NO152971B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-(1-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid og derivater derav. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-(1-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid og derivater derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO152971B NO152971B NO793240A NO793240A NO152971B NO 152971 B NO152971 B NO 152971B NO 793240 A NO793240 A NO 793240A NO 793240 A NO793240 A NO 793240A NO 152971 B NO152971 B NO 152971B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- dimethoxy
- benzamide
- methylsulfamoyl
- pyrrolidinylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 1-METHYL-2-PYRROLIDINYL-METHYL Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SODOSTUXGWHQII-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1 SODOSTUXGWHQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XXXLNTRZWHZOCN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(O)=O)=C1 XXXLNTRZWHZOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 4
- TWHADRKVBHEANG-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC(C(O)=O)=C1OC TWHADRKVBHEANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- SCSLYXQZQWKMEW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dimethoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoate Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(=O)OC)=C1 SCSLYXQZQWKMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQCKKSNIXULVKI-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2,3-dimethoxy-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(=O)N(O)CC2N(CCC2)C)=C1 SQCKKSNIXULVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVVOSCOUELJJGI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]urea Chemical compound CN1CCCC1CNC(=O)NCC1N(C)CCC1 QVVOSCOUELJJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIGGKGXUDFZPC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidine Chemical class CN1CCCC1CNS(N)(=O)=O MLIGGKGXUDFZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDZRGTVUVVHQT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1OC XNDZRGTVUVVHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- OIFXYBGGANYSAS-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C=CC=C1)CC#N Chemical class O=C1C(C=CC=C1)CC#N OIFXYBGGANYSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical class OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000012712 vegetable carbon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004108 vegetable carbon Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrémgangsmåte
for fremstilling av et nytt veratramid, N-(l-metyl-2-pyrro-lidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid,
N-oksydet samt den levodreiende isomer derav.
Av kjent teknikk på dette området skal det henvises til
US-PS 3342826 og FR 5916M som inneholder forbindelsene
som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse innen rammen for den generelle formel for de krevede forbindelser, og patentene angår heterocykliske benzamider som er aktive som anti-emetiske og beroligende midler. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er derimot spesielt virksom-
me ved behandling åv mangler i de lavere urinveier.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinn-
else og som har formeien
fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen
der X angir et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en gruppe istand til å danne et reaktivt syrederivat, med l-metyl-2-aminometylpyrrolidin eller reaktive derivater derav.
I utgangsforbindelsene velges gruppen som er i stand til
å danne et reaktivt syrederivat blant grupper istand til
å danne lavere alkylestere slik som metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- og isopentylestere, reaktive syreestere, slik som metoksymetylestere, cyanometylestere, substituerte eller usubstituerte aromatiske estere og N-hydroksyimidestere, syreazider, syrehydrazider, symmetriske anhydrider, blandede anhydrider, slik som f.eks. de som dannes fra karboksylsyreestere og halogenmaursyreestere, azolider slik som triazolider, tetrazolider og spesielt imidazolider, substituerte ai-trihalogenacetofenoner, substituerte o-oksobenzenacetonitriler, kjerne-substituerte benzamider eller andre ekvivalenter eller forbindelser med den generelle formel:
(dannet fra 2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre og et isoksazoliumsalt). Imidlertid er oppfinnelsen ikke begrenset til anvendelse av de ovenfor an<q>itte reaktive derivater.
I henhold til analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan aminet reagere i form. av et reaktivt derivat. F.eks. kan det henvises til reaksjonsprodukter av aminet og fosfor-klorider, fosforoksyklorid, dialkyl- eller diarylortofeny-len-klorfosfitter, alkyl- eller aryldiklorfosfitter eller l-metyl-2-amino-metylpyrrolidin-isotiocyanat eller symmetriske eller ikke-symmetriske N-(l-metyl-2-pyrrolidinylme-tyl)-sulfamider eller N,N'-bis-(l-metyl-2-pyrrolidinylme-tyl)-urinstoff eller N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-enamin eller en hvilken som helst annen ekvivalent.
De reaktive estere det er henvist til ovenfor kan reagere med syren in situ eller etter foregående isolering. Imidlertid er oppfinnelsen ikke begrenset til anvendelse av de ovenfor beskrevne reaktive derivater.
Det er også mulig å utføre reaksjonen mellom den frie syre og det frie amin i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som f.eks. silisiumtetraklorid, fosforsyreanhydrid eller et karbodiimid slik som dicykloheksylkarbodiimid eller alkoksyacetylener slik som metoksyacetylen eller etoksy-acetylen.
Amideringsreaksjonen kan gjennomføres i nærvær av eller
i fravær av et oppløsningsmiddel, eventuelt på ionebytte-harpikser.
Systemet som benyttes som oppløsningsmidler som er inerte med henblikk på amideringsreaksjonen er f.eks. alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioksan, kloroform, dietylengly-kol, dimetyleter. Oppløsningsmidlet kan også foreligge i form av et overskudd av aminet som benyttes som utgangs-stoff. Det kan være gunstig å oppvarme reaksjonsblandingen under amideringen, f.eks. opptil kokepunktet for oppløs-ningsmidlene som er nevnt ovenfor.
De kan også oksyderes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av hydrogenperoksyd og mangandioksyd for å oppnå N-oksydet.
For å illustrere de tekniske karakteristika for oppfinnelsen, skal det nedenfor gis et antall eksempler.
Eksempel 1
N-(l-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsul-famoylbenzamid.
Trinn I: 2, 3- dimetoksy- 5- klorsulfonyl- benzosyre.
1620 cm 3 klorsulfonsyre anbringes i en rundkolbe utstyrt med røreverk, kondensator og termometer, hvoretter 164
g 2,3-dimétoksybenzosyre tilsettes i porsjoner, mens temperaturen holdes mellom 10 og 15°C.
Etter at temperaturen er steget igjen, ble blandingen omrørt i 4 minutter ved mellom 22 og 28°C, og ble deretter holdt ved romtemperatur.
Oppløsningen ble deretter helt dråpevis i en rundkolbe inneholdende 600 g knust is og eksternt avkjølt for å holde temperaturen mellom 0 og 5°C. Bunnfallet som ble dannet ble filtrert av ved hjelp av undertrykk, vasket med vann og tørket med luft.
Det ble oppnådd 207 g 2,3-dimetoksy-5-klorsulfonylbenzosyre med et smeltepunkt på 155-156°C i et utbytte av 92%.
Trinn II: 2, 3- dimetoksy- 5- metylsulfamoyl- benzosyre.
200 g av en 33%-ig vandig metylaminoppløsning ble anbragt i en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, hvoretter 98,5 g 2,3-dimetoksy-5-klorsulfonyl-benzosyre ble tilsatt i andeler, mens temperaturen ble holdt på mellom 0 og 5°C.
Etter at temperaturen var tillatt å stige igjen, ble blandingen helt i 1,7 liter knust is. Oppløsningén ble deretter filtrert og behandlet med 130 cm 3 konsentrert saltsyre.
De dannede krystaller blé filtrert ved hjelp av undertrykk, vasket med vann og tørket ved 50°C.
Det ble oppnådd 83 g 2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-bfenzo-syre med ét smeltepunkt på 164-165°C og i et utbytte av 84%.
Trinn III: Metyl- 2, 3- dimetoksy- 5- metylsulfamoyl- benzoat.
310 cm^ metylalkohol ble anbragt i en rundkolbe utstyrt med kondensator og deretter ved samtidig avkjøling, ble 15,5 g 93%-ig svovelsyre helt inn i porsjoner, hvoretter 76 g 2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre ble tilsatt.
Etter koking under tilbakeløp i 6 timer ble oppløsningen avkjølt og helt i 3 liter vann inneholdende 20 g natrium-karbonat. De dannede krystaller ble filtrert ved hjelp av undertrykk, vasket med vann og tørket i luft.
Det ble oppnådd 76 g metyl-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzoat med smeltepunkt 76°C i et utbytte av 95%.
Trinn IV: N-( l- metyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy-5- metylsulfamoyl- benzamid. 95 g metyl-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzoat og 443 cm 3 etylenglykol ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, under samtidig oppvarming til 90°C.
Blandingen ble deretter avkjølt til 50°C, fulgt av tilsetning av 45 g l-metyl-2-aminometyl-pyrrolidin. Oppløsningen ble omrørt ved 50°C og holdt ved denne temperatur i noen timer. Oppløsningen ble deretter tatt opp i 1,8 liter
3
vann og surgjort med 50 cm konsentrert saltsyre. Den sure oppløsning ble filtrert og deretter behandlet med 75 cm 3 20%-ig ammoniakk. De dannede krystaller ble filtrert ved hjelp av undertrykk, vasket med vann og tørket ved 50°C.
Etter rensing via hydroklorid og omkrystallisering av basen i isopropylalkohol, ble det oppnådd 66 g N-(l-metyl-2-pyrro-lidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid med et smeltepunkt på 120-121°C og i et utbytte av 54%.
Eksempel 2.
Levodreiende N-( l- metyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy-5- metylsulfamoyl- benzamid.
170 g metyl-2,3-dimetoksy-5-metyl-sulfamoylbenzoat og 850 cm etylenglykol ble anbragt i en 2-liters rundkolbe.
Blandingen rble oppvarmet til 60°C inntil fullstendig oppløs-ning og deretter avkjølt til 50°C. 80 g levodreiende 1-metyl-2-aminometyl-pyrrolidin ble tilsatt og oppløsningen ble holdt ved 50°C inntil en prøve var helt oppløselig i fortynnende syrer.
Reaksjonsblandingen ble deretter tatt opp i 3,5 liter vann. Krystallene som var dannet, ble filtrert ved hjelp av undertrykk, vasket med vann og tørket ved 40°C. 150 g base ble oppnådd, og disse ble oppløst i 500 cm 3 absolutt alkohol og deretter ble det tilsatt 155 cm^ av en saltsur alkohol-oppløsning. Oppløsningen ble oppvarmet og deretter filtrert etter tilsetning av vegetabilsk kull. Etter avkjøling ble hydrokloridpresipitatet filtrert av, vasket med absolutt alkohol og tørket ved 50°C.
Det ble oppnådd 141 g hydroklorid med smeltepunkt 156-158°C. Disse 141 g hydroklorid ble deretter oppløst i 423 cm vann. Den oppnådde oppløsning ble filtrert i nærvær av vegetabilsk kull og deretter ble basen felt ut ved tilsetning av 35 cm^ 20% ammoniakk. Presipitatet ble filtrert av, vasket med vann og tørket ved 50°C.
Det ble oppnådd 108,5 g levodreiende N-(l-metyl-2-pyrroli-dinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid med smeltepunkt 111-112°C og i et utbytte på 49,5%. li/ p2 - 0
-38° i en 5%-ig dimetylformamidoppløsning.
Eksempel 3
N-( l- metyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy- 5- metylsulfamoyl- benzamid- N- oksyd.
261 g N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid og 875 cm 3 absolutt etanol ble anbragt 1 en 2 liters rundkolbe, fulgt av 142 cm^ 110 volumer hydrogenperoksyd. Oppløsningen ble oppvarmet til 45°C i løpet av noen timer og deretter avkjølt til 40°C. 2 g mangandioksyd ble deretter tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter tilsetning av 20 g vegetabilsk karbon og filtrering, ble filtratet fordampet.
Produktet som ble oppnådd ble omkrystallisert fra vann.
Det ble oppnådd 97 g N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid-N-oksyd med smeltepunkt ca. 142°C og i et utbytte av 35,5%.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper og er spesielt virk-somme ved behandling av mangler i de lavere urinveier. Deres lave giftighet er forenelig med bruk innen humantera-pien uten risiko for bivirkninger.
Den akutte giftighet for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble bestemt på sveitsiske mus på paren-teral måte (intravenøst, intraperitonealt, subkutant) samt på oral måte.
Målinger av de letale doser av N-(l-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid (forbindelse 1) og dennes levodreiende isomer (forbindelse 2) ga følgende materiale:
Et farmakologisk studium av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som besto av å studere virkningen på resultater av cystomanometri hos kaniner og rotter ble gjennomført under følgende betingelser: - dyrene ble bedøvet med pentobarbitol og gitt kunstig åndedrett. Den venstre, ytre jugular vev ble kateterisert for å tillate intravenøs injeksjon av det angjeldende pro dukt. Blæren ble deretter tatt ut og to uretere ble for-bundet og utstyrt med to katetere, et av hvilket ble benyttet for å måle det intravesikale trykk og det andre for vesikal fylling.
Blæren ble fylt ved perfusjon av 0,9% saltvann ved konstant strømningshastighet på 40 ml/min. for kanin og 5 ml/min. for rotten.
Det intravesikale trykk før perfusjon og det perfuserte vannvolum ble målt.
De følgende parametere ble studert:
- det intravesikale trykk før perfusjon P.
- det intravesikale trykk på tiden for vanniatningens start
<P>2
- AP = differansen P2- P^
- volumet av perfusert saltvann
- utslippsmengden under vannlating
- restmengde i blæren.
Cystomanometristudet ble gjennomført under følgende betingelser : - en første perfusering ble gjennomført etter stabilisering av preparatet i 5 min.
- en andre perfusering ble utført 15 min. etter den første
- en tredje perfusering ble utført 5 min. etter den andre.
Studiene ble gjennomført ved kronisk og akutt inngivelse til kanin og akutt inngivelse til rotte.
Studiet av kaninen ble gjennomført på følgende måte:
- 10 hannkaniner med en gjennomsnittlig vekt på 2500 +
100 g ble benyttet som kontroll.
- for studiet av kronisk inngivelse ble 10 hannkaniner med en gjennomsnittsvekt på 2500 + 100 g behandlet hver morgen i 8 dager med N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimet-
oksy-5-metylsulfamoyl-benzamid injisert intramuskulært i en dose på 10 mg/kg/dag. Den siste injeksjon ble gjen-nomført 3 0 minutter før forsøket. - for studiet av akutt inngivelse ble 2 satser på 10 hannkaniner med en gjennomsnittsvekt på 2500 + 100 g behandlet med N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid inngitt intravenøst i doser på 5 og 50 mg/kg.
Studiet av den akutte inngivelse hos rotte ble utført på følgende måte: - 10 hannrotter med en gjennomsnittsvekt på 490 + 20 g ble benyttet som kontrollsats.
- 20 hannrotter med en gjennomsnittsvekt på 480 + 20 g
ble behandlet med N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid inngitt intravenøst i doser på 50 og 100 mg/kg.
For kontrollene og for alle behandlede grupper ble den første perfusjon benyttet som en standard for de følgende perfuseringer (hvert dyr tjente som sin egen kontroll).
Når det gjaldt akutt inngivelse av N-(l-metyl-2-pyrroli-dinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid til både kanin og rotte ble produktet injisert ved slutten av den første perfusjon.
Det var en forsinkelse på 15 minutter før de to andre perfuseringer (disse ble også gjennomført for kontrollene for å oppnå de samme forsøksbetingelser).
Man observerte følgende resultater:
- hos kanin:
- den intramuskulære inngivelse i 8 dager av N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid i en mengde på 10 mg/kg/dag modifiserer para- metrene på følgende måte sammenligmet med kontrollsatsen - reduksjon med ca. 1/3 av åP fra den første perfusjon, differansen sammenlignet med kontrollene ble redusert ved den tredje perfusjon - betydelig reduksjon på ca. en halvpart av perfusjons-volumet sammenlignet med kontrollene.
Variasjoner i samme retning for de samme parametere og de samme størrelsesordner ble notert på den andre og tredje perfusjon etter den akutte, intravenøse inngivelse av N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid i doser på 5 og 50 mg/kg. Forskjellene sammenlignet med kontrollene er meget signifikante og på basis av disse kan det konkluderes at N-(l-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid senker vann-latningsterskelen hos en bedøvet kanin.
- hos rotter:
- det samme fenomen observeres her som hos kaniner.
Imidlertid er det en signifikant reduksjon av vannlatnings-volumet under den andre og tredje perfusjon, spesielt ved intravenøs dosering på 50 mg/kg.
Disse resultater av dyreforsøk viser en modifisert vesikal oppførsel som varierer med art, og førte til en undersøkelse av virkningen på vannlatningen hos mennesker.
Det gasscystomanometriske studium på mennesker viste en økning av vesikaltoleransen i to tilfeller for alvorlig nevrologisk blære.
En 34 år gammel multippel sclerose-rammet mann led av inkontinens, pollakisuria og meget hyppig trang til vannlatning. Den intramuskulære injeksjon av to 100 mg ampuller av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, forsinket vannlatningsbehovet for et volum pa 150 cm 3, sammenlignet 3
med 80 cm før behandling.
En 58 år gammel kvinne med psykogene urinveismangler og som led av inkontinens og pollakisuria mottok to 100 mg ampuller av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen på intramuskulær måte. Etter dette hadde hun kun behov for vannlatning for et volum pa 400 cm 3, sammenlignet med 200 cm^ før behandling. Hun var istand til frivillig å forhindre urinering i 2 minutter sammenlignet med 15 sekunder før behandling.
1. Åpne studier.
Disse studier angikk mer enn 200 pasienter og førte til bibeholdelse av to indikasjoner: - funksjonelle mangler i de lavere urinveier hos menn og spesielt i forbindelse med prostata
- cystalgier med klar urin hos kvinner.
2. For å undersøke disse inntrykk, ble det utført to for-s.øk ifølge dobbelblindprosedyren.
a) Hos kvinner.
På grunn av fravær av referanseproduktet ble virkningen
for det foreliggende produkt sammenlignet med en placebo. Overlegenheten for N-(l-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamider er meget signifikant p < 0,001.
b) Hos menn.
Studiet ble utført i sammenligning med det eneste mulige
referanseprodukt; lipidosterolic kompleks ekstrahert fra pygmeum africanum. Også her er overlegenheten for produktet statistisk signifikant p < 0,05.
For begge de ovenfor angitte indikasjoner, blir lettheten ved oral behandling erkjent og toleransen var utmerket. Produktet ble også funnet å være bemerkelsesverdig aktivt ved intramuskulær eller intravenøs inngivelse ved behandling av pelviske kramper etter urologiske eller gyneko-logiske inngrep.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelensamt N-oksydet og den levodreiendetisomer derav,karakterisert vedat den omfatter å omsette en forbindelse med formelender X angir et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en gruppe istand til å,danne et reaktivt syrederivat, med l-metyl-2-aminometylpyrrolidin eller reaktive derivater derav, eller den levodreiende isomer derav, og, om ønskes, oksyderes det derved oppnådde produktet for fremstillinq av N-oksydet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7829005A FR2438650A1 (fr) | 1978-10-11 | 1978-10-11 | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793240L NO793240L (no) | 1980-04-14 |
| NO152971B true NO152971B (no) | 1985-09-16 |
| NO152971C NO152971C (no) | 1985-12-27 |
Family
ID=9213607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793240A NO152971C (no) | 1978-10-11 | 1979-10-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-(1-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid og derivater derav. |
Country Status (44)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364867A (no) |
| JP (1) | JPS5553268A (no) |
| AR (1) | AR223186A1 (no) |
| AT (1) | AT376203B (no) |
| AU (1) | AU528827B2 (no) |
| BE (1) | BE879139A (no) |
| BG (1) | BG30926A3 (no) |
| CA (1) | CA1133913A (no) |
| CH (1) | CH641775A5 (no) |
| CS (1) | CS221527B2 (no) |
| CY (1) | CY1203A (no) |
| DD (1) | DD146459A5 (no) |
| DE (1) | DE2939914C2 (no) |
| DK (1) | DK146157C (no) |
| EG (1) | EG14181A (no) |
| ES (1) | ES484814A0 (no) |
| FI (1) | FI68220C (no) |
| FR (1) | FR2438650A1 (no) |
| GB (1) | GB2033900B (no) |
| GR (1) | GR65219B (no) |
| HK (1) | HK12384A (no) |
| HU (1) | HU178113B (no) |
| IE (1) | IE48957B1 (no) |
| IL (1) | IL58379A (no) |
| IN (1) | IN151482B (no) |
| IT (1) | IT1162680B (no) |
| JO (1) | JO1041B1 (no) |
| LU (1) | LU81745A1 (no) |
| MA (1) | MA18603A1 (no) |
| MC (1) | MC1288A1 (no) |
| MX (1) | MX6194E (no) |
| NL (1) | NL7907307A (no) |
| NO (1) | NO152971C (no) |
| NZ (1) | NZ191699A (no) |
| OA (1) | OA06351A (no) |
| PH (1) | PH15431A (no) |
| PL (1) | PL125527B1 (no) |
| PT (1) | PT70277A (no) |
| RO (1) | RO78157A (no) |
| SE (1) | SE434835B (no) |
| SU (1) | SU946401A3 (no) |
| YU (1) | YU43460B (no) |
| ZA (1) | ZA795375B (no) |
| ZM (1) | ZM8179A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2489327B1 (fr) * | 1980-08-28 | 1984-05-18 | Ile De France | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
| US4751236A (en) * | 1987-05-20 | 1988-06-14 | Avihou Mishniot | Method for treating genital herpes |
| EP1102593B1 (en) | 1998-08-03 | 2007-11-14 | Ronald E. Wheeler | Prostate formula |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR5916M (no) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| CH605793A5 (no) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
| US4158060A (en) * | 1974-12-18 | 1979-06-12 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| FR2358892A1 (fr) * | 1976-07-19 | 1978-02-17 | Ile De France | N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives |
-
1978
- 1978-10-11 FR FR7829005A patent/FR2438650A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-25 YU YU2322/79A patent/YU43460B/xx unknown
- 1979-09-25 MC MC791406A patent/MC1288A1/xx unknown
- 1979-09-28 NZ NZ191699A patent/NZ191699A/xx unknown
- 1979-09-28 HU HU79SO1261A patent/HU178113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 AR AR278237A patent/AR223186A1/es active
- 1979-10-01 FI FI793041A patent/FI68220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 PL PL1979218673A patent/PL125527B1/pl unknown
- 1979-10-01 BG BG7945006A patent/BG30926A3/xx unknown
- 1979-10-01 AT AT0639179A patent/AT376203B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 CY CY1203A patent/CY1203A/xx unknown
- 1979-10-02 NL NL7907307A patent/NL7907307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-02 MA MA18803A patent/MA18603A1/fr unknown
- 1979-10-02 DE DE2939914A patent/DE2939914C2/de not_active Expired
- 1979-10-02 LU LU81745A patent/LU81745A1/fr unknown
- 1979-10-02 CS CS796663A patent/CS221527B2/cs unknown
- 1979-10-02 GB GB7934163A patent/GB2033900B/en not_active Expired
- 1979-10-02 BE BE1/9545A patent/BE879139A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-03 IL IL58379A patent/IL58379A/xx unknown
- 1979-10-03 IN IN1023/CAL/79A patent/IN151482B/en unknown
- 1979-10-03 IT IT50444/79A patent/IT1162680B/it active
- 1979-10-03 GR GR60172A patent/GR65219B/el unknown
- 1979-10-04 RO RO7998853A patent/RO78157A/ro unknown
- 1979-10-04 PH PH23121A patent/PH15431A/en unknown
- 1979-10-04 SE SE7908227A patent/SE434835B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-04 PT PT70277A patent/PT70277A/pt unknown
- 1979-10-05 AU AU51519/79A patent/AU528827B2/en not_active Ceased
- 1979-10-05 CA CA337,098A patent/CA1133913A/en not_active Expired
- 1979-10-08 ZM ZM81/79A patent/ZM8179A1/xx unknown
- 1979-10-08 IE IE1903/79A patent/IE48957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 SU SU792830151A patent/SU946401A3/ru active
- 1979-10-08 ES ES484814A patent/ES484814A0/es active Granted
- 1979-10-09 ZA ZA00795375A patent/ZA795375B/xx unknown
- 1979-10-09 JP JP13069979A patent/JPS5553268A/ja active Granted
- 1979-10-09 DD DD79216114A patent/DD146459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 NO NO793240A patent/NO152971C/no unknown
- 1979-10-09 CH CH907879A patent/CH641775A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 DK DK422879A patent/DK146157C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 OA OA56910A patent/OA06351A/xx unknown
- 1979-10-10 EG EG600/79A patent/EG14181A/xx active
- 1979-10-10 MX MX798433U patent/MX6194E/es unknown
- 1979-10-11 JO JO19791041A patent/JO1041B1/en active
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,210 patent/US4364867A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-16 HK HK123/84A patent/HK12384A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6294517B1 (en) | Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use | |
| US3047462A (en) | Quinazolone anti-inflammatory composition | |
| KR19990007985A (ko) | 요실금을 치료하기 위한 α1L-효능제의 용도 | |
| FI85469C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(4-hydroxi-3,5-di-tert -butylbenzoyl) homopiperazinderivat. | |
| WO1991016338A1 (en) | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative | |
| US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
| EP0286643B1 (en) | Pharmaceutically active derivatives of glutamic and aspartic acids | |
| NO152971B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-(1-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid og derivater derav. | |
| US3793458A (en) | Methods for treating duodenal ulcers | |
| FI83317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| FI67213C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid | |
| US4263316A (en) | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| RU2168493C2 (ru) | Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью | |
| US3309368A (en) | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same | |
| US3629443A (en) | Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| WO2023202554A1 (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| US3251737A (en) | Methods for inhibiting gastric secretions with substituted biurets | |
| RU1782232C (ru) | Способ получени разветвленных алкиловых эфиров 2-[4-(2-пиперидино-этокси)-бензоил]-бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей | |
| FI70019B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara och isynnerhet vid behandling av psoriasis laempliga poycykliska foereningar och mellanprodukter som anvaends vi d oerfarandet | |
| SU917509A1 (ru) | Калиева соль 2- @ N-[4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидина, про вл юща противовоспалительное действие | |
| US4978671A (en) | Thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments | |
| US3448143A (en) | Derivatives of djenkolic acid | |
| US4499104A (en) | Imidazole compound, the process for its preparation, and therapeutically active compositions containing same |