PL104244B1 - Sposob wytwarzania n/1'-alkilo-2'-metylopirolidylo/-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu i jego pochodnych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego N-(1'-allilo-2'-metylopirolidylo) -2,3-dwumetok- sy^-sulfamylobenzamidu o wzorze 1 ewentualnie w postaci jego pochodnych takich jak czwartorzedowe sole amoniowe, tlenek, sole addycyjne z kwasami, ewentualnie w postaci jego lewo- i prawoskretnych izomerów. Zwiazek ten, lub jego pochodne sa szczególnie skuteczne wleczeniu zespolów psycho- i neurowegetatyw- nych wystepujacych podczas menopauzy naturalnej badz wywolanej klinicznie. Wedlug wynalazku N-(r-allilo-2'-metylopirolidylo)2,3-dwumetoksy-5- sulfamylobenzamid o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, atom chlorowca lub reszte organiczna z 1-allilo-2-aminometylopirolidyna lub jej pochodna. Jako zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym X oznacza reszte organiczna stosuje sie zwiazek zdolny tworzyc reaktywne pochodne kwasów takie jak nizsze estry alkilowe, np. ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy lub izopentylowy, badz reaktywne estry kwasowe takie jak ester metoksyme- tylowy albo cyjanometylowy, podstawione lub niepodstawione aromatyczne lub N-hydroksyamidowe estry, azydki kwasowe, hydrazydki kwasowe, bezwodniki symetryczne, bezwodniki mieszane np. estry utworzone z kwasem weglowym lub kwasem chloromrówkowym, azolidy takie jak pochodne triazolidowe, tetrazolidowe a zwlaszcza imidazolidowe, podstawione pochodne co-trójchlorowcoacetofenonu, podstawione pochodne a-keto- benzenoacetonitrylu, benzamidy podstawione w pierscieniu np. 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamid, lub zwia¬ zek o wzorze 3 sporzadzony z kwasu 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesowego i soli izoksazoliowej. W powyzszym sposobie jako 1-allilo-2-aminometylopirolidyne lub jej pochodne, mozna stosowac latwo reagujace pochodne aminowe, którymi dla przykladu moga byc produkty reakcji 1-allilo-2-aminometylopirolidy- ny z chlorkami fosforu, tlenochlorkiem fosforu, chlorofosforynami dwualkilowymi, dwuarylowymi lub ortofeny- lenu, z dwuchlorofosforynami alkilowymi lub arylowymi, izotiocyjanian 1-allilo-2-aminometylopirolidyny, sy¬ metryczne lub niesymetryczne N-(1-allilo-2-metylopirolidylo) sulfamidy, N,N'-bis- (1-allilo-2-metylopirolidylo) mocznik lub N- (1-allilo-2-metylopirolidylo)enamina.2 104 244 Powyzsze chemicznie czynne pochodne moga reagowac z kwasem in situ badz tez po wstepnym wyodrebnieniu. Równie dobrze mozna przeprowadzic reakcje z wolnym kwasem i wolna amina w obecnosci srodków kondensujacych jak np. czterochlorek krzemu, bezwodnik fosforowy, cyjanamid: jak np. dwucyklohek- sylocyjanamid, lub al koksyacetylenów, jak metoksy czy etoksyacetylen. Reakcje amidowania mozna ewentualnie przeprowadzac w rozpuszczalniku. Obojetnymi rozpuszczalnikami nadajacymi sie do stosowania w procesie amidowania sa alkohole, polialko¬ hole, benzen, toluen, dioksan, chloroform, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego. Zamiast rozpuszczalnika mozna stosowac nadmiar aminy. Równiez moze sie okazac wskazanym podniesienie temperatury, w której zachodzi reakcja, np. az do temperatury wrzenia wprowadzonego rozpuszczalnika. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna poddac ewentualnie dalszej reakcji z kwasem nieorganicznym, lub organicznym, ale dopuszczalnym pod wzgledem farmaceutycznym, np. chlorowodorem, bromowodorem, kwasem siarkowym, fosforowym, szczawiowym, octowym, winowym, cytrynowym, lub metanosulfonowym, w celu otrzymania soli addycyjnych. Przez reakcje z halogenkami alkilowymi lub siarczanami alkilowymi mozna otrzymac czwartorzedowe sole amoniowe. Dla lepszego wyjasnienia technicznej strony wynalazku podano ponizej przyklady praktycznie ilustrujace wynalazek. Przyklad I. Do kolby o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice wsypano 7,8 g (0,03 mola) kwasu 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesowego, dolano 200 ml czterowodorofura- nu i 7,3 g (0,045 mola) karbonylodwuimidazolu. Mieszanine mieszano przez 30 minut w normalnej temperaturze, po czym dodano 6,7 g 0,048 mola (1-allilo-2-aminometylopirolidyny. Zawartosc kolby mieszano przez dalsze 5 godzin w temperaturze 20°C, nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zadano 150 ml wody. Krysztaly odsaczono, przemyto i osuszono. Otrzymano 6g N-(1'-allilo-2'- metylopirolidy- lo-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu z wydajnoscia 60% o temperaturze topnienia 113—114°C. Przyklad II. Do 250 ml kolby, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz, wprowadzono ,15 g (0,04 mola) 3-sulfonianu N-etylo-5-fenyloizoksazoliowego, 100 ml acetonitrylu i — powoli w malych ilosciach — mieszanine zawierajaca 10,4 g (0,04 mola) kwasu 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesowego, 4,1 g (0,04 mola) trójetyloaminy i 80 ml acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono przez godzine w temperatu¬ rze 0°C i nastepnie przez dwie godziny w temperaturze otoczenia. W temperaturze 20°C wkroplono ostroznie 11,2 g (0,08 mola) 1-allilo-2-aminometylopirolidyny i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Wydzielone krysztaly odsaczono przemyto woda i osuszono w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowa- niu z octanu etylu otrzymano 9,3 g N-/1'-allilo-2'-metylopirolidylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu z wydajnoscia 61% o temperaturze topnienia 117-118°C. Przyklad III. 55 g (0,2 mola) 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesanu metylu i 275 ml glikolu wlano do 500 ml kolby zaopatrzonej w mieszadlo i termometr. Calkowite rozpuszczenie zachodzilo w temperaturze okolo 85°C a nastepnie roztwór schladzano do temperatury 50°C. Wtedy dodano 35 g 1-allilo-2-aminometylopi- rolidyny i mieszanine reakcyjna ogrzewano do temperatury 50°C tak dlugo dopóki pobrana próbka nie ulega calkowitemu rozpuszczeniu sie w rozcienczonym kwasie solnym. Po zakonczeniu reakcji dodano 1 litr wody i mieszanine ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu ekstraktu otrzymano staly produkt, który osuszono, przemyto woda i rekrystalizowano z 50% alkoholu. Ostatecznie otrzymano 50,5 g N-(1'-allilo-2'-metylo,, pirolidylo)-2,3-dwumetoksy -5-sulfamylobenzamidu.. Wydajnosc 66%, temperatura topnienia 108—110°C. Przyklad IV. N-tlenek N- (1'-allilo-2'-metylopirolidylo)- 2,3-dwumetoksy-5- sulfamylobenzamidu. Do kolby o pojemnosci 500 ml zaopatrzonej w termometr i mieszadlo wlano 200 ml acetonu i dodano 28 g 1-allilo-2-aminometylopirolidyny. Podczas mieszania dodano 50 g chlorku 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoilu utrzymujac temperature pomiedzy 10 a 15°C. Mieszanine mieszano w dalszym ciagu przez godzine w temperatu¬ rze —10^^ i potem zadano 10 ml etanolowego roztworu chlorowodoru o stezeniu (30 g) 100 ml. Po zakoncze¬ niu mieszania zdekantowano aceton i dodano 100 ml absolutnego etanolu. Mieszanine odstawiono na godzine, po czym odsaczono wydzielone krysztaly, które przemyto 20 ml absolutnego etanolu i suszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 56,3 g chlorowodorku N-(1'-allilo-2'-metylopirolidylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu wydajnosc 75%), który rozpuszczono w 170 ml wody. Roztwór ogrzano do temperatury 40°C i dodano 600 g wegla aktywnego (Acticarbone 35). Mieszanine mieszano przez 10 minut i po przesaczeniu dodano 110 ml etanolu. Nastepnie roztwór zadano 25 ml wody amoniakalnej o ciezarze wlasciwym 0/59. Osad wydzielony podczas chlodzenia do 10°C odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu otrzymano 45 g N-(1'-allilo-?'-metylopirolidy!o)-2,3- dwumetoksy-5- sulfamylobenzamidu, wydajnosc 65,6% temperatura topnienia 112-114^°C. Otrzymany benzamid rozpuszczo¬ no w 150 ml absolutnego etanolu i mieszajac — zadano 25 ml nadtlenku wodoru o stezeniu objetosciowym 110.104 244 3 Mieszanine ogrzewano w temperaturze 30°C przez 20 godzin, nastepnie dodano malymi porcjami 1 g dwutlenku maganu jednoczesnie chlodzac. Mieszano przez 30 minut, dodano 4 g wegla aktywnego (Acticarbone 35) i przesaczono. W temperaturze otoczenia produkt krystalizowano z przesaczu po dolaniu 250 ml acetonu. Po przekrystalizowaniu zwody otrzymano 27,5 g N-tlenku N-(1'-allilo-2'-metylenopirolidylo)-2,3-dwumetoksy- -sulfamylobenzamidu; wydajnosc 59% temperatura topnienia 170°C (z rozkladem). Przyklad V. Do 7,2 g sukcynimidu kwasu 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesowego i 50 ml dwu me¬ tyloformamidu, umieszczonych w cwierciitrowej kolbie zaopatrzonej w mieszadlo i termometr, wkroplono zwkraplacza 3,7 g 1-allilo-2 aminometylopirolidyny. Temperatura mieszaniny wzrastala i doszla do 36°C w momencie zakonczenia wkraplania aminy. Po uplywie godziny odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono na goraco w 50 ml normalnego kwasu solnego. Roztwór zalkalizowano 12 ml 33% lugu sodowego. Krysztaly otrzymane po ochlodzeniu odsaczono, przemyto woda i suszono w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu otrzymano 4,4 g N-(1'-allilo-2'-metylopiroli dylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu; wydajnosc 57,4; temperatura topnienia 128°C. Przyklad VI. 20,3 g ftalimidu kwasu 2,3-dwumetoksy-5- sulfamylobenzpesowego i 110 ml dwumetylo- formamidu, w 500 ml kolbie zaopatrzonej w termometr, mieszadlo iwkraplacz, zadano kropla po kropli 1-allilo-2-aminometylopirolidyna w ilosci 9,1 g. Reakcja trwala godzine. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml normalnego kwasu solnego w temperaturze wrzenia. Otrzymany roztwór przesaczono 23% amoniakiem (pH :9—10). Po oziebieniu wypadaly krysztaly, które odsaczono, przemyto woda i suszono w temperaturze 50° C. Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu otrzymano 13,3 g N-(r-allilo-2'-metylopirolidylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu wydajnosc 69,4%; temperatura topnienia 128°C. Przyklad VII. Bromek N-metylo-N-(r-allilo-2/-metylopirolidylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenza- midu. ¦ Do 250 ml kolby, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice wlano 140 ml ksylenu, wsypano 30 g estru cyjanometylowego kwasu 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesowego i dodano 28 g 1-allilo-2-aminometylo¬ pirolidyny. Mieszanine ogrzewano przez 15 minut do temperatury wrzenia. Po schlodzeniu do temperatury pokojowej warstwe organiczna trzykrotnie ekstrahowano 100 ml 20% kwasu solnego. Ekstrakt zadano 23% amoniakiem i stracony produkt odsaczono, przemyto woda i suszono w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowa¬ niu z octanu etylu otrzymano 27,9 g N-(1'-allNo-2'-metylopirolidylo)-2,3-dwumetoksybenzamidu; wydajnosc 72,8% temperatura topnienia 117—118°C. Nastepnie benzamid rozpuszczono w 110 ml acetonu. Po schlodzeniu do temperatury 15°C wlano roztwór 7,5 g bromku metylu w 20 ml acetonu. Mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej. Wydzielone krysztaly produktu odsaczono, przemyto acetonem i suszono w temperaturze 50°C. Ponownie rozpuszczano na goraco 20 ml metanolu, zadano weglem aktywnym i przesaczono. Przesacz rozcienczono acetonem. Stracone krysztaly saczono, przemyto acetonem i suszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 20 g N(1'-allilo-2'-metylopiroi lidylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu; wydajnosc 57,3%; temperatura topnienia 125°C. Przyklad VIII. Prawoskretny N- (r-allilo-2'-metylopirolidylo)- 2 3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamid '*. ' 135 g 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesanu metylu i 670 ml glikolu etylenowego umieszczono w 2-litro- wej kolbie. Calkowite rozpuszczenie nastapilo w temperaturze 85°C i wtedy roztwór ochlodzono do temperatu¬ ry okolo 55°C. Dodano 82,5 g prawoskretnej 1-allilo-?-aminometylopirolidyny i mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w temperaturze 50°C, dopóki jej próbka nie rozpuscila sie zupelnie w rozcienczonym kwasie solnym. Gdy reakcja zostala zakonczona mieszanine rozcienczono 3,51 wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika odsaczono stala pozostalosc, przemyto woda, krystalizowano z absolutnego alkoholu i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 128 g prawoskretnego N'-(1'-allilo-2'-metylopirolidylo)-2,3- -dwumetoksy-5- sulfamylobenzamidu; wydajnosc 68%, temperatura topnienia 144-145°C, [alp0 - + 63° (w roztworze 5% dwumetyloformamidu). Przyklad IX. Lewoskretny N- (1'-allilo-2'-metylopirolidylo) 2,3-dwurnetoksy-5-sulfamylobenzamid. 135 g 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzoesanu metylu i 675 ml glfkolu etylenowego umieszczono w 2-litro- wej kolbie. Rozpuszczenie zawartosci nastapilo w temperaturze okolo 85°C i wtedy roztwór ochlodzono do temperatury okolo 55°C. Dodano 83 g lewoskretnej 1-allilo-?-aminometylopirolidyny i mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 50°C dopóki nie rozpuscila sie zupelnie w rozcienczonym kwasie solnym. Po zakonczeniu reakcji dolano 3,5 I wody i mieszanine ekstrahowano chlorkiem metylenu. Osad pozostaly po odparowaniu rozpuszczalnika odsaczono, przemyto woda, krystalizowano z absolutnego alkoholu i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 120 g lewoskretnego N-( 1'-allilo-2'-metylopirol idylo)-2,3-dwumetoksy-5-sulfa¬ mylobenzamidu; wydajnosc 54% temperatura topnienia 144-145°C, [a]™ - -623° (w roztworze 5% dwume¬ tyloformamidu).4 104 244 Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja nadzwyczajne wlasciwosci, jako skuteczne srodki wleczeniu psychoneurowegetatywnego zespolu wystepujacego podczas menopauzy naturalnej czy tez wywolanej operacyjnie. Kompozycje zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga miec forme kapsulek, tabletek, lub plynów, które mozna wstrzykiwac albo pic. Najdogodniejsza postacia leku sa jednak kapsulki i plyny injekcyjne. Dawka dzienna moze wynosic 100—600 mg. Kapsulki, tabletki, pigulki pokryte cukrem, granulki, roztwory do wstrzykniec sporzadza sie znanymi sposobami. Mozna przy tym stosowac substancje, które nie reaguja z produktem wytworzonym sposobem wedlug wynalazku, jak: laktoza, stearynian magnezu, skrobia, talk, celulozy, laurylosiarczany metali alkalicznych, sacharoza, itp. zarobki stosowane przy sporzadzaniu leków. Produkt wytwarzany ze zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w dawkach od 50 do 300 mg na dzien. Dawka dzienna, uwazana za najodpowiedniejsza, wynosi okolo 100 mg. Zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, wystepuje wpieciu odmianach allotropo- wych rózniacych sie widmem w podczerwieni i temperaturze topnienia: Odmiana Temperaturatopnienia a 117 -118°C 0 102 -114°C 7 128,5-129,50C 112,5-115°C e 96,5- 99°C Temperatury topnienia zmierzono aparatem BUCHI SMP — 20, w którym zaprogramowany wzrost temper¬ atury wynosil 1°C/minute a wstepne ogrzewanie odbywalo sie w temperaturze 100—105°C. Benzamid otrzymany sposobem wedlug wynalazku wykazuje dzialanie farmakologicznie w ukladzie wydzielania wewnetrznego przy czym mala toksycznosc pozwala na jego wykorzystanie. Ostra toksycznosc benzamidu podawanego pozajelitowo i doustnie badano na myszach szwajcarskich oraz na szczurach Wi sta¬ ra — tylko doustnie. LDS 0 dla myszy podano ponizej. LD 50 Myszy przy wprowadzeniupozajelitowym 124—129 mg/kg przy wprowadzeniudootrzewnowym 320 mg/kg przy wprowadzeniupodskórnym 465—518 mg/kg przy wprowadzeniudoustnym 1300 mg/kg Nie zdolano oznaczyc LD 50 dla szczurów ze wzgledu na zbyt niska toksycznosc; stwierdzono jedynie, ze najwieksza dawka 4 g/kg jaka mozna podac zwierzetom doustnie jest nizsza od LD 100. Jednakze LD O odpowiada okolo 1,5 g/kg. Toksycznosc przewlekla badano na szczurach Wistara i psach Beagle, którym przez cztery tygodnie podawano benzamid doustnie. Szczurom podawano ten zwiazek w dawkach 0,5, 1 i 2 g/kg/24 godziny. Stwierdzono, ze jest prawie lub calkowicie nietoksyczny w dawce do 1 g/kg/24 godziny. Psy dobrze znosily dawki 50—100 mg/kg/24 godziny. Wyniki te potwierdzaja godna uwagi niska toksycznosc produktu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku. Benzamid o wzorze 1 r nie ma dzialania kataleptycznego. Za kryterium stanu kataleptycznego przyjmowano bezruch zwierzecia w ciagu 30 sekund które ostroznie ustawiano z rozstawionymi przednimi konczynami na drewnianych szescianach o wysokosci 4 cm, a wiec w pozycji niewygodnej, do której zwierze nie bylo przyzwyczajone. Dzialanie kataleptyczne mierzono w czasie jego maksimum, tzn. w 5—6 godzin po podaniu produktu. Stwierdzono ze tylko 30% zwierzat mialo objawy kataleptyczne w szóstej godzinie nawet po podaniu dawki 200 mg/kg. Dobra tolerancja odnosnie ukladu pozapiramidalnego pozwala wiec na kliniczne stosowanie te¬ go benzamidu. Badania przeprowadzone na róznych gatunkach zwierzat wykazaly na wlasnosci odpowiednie do terapeutycznego wykorzystania w dziedzinie zwiazanej z wewnetrznym wydzielaniem organów rodnych. Dos¬ wiadczenie przeprowadzono na samicach szczura i chomika. Zmiany wywolane przez benzamid w budowie komórek jajnika i pochwy pozwalaja stwierdzic, ze obszar dzialania znajduje sie w zespole podwzgórze-przysad- ka-jajniki. Podanie samicom szczura i chomika produktu, w postaci injekcji podskórnej w dawce od 3,5-10 mg/kg powoduje zatrzymanie cialka zóltego w jajniku. W ten sposób zatrzymane cialko zólte wydziela zwiekszone ilosci progesteronu. Cykl pochwowy samicy szczura jest zablokowany mimo, ze nie zachodza duze zmiany w macicy. Nablonek pochwowy jest pryzmatyczny wskazujac przewage progesteronu nad estrogenem. U obydwu gatunków samic stwierdzono nabrzemienie gruczolów mlekowych i — przy najwyzszej dawce — wyciek. Szczur wydaje sie byc podatniejszym od chomika.104 244 5 uderzenia cieplne czestotliwosc 0^3 intensywnosc 0-^3 bóle glowy 0-3 niepokoje CU 3 drazliwosc 0 .,i3 3 3 2 1 3 Ciekawe wyniki doswiadczen wykonanych na zwierzetach laboratoryjnych w pelni usprawiedliwiaja wiec dalsze zbadanie zwiazku w medycynie ludzkiej. Dokonano prawie 300 obserwacji, które pozwolily ustalic kliniczna tolerancje i zasadnicze wskazania dla uzytkowania tego zwiazku. U 286 pacjentów stwierdzono doskonala tolerancje kliniczna i biologiczna. Dzialanie uboczne (zastój sutkowy, mlekotok, dorwsiness) stwierdzono w ilosci mniejszej niz 8% badanych przypadków. W 20 przypadkach przedluzonego leczenia (100—200 mg/24 godziny, z których przeszlo polowa trwala dluzej niz 6 miesiecy, potwierdzono dlugotrwala tolerancje. Osmiu pacjentów otrzymalo dawki 300—600 mg na dzien wciagu siedmiu, osmiu miesiecy. W zadnym przypadku nie bylo potrzeby przerywania leczenia z powodu skutków ubocznych. Wstepne próby wykazaly duze znaczenie zwiazku wleczeniu zaburzen psycho-neuro-wegetatywnych wystepujacych podczas menopauzy jak uderzenia ciepla, swiad sromu i dolegliwosci pochwowe, które towarzy¬ sza zwykle temu okresowi zycia plciowego kobiety (84% leczonych przypadków). Dzialanie lecznicze tego zwiazku usuwajace psycho-neuro-wegetatywne objawy chorobowe menopauzy badano z placebo. Wystarczylo 40 obserwacji aby stwierdzic wyzszosc tego zwiazku nad placebo, dzieki ogromnej róznicy miedzy nimi (prawdopo¬ dobienstwo, ze ta wyzszosc mogla byc przypadkowa wynosilo od 1/100 do 1/1000). Opis badan medycznych rozpoczyna przypadek 51 -letniej pacjentki cierpiacejna powazne zaburzenia neuro- wegetatywne w naturalnej menopauzie polegajacych na poceniu sie i uderzeniach cieplnych (30 do 40 razy na dzien). Pacjentke leczono doustnymi dawkami wynoszacymi 100 mg dziennie produktu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku. Po dwóch dniach leczenia zaobserwowano zmniejszenie sie ataków potliwosci i uderzen ciepl¬ nych, które wystepowaly 8 razy na dzien. Symptomy te ustapily po osmiu dniach leczenia. Zaburzenia czynnos¬ ciowe klasyfikowano w skali od 0 do 3 odpowiednio dla braku, slabych, srednich i silnych zaburzen jak nastepuje: Przed leczeniem Po leczeniu 0 0 0 0 1 Pacjentce podawano lek przez 20 dni. Stwierdzono calkowita tolerancje i brak dzialania ubocznego. Pacjentka w wieku 53 lat cierpiala na neurowegetatywne zaburzania menopauzy, glównie uderzenia cieplne, po chirurgicznym usunieciu macicy z powodu wlókniaka wywolujacego krwotok i zapalenia jajowodu. Przy leczeniu doustnym dawka dzienna 100 mg leku, pacjentka wyzdrowiala po osmiu dniach. Stwierdzono calko¬ wita tolerancje leku i brak dzialania ubocznego. Zaburzenia czynnosciowe sklasyfikowano nastepujaco: 1 Przed leczeniem Po leczeniu uderzenia cieplne czestotliwosc 0^33 3 , 0 intensywnosc 0 x3 3 0 bóle glowy 0 - 3: 3 1 niepokoje0-3 2 1 drazliwosc 0±3 3 tvN.: Inna pacjentka, 45-letnia, cierpiala na powazne zaburzenia neurowegetatywne naturalnej menopauzy, glównie uderzenia cieplne i bóle glowy. Leczono ja przez 20 dni podajac doustnie 100 mg leku dziennie. Uderzenia cieplne ustapily zupelnie po osmiodniowym leczeniu. Stwierdzono doskonala tolerancje i brak dzialania ubocznego. Zaburzenia czynnosciowe sklasyfikowano nastepujaco: Przed leczeniem Po leczeniu uderzenia cieplne czestotliwosc0-3 3 0 intensywnosc CU3 3 0 bóle glowy0-3 2 0 drazliwosc0^3 3 1 U pacjentki 55-letniej stwierdzono syndrom neurowegetatywny menopauzy, objawiajacy sie uderzeniami ciepla, który wystapil po operacyjnym leczeniu czynnosciowego krwawienia macicznego. Leczenie polegalo na podawaniu doustnym 100 mg leku wciagu 20 dni. Uderzenia cieplne ustapily po pieciodniowym leczeniu. Stwierdzono doskonala tolerancje leku i brak dzialania ubocznego. Zaburzenia czynnosciowe sklasyfikowano nastepujaco (0:3 = brak- slabe - srednie - ostre 0 lub 1 ,= tak lub nie):6 104 244 scze 3 3 1 1 !niem Po leczeniu 0 0 1 0 uderzenia cieplne czestotliwosc 0-^3 intensywnosc 0-3 leki (0 lub 1) wzdecia brzuszne (jelitowe) (0 lub 1) Uderzenia cieplne i pocenie wrócily po czterech dniach od zakonczenia podawania leku. Objawy byly równie nieprzyjemne jak przed rozpoczeciem pierwszego leczenia. Powtórnie podawano doustnie 100 mg dziennie benzamkJu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku w ciagu 20 dni. Skutecznosc byla równie dobra jak za pierwszym razem. Tolerancja leku byla taka sama. Nie spostrzezono efektów ubocznych i skutki leczenia byly znakomite. Pacjentka w wieku 39 lat cierpiala na zaburzenia neurowegetatywne menopauzy klinicznej wywolanej usunieciem macicy z powodu wlókniaka. Zaburzenia objawialy sie glównie jako uderzenia cieplne, które ustapily po trzydniowym leczeniu zwiazkiem otrzymanym sposobem wedlug wynalazku, podawanym doustnie w dawce 100 mg/dzien przez 20 dni. Tolerancja leku byla doskonala, niezaobserwowano dzialania ubocznego i skutki leczenia byly znakomite. Zaburzenia czynnosciowe sklasyfikowano jak nastepuje (0:3 = brak — sla¬ be — srednie — ostre; 0 lub 1 = tak lub nie) Przed leczeniem uderzenia cieplne o czestotliwosc0-3 2 • intensywnosc 0 -;3 2 leki (0 lub1) 1 drazliwosc(OlubD 1 U pacjentki, 53 lat, stwierdzono syndrom neurowegetatywny menopazy naturalnej objawiajacy sie glównie uderzeniami cieplnymi, depresja i atakami potliwosci. Przez 20 dni podawano jej doustnie lek w dawce 100 mg na dzien. Zaburzenia czynnosciowe sklasyfikowano nastepujaco (0:3= brak — slabe — srednie — ostre; 0 lub 1 tak lub nie).- Prz uderzenia cieplne o czestotliwosc 0-3 intensywnosc 0-3 leki (OlubD drazliwosc (0 lub 1) depresja (0 lub 1) zmiany libida (0 lub 1) Otrzymane rezultaty byly dobre poniewaz suma not przed leczeniem wynosila 10 zas po leczeniu 4. Róznica wiec wynosila 6. Uderzenia cieplne i potliwosc wrócily po 3 dniach od zakonczenia pierwszego leczenia. Powtórnie zaaplikowano po 100 mg na dzien leku przez 20 dni. Skutecznosc byla równie dobra jak za pierwszym razem. Zaburzenia powtórzyly sie po 5 dniach od zakonczenia drugiego leczenia. Powtórzono wiec leczenie taka sama dawka w tym samym przeciagu czasu. Skutecznosc byla znakomita. Tolerancja byla calkowita i nie bylo dzialan ubocznych. W tablicy przedstawiono wyniki 243 obserwacji dla kazdego symptomu, jakie otrzymano ze zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku Po leczeniu 0 0 0 0 uczeniem 3 3 1 1 1 1 Po leczeniu 1 1 0 1 0 1 Tablica Symptom Liczba przypadków Wyniki b. dobre i dobre, srednie i zero Procent b.dobrych i dobrych Uderzenia cieplne DrazHwosc sromu 211 37 156 27 55 73,9% 89%104 244 7 Zgodnie z przedstawionymi wynikami badan zwiazek, wytworzony sposobem wedlug wynalazku, wydaje sie miec zupelnie nadzwyczajne wlasnosci. Wleczeniu zespolu psychoneurowegetatywnego naturalnej lub klinicznej menopauzy z posród 200 poczynionych obserwacji dobra lub doskonala skutecznosc tego leku potwierdzono w 74% przypadków uderzen ciepla, podraznienia sromowe ustapily w 84% przypadków i jedno¬ czesnie zauwazono poprawe psychicznego stanu pacjentów. Pacjenci latwo przekonuja sie do leczenia tym srodkiem. Latwy sposób aplikacji doustnej oraz doskonala tolerancja leku sa dodatkowymi czynnikami zapewniajacymi dodatkowo pomyslny skutek. W zadnym przypadku nie przerwano wczesniej leczenia z powodu awersji pacjenta do leku, nabranej podczas leczenia, badz wystapienia przykrych efektów ubocznych. Na koniec trwalosc i powtarzalnosc wyleczen wydaje sie tym bardziej zaskakujacym novum, ze budowa zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jest zasadniczo rózna od budowy steroidów estrogenowych naturalnych i syntetycznych. Dlatego tez przy stosowaniu tego zwiazku moze nie byc obaw i przeciwskazan jakie sie wysuwa przy samych estrogennych i substancjach o dzialaniu estrogenicznym ze wzgledu na ich znane wlasnosci rakotwórcze. < PL PL PL PL PL PL

Claims (5)

Zastrzelenia patentowe

1. Sposób wytwarzania N-(1'-allilo-2'- metylopirolidylo)- 2,3-dwumetoksy*5^ulfamylobenzamidu, o wzorze 1 ewentualnie w postaci lewo- i/lub prawoskretnych izomerów i jego pochodnych takich jak czwartorzedowe sole amoniowe, tlenek i sole addycyjne z kwasem, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 1-allilo-2-aminome- tylopirolidyne lub jej pochodna ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym X,oznacza grupe wodorotlenowa, atom chlorowca lub reszte organiczna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 1-allilo-2-aminometylopirolidyne lub jej pochodna stosuje sie produkt reakcji 1-allilo-2-aminometylopirolidyny z chlorkami fosforowymi, tlenochlorkiem fosforu dwualkilo-, dwuarylo- lub ortofenylenochlorofosforynami, alkilo- lub arylodwuchlorofosforynami, izotiocyjanian 1-allilo-2-aminopirolidyny, symetryczne lub niesymetryczne N-(1-allilo-2-metylopirolidylo)-sulfam- idy, N,N'-bis-(1-allilo-2-metylopirolidylo)mocznik lub N-(1-allilo-2-metylopirolidylo)enamine. .

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza reszte organiczna stosuje sie zwiazek zdolny tworzyc reaktywne pochodne kwasowe takie jak estry nizszo alkilowe: metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy lub izopentylowy, reaktyw¬ ne estry kwasowe, takie jak ester metoksymetylowy lub cyjanometylowy, podstawione lub niepodstawione aro¬ matyczne lub N-hydroksyimidowe estry, azydki kwasowe, hydrazydki kwasowe, bezwodniki symetryczne, bez¬ wodniki mieszane, estry utworzone z kwasem weglowym lub chlorowcomrówkowym, azolidy takie jak triazo- lidy, tetrazolidy a zwlaszcza imidazolidy, podstawione co-trójchlorowcoacetofenony, podstawione a-Ketoben- zenoacetonitryle, 2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamid lub zwiazek o wzorze 3 utworzony z kwasu 2,3-dwume- toksy-5-sulfamylobenzoesowego z sola izoksazoliowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje wolnego kwasu z 1-allilo-2-aminometylopi- rolidyna prowadzi sie w obecnosci srodka kondensujacego takiego jak czterochlorek krzemu, bezwodnik fosforowy, karbodwuimid taki jak dwucykloheksylokarboimid lub alkoksyacetyleny takie jak metoksy lub etoksyacetylen.

5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak alkohole, poliole, benzen, toluen, dioksan, chloroform, dwumetylowy eter dwuetylenoglikolu, lub w nadmiarze jednego z reagentów.104 244- C0-NH-CH2 ApOCHa H^OjS-1^—OCH3 -U N LH2 Cn — CrU WzóM cox ApOCH3 HjNOjS-kJ^OCHa Wzór 2 H2N02S -j^-COO C=CH-CO-NH-C2H5 OCH, S^OCHa ¦SO,H Wzór 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl