JPS641470B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 （式中、R₁，R₂，R₃及びR₄は低級アルキル
基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する。） で示される置換ベンズアミド、その薬理学上許容
される酸付加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ―オ
キサイド又は右旋性若しくは左旋性光学異性体、
並びにこれら化合物の製造方法、さらにこれら化
合物を有効成分とする下部泌尿障害治療薬に関す
る。 上記置換ベンズアミド（）、その薬理学上許
容される酸付加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ―
オキサイド又は右旋性もしくは左旋性の光学異性
体は、 一般式 （式中、R₁，R₂及びR₃は上記と同じ意味。） で示される２，３―ジ低級アルコキシ―５―低級
アルキルスルフアモイル安息香酸又はそのカルボ
キシル基における反応性誘導体に、 一般式 （式中、R₄及びＡは前記と同じ意味。） で示される複素環式アミン又はそのアミノ基にお
ける反応性誘導体を反応させた後、所望に応じて
生成物をその薬理学上許容される酸付加塩、第４
級アンモニウム塩又はＮ―オキサイドに導くこと
により得られる。 次に上記式の定義について説明する。 R₁，R₂，R₃及びR₄における低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル等の炭素数１〜６個のアルキル基が
例示され、さらに好ましくは炭素数１〜３個のア
ルキル基が例示される。 Ａにおける低級アルキレン基としては、例えば
メチレン、エチレン、プロピレン等の炭素数１〜
６個のアルキレン基が例示され、さらに好ましく
はメチレンが例示される。 次にこの発明の製造方法について説明する。 ２，３―ジ低級アルコキシ―５―低級アルキル
スルフアモイル安息香酸（）又はそのカルボキ
シ基における反応性誘導体に複素環式アミン
（）又はそのアミノ基における反応性誘導体を
反応させて置換ベンズアミド（）を製造するア
ミド化反応において、上記酸（）の反応性誘導
体としては、酸ハライド、アルキルエステル、例
えばメトキシメチルエステル、シアノメチルエス
テル等の反応性エステル、蜂香族エステル、フタ
ルイミドエステルの如きＮ―ヒドロキシイミドと
のエステル、対称酸無水物、例えば炭酸エステ
ル、ハロ蟻酸エステル等との混合酸無水物、アジ
ド、ヒドラシド、アゾライド、―CON＝Ｃ＝Ｏ、
―COCCl₃、トリフエニルホスフインとの誘導体
等が例示され、また式 で示される化合物も使用可能である。 また上記アミン（）の反応性誘導体として
は、アミン（）と三塩化燐との反応生成物、ア
ミン（）とオキシ塩化燐との反応生成物、アミ
ン（）とジアルキルクロロホスフアイト、ジア
リールクロロホスフアイト、ジアルキルオルトフ
エニレンクロロホスフアイト又はジアリールオル
トフエニレンクロロホスフアイトとの反応生成
物、アミン（）とアルキルジクロロホスフアイ
ト又はアリールジクロロホスフアイトとの反応生
成物、アミン（）のイソチオシアネート、置換
尿素、スルフアミド等が例示される。また対称若
しくは非対称のＮ―（１―低級アルキル―２―ピ
ロリジニル低級アルキル）―スルフアミド、Ｎ，
N′―ビス―（１―低級アルキル―２―ピロリジ
ニル低級アルキル）―尿素又はＮ―（１―低級ア
ルキル―２―ピロリジニル低級アルキル）―エナ
ミンのような誘導体も使用可能である。なお本発
明における酸（）及びアミン（）の反応性誘
導体は、上記例示のものに限定されない。またア
ミド化反応は、形成した反応性誘導体を単離せず
に行つても、単離後に行つてもよい。 アミド化反応を遊離の酸（）と遊離のアミン
（）との反応により行う場合には、四塩化珪素、
トリクロロフエニルシラン、無水燐酸、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ド、メトキシもしくはエトキシアセチレンのよう
なアルコキシアセチレン等の縮合剤の存在下で反
応を行うことができる。 アミド化反応は、溶媒の存在下又は非存在下の
いずれでも行なうことができ、またイオン交換樹
脂上でも行なうことができる。溶媒としては、こ
の反応に対して悪影響を及ぼさないもの、例え
ば、アルコール類、多価アルコール類、ケトン
類、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジエチレングリコールジメチルエーテル等
が例示される。原料として用いられるアミンの過
剰量を溶媒として用いることもできる。またアミ
ド化の進行中、反応混合物を、例えば上記の容媒
の沸点まで加熱するのが好ましいこともある。 本発明の方法によつて得られる置換ベンズアミ
ド（）は、所望に応じて、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、蓚酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸の如き薬理学上許容される無機酸
あるいは有機酸との酸付加塩に導いてもよく、ま
た所望に応じて、アルキルハライド、アルキル硫
酸等との反応により第４級アンモニウム塩に導い
てもよい。さらに所望に応じて置換ベンズアミド
（）を酸化して対応するＮ―オキサイドに導い
てもよい。この酸化反応は通常溶媒中で行なわれ
る。酸化剤としては、例えば過酸化水素又は二酸
化マンガン等が例示される。この反応温度は特に
限定されないが、加温乃至加熱下に行なわれるこ
とが多い。 本発明の技術的特徴を例示するために、以下に
いくつかの実施例を記載する。もつともこれら実
施例は本発明を限定するものではない。 実施例 １ Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イルベンズアミド ２，３―ジメトキシ―５―クロロスルホニル
安息香酸の製造 撹拌器、凝縮器及び温度計を備えた丸型フラ
スコにクロルスルホン酸1620mlを入れ、次いで
温度を10乃至15℃に保ちつつ２，３―ジメトキ
シ安息香酸146gを少量ずつ加えた。温度を再
度上昇せしめた後、混合物を22乃至28℃の間に
おいて４時間撹拌し、次いでこれを室温に保つ
た。次に、溶液を、砕氷600gを入れたフラス
コ中に滴下し、これを外部より冷却して温度を
０乃至５℃に保つた。形成された沈殿物を吸引
取し、水洗し、空気中で乾燥した。 ２，３―ジメトキシ―５―クロロスルホニル
安息香酸207gを得た（融点＝155〜156℃、収
率＝92％） ２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イル安息香酸の製造 撹拌器及び温度計を備えた丸型フラスコに、
33％メチルアミン水溶液200gを入れ、次いで
温度を０乃至５℃に保ちつつ、２，３―ジメト
キシ―５―クロロスルホニル安息香酸98.5gを
少量ずつ加えた。温度を再度上昇させた後、混
合物を氷水1.7に注いだ。溶液を過し、次
いで濃塩酸130mlで処理した。形成された結晶
を吸引取し、水洗し、50℃において乾燥し
た。 ２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イル安息香酸83gを得た（融点＝164〜165℃、
収率＝84％）。 ２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イル安息香酸メチルの製造 凝縮器を備えた丸型フラスコに、メチルアル
コール310mlを入れ、次いで冷却下に93％硫酸
15.5gを少量ずつ加え、さらに２，３―ジメト
キシ―５―スルフアモイル安息香酸76gを加え
た。６時間還流後、溶液を冷却し、次いで炭酸
ナトリウム20gを含む水３に注いだ。形成さ
れた結晶を吸引取し、水洗し、空気中で乾燥
した。 ２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イル安息香酸メチル76ggを得た（融点＝76℃、
収率＝95％）。 Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチ
ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフ
アモイルベンズアミドの製造 撹拌器及び温度計を備えた丸型フラスコに、
２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモイ
ル安息香酸メチル95g及びエチレングリコール
443mlを入れて、混合物を90℃に加熱した。次
に混合物を50℃に冷却し、１―メチル―２―ア
ミノメチルピロリジン45gを加えた。溶液を50
℃において撹拌し、数時間この温度に保つた。
次に溶液を水1.8中に注ぎ、濃塩酸50mlで酸
性化した。この酸性溶液を過し、20％アンン
モニア75mlで処理した。形成された結晶を吸引
取し、水洗し、50℃において乾燥した。塩酸
塩を経由して精製を行つた後、塩基をイソプロ
ピルアルコールから再結晶した。 Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチ
ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフ
アモイルベンズアミド66gを得た（融点＝120
〜121℃、収率＝54％）。 実施例 ２ 左旋性Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメ
チル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスル
フアモイルベンズアミド ２入り丸型フラスコに、２，３―ジメトキシ
―５―メチルスルフアモイル安息香酸メチル
170g及びエチレングリコール850mlを入れた。混
合物を60℃に加熱して完全に溶解させ、次いで50
℃に冷却した。左旋性１―メチル―２―アミノメ
チルピロリジン80gを加え、一部採取した試料が
希酸に完全に溶解するまで、溶液を50℃に保つ
た。次に反応混合物を水3.5に取り、次いで生
成した結晶を吸引取し、水洗し、40℃において
乾燥した。得られる塩基150gを純アルコール500
mlに溶解し、次いで塩酸アルコール溶液155mlを
加えた。溶液を加熱し、次いで活性炭粉を加えて
過した。冷却後、塩酸塩の沈殿物を吸引取
し、純アルコールで洗浄し、50℃において乾燥し
た。塩酸塩（融点＝156〜158℃）141gを得た。
塩酸塩141gを水423mlに溶解し、得た溶液を活性
炭粉の存在下に過し、次いで20％アンモニア35
mlを加えて塩基を沈殿させた。形成された沈殿物
を吸引取し、水洗し、50℃において乾燥した。 左旋性Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメ
チル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフ
アモイルベンズアミド108.5gを得た（融点＝111
〜112℃、収率＝49.5％、５％ジメチルホルムア
ミド中において〔α〕²⁰ _D＝−38゜）。 実施例 ３ 右旋性Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメ
チル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスル
フアモイルベンズアミド ２入り丸型フラスコに、２，３―ジメトキシ
―５―メチルスルフアモイル安息香酸メチル
170g及びエチレングリコール850mlを入れた。混
合物を50℃に加熱して、完全に溶解させた。次い
で右旋性１―メチル―２―アミノメチルピロリジ
ン82gを加えた。一部採取した試料が希酸に全部
溶解するまで溶液を50℃に保つた。冷却後、反応
混合物を水3.4と濃塩酸80mlの混合液中に取つ
た。活性炭粉を加えて溶液を過し、次いで20％
アンモニア70mlで処理した。炭酸カリウム300g
添加後、形成された沈殿物を吸引取し、水洗
し、乾燥した。得られた塩基180gを実施例２と
同じ方法により精製した。 右旋性Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメ
チル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフ
アモイルベンズアミド133gを得た（融点＝109〜
110℃、収率61％、５％ジメチルホルムアミド溶
液中における〔α〕²⁰ _D＝38゜15）。 実施例 ４ Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イルベンズアミドのＮ―オキサイド ２入り丸型フラスコに、Ｎ―（１―メチル―
２―ピロリジニルメチル）―２，３―ジメトキシ
―５―メチルスルフアモイルベンズアミド261g
及び純エタノール875mlを入れ、次いで
110volumesの過酸化水素水142mlを加えた。溶液
を45℃において数時間加熱し、次いで40℃に冷却
した。次に、二酸化マンガン2gを少量ずつ加え、
混合物を30分間撹拌した。活性炭粉20gを加えて
過した後、液を蒸発させた。得られる生成物
を水中から再結晶した。 Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモイ
ルベンズアミドのＮ―オキサイド97gを得た（融
点＝142℃、収率＝35.5％）。 本発明による化合物、即ち置換ベンズアミド
（）、そのＮ―オキサイド、薬理学上許容される
酸付加塩又は第４級アンモニウム塩、又は右旋性
若しくは左旋性の置換ベンズアミド（）は、そ
のまゝ投与することができるが、一般には医薬と
して許容され得る種々の製剤組成物として投与さ
れる。このような製剤組成物の剤形としては、例
えばカプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、注射剤等
が挙げられ、これらは常法により製造できる。ま
た医薬として許容され得る製剤組成物としては、
本発明の化合物に悪影響を及ぼさないものはすべ
てよく、例えばレビライト（levilite）、ラウリル
硫酸アルカリ金属、ラクトース、サツカロース、
ステアリン酸マグネシウム、澱粉、タルク、セル
ロース類及び製剤組成物で常用される賦形剤等が
挙げられる。 錠剤の調製には、本発明による化合物を遂次希
釈法によつて澱粉及びラクトースと混合する。混
合物をメチルセルロースによつて顆粒化する。打
錠を行う前に、レビライト、ステアリン酸マグネ
シウム及びタルクを顆粒物に加える。メチルセル
ロースを他の適宜な造粒剤、例えばエチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、澱粉糊料、アラビ
アゴムの如きものに代えてもよい。また澱粉をコ
ーンスターチ、カルボキメチルアミラーゼ、アル
ギン酸塩、微晶セルロースの如き他の崩壊剤に代
えてもよい。ステアリン酸マグネシウムはステア
リン酸に代えてもよい。 注射液の調製には、本発明による化合物を下記
の酸、即ち塩酸、レブリン酸、グルコン酸、また
はグルコンヘプトン酸に溶解することが可能であ
る。無菌的に調製した注射液は、塩化ナトリウム
の如きアルカリ金属の塩化物を用いて等張液と
し、次いでこれに防防腐剤を加える。またこの注
射液は、防腐剤を加えずに調製することも可能で
ある。即ち、窒素雰囲気においてアンプール充填
を行い、100℃において30分間滅菌する。 本発明による化合物は、１日100乃至300mgの用
量で、１回で又は数回に分けて投与することがで
きる。好ましい用量は１日約150mgである。 以下の実施例５及び６においては、本発明の化
合物を用いて常法により製剤を行つた例を示す。 実施例 ５ ゼラチンカプセル（数値は１カプセル200mg当
りの重量を示す） Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフア モイルベンズアミド 50mg 乾燥トマト澱粉 30mg ラクトース 113mg メチルセルロース1500cps 1.6mg タルク 2.7mg ステアリン酸マグネシウム 2.7mg 実施例 ６ 注射液 Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフアモ
イルベンズアミド 100mg １規定塩酸 0.27mg 塩化ナトリウム ８mg 注射液用水 ２ml 本発明による化合物は、有用な薬理的特性を有
しており、特に下部泌尿器障害の治療に有効であ
る。その毒性は低く、そのため副作用の危険を伴
うことなくてヒトの治療に用い得る。 本発明の化合物の急性毒性は、スイス・マウス
において、非経口（静脈内、服腔内、皮下）投与
及び経口投与によつて測定した。置換ベンズアミ
ド（）及びその左旋性光学異性体のLD50の測
定の結果は下記の通りである。

【表】 本発明の化合物の薬理学的検討は、ウサギ及ラ
ツトにおける膀胱圧測定の結果に及ぼす該化合物
の作用を検討することであり、下記の如くにして
これを行つた。即ち ａ 動物をペントバルビタールで麻酔して、人工
呼吸を行い、次いで、左外側頚静脈にカテーテ
ルを入れて本品の静脈内注入を可能にした。次
に膀胱を外へ出し、２本の輸尿管を結び、２本
のカテーテルを入れた。そのうち１本は膀胱内
圧力測定用であり、他の１本は膀胱充填用であ
る。 ｂ 膀胱を、ウサギについては40ml／mn、ラツ
トについては５ml／mnの一定流量で0.9％食塩
水を潅流（perfusion）することにより満した。 ｃ 潅流前の膀胱内圧力及び潅流した水の容量を
測定した。 ｄ 下記のパラメーターを検討した。 潅流前の膀胱内圧力 P₁ 排尿開始時の膀胱内圧力 P₂ 圧巻△Ｐ＝P₂―P₁ 潅流食塩水の容量 排尿量 膀胱内残尿量 膀胱圧測定の検討は、下記の条件下において行
つた。即ち １回目の潅流は、５分間の準備安定化の後に
行つた。 ２回目の潅流は、１回目の15分後に行つた。 ３回目の潅流は、２回目の５分後に行つた。 検討は、ウサギにおいては慢性投与及び急性投
与によつて、またラツトにおいては急性投与によ
つて行つた。 ウサギにおける検討は下記の手法で行つた。 平均体重2500±100gの雄のウサギを対照と
して用いた。 慢性投与に関する検討においては、上記対照
ウサギ10匹を、８日間毎朝、置換ベンズアミド
（）10mg／Kg／日用量で筋肉内注射して処理
した。最終回の注射は実験前30分に行つた。 急性投与に関する検討においては、上記対照
ウサギ10匹ずつの２群を置換ベンズアミド
（）５mg／Kg及び50mg／Kg用量で静脈内注射
して処理した。 ラツトにおける急性投与の検討は下記の手法で
行つた。 平均体重490±20gの雄ラツトを対照として
用いた。 上記対照ラツト20匹を、置換ベンズアミド
（）50mg／Kg及び100mg／Kg用量で静脈内注射
して処理した。 対照群及びすべての処理群について、１回目の
潅流を、次に続く潅流に対する標準として用いた
（個々の動物がそれ自身の対照となる）。ウサギと
ラツトの両方とも急性投与の場合には、置換ベン
ズアミド（）の注射は、１回目の潅流の終了後
に行つた。次に続く２回目の潅流の前には15分の
時間を置いた（この時間は、対照についても同一
の実験条件下に置くために設定された）。 以下の成績を得た。 ａ ウサギにおいては、 置換ベンズアミド（）を10mg／Kg／日の
用量で筋肉内注射により８目間慢性投与した
ところ、各パラメーターは対照群に対して下
記の如く変化した。 △Ｐが約1/3縮少した。これは１回目の潅
流で直ぐに生じた。対照群との差は３回目の
潅流で小さくなつた。 潅流容量が対照群に比し約1/2と大巾な減
少を見せた。 置換ベンズアミド（）を５mg／Kg及び50
mg／Kgの用量で静脈内注射により急性投与した
後、２回目及び３回目の潅流の際に、同じパラ
メーターについて同方向且つ同割合の変動が認
められた。対照群との差は極めて有意のもので
ある。このことにより、置換ベンズアミド
（）が麻酔下のウサギにおいて排尿限界値を
低下せしめることがわかる。 ｂ ラツトにおいては、 ウサギにおけると同様の現象は見られなかつ
た。しかし、２回目及び３回目の潅流の際には
特に用量50mg／Kgの静脈内注射により、排尿量
の有意の増加が現われた。 動物におけるこれらの成績は、動物の種によ
り異なる膀胱の修正された挙動を示すものであ
る。そこで上記成績に基づいてヒトにおける排
尿に及ぼす作用の研究を行つた。 ヒトにおける膀胱ガス圧測定により、重篤な
神経性膀胱の２例において膀胱耐容性の増加を
証明することができた。 多発性硬化症に冒された34才の男性が失
禁、頻尿及び強迫性尿意を示していた。 本発明による化合物の100mgアンプール２
箇を筋肉内注射したところ、治療前の尿量80
mlに対して150mlまで尿意を遅延させること
ができた。 失禁及び頻尿を伴う精神的な原因による排
尿障害を示している58才の女性が、本発明の
化合物の100mgアンプール２箇の筋肉内注射
による投与を受けた。患者の尿意は治療前の
200mlに対し400mlに延長された。患者は、治
療前わずか15秒だつたのに対して、２分間自
己の意志で排尿を抑制することができるよう
になつた。 次に、200名以上の患者を対象とした公開研究
を行つた。この研究により、本発明による化合物
が下記の２つの適応に有効であることが予測され
る。即ち、 男性における下部泌尿器の機能障害及び特に
「前立腺症」と称される障害。 女性における清澄な尿を伴う膀胱痛。 この予測を確証するために二重盲検法により２
つの検討を行つた。 女 性 対照品を欠いているために、本発明明による化
合物の作用をプラシーボの作用と比較した。 置換ベンズアミド（）の優秀性は、Ｐ＜
0.001と、統計的に極めた有意のものであつた。 男 性 参考品として用い得る唯一のものであるリピ
ド・ステロール複合体（ピゲアム・アフリカナム
pygeum africanumより抽出）と比較して検討を
行つた。この場合も置換ベンズアミド（）の卓
越性は統計的に有意なものであり、ｐ＜0.05であ
つた。 上記２つの適応において、経口投与の容易さ及
び完全な耐性が評価された。本発明による化合物
はまた、泌尿器あるいは婦人科領域の手術後のゾ
ンデ性腰部痙縮（pelviic spasmms on probe）
の治療においても、筋肉内注射あるいは静脈内注
射により著しく有効であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁，R₂，R₃及びR₄は低級アルキル
   基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する。） で示される置換ベンズアミド、その薬理学上許容
   される酸付加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ―オ
   キサイド又は右旋性若しくは左旋性光学異性体。 ２ Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチ
   ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフア
   モイルベンズアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ 右旋性Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニル
   メチル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスル
   フアモイルベンズアミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４ 左旋性Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニル
   メチル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスル
   フアモイルベンズアミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５ Ｎ―（１―メチル―２―ピロリジニルメチ
   ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルスルフア
   モイルベンズアミドのＮ―オキサイドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式 （式中、R₁，R₂及びR₃は低級アルキル基をそ
   れぞれ意味する。） で示される２，３―ジ低級アルコキシ―５―低級
   アルキルスルフアモイル安息香酸又はそのカルボ
   キシル基における反応性誘導体に、 一般式 （式中、R₄は低級アルキル基、Ａは低級アル
   キレン基をそれぞれ意味する。） で示される複素環式アミン又はそのアミノ基にお
   ける反応性誘導体を反応させて、 一般式 （式中、R₁，R₂，R₃，R₄及びＡは前記と同じ
   意味。） で示される置換ベンズアミドを得、所望に応じて
   これをその薬理学上許容される酸付加塩、第４級
   アンモニウム塩又はＮ―オキサイドに導くことを
   特徴とする置換ベンズアミド、その薬理学上許容
   される酸付加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ―オ
   キサイド又は右旋性もしくは左旋性光学異性体の
   製造方法。 ７ 一般式 （式中、R₁，R₂，R₃及びR₄は低級アルキル
   基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する。） で示される置換ベンズアミド、その薬理学上許容
   される酸付加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ―オ
   キサイド又は右旋性若しくは左旋性光学異性体を
   有効成分とする下部泌尿器障害治療薬。 ８ 薬理学上許容される賦形剤及び／又は他の有
   効成分と組合されてなる特許請求の範囲第７項記
   載の治療薬。