FI67213C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid Download PDFInfo
- Publication number
- FI67213C FI67213C FI772214A FI772214A FI67213C FI 67213 C FI67213 C FI 67213C FI 772214 A FI772214 A FI 772214A FI 772214 A FI772214 A FI 772214A FI 67213 C FI67213 C FI 67213C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- allyl
- dimethoxy
- pyrrolidylmethyl
- compound
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- BJISZDCMBMQNIY-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound [C-]1=CC=CC=C1 BJISZDCMBMQNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 title 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- YEVQOPOKMKTXMD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical class COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(O)=O)=C1OC YEVQOPOKMKTXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- -1 methoxymethyl ester Chemical class 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 5
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003439 Artificial menopause Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- LLPQAUJOSNFUSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(OC)=C1OC LLPQAUJOSNFUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZPLIBZBUHFAU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoic acid;isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1.COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(O)=O)=C1OC XXZPLIBZBUHFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDFHCGHGJFPDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1.COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(O)=O)=C1OC WCDFHCGHGJFPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOCBFJIISELCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1OC TZOCBFJIISELCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVBPNRMKNARPG-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 AJVBPNRMKNARPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical class OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RSr^l M flftWUtUTUIJUUAIIU 6 791 X
JMTä 1 J 1 ' UTLÄGGNtNGSSIClUFT Ο / Z I 6 2¾¾ c Patentti eyS.»nstty 11 ¢2 1925 *42V2f ^ Patent niddelat ^ ’ (51) KvJlu/IncCL3 CO 7 D 207/09 SUOMI—FINLAND (21) 772214 (22) HakWMkr>M—AiHBMac^g 18.07.77 (23) ANmpflM—GtMglMCadac 1 8.07.77 (41) TbHkc luttlMti — Ww* offaMftj 20.01.78 ^Mäntti- ia rekisteri halittu· ...................
- . . (44) ΝΛ*·*ϋαΙρ·«οι» )a kuuLjutioiMi pvm. — TOW*· och regtsterrtyrslwu v AmBkM adapt odt utLskrtftwi paMcand 31.10.84 (32)(33)(31) srtortwt 19-07.76
Ranska-Frankrike(FR) 7622180 (71) Societe d'Etudes Scientifiques et industrielles de 1 ' Ue-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, 75340 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Leon Thominet, Paris, Jacques Perrot, Paris, Ranska-Frankr i ke(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-(1 1-ailyyli-21-pyrroli-dyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5~sulfamoyy1ibentsamidin valmistamiseksi - Förfarande för framstallning av terapeutiskt anvandbar N-(11-a 11y1 — -21-pyrroli dylmety1)-2,3_dimetoxi-5~sulfamoylbensamid
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N- (1 ’-ailyyli-2'-pyrrolidyylimetyy1i)-2,3-dimetoksi-5-sulfamo-yylibentsamidin valmistamiseksi, jonka kaava on CO - NH - CH? f***^^.— och3 CH?-CH = CH2 H2N02S--0CH3 ja sen kvaternääristen ammoniumsuolojen, oksidin, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen sekä d- ja 1-isomeerien valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erityisen tehokkaita hoidettaessa luonnollisen tai kirurgisista syistä johtuvan menopaussin psyko-neuro-vegetatiivista oireryhmää.
FI-patentista 48273 tunnetaan tapa valmistaa heterosyklisiä 2 67213 bentsamideja, jotka ovat aktiivisia antiemeettisinä aineina ja trankvillaattoreina.
Oli täysin yllättävää, että N-(1'-allyyli-2’-pyrrolidyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidilla oli tällaiset ainutlaatuiset ominaisuudet varsinkin luonnollisen tai kirurgisista syistä johtuvan menopaussin psyko-neuro-vegetatiivisen oireryhmän käsittelyssä.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältävä koostumus voi olla kapseleina, tabletteina tai liuoksina, jotka voivat olla injisottavia tai oraalisti otettavia. Edullisia lääkemuotoja ovat kapselit ja injektioliuokset. Vuorokausiannos voi vaihdella 100 mg:sta 600 mg:aan.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 2,3-dimetoksi-5-sulfamo-yylibentsoehappojohdannainen, jonka kaava on
COX
—och3 h2no2s _och3 jossa X on hydroksyyli, halogeeni tai orgaaninen tähde, saatetaan reagoimaan l-allyyli-2-aminometyylipyrrolisiinin tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, oksidiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Lähtöaineen orgaaninen tähde on ryhmä, joka pystyy muodostamaan reaktiokykyisiä happojohdannaisia. Näitä ovat alemmat alkyy-liesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isobutyy- li-, pentyyli- tai isopentyyliesterit, reaktiokykyiset happoesterit, kuten metoksimetyyliesteri tai syaanimetyyliesteri, substituoidut tai substitucimattomat aromaattiset tai N-hydroksi-imidiesterit, happoatsidit, happohydratsidit, symmetriset happoanhydridit, seka-anhydridit, esim. karboksyylihapon ja halogeenimuurahaishapon estereistä muodostetut, atsolidit, kuten triatsolidit, tetratsolidit ja varsinkin imidatsolidit, substituoidut co-trihalogeeniasetofenonit, 6721 3 substituoidut ot-oksobentseeniasetonitriilit; renkaaseen substi-tuoidut bentsamidit ja muut samanarvoiset aineet, tai lähtöaine voi olla yhdiste, jonka kaava on
HgNOgS-—" ^"CE-CO-NII-CgHj
OCILj L J-SOjU
ja joka on muodostettu 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoehaposta ja isoksatsoliumsuolasta.
Tässä menetelmässä amiini voidaan saattaa reagoimaan jonakin reaktiokykyisenä johdannaisenaan. Esimerkkejä näistä ovat amiinin reaktiotuotteet, fosforikloridien, fosforioksikloridin, di-alkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiittien, alkyyli-tai aryylidikloorifosfiittien, l-allyyli-2-aminometyylipyrroli-diini-isotiosyanaatin tai symmetristen tai epäsymmetristen N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-sulfamidien tai N,N*-bis-(l-allyy-li-2-pyrrolidyylimetyyli)urean tai N-(l-allyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)enamiinin tms. kanssa.
Yllä mainittu reaktiivinen johdannainen voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa in situ tai ensin eristämällä johdannainen. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu yllä mainittuihin reaktiokykyisiin johdannaisiin.
On aivan yhtä hyvin mahdollista suorittaa reaktio vapaan hapon ja vapaan amiinin kesken kondensointiaineen läsnäollessa, esim. piitetrakloridin, fosforihappoanhydridin tai karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarboidi-imidin, tai alkoksiasetyleenien, kuten metoksi- tai etoksiasetyleenin läsnäollessa.
4 67213
Amidointireaktio voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman liuotinta.
Amidointireaktion suhteen inerteistä liuotinsysteemeistä voidaan esimerkkeinä mainita alkoholit, polyolit, bentseeni, to-lueeni, dioksaani, kloroformi ja dietyleeniglykolidimet yylieet-teri·Liuottimena voidaan myös käyttää amiinireaktantin ylimäärää. Saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta amidointireaktion aikana esim. liuottimen kiehumapisteeseen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatu yhdiste voidaan muuttaa haluttaessa happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävällä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloori-vety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, oksaali-, etikka-, viini-, sitruuna tai metaanisulfonihapolla.
Yhdiste voidaan myös haluttaessa saattaa reagoimaan alkyyli-halogenidien tai -sulfaattien kanssa kvaternääristen ammoniumsuclo-jen muodostamiseksi.
Seuraavassa esitetään joitakin esimerkkejä keksinnön teknisestä soveltamisesta.
Esimerkki 1 500 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttä-jällä varustettuun kolviin pannaan 7,8 g (0,03 moolia) 2,3-dimetok-si-5-sulfamoyylibentsoehappoa, 200 ml tetrahydrofuraania ja 7,3 g (0,045 moolia) karbonyylidi-imidatsolia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten siihen lisätään 6,7 g (0,048 moolia) l-allyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia 20°C:ssa, sitten liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännökseen lisätään ISO ml vettä. Kiteet pestään ja kuivataan.
Saadaan 6,9 g (saanto 60 %) N-l-allyyli-2*-pyrrolidyyli-metyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 113-114°C.
Esimerkki 2
Sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin pannaan 10,15 g (0,04 moolia) N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3’-sulfonaattia, 100 ml asetonitriiliä ja 0°C:ssa pieninä annoksina 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoehapon (10,4 g, 0,04 moolia) ja trietyyliamiinin (4,1 g, 0,04 moolia) seosta 80 ml: ssa asetonitriiliä.
5 67213
Seos saa seistä 0°C:ssa tunnin ajan, sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisätään tipoittaan 11,2 g (0,08 moolia) l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia 20°C:ssa ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 9,3 g (saanto 61 %) N-(1 *-allyyli-2’-pyrrolidyyllmetyyli) -2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, sp. 117-118°C.
Esimerkki 3 500 ml:n sekoittajalla ja lämpömittarilla varustettuun kolviin pannaan 55 g (0,2 moolia) metyyli-2,3-dimetoksi-5-sulfamo-yylibentsoaattia ja 275 ml glykolia, ja seosta kuumennetaan 85°C:ssa, kunnes on saatu liuos, sitten jäähdytetään 50cC:seen. Lisätään 35 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia, ja reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ss'a, kunnes siitä otettu näyte liukenee täysin laimeaan suolahappoon.
Reaktion päätyttyä lisätään 1 litra vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, saatu jäännös pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen 50-%:isesta alkoholista. Saadaan 50,5 g (saanto 66 %) N-(1'-allyyli-2 ’-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-di-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 108-110°C.
Esimerkki k N-(1'-allyyli-2’-pyrrolidyyllmetyyli)-2,3~dimetoksi-5-sulfa-moyylibentsamidin N-oksidi 500 ml:n lämpömittarilla ja sekoittajalla varustettuun kolviin pannaan 200 ml asetonia ja 2 8 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidii-nia. Kolviin lisätään sekoittaen 10-15°C:ssa 50 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoyylikloridia. Sekoitusta jatketaan tunnin ajan +10°C:ssa, sitten lisätään 10 ml kloorivedyn etanoliliuosta (30 g/ 100 ml). Sekoitus keskeytetään, asetoni dekantoidaan, ja seokseen lisätään 100 ml absoluuttista etanolia. Seos saa seistä tunnin ajan, sitten kiteet suodatetaan, pestään 20 ml :11a absoluuttista etanolia ja kuivataan 50°C:ssa.
Saadaan 56,3 g N-(1'-allyyli-2 1 -pyrrolidyyllmetyy li)-2,3-dimetoksi- 5-sulfamoyylibentsamidihydrokloridia (saanto 75 %). Tämä yhdiste liuotetaan 170 ml:aan vettä. Seosta kuumennetaan noin k0°C:ssa, ja siihen lisätään 600 g aktiivihiiltä (Acticarbone 3S). Sekoitetaan 5 6721 3 10 minuuttia, suodatetaan ja suodokseen lisätään 110 ml etanolia. Sitten lisätään 25 ml ammoniumhydroksidia (om.p. 0,89).
Jäähdytettäessä 10°C:een muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleenkiteyt-tämällä absoluuttisesta etanolista saadaan 45 g (saanto 65,9 %) N-(1'-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidia, sp. 112-114,5°C.
Saatu bentsamidi sekoitetaan 150 ml:aan absoluuttista etanolia, sitten lisätään 25 ml vetyperoksidia (d = 333 g/1). Seosta kuumennetaan 30°C:ssa 20 tuntia, siihen lisätään 1 g mangaanidioksidia pieninä annoksina samalla jäähdyttäen seosta. Seokseen lisätään 4 g aktiivihiiltä (Acticarbone 3S), sekoitetaan 30 minuuttia, sitten suodatetaan.
Lisätään 250 ml asetonia, jolloin yhdiste kiteytyy huoneen lämpötilassa. Uudelleenkiteyttämällä vedestä saadaan 27,5 g N-(l'-allyyli-2’-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibents-amidin N-oksidia, saanto 59 %, sp. 170°C, hajoaa.
Esimerkki 5 250 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin viedään 7,2 g sukkinimidi-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia, 50 ml dimetyyliformamidia, ja seokseen tiputetaan 3,7 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seoksen lämpötila kohoaa, ja kun kaikki amiini on lisätty lämpötila on 36°C. Tunnin reaktioajan jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan kuumaa 1-n kloorivetyhappoa. Liuos tehdään alkaliseksi 12 ml:11a 33 %:ista natriumhydroksidia. Jäähdytettäessä saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleenkiteyttämällä absoluuttisesta etanolista saadaan 4,4 g (saanto 57,4 %) N-(lr-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 128°C.
Esimerkki 6 500 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun kolviin viedään 20,3 g ftaali-imidi-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 110 ml dimetyyliformamidia, sitten seokseen tiputetaan 9,1 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Tunnin reaktioajan jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan kiehuvaa 1-n kloorivetyhappoa. Liuos suodatetaan kuumana. Suodos tehdään alkaliseksi 23 %:sella ammoniumhydrok- 7 67213 sidilla (pH 9-10). Jäähdytettäessä muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa. Uudelleen-kiteyttämällä absoluuttisesta etanolista saadaan 13,3 g (saanto 69,4 %) N-(1f-allyyli-2’-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 128°C.
Esimerkki 7 N-(1 *-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5- sulfamoyylibentsamidibromimetylaatti 250 ml:n sekoittajalla, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttä-jällä varustettuun kolviin pannaan 30 g 2,3-diinetoksi-5-sulfamo-yylibentsoehapon syaanimetyyliesteriä, 140 ml ksyleeniä ja 28 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 15 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 100 ml:11a 20 %:ista kloori-vetyhappoa. Vesifaasiin lisätään 23-%:ista ammoniumhydroksidia, saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa lämpökaapissa. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 27,9 g (saanto 72,8 %) N-(1’-allyyli-2*-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 117-118°C.
Saatu bentsamidi liuotetaan 110 ml:aan asetonia. Liuos jäähdytetään 15°C:een, ja siihen lisätään 7,5 g metyylibromidia 20 ml: ssa asetonia. Seos saa seistä huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan, pestään asetonilla ja kuivataan 50°C:ssa, sitten ne liuotetaan 20 ml:aan metanolia, liuosta käsitellään hiilellä ja suodatetaan.
Asetonia lisättäessä muodostuneet kiteet erotetaan, pestään asetonilla ja kuivataan lämpökaapissa 50°C:ssa.
Saadaan 20 g (saanto 57,3 %) N-(1’-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli )-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidibromimetylaattia, sp. 125°C.
Esimerkki 8
Oikealle kiertävä N-(1 *-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidi 2 litran kolviin pannaan 135 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 670 ml etyleeniglykolia. Kuumennettaessa noin 85°C:ssa saadaan liuos, sitten seos jäähdytetään noin Sö^seen.
Lisätään 82,5 g oikealle kiertävää l-allyyli-2-aminometyyli- 8 67213 pyrrolidiinia, ja seosta kuumennetaan 50°C:ssa, kunnes siitä otettu näyte liukenee täysin laimeaan kloorivetyhappoon.
Reaktion päätyttyä seokseen lisätään 3,5 litraa vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, saatu kiinteä aine erotetaan ja pestään vedellä sekä kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja kuivataan 40°C:ssa.
Näin saadaan 128 g (saanto 68 %) oikealle kiertävää N-(l'-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfaraoyylibents-amidia, sp. 144-145°C, /o(,/p° = +63° (5 % dimetyyliformamidissa).
Esimerkki 9
Vasemmalle kiertävä N-(l’-allyyli-2*-pyrrolidyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidi 2 litran kolviin pannaan 135 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 675 ml etyleeniglykolia. Kuumentamalla 85°C:een saadaan liuos, joka jäähdytetään sitten noin 55°C:seen.
Lisätään 83 g vasemmalle kiertävää l-allyyli-2-aminometyylipyrro-lidiinia, ja reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa, kunnes seoksesta otettu näyte liukenee täysin laimeaan kloorivetyhappoon.
Reaktion päätyttyä seokseen lisätään 3,5 litraa vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, saatu kiinteä jäännös pestään vedellä, kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja kuivataan 40°C:ssa.
Saadaan 120 g (saanto 54 %) vasemmalle kiertävää N-(l'-allyy-li-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia, sp. 144-145°C, = -62,8° (5 % dimetyyliformamidissa).
Keksinnön mukaista tuotetta voidaan käyttää sinänsä tunnettujen valmisteiden, kuten tablettien, päällystettyjen pillereiden, rakeiden injektioliuosten muodossa. Niissä voidaan käyttää mukana keksinnön yhdisteen kanssa reagoimattomia aineita, kuten laktoosia, magnesiumstearaattia, tärkkelystä, talkkia, selluloosajohdannaisia, leviliittiä, alkalimetallilauryylisulfaatteja, sakkaroosia ja tavallisia farmaseuttisten valmisteiden kataja-aineita.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa lääkkeeksi annoksena 50-300 mg/vrk. edullisesti 100 mg/vrk.
9 6721 3
Keksinnön mukainen yhdiste voi olla viitenä eri allotropia-muotona, jotka on karakterisoitu infrapunaspektrin ja sulamispisteen avulla:
Kidemuoto_Sulamispiste
06 117-118°C
β 102-114°C
128,5-129,5°C S 112,5-115°C
£. 96,5-99°C
(sulamispisteet mitattiin Buchi SMP-20-laitteella, jossa lämpötilan korotus oli ohjelmoitu l°:ksi/min. ja esilämmitys oli 100-105°C: een).
Keksinnön mukaisella bentsamidilla on huomattavaa farmakologista vaikutusta endokrinologian alalla, ja sen alhainen myrkyllisyys mahdollistaa sen käytön.
Keksinnön mukaisen bentsamidin akuutti myrkyllisyys mitattiin sveitsiläisillä hiirillä antamalla niille yhdistettä parente-raalisti ja oraalisti sekä Wistar-rotilla oraaliantona. Seuraa- vassa taulukossa on hiirillä saatu LD.-n: o u LDgg hiirellä
Intravenöösi anto 124-129 mg/kg
Intraperitoneaali anto 320 mg/kg
Subkutaani anto 465-518 mg/kg
Oraali anto 1300 mg/kg
Rotalla ei voitu määrittää LD,-0 alhaisen myrkyllisyyden vuoksi. Annos 4 g/kg, joka on eläimille oraalisti suurin mahdollinen annettava annos, osoittautui olevan alle LD^qq. LD^rn voidaan kuitenkin sanoa olevan noin 1,5 g/kg.
Keksinnön mukaisen bentsamidin puolikroonista myrkyllisyyttä tutkittiin Wistar-rotilla ja Beagle-koirilla antamalla niille oraalisti yhdistettä 4 viikon ajan.
10 6721 3
Rotalle annettiin keksinnön mukaista yhdistettä annoksina 0,5, 1 ja 2 g/kg/vrk. Sen todettiin olevan suhteellisen tai täysin myrkytöntä aina annokseen 1 g/kg/vrk asti.
Beagle-koira sieti hyvin annokset 50 ja 100 mg/kg/vrk.
Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisen yhdisteen myrkyllisyys on huomattavan alhainen.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä ei käytännöllisesti katsoen ole lainkaan kataleptista vaikutusta. Bentsamidia annettiin subku-taanisti urosrotille. Kriteerinä katalepsisestä vaikutuksesta oli eläinten liikkumattomuus 30 sekunnin ajan etujalat haralleen huolellisesti asetettuina 4 cm:n korkuisille puukuutioille, mikä on eläimille tottumaton ja epämukava asento.
Kataleptinen vaikutus mitattiin maksimivaikutuksen ajankohtana, so. 5-6 tuntia yhdisteen antamisesta. Havaittiin, että subku-taanisti annettuna niinkin korkea annos kuin 200 mg/kg sai aikaan vain 30 %:lla eläimistä kataleptisen vaikutuksen 6 tunnin kuluttua.
Tämän ominaisuuden vuoksi keksinnön mukaisen bentsamidin vaikutusta voitiin kokeilla kliinisesti ekstrapyramidaalisysteemiin.
Keksinnön yhdisteillä eri eläinlajeilla suoritetuissa kokeissa kiinnitettiin huomiota ominaisuuksiin, joiden perusteella se sopii terapeuttisesti käytettäväksi umpieristys-genitaalialalla.
Kokeita suoritettiin naarasrotilla ja naarashamstereilla. Keksinnön yhdisteen munasarjojen ja emättimen sytologiassa aiheuttamat muutokset ennustavat sen käyttömahdollisuutta hypoftalamus-aivolisäkemunasarj at-alueella.
Annettaessa keksinnön mukaista yhdistettä subkutaanisti annoksina 3,5 ja 10 mg/kg naarasrotille ja naarashamstereille, ne aiheuttavat munasarjojen keltarauhasen säilymisen. Keltarauhanen jatkaa siten lisääntyvässä määrin progesteronin eritystä.
Naarasrotan vaginasykli salpautuu kiima-aikojen välillä, vaikka kohdussa on vain vähän muutosta. Vaginan epiteeli on prismaatti-nen, mikä osoittaa, että progestronin vaikutus on estrogeenin vaikutusta suurempi.
Rotalla ja hamsterilla havaitaan rintarauhasen kehittymistä, mikä on merkkinä umpierityksen korkea-asteisuudesta. Rotta näyttää tässä suhteessa olevan hamsteria herkempi.
11 6721 3
Laboratorioeläimillä suoritettujen kokeiden herättämän kiinnostuksen vuoksi tuntui oikealta kokeilla keksinnön mukaista yh- * distettä ihmislääketieteessä.
Yhdisteen kliinisen siedettävyyden ja yleisen kliinisen vaikutuksen toteamiseksi tehtiin lähes 300 havaintoa.
286 potilaalla kliininen ja biologinen sieto oli erinomainen. Sivuvaikutuksia (rintojen kiristystä, galakturiaa, uneliaisuutta) havaittiin alle 8 %:ssa tapauksista.
20 potilaalla pitkäaikaisessa käsittelyssä (100-200 mg/vrk), joista yli puolet kestivät yli 6 kuukautta, todettiin hyvä pitkäaikaisen käytön sieto.
8 potilasta sai 300-600 mg/vrk 7-8 kuukauden ajan. Missään tapauksessa eivät sivuvaikutukset pakottaneet lopettamaan hoitoa.
Alustavat kokeet osoittivat keksinnön mukaisen yhdisteen merkityksen menopaussin psyko-neuro-vegetatiivisessa oireyhtymässä, varsinkin vaikutuksen (84 %:ssa käsitellyistä tapauksista) naisen tämän ajanjakson sukupuolielämään liittyviin kuuma-aaltoihin, vulvan punotukseen, vaginan kuivumiseen.
Keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutusta menopaussin psyko-neurovegetatiisiin vaivoihin on tutkittu kaksoissokkokokeessa käyttäen plaseboa. MO havaintoa riitti osoittamaan yhdisteen paremmuuden placeboon nähden eron ollessa merkitsevä (paremmuuden sattuman todennäköisyyden mahdollisuus oli 1/100-1/1000).
Yksi esimerkki näistä kokeista oli 51 vuotias luonnollisessa menopaussissa oleva, huomattavista neuro-vegetatiivisista vaivoista kärsivä nainen, jolla oli hikoilu- ja kuuma-aaltokohtauksia (30-40 kertaa päivässä). Potilasta käsiteltiin oraalisti keksinnön yhdisteellä annoksella 100 mg/vrk.
2 päivän kuluttua käsittelvn alkamisesta havaittiin erittäin selvä kuuma-aaltoien ia hikoilukohtausten väheneminen (8 kertaa Häivässä). 8 Häivän käsittelvn iälkeen nämä oireet hävisivät.
Funktionaalisten vaivoien numeroarvot olivat seuraavat: (0 - 3 = ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti) 12 6721 3
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen
Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 3 0 intensiteetti (0-3) 3 0 päänsärky (0-3) 2 0
Tuskaisuus (0-3) 1 0 Ärtyvyys (0-3) 3 1 53-vuotiaalta potilaalta oli valtavan fibroidin aiheuttaman verenvuodon ja munanjohdin-munasarjantulehduksen vuoksi poistettu kohtu ja tästä aiheutui menopaussin neuro-vegetatiivisia oireita, pääasiassa kuuma-aaltoja.
Kun potilasta käsiteltiin oraalisti keksinnön mukaisella yhdisteellä annoksella 100 mg/vrk, tulos 8 vrk. hoidosta oli erinomainen. Lääkkeen siedettävyys oli hyvä, eikä sivuoireita havaittu.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat:
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen
Kuuma-aallot: Frekvenssi (0-3) 3 0
Intensiteetti (0-3) 3 0
päänsärky (0-3) 3 I
Tuskaisuus (0-3) 2 I
Ärtyvyys (0-3) 3 I
45 vuotiaalla potilaalla oli huomattavia luonnolliseen menopaussiin liittyviä neuro-vegetatiivisia vaivoja, yleensä kuuma-aaltoja ja päänsärkyä. Potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti keksinnön mukaista tuotetta annoksena 100 mg/vrk 20 vrk.
Kuuma-aaltojen todettiin täysin hävinneen 8 vrk, käsittelyn aikana. Lääkkeen siedettävyys oli erittäin hyvä ja käsittelyn tulokset erinomaiset.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat:
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 3 0 intensiteetti (0-3) 3 0 Päänsärky (0-3) 2 0
Ärtyvyys (0-3) 3 I
13 6721 3 55 vuotiaalla potilaalla oli runsaan kohtuverenvuodon vuoksi suoritetun leikkauksen menopaussiin liittyviä neuro-vegetatiivisia oireita, pääasiassa kuuma-aaltoja.
Potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti 20 vrk ajan keksinnön mukaista yhdistettä annoksena 100 mg/vrk. Kuuma-aaltojen havaittiin hävinneen 5 vrk. käsittelyn aikana. Lääkkeen siedettävyys oli hyvä, eikä sivuvaikutuksia havaittu.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat: (0-3 = ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti 0 tai I = kyllä tai ei).
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen
Kuuna-aaltoja: frekvenssi (0-3) 3 0 intensiteetti (0-3) 3 0
Tuskaisuus. (0 tai 1)1 I
Ilmavaivat (0 tai 1)1 0
Kuuma-aallot ja hikoilu palasivat jälleen ä vrk kuluttua käsittelyn päättymisestä. Vaivat olivat yhtä epämiellyttävät kuin ennen ensimmäistä käsittelyä. Potilasta käsiteltiin uudelleen antamalla oraalisti keksinnön mukaista tuotetta annoksena 100 mg/vrk 20 vrk ajan.
Teho oli yhtä hyvä kuin ensimmäisessä käsittelyssä. Kliininen siedettävyys oli sama. Sivuoireita ei havaittu ja käsittelyn tulos oli erinomainen.
Fibroidin vuoksi suoritetun kohdun poiston aiheuttaman kirurgisen menopaussin vuoksi 39 vuotias potilas kärsi neurovegeta-tiivisista vaivoista, pääasiassa kuuma-aalloista. Kun potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti keksinnön mukaista yhdistettä annoksena 100 mg/vrk, vaivat hävisivät 3 vrk. kuluessa. Potilasta käsiteltiin 20 vrk. Siedettävyys oli hyvä, eikä sivuvaikutuksia havaittu, ja tulos oli erinomainen.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat: (0-3: ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti 0 tai I : kyllä tai ei) “ 6721 3
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 2 0 intensiteetti (0-3) 2 0
Tuskaisuus (0 tai I) I 0 Ärtyvyys (0 tai I) I 0 58-vuotiaalla potilaalla oli luonnollisen menopaussin aiheuttama neuro-vegetatiivinen oireyhtymä, jossa oli pääasiassa kuuma-aaltoja, masennusta, hikoilukohtauksia. Potilasta käsiteltiin antamalla oraalisti keksinnön mukaista tuotetta annoksena 100 mg/vrk 20 vrk aj an.
Funktionaalisten vaivojen numeroarvot olivat seuraavat: (0-3 = ei lainkaan - hieman - keskinkertaisesti - vahvasti 0 tai I = kyllä tai ei)
Ennen käsittelyä Käsittelyn jälkeen Kuuma-aallot: frekvenssi (0-3) 3 I
intensiteetti (0-3) 3 I
Tuskaisuus (0 tai I) I 0
Ärtyvyys (0 tai 1)1 I
Masennus (0 tai I) I 0
Sukuvietin muutos (0 tai I) I I
Saadut tulokset olivat hyvät, kuten voitiin todeta laskemalla yhteen ennen käsittelyä olevat numerot (10) ja käsittelyn jälkeen saadut numerot (4). Erotus oli 6. Kuuma-aallot ja hikoilu ilmaantuivat jälleen 3 vrk. ensimmäisen käsittelyn päätyttyä, ja potilasta käsiteltiin jälleen keksinnön mukaisella tuotteella annoksella 100 mg/vrk. 20 vrk. ajan. Teho oli yhtä hyvä kuin ensimmäisessä käsittelyssä. Vaivat palasivat 5 vrk. toisen käsittelyn päätyttyä. Potilasta käsiteltiin jälleen samalla annoksella ja yhtä pitkän ajan. Käsittelyn teho oli erittäin hyvä. Siedettävyys oli hyvä eikä sivuvaikutuksia havaittu.
Alla olevaan taulukkoon on koottu keksinnön mukaisella yhdisteellä 243 havainnossa kunkin oireen suhteen saadut tulokset.
Oire Tapausten ____Tulokset_ lukumäärä Erittäin Keskinkertainan Erittäin hyvä ja _hyvä_ja nolla_hyvä_,
Kuuma-aallot 211 156 5b 73,9 %
Vuivan ärsyyntyminen 32 27 5 84 % 15 6721 3
Siten näiden tutkimusten ja esitettyjen tulosten mukaan keksinnön mukaisella yhdisteellä on saatu erittäin hyviä tuloksia sillä käsiteltäessä luonnollisen tai kirurgisen menopaussin aiheuttamaa psyko-neuro-vegetatiivista oireyhtymää, 200 havainnosta koottujen ja verrattujen tulosten perusteella sen teho on erinomainen tai hyvä kuuma-aaltoihin 74 %:ssa tapauksista ja vulvan ärsyyntymiseen 84 %:ssa tapauksista, ja samalla havaittiin potilaan mielentilassa paranemista.
Käsittely oli täysin hyväksyttävä, oraali lääkeanto helppo ja yleinen siedettävyys erinomainen, joten lääkkeen merkitys tulee olemaan suuri. Missään tapauksessa käsittelyä ei jouduttu keskeyttämään ennenaikaisesti potilaassa kehittyneen vastenmielisyyden vuoksi tai haitallisten sivuvaikutusten vuoksi.
Lisäksi tasaisena pysyvät, toistettavat vaikutustulokset ovat luonteeltaan uudenlaisia ja keksinnön mukaisen yhdisteen rakenne on perusluonteeltaan erilainen kuin estrogeeni-steroideilla tai tunnetuilla synteettisillä estrogeeneilla. Yhdistettä voidaan sitten käyttää ilman että olisi pelkoa vastaindikaatioista, kuten syövästä, jota estrogeenit ja estrogeenisestä vaikuttavat aineet tunnetusti voivat aiheuttaa.
Claims (2)
- 6721 3 16 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-(1'-allyyli-2'-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidin valmistamiseksi, jonka kaava on | Ί CO - NH - CH„_· i I
- 2 X I ^ —OCHg CH2-CH = CH2 H2N02S-^^JL 0CH3 ja sen kvaternääristen ammoniumsuolojen, oksidin, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen sekä d- ja 1-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappojohdannainen, jonka kaava on COX r^\|—och3 H2N02S_l^^.— OCHg jossa X on hydroksyyli, halogeeni tai orgaaninen tähde, saatetaan reagoimaan l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin tai sen reaktio-kyky isen johdannaisen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan kvaternääriseksiammoniumsuoläksi, oksidiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7622180A FR2358892A1 (fr) | 1976-07-19 | 1976-07-19 | N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives |
| FR7622180 | 1976-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772214A7 FI772214A7 (fi) | 1978-01-20 |
| FI67213B FI67213B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67213C true FI67213C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=9175947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772214A FI67213C (fi) | 1976-07-19 | 1977-07-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499019A (fi) |
| JP (1) | JPS5338631A (fi) |
| AR (1) | AR214330A1 (fi) |
| AT (1) | AT365570B (fi) |
| AU (1) | AU509291B2 (fi) |
| BE (1) | BE856289A (fi) |
| CH (1) | CH627162A5 (fi) |
| CS (1) | CS219885B2 (fi) |
| CY (1) | CY1036A (fi) |
| DD (2) | DD132492A5 (fi) |
| DK (1) | DK156646C (fi) |
| EG (1) | EG12911A (fi) |
| ES (1) | ES460621A1 (fi) |
| FI (1) | FI67213C (fi) |
| FR (1) | FR2358892A1 (fi) |
| GB (1) | GB1539319A (fi) |
| GR (1) | GR60836B (fi) |
| HK (1) | HK17880A (fi) |
| HU (1) | HU174981B (fi) |
| IE (1) | IE46171B1 (fi) |
| IL (1) | IL52547A (fi) |
| IN (1) | IN146993B (fi) |
| LU (1) | LU77782A1 (fi) |
| MC (1) | MC1153A1 (fi) |
| MX (1) | MX4711E (fi) |
| NL (1) | NL174347C (fi) |
| NO (1) | NO146598C (fi) |
| NZ (1) | NZ184634A (fi) |
| OA (1) | OA05704A (fi) |
| PH (1) | PH12838A (fi) |
| PL (1) | PL104244B1 (fi) |
| PT (1) | PT66819B (fi) |
| RO (1) | RO71691A (fi) |
| SE (1) | SE425243B (fi) |
| SU (1) | SU695556A3 (fi) |
| YU (1) | YU40677B (fi) |
| ZA (1) | ZA774256B (fi) |
| ZM (1) | ZM5477A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| JPS5639431A (en) * | 1979-09-06 | 1981-04-15 | Susumu Yagyu | Colorimeter having two-light pass length and two-wave length |
| FR2478093A1 (fr) * | 1980-03-12 | 1981-09-18 | Ile De France | Nouveau procede de preparation de n-(1-alkyl (ou allyl) 2-pyrrolidinyl-methyl)2-methoxy (ou 2,3-dimethoxy) 5-sulfamoyl (ou sulfamoyl substitue) |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2584605B1 (fr) * | 1985-07-15 | 1988-06-17 | Ile De France | Application du n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US7645750B2 (en) * | 2006-12-13 | 2010-01-12 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Method of treating symptoms of hormonal variations |
| US8420624B2 (en) * | 2007-12-04 | 2013-04-16 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations |
| CN105481733A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-13 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种一步法合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法 |
-
1976
- 1976-07-19 FR FR7622180A patent/FR2358892A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-24 GB GB21883/77A patent/GB1539319A/en not_active Expired
- 1977-05-24 CY CY1036A patent/CY1036A/xx unknown
- 1977-06-30 BE BE1008238A patent/BE856289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 MC MC771249A patent/MC1153A1/fr unknown
- 1977-07-05 OA OA56219A patent/OA05704A/xx unknown
- 1977-07-08 ZM ZM54/77A patent/ZM5477A1/xx unknown
- 1977-07-08 PH PH19975A patent/PH12838A/en unknown
- 1977-07-11 AR AR268387A patent/AR214330A1/es active
- 1977-07-11 ES ES460621A patent/ES460621A1/es not_active Expired
- 1977-07-11 EG EG413/77A patent/EG12911A/xx active
- 1977-07-12 GR GR53944A patent/GR60836B/el unknown
- 1977-07-13 CH CH867977A patent/CH627162A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 NZ NZ184634A patent/NZ184634A/xx unknown
- 1977-07-13 YU YU1739/77A patent/YU40677B/xx unknown
- 1977-07-14 SE SE7708176A patent/SE425243B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 AU AU27026/77A patent/AU509291B2/en not_active Expired
- 1977-07-15 IE IE1482/77A patent/IE46171B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 AT AT0511677A patent/AT365570B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 NO NO772530A patent/NO146598C/no unknown
- 1977-07-15 DD DD7700200091A patent/DD132492A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 PT PT66819A patent/PT66819B/pt unknown
- 1977-07-15 MX MX775905U patent/MX4711E/es unknown
- 1977-07-15 LU LU77782A patent/LU77782A1/xx unknown
- 1977-07-15 HU HU77SO1193A patent/HU174981B/hu unknown
- 1977-07-15 JP JP8552977A patent/JPS5338631A/ja active Granted
- 1977-07-15 DD DD77207969A patent/DD137670A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 FI FI772214A patent/FI67213C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 NL NLAANVRAGE7707982,A patent/NL174347C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 IL IL52547A patent/IL52547A/xx unknown
- 1977-07-18 PL PL1977199723A patent/PL104244B1/pl unknown
- 1977-07-18 DK DK326377A patent/DK156646C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-19 RO RO7791091A patent/RO71691A/ro unknown
- 1977-07-19 CS CS774811A patent/CS219885B2/cs unknown
- 1977-07-19 SU SU772504152A patent/SU695556A3/ru active
- 1977-08-23 IN IN1318/CAL/77A patent/IN146993B/en unknown
-
1978
- 1978-05-12 ZA ZA00774256A patent/ZA774256B/xx unknown
-
1980
- 1980-04-03 HK HK178/80A patent/HK17880A/xx unknown
-
1983
- 1983-10-13 US US06/540,918 patent/US4499019A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| US11420949B2 (en) | Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria | |
| PT101875B (pt) | Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao | |
| FI67213C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid | |
| IE54896B1 (en) | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity | |
| FI85269B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kumarinderivat. | |
| US4258047A (en) | Pyrazole derivatives, pharmaceutical formulations thereof | |
| JPS6242905B2 (fi) | ||
| WO2019031470A1 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| NZ229649A (en) | Estramustine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PH26024A (en) | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis | |
| GB2033900A (en) | Sulphonamides | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| WO2018068696A1 (zh) | 一种青藤碱及其衍生物的peg修饰物、其制备方法和用途 | |
| US3592852A (en) | Substituted benzylideneamino guanidine | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| US3925552A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-carboxamidine pyrozoles and their acid addition salts and use of same | |
| US3833605A (en) | Substituted 1-carboxamidine-pyrazoles and their acid addition salts | |
| KR800001180B1 (ko) | N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 제조방법 | |
| US3882127A (en) | 17-alkenyl-6{62 -azido-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols | |
| US3903088A (en) | 4-{8 N-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-piperazino{9 -p-fluoro-butyrophenone | |
| CN109608357B (zh) | 一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法 | |
| CS208131B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione | |
| US3452141A (en) | Methods of treating pain with n**alpha-phthaloyl-alpha-amino acid amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET |