用した４、円編筋の放電が１５〜１３０分間はぼ一定
であることを確かめた後、股静脈に仲人したカニユーレ
を介し５分間隔で試験化合物を１．２５ ｍｇ／Ｋｇ。
各ＩＹ、 ５匹使用した。ジエチルエーテル麻酔下、ラ
ットを前位に固定し、頚部に切開を加え、気管２食道２
総頚動脈を露出した。気管に気管カニユーレを１１゛ｎ
着し、食道及び総頚動脈を二重結紮した３、次に後頭骨
を露出し、その中央部にトレパンで孔を開け、基底動脈
に沿って硬膜を切開した。＋’Ｄｆｉ液を十分にふきと
り、双極性凝固器（Ｊ’：ｌｌ’＋穂医利丁業Ｍｉｃｒ
ｏ−ＩＤ ）のビンセット電極で基底動脈を焼灼して血
流を停止Ｉ７た。術後、麻酔から覚めるに従って前肢に
強い円編が発現した３、 ラットを固定ケースに固定し、後肢を固定糸で固定した
３、前肢の上腕部皮膚に切開を加え、上腕二頭筋（Ｍ、
ｔｒｉｃｅｐｓ ｂｒａｃｈｉｉ ）に同心型針電極
を刺入して筋放電を導出したｔｌ ノ、ｔ、？！” ’
１ｊｉ： Ｊｉｉｌｉ ｉよ後肢筋肉内に刺入した４、
固ね１°・１筋の筋放電を増幅し、矩形波に変換し、こ
れを積ｉｉ’＞’ Ｌ 、インク、Ｌｊきオシログラフ
−ににｄ配録しブこ４、試験化合物は蒸留水に溶解して
使用した４、円編筋の放電が１５〜１３０分間はぼ一定
であることを確かめた後、股静脈に仲人したカニユーレ
を介し５分間隔で試験化合物を１．２５ ｍｇ／Ｋｇ。
２．５ ｍｇ／ｌ（ｇ 、 ５．（］ ｍｇ／ｌ（
ｇ 、 ｌ （ｌ ｍｇ／］くｇ 、 ２
０ ｍｇＡ＜ｇと累積的に静脈内投与した３、薬物投与
１）４の部数電数を１． （、） ０とし、各用量投−
後５分以内の最大抑ｊｌ、ｔｌＪをパーセン）・て表し
、用１１Ｊ作用関係を求め、円編筋放電を５０％抑制す
る川”； （Ｅｔ）、。）をＬｉｔｃｌｌｆｉｅｌｄ−
Ｗｉ Ｉｃｏｘｏｎ法で算出した７、また、累積的投与
（総用量２ （ｌ ｎ＋ｇ／Ｋｇ ）に伴−２て円編筋
の筋放電が消失する場合、放電消失から山０・放電か現
れるまでの時間を指棒に作用４、コ続時間を求めた。
ｇ 、 ｌ （ｌ ｍｇ／］くｇ 、 ２
０ ｍｇＡ＜ｇと累積的に静脈内投与した３、薬物投与
１）４の部数電数を１． （、） ０とし、各用量投−
後５分以内の最大抑ｊｌ、ｔｌＪをパーセン）・て表し
、用１１Ｊ作用関係を求め、円編筋放電を５０％抑制す
る川”； （Ｅｔ）、。）をＬｉｔｃｌｌｆｉｅｌｄ−
Ｗｉ Ｉｃｏｘｏｎ法で算出した７、また、累積的投与
（総用量２ （ｌ ｎ＋ｇ／Ｋｇ ）に伴−２て円編筋
の筋放電が消失する場合、放電消失から山０・放電か現
れるまでの時間を指棒に作用４、コ続時間を求めた。
（２）筋弛緩作用
体重２０〜２５ｇの５ＴＩ）−ｃｌｃｌＹ系に４１．マ
ウスを各７ＦＹ’、 ５四使用した。試験化合物を０５
％トラカカント溶液に懸４通ないし溶解し、マウス１．
０ｇ 当り０．１ ｍ ｌを腹１停内に投与した。筋弛
緩作用の評価は、ＣＯｔ目゛ｖｏｉｓ団１′らの方法（
” Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｌ）ｒｃ＋ｇｓ、” ｃ
ｄ、 ｌ）ｙ ＧａｒａＬＬｉｎｉ、 Ｓ、 ａｎｄ
Ｇｈｅｔｔｉ、 Ｖ、。
ウスを各７ＦＹ’、 ５四使用した。試験化合物を０５
％トラカカント溶液に懸４通ないし溶解し、マウス１．
０ｇ 当り０．１ ｍ ｌを腹１停内に投与した。筋弛
緩作用の評価は、ＣＯｔ目゛ｖｏｉｓ団１′らの方法（
” Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｌ）ｒｃ＋ｇｓ、” ｃ
ｄ、 ｌ）ｙ ＧａｒａＬＬｉｎｉ、 Ｓ、 ａｎｄ
Ｇｈｅｔｔｉ、 Ｖ、。
Ｅｌｓｅｖｉｃｒ ＰＩＪＩ）、Ｃｏ、、Ａｍｓｔｅ
ｒｄａｍ、１９５７．］）、３７３）に檗じて行った。
ｒｄａｍ、１９５７．］）、３７３）に檗じて行った。
投与１５分後にマウスの前肢を床面より高さ１８ｃｍに
ある金属棒（Ｍ径２ ＋ｒｎｎ ）にかけ、５秒以内に
後肢が棒にかからないとき筋弛緩作用ありと判定し、悉
無律て評価した。
ある金属棒（Ｍ径２ ＋ｒｎｎ ）にかけ、５秒以内に
後肢が棒にかからないとき筋弛緩作用ありと判定し、悉
無律て評価した。
動物の５０％が筋弛緩作用を示す用量（Ｅｌ）ｓｏ ）
をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法で算出し
た。
をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法で算出し
た。
にζ）急性毒性
体重２：３〜２５ｇの５ＴＤ−ｄｄＹ系 雄マウスを各
群１０匹使用した。試験化合物を０５％トラカカ、ント
溶液に懸濁ないし溶解し、マウス１０ｇ当り０１ｍ１−
を腹腔内に投与した。投与後７日間観察し、５０％の動
物を致死させる用量（Ｉ、Ｄ５ｏ）をＬｉ Ｌｃｈｆ
ｉｅ １ｄ−Ｗｉ １ｃｏｘｏｎ法で算出した１つ実験
ｉｔ） 、 （２） 、 ｔ：１１の結果を表２に示す
。
群１０匹使用した。試験化合物を０５％トラカカ、ント
溶液に懸濁ないし溶解し、マウス１０ｇ当り０１ｍ１−
を腹腔内に投与した。投与後７日間観察し、５０％の動
物を致死させる用量（Ｉ、Ｄ５ｏ）をＬｉ Ｌｃｈｆ
ｉｅ １ｄ−Ｗｉ １ｃｏｘｏｎ法で算出した１つ実験
ｉｔ） 、 （２） 、 ｔ：１１の結果を表２に示す
。
表 ２
×Ｉ ＬＤ５０値を筋弛緩作用のＩ三Ｄ５０植で除し
て求めた値である。
て求めた値である。
×２ 路用量２０ ｍｇ／Ｋｇては効力か弱く測定てき
なかった。
なかった。
×３ ラットが死亡したため測定で木なかった。
表２から次のことが分かる。
１）本発明化合物は、化合物１に比へてα−白縮緩解作
用が約４７倍強く、その作用持続時間は約２；３倍長い
１．また筋弛緩作用も約２．：３倍強い。化合物１の安
全係数は］３４と低シ、）のに対し、本発明化合物のそ
れは２． ：３５を示し、約１８倍高い。
用が約４７倍強く、その作用持続時間は約２；３倍長い
１．また筋弛緩作用も約２．：３倍強い。化合物１の安
全係数は］３４と低シ、）のに対し、本発明化合物のそ
れは２． ：３５を示し、約１８倍高い。
）１）本発明化合物は、化合物２に比べてα−固縮緩解
作用が約４９倍強く、その作用長続時間は約５８倍長い
。
作用が約４９倍強く、その作用長続時間は約５８倍長い
。
ｊ１］）本発明化合物は、化合物；３に比へてα−固縮
緩解作用が約７．８倍強い。またｆｒＪ′Ｊ弛緩作用も
約２；シ倍強く、安全係数は約１．５倍高い。
緩解作用が約７．８倍強い。またｆｒＪ′Ｊ弛緩作用も
約２；シ倍強く、安全係数は約１．５倍高い。
ｉＶ） 本発明化合物は、化合物４に比へてα−固縮
緩解作用が約２７倍強く、筋弛緩作用も約１８倍強い。
緩解作用が約２７倍強く、筋弛緩作用も約１８倍強い。
化合物４の安全係数は］、、 ２７で帖しく低い３、更
に化合物４のラットにおける毒性は強い。
に化合物４のラットにおける毒性は強い。
■）本発明化合物は、化合物５に比べてα−固縮緩解作
用か約６倍強く、その作用持続時間は約１９倍長い。
用か約６倍強く、その作用持続時間は約１９倍長い。
■１）本発明化合物は、：３ （）ｌ？にＪ−ピロリン
ニル基の代わりにピペリンノ基を有している点たけが本
発明化合物とは異なる化合物０に比べて、α−固縮緩解
作用が約２８倍強く、その作用持続時間はやや長い１、
また安全係数も高い。
ニル基の代わりにピペリンノ基を有している点たけが本
発明化合物とは異なる化合物０に比べて、α−固縮緩解
作用が約２８倍強く、その作用持続時間はやや長い１、
また安全係数も高い。
■１１）本発明化合物は、２位にメチル基の代わりに水
素原子を有している点だけが本発明化合物とは異なる化
合物７に比べて、ｒ、ｌ’ −固縮緩解作用か、約６．
６倍強円。
素原子を有している点だけが本発明化合物とは異なる化
合物７に比べて、ｒ、ｌ’ −固縮緩解作用か、約６．
６倍強円。
ｖｉｉｉ ＞ 本発明化合物は、１位のフェニルノ、（
、の）＜？う位にメトキシ基の代わりにエトキシ基を有
している点だけが本発明化合物とは異なる化合物８に比
へて、α−固＠ｌＸ′ｌイの解作用は約；３．７倍強い
。また安全係数も高い、２ すなわち、本発明化合物は、公フ、１１の汀（値化合物
１〜５に比べて、はるかに優れた薬理学的性質を有して
おり、また極めて類似した構造を有する）ツテ現な対照
化合物０〜８に比べて、相当ないしはるかに殴れた薬理
学的性質を有している。
、の）＜？う位にメトキシ基の代わりにエトキシ基を有
している点だけが本発明化合物とは異なる化合物８に比
へて、α−固＠ｌＸ′ｌイの解作用は約；３．７倍強い
。また安全係数も高い、２ すなわち、本発明化合物は、公フ、１１の汀（値化合物
１〜５に比べて、はるかに優れた薬理学的性質を有して
おり、また極めて類似した構造を有する）ツテ現な対照
化合物０〜８に比べて、相当ないしはるかに殴れた薬理
学的性質を有している。
このように、式（１）の化合物及びその生理的に許′谷
される酸１・」加塩類は、従来化合物よりも効力の強さ
及び作用の持続性の点ではるかに改、：１．３された、
優れた中枢性の筋弛緩作用を有し、しかも毒慴も弱いの
で、中値性筋弛緩剤として脳１［１１管］（パｊ・害１
頭部外傷１合髄損（易等に伴うシフ（性麻茂（及び痙ゲ
ＩｆＩ［麻′Ｊ→（の治療に、あるいは各種疾患におり
る筋１ｉ；、Ｎ−張状ｒ際の改善のために便用すること
ができる１、その投り、形態としては経［」投−竹、、
Ｊｌ、ヤ゛１′−、１−１投ＪＪあるいは直腸内設！町
のいずれてもよいか１．１；＊ｕ投−Ｉ→が好ましい３
、式（１，）の化合物又はその生理的に許容される酸イ
」力ｌｌ１の投〜（１：は、没−′：ｊ’Ｊｊ法、患者
の症状７年令舌により異なるが、Ｊ広１堵ｆｉ １′！
ｌ’ｌｉソ、Ｌきして通常０５・〜２０ ｎ更／Ｋｇ／
トＩである６、式（１）の化合物又はその生理的に許容
される酸イ」加塩は、通常、製剤用担体と混合して調製
した、製剤の形て進用される。製剤用担体としては、製
剤分野において常用され、かつ式（１１）の化合物又は
その生理的に許容される酸イ」加塩と反応しない物質か
月３いられる１、具体的には、乳糖、ブドウ糖、マンニ
ラｌ−、テキストリン。
される酸１・」加塩類は、従来化合物よりも効力の強さ
及び作用の持続性の点ではるかに改、：１．３された、
優れた中枢性の筋弛緩作用を有し、しかも毒慴も弱いの
で、中値性筋弛緩剤として脳１［１１管］（パｊ・害１
頭部外傷１合髄損（易等に伴うシフ（性麻茂（及び痙ゲ
ＩｆＩ［麻′Ｊ→（の治療に、あるいは各種疾患におり
る筋１ｉ；、Ｎ−張状ｒ際の改善のために便用すること
ができる１、その投り、形態としては経［」投−竹、、
Ｊｌ、ヤ゛１′−、１−１投ＪＪあるいは直腸内設！町
のいずれてもよいか１．１；＊ｕ投−Ｉ→が好ましい３
、式（１，）の化合物又はその生理的に許容される酸イ
」力ｌｌ１の投〜（１：は、没−′：ｊ’Ｊｊ法、患者
の症状７年令舌により異なるが、Ｊ広１堵ｆｉ １′！
ｌ’ｌｉソ、Ｌきして通常０５・〜２０ ｎ更／Ｋｇ／
トＩである６、式（１）の化合物又はその生理的に許容
される酸イ」加塩は、通常、製剤用担体と混合して調製
した、製剤の形て進用される。製剤用担体としては、製
剤分野において常用され、かつ式（１１）の化合物又は
その生理的に許容される酸イ」加塩と反応しない物質か
月３いられる１、具体的には、乳糖、ブドウ糖、マンニ
ラｌ−、テキストリン。
ツクロチキストリ／ｌデンブ゛ン、白ｉ’ｊ＊ 、メク
ケイ酸アルミン酸マグネ／・クツ１７合成ゲイ酸アルミ
−ラム、 結晶セル口 ス、ノノルポキノメチルセルロ
ースナトリウｊ１．ヒトＶ」キンブＩ」ビルテンプン、
カルボキンメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹
脂、メチルセル口 ス、セラチン、アラヒアコム、ヒド
ロキンブｌｊピルセルロース、低置換ｊ■ヒドロキンプ
ロピルセルロース、ヒドロキノプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロ’Ｊ ｌ−ン、ボリヒニルアルコー
ル。
ケイ酸アルミン酸マグネ／・クツ１７合成ゲイ酸アルミ
−ラム、 結晶セル口 ス、ノノルポキノメチルセルロ
ースナトリウｊ１．ヒトＶ」キンブＩ」ビルテンプン、
カルボキンメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹
脂、メチルセル口 ス、セラチン、アラヒアコム、ヒド
ロキンブｌｊピルセルロース、低置換ｊ■ヒドロキンプ
ロピルセルロース、ヒドロキノプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロ’Ｊ ｌ−ン、ボリヒニルアルコー
ル。
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マクネノウム２タルク、
トラカカンｌ−、ヘントナイトム，カルボキシビニルポ
リマー 、Ｍ化ｆタン。
トラカカンｌ−、ヘントナイトム，カルボキシビニルポ
リマー 、Ｍ化ｆタン。
ソルヒタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、
カカオ脂，クリセリン、脂１１／ｊ酸クリセリンエステ
ル、精製ラノリン、グリセロセラチン、ポリソルヘ−ト
，マクロコール、 植物）＋ｌ＋ 。
カカオ脂，クリセリン、脂１１／ｊ酸クリセリンエステ
ル、精製ラノリン、グリセロセラチン、ポリソルヘ−ト
，マクロコール、 植物）＋ｌ＋ 。
ロウ２プロピレンクリコール、水等が挙けられる、、
製剤の具体例としては、錠剤，カプセル剤。
顆１ーｉ″／．削，訓粉剤＋ ｊｊ”Ｊ．剤，ンロンプ
剤，（緊／！ｉす剤。
剤，（緊／！ｉす剤。
Ｌ′ｌ−射剤，坐剤等か挙げられる。これらの製剤は常
ｌＪ＜に従って調製される６、なお液体製剤にあっのカ
メ去でニノ− テインクしてもよい。
ｌＪ＜に従って調製される６、なお液体製剤にあっのカ
メ去でニノ− テインクしてもよい。
これらの製剤は、その種類等により異なるが通常、メ１
駿！ー成分として、式（口の化合物叉はその生理的にｉ
ｉ’Ｆ容される酸イー１カ１団冨を０５惰以置、好まし
くＣ」］・〜７０／′）／）の割合で含有することがで
きる，、これらの製剤はまた、治療上イ〕効な他の化合
物を合釘していてもよい、、 以ドに参に例及び実施例を挙りて本発明を史に具体的に
説明するか、イぐ発明はこれら実施例に限定されるもの
ーＣはない。
駿！ー成分として、式（口の化合物叉はその生理的にｉ
ｉ’Ｆ容される酸イー１カ１団冨を０５惰以置、好まし
くＣ」］・〜７０／′）／）の割合で含有することがで
きる，、これらの製剤はまた、治療上イ〕効な他の化合
物を合釘していてもよい、、 以ドに参に例及び実施例を挙りて本発明を史に具体的に
説明するか、イぐ発明はこれら実施例に限定されるもの
ーＣはない。
参名例
］−（ ２， Ｉ−ツメチル−４−メトキンフェニル）
−１−プロパノン ２、；３−ジメチルアニソール１９７ ｇ，プロピオニ
ルクロリド１４７ｇ及び二１１１１ｃ化炭素７Ｄ （］
ｍｍより成る混合溶液に、氷水冷却Ｉ・、１１迂拌し
１ｓからｆｊｌｐ水塩化アルミニウム２ ？＋ ２ 、
ｇを１５時聞にわたって加える。冷却下２ １１４４間
撹拌後、徐々に室温にもとしながら史に；口１、−間］
覚押し、次いて反応液を希塩酸−水中に１１−人する１
、クロ１１ホルムて曲状物質を抽出し、りｌ］ ｊｌポ
ルム層を水，泥中炭酸すｈ ＩＪウム水溶液，水で順次
洗／ｆトシ、、５！１１水硫酸すｌ− ＩＪウムて乾燥
した後、溶媒を留去する３、残渣を真空蒸留して１子１
的物２５５ｇを７３１だ，、【非点 ］ ２ １〜
］２Ｇ’Ｃ（ｌへ・２ ｍｍｌ−１ ｇ）ＰＭＲ （
ＣＤＣ ｌ ３ ） δ ：１．１７（：ｉｌＬＬ，
Ｊ −７１１ｚ）、 ２．１．１（３Ｈ，ｓ）、
２．、３５（、’３１１，ｓ）、 ２．８７（２１
１，（＋，．１ー７１（ｚ）、 、’１．８３（３Ｈ
．ｓ）、 （ｉ．７．３（］目，（＋，，Ｉ ８Ｉ
Ｉｚ）。
−１−プロパノン ２、；３−ジメチルアニソール１９７ ｇ，プロピオニ
ルクロリド１４７ｇ及び二１１１１ｃ化炭素７Ｄ （］
ｍｍより成る混合溶液に、氷水冷却Ｉ・、１１迂拌し
１ｓからｆｊｌｐ水塩化アルミニウム２ ？＋ ２ 、
ｇを１５時聞にわたって加える。冷却下２ １１４４間
撹拌後、徐々に室温にもとしながら史に；口１、−間］
覚押し、次いて反応液を希塩酸−水中に１１−人する１
、クロ１１ホルムて曲状物質を抽出し、りｌ］ ｊｌポ
ルム層を水，泥中炭酸すｈ ＩＪウム水溶液，水で順次
洗／ｆトシ、、５！１１水硫酸すｌ− ＩＪウムて乾燥
した後、溶媒を留去する３、残渣を真空蒸留して１子１
的物２５５ｇを７３１だ，、【非点 ］ ２ １〜
］２Ｇ’Ｃ（ｌへ・２ ｍｍｌ−１ ｇ）ＰＭＲ （
ＣＤＣ ｌ ３ ） δ ：１．１７（：ｉｌＬＬ，
Ｊ −７１１ｚ）、 ２．１．１（３Ｈ，ｓ）、
２．、３５（、’３１１，ｓ）、 ２．８７（２１
１，（＋，．１ー７１（ｚ）、 、’１．８３（３Ｈ
．ｓ）、 （ｉ．７．３（］目，（＋，，Ｉ ８Ｉ
Ｉｚ）。
７、４７（ＬＨ，ｄｉ−８Ｈｚ）
実施例］
１ − （ ２． ３−ジメチル−４− メトキンフエ
ニル）−２−メチル−；３−（１−ピロリジニル）−１
−プロパノン塩酸塩 ］−（２，：３−ジメチル−４−メトキシフエニルラ−
］−フロパノン２０ｇ、バラホルムアルテヒｌ−６，２
ｇ、ピロリノン８９ｇ及びイソプロピルアルコール、’
ｌ （ｌ ｍｌより成る混合液に、約３５０／）エタノ
ール性塩酸］（ｉｍｌを加えて酸性とし、撹拌しなから
２０時間還流する。３放冷後、反応１１ｋをアセトン、
’３ Ｆｌ （ｌ ｍｌで希釈し、次いて冷却する。
ニル）−２−メチル−；３−（１−ピロリジニル）−１
−プロパノン塩酸塩 ］−（２，：３−ジメチル−４−メトキシフエニルラ−
］−フロパノン２０ｇ、バラホルムアルテヒｌ−６，２
ｇ、ピロリノン８９ｇ及びイソプロピルアルコール、’
ｌ （ｌ ｍｌより成る混合液に、約３５０／）エタノ
ール性塩酸］（ｉｍｌを加えて酸性とし、撹拌しなから
２０時間還流する。３放冷後、反応１１ｋをアセトン、
’３ Ｆｌ （ｌ ｍｌで希釈し、次いて冷却する。
折出した結晶をθ１取し、エタノール／アセトンから出
結晶して「１約物１０ｇを得た。
結晶して「１約物１０ｇを得た。
融点 １６！〕〜１７２“Ｃ
元素分イＪｒ値 ＣＩ７１−１２５ ＮＯ２・ｌ−ＩＣ
Ｉとして理論値： Ｃ（ｉ５．４７． Ｉ−Ｉ ８．４
０． Ｎ ４．４９． Ｃ１］ ］、、’３７実験値：
Ｃ６５，２，’Ｊ、 ＩＩ ８．４．’ｌ、 Ｎ ４
．６４．ＣＩ １１．６７実施例２ 錠剤 ］ −（２，３−ツメチル−４−メトキシフェニル）−
２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノ
ン塩酸塩・・・・・・・・・・ ２０ｇトクトウモロ
コシデンプン ・・・ ・・ ２８ｇ乳 糖
・・・・・・・・・−・・ ・・ ・
（ｉ５ｇ結晶セルロース ・・・・・・・・・・ ・
・・・ ・・・ ３０ｇヒドロキシプロピルセルロース
・・ ５ｇ軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・
・・・・・・・ ・ １ｇステアリン酸マグネシウ
ム・・・・・・・・・ １ｇ常法に従って、上記各成
分を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して１錠１５０ Ｔ
ｎｇの錠芯］、 ０００錠を調製する。次いて、ヒト［
１ギシグロビルメチルセルロース、クルク、酸化チクン
及０’ソルビタンモノオレエートを用い、常法に従って
剤皮を施しフィルムコーティング錠と１−る。
Ｉとして理論値： Ｃ（ｉ５．４７． Ｉ−Ｉ ８．４
０． Ｎ ４．４９． Ｃ１］ ］、、’３７実験値：
Ｃ６５，２，’Ｊ、 ＩＩ ８．４．’ｌ、 Ｎ ４
．６４．ＣＩ １１．６７実施例２ 錠剤 ］ −（２，３−ツメチル−４−メトキシフェニル）−
２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノ
ン塩酸塩・・・・・・・・・・ ２０ｇトクトウモロ
コシデンプン ・・・ ・・ ２８ｇ乳 糖
・・・・・・・・・−・・ ・・ ・
（ｉ５ｇ結晶セルロース ・・・・・・・・・・ ・
・・・ ・・・ ３０ｇヒドロキシプロピルセルロース
・・ ５ｇ軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・
・・・・・・・ ・ １ｇステアリン酸マグネシウ
ム・・・・・・・・・ １ｇ常法に従って、上記各成
分を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して１錠１５０ Ｔ
ｎｇの錠芯］、 ０００錠を調製する。次いて、ヒト［
１ギシグロビルメチルセルロース、クルク、酸化チクン
及０’ソルビタンモノオレエートを用い、常法に従って
剤皮を施しフィルムコーティング錠と１−る。
実施例；３
カプセル剤
１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）−２
−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン
塩酸塩 ・・・・・・・・・ ５０ｇトワモロコシ
テ′ンブン ・ ・・・・・・−７０ｇ乳 塘
−・・ ・・・・ ・・ ・・−・・ ５
６ｇ結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ４０ｇタ ル り ・ ・・
・・・・・・・ ・・ ・・・・・ ・・・・・・・・
・・ ・・・・・・ ・ ２ ｇステアリン酸
マグネシウム ・・・・ ２ｇ常σ、に従って、上
記各成分を混和し、Ｕ！ｒ＋粒状吉したものをカプセル
１０００個に充−Ｃ／Ｖ ＋、、１個２２０ ｍｇのカ
プセル剤を調製する。
−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン
塩酸塩 ・・・・・・・・・ ５０ｇトワモロコシ
テ′ンブン ・ ・・・・・・−７０ｇ乳 塘
−・・ ・・・・ ・・ ・・−・・ ５
６ｇ結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ４０ｇタ ル り ・ ・・
・・・・・・・ ・・ ・・・・・ ・・・・・・・・
・・ ・・・・・・ ・ ２ ｇステアリン酸
マグネシウム ・・・・ ２ｇ常σ、に従って、上
記各成分を混和し、Ｕ！ｒ＋粒状吉したものをカプセル
１０００個に充−Ｃ／Ｖ ＋、、１個２２０ ｍｇのカ
プセル剤を調製する。
実施例４
細粒剤
１−（２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル）−２
−メチル−３−（ｌ−ピロリジニル）−１−ズ１．ｌバ
ノン塩酸塩 ・・・・・・・ ・・・・・ １００
ｇトウモロコシデンプン・曲・−−−−２００ｇ乳
糖 ・・・・・・・ ・・ ・・・・・・・・・・
・・−・−・・・ （ｉ ００ ｇ軽質無水ケイ酸
・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・ １０ｇヒ
ドロキシプロピルセルロース・・・・ ３０ｇ常法に
従って、」二記各成分を混和し、細粒状としたものをジ
メチルアミノエチルアクリレート−７クアクリレート共
重合体、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウムを用
いてコーティングを施し、細粒剤とする。
−メチル−３−（ｌ−ピロリジニル）−１−ズ１．ｌバ
ノン塩酸塩 ・・・・・・・ ・・・・・ １００
ｇトウモロコシデンプン・曲・−−−−２００ｇ乳
糖 ・・・・・・・ ・・ ・・・・・・・・・・
・・−・−・・・ （ｉ ００ ｇ軽質無水ケイ酸
・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・ １０ｇヒ
ドロキシプロピルセルロース・・・・ ３０ｇ常法に
従って、」二記各成分を混和し、細粒状としたものをジ
メチルアミノエチルアクリレート−７クアクリレート共
重合体、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウムを用
いてコーティングを施し、細粒剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ］） ］ −（］２．３−ンメチルー４−メトキノ
フェニル−２−メチルー：３− （１−ピロリンニル）
−１−プロパノン及びその生理的に５７１：容される酸
イ」加塩類。 ２）ｌ−（２，１−ジメチル−４−メトキンフェニル）
−２−メチル−３−（１−ピロリノニル）−１−プロパ
ノン又はその生理的に許容される酸イ」加塩を有効成分
とする中枢性筋弛緩剤６、
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57156081A JPS5944371A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体 |
| EP83305168A EP0105632A1 (en) | 1982-09-07 | 1983-09-06 | 1-Phenyl-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone derivative, process for preparation thereof, and composition containing the same |
| KR1019830004190A KR840006230A (ko) | 1982-09-07 | 1983-09-06 | 1-페닐-2-메틸-3-(1-피로리디닐)-1-프로판온 유도체의 제조방법 |
| US06/530,096 US4528299A (en) | 1982-09-07 | 1983-09-07 | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57156081A JPS5944371A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944371A true JPS5944371A (ja) | 1984-03-12 |
| JPH033671B2 JPH033671B2 (ja) | 1991-01-21 |
Family
ID=15619876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57156081A Granted JPS5944371A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528299A (ja) |
| EP (1) | EP0105632A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5944371A (ja) |
| KR (1) | KR840006230A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4261285A (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | 1-propanone derivatives |
| US5057535A (en) * | 1985-04-11 | 1991-10-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Derivatives of an aminoketone |
| EP0200942B1 (en) * | 1985-04-11 | 1993-08-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | New derivatives of an aminoketone |
| US5103022A (en) * | 1985-04-11 | 1992-04-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing an optically active aminoketone derivative |
| US5843478A (en) * | 1995-10-06 | 1998-12-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lanperisone formulation |
| CA2651732C (en) | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
| CN102015606B (zh) | 2007-06-08 | 2015-02-04 | 满康德股份有限公司 | IRE-1α抑制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181803A (en) * | 1973-12-14 | 1980-01-01 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and preparation thereof |
| US3995047A (en) * | 1973-12-14 | 1976-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions |
| JPS5527914B2 (ja) * | 1973-12-14 | 1980-07-24 | ||
| JPS54125630A (en) * | 1978-02-22 | 1979-09-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component |
| DE3019497A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
-
1982
- 1982-09-07 JP JP57156081A patent/JPS5944371A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-06 KR KR1019830004190A patent/KR840006230A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-09-06 EP EP83305168A patent/EP0105632A1/en not_active Withdrawn
- 1983-09-07 US US06/530,096 patent/US4528299A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0105632A1 (en) | 1984-04-18 |
| JPH033671B2 (ja) | 1991-01-21 |
| KR840006230A (ko) | 1984-11-22 |
| US4528299A (en) | 1985-07-09 |
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