CZ298219B6 - Derivát benzamidu, jeho pouzití a lécivo s jeho obsahem - Google Patents
Derivát benzamidu, jeho pouzití a lécivo s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298219B6 CZ298219B6 CZ20012759A CZ20012759A CZ298219B6 CZ 298219 B6 CZ298219 B6 CZ 298219B6 CZ 20012759 A CZ20012759 A CZ 20012759A CZ 20012759 A CZ20012759 A CZ 20012759A CZ 298219 B6 CZ298219 B6 CZ 298219B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- benzamide derivative
- derivative
- compounds
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Derivát benzamidu obecného vzorce I, kde R predstavuje alkylskupinu obsahující 3 az 6 atomy uhlíku,nebo jeho sul. Tento derivát je úcinný pri lécenínebo prevenci zazívacích chorob a zvláste pro zlepsení motility gastrointestinálního traktu. Je perorálne dostupný pri snízených vedlejsích úcincích.Pouzití tohoto derivátu pro výrobu léciv a lécivas jeho obsahem.
Description
Derivát benzamidu. jeho použití a léčivo s jeho obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového derivátu benzamidu. nebo jeho soli, který má výborný zvyšující účinek na rnotilitu gastrointestinálního traktu a je užitečný jako látka pro terapii zažívacích chorob, obzvláště jako látka zlepšující rnotilitu gastrointestinálního traktu.
Dosavadní slav techniky
Patent Japanese Patent (Jnexamincd Publication (Koka i) č. 5-262724/1993 zaregistrovaný současným předkladatelem uvádí, že 4-(4-amino-5-cliloro-2-metoxybenzamido)-l-piperidin 1? octová kvsclina a její etylcslerový derivát mají zvyšující účinky na funkce gastrointestinálního traktu (zvyšující účinek na rnotilitu horní části gastrointestinálního traktu a zvyšující účinek na rnotilitu dolní části gastrointestinálního traktu).
Bylo odhaleno, že výše zmíněné sloučeniny mají zvyšující účinek na rnotilitu horní části gastro20 intestinálního traktu a dolní části gastrointestinálního traktu. Problémem 4-{4-amino-5-chloro2-m et o xybe n z a m i d o)-1 -p i pc r i d i n octové ky se 1 i nv j e však nedostatečná pe ro rá 1 η í absorpce. J ej í ety(esterový derivát má také problém z pohledu účinnosti a bezpečnosti, derivát například není vhodný pro perorální podání, protože způsobuje nežádoucí vedlejší účinky, jako je například zvracení. Z tohoto důvodu je žádoucí vyvinout lék. který má zlepšenou perorální dostupnost ve 25 srovnání s 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybcnzamido)-l-pipcridin-octovoii kyselinou a má snížené nebo žádné vedlejší účinky způsobované jejím etylesterovým derivátem.
Pod sta t a vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu provedli intenzivní zkoumání esterů kyseliny octové výše zmíněného derivátu benzamidu, aby vyřešili výše zmíněné problémy. Vc svém výsledku nalezli, že nové benzamidové deriváty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, tj. esterové deriváty alky lu majícího 3 až 6 uhlíkových atomů, které mají větší počet uhlíkových atomu, než 35 známé deriváty benzamidu, mají neočekávaně zvyšující účinky na rnotilitu gastrointestinálního traktu. Také prokázali, žc emetický účinek způsobený derivátem etyl esteru byl u těchto sloučenin nižší nebo byl eliminován, a tyto sloučeniny byly extrémně užitečné jako látka pro terapeutickou léčbu zažívacích chorob, kteréžto sloučeniny mohou být podány perorálnč. obzvláště jako látka zlepšující funkcí motility zažívacího taktu, jako například jako látka stimulující defekaci. 40 Předkládaný vynález byl dosažen na základě těchto nálezů.
Předkládaný vynález se tedy týká nových sloučenin reprezentovaných následujícím vzorcem (1) nebo jejich solemi:
ci
och3 os kde R představuje aikylovou skupinu mající 3 až 6 uhlíkových atomů, přednostně představuje nevětvenou nebo větvenou aikylovou skupinu mající 3 až 6 uhlíkových atomu.
Podle přednostních forem předkládaného vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (1). kde R představuje alkylovou skupinu mající 4 až 5 uhlíkových atomů, přednostně nevětvenou nebo větvenou alkylovou skupinu mající 4 až 5 uhlíkových atomů. Například jsou poskytnut} sloučeniny mající jako R n-butylovou nebo n-pentylo5 vou skupinu.
Z jiného pohledu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty léky obsahující sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem (1). nebo její fyziologicky přijatelnou solí jako aktivní složkou. Léky poskytnuté předkládaným vynálezem jsou vhodně používány například jako lék io pro terapii a prevenci zažívacích chorob, obzvláště jako lék zlepšující funkci motility gastrointestinálního traktu.
Z jiného aspektu předkládaného vynálezu jc poskytnuto použití sloučeniny reprezentované vý še uvedeným obecným vzorcem (I). nebo její fyziologicky přijatelnou solí pro výrobu výše uvcdc15 ných léků; způsob pro terapii a prevenci zažívacích chorob, který zahrnuje krok podání savci včetně člověka terapeuticky a/nebo preventivně účinného množství sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo její fyziologicky přijatelnou solí; a způsob zlepšení funkce mot i lit} gastrointestinálního traktu, který zahrnuje krok podání savci včetně člověka terapeuticky a/nebo preventivně účinného množství sloučeniny reprezentované výše uvedeným 2o obec n ý rn v zorcem (I) ne bo j ej í fy z io I ogicky při j at e lil ou so l í.
Nej lepši způsob provedení vynálezu
2' Ve výše zmíněném obecném vzorci (1) podle předkládaného vynálezu mohou být alkylové skupiny mající 3 až 6 uhlíkových atomů reprezentované R nevětvené, větvené, cyklické nebo jejich kombinace, a přednostně alkylové skupiny s nevětveným nebo větveným řetězcem. Příklady alkylové skupiny mající 3 až 6 uhlíkových atomů zahrnují například n propylovou skupinu, izopropy lovou skupinu, cyklopropy lovou skupinu, n-but} lovou skupinu, izobutylovou skupinu, sec butylovou skupinu, terč butylovou skupinu, cyklobulylovou skupinu, cyklopropylmetylovou skupinu, n-pentv lovou skupinu, izopent} lovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč penlylovou skupinu. 1-cyklopropyletylovou skupinu. 2-cykloprop} letylovou skupinu, 2-metylcyklopropvlmetylovou skupinu, cyklobutylmety lovou skupinu, n-hexy lovou skupinu, izohexylovou skupinu, cyklopentslmetylovou skupinu a podobno. Příklady alkylové skupiny s nevětveným nebo včlve35 ným řetězcem zahrnují například n-propy lovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sec butylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou supinu, tcrc-pent}-lovou skupinu, n licxylovou skupinu, izohexylovou skupinu, a podobně.
Sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu mohou být přeměněny na soli, přednostně fyziologicky přijatelné soli, podle požadavků. Vytvořené soli mohou být dále přeměněny na své volné báze. Příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují kyselé adiční soli. Příklady zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková. kyselina jodovodíková. kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, soli s organickými kyselinami, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová. kyselina másclná, kyselina valerová. kyselina pivalová. kyselina triťluoroctová. kyselina akrylová, kyselina olejová, kyselina maleinová, ky selina fumarová. kyselina citrónová, ky selina šfavelová. kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina mléčná, kyselina glutarová, kyselina sebaková. kyselina glukonová, k}sclina laurová, kyselina stearová. kyselina undekanová. kyselina mandlová, kyselina metansulfonová, kyselina etansuIfonová. kyselina benzcnsiilťonová. kyselina benzoová, kyselina nikotinová, kyselina pikrová. kyselina adipová. kyselina aspartová, kyselina glutamová. kyselina 10-kamforsuHonová, jejich opticky aktivní substance, a podobně.
Sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (I) nebo jejich soli podle předkládaného vynálezu mohou existovat v jakékoli krystalické formě v závislosti na výrobních podmínkách, a mohou také existovat jako hydráty nebo solváty. Krystalické formy, hydráty, sol váty a jejich směsi také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Navíc sloučeniny reprezentované 5 výše zmíněným obecným vzorcem (1) podle předkládaného vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů v závislosti na typu R. V rozsahu vynálezu jsou také všechny opticky aktivní sloučeniny nebo diastereomery založené na jednom nebo více asymetrických uhlíkových atomu, a také jakékoli jejich směsi či racemáty.
io Specifické příklady sloučenin reprezentovaných výše zmíněným obecným vzorcem (1) podle předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny a jejich soli. Předkládaný vynález však není omezen na tyto příklady.
(1) n-Propyl 4-(4-amino-5· chloro-2-metoxybcnzamido)-l-pipcridinacetát, (2) lzopropy I 4-(4-amino -5-chloro-2-metoxybenzamido)-l -piperidinacetát, (3) n-Butyl 4-(4 amino-5-chloro 2 metoxybenzamido) 1-piperidinacetát.
(4) Izobuty I 4-(4-amino-5 chloro-2-metoxvbenzamido)-l-piperidinacetát.
(5) n-Pentyl 4-(4-amino-5 chloro-2-mctoxybenzamido)-l-piperidinacetát, (6) Izopentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzaniido)-1 piperidinacetát.
(7) n-llexyl 4—(4 amino-5-chloro 2 -metoxybenzamido)-!-piperidinacetát, (8) Izohcxyl 4—(4—amino—5—chloro—2—metox>benzamido)— 1 —piperidinacetát.
Přednostní sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny.
1) n Butyl 4~(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-l piperidinacetát.
2) n Pentyl 4-(4-amino-5-chloro-2 metoxybenzamido) 1 piperidinacetát.
Sloučeniny reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (1) podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny například způsoby vysvětlenými níže. Avšak způsoby přípravy sloučenin nejsou omezeny na tyto způsoby .
Podle první formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (I) připravena reakcí aminové sloučeniny reprezentované následujícím vzorcem (II):
(II) v rozpouštědle v přítomnosti zásady se sloučeninou reprezentovanou následujícím obecným vzor45 ccm (111):
X-ClhCOOR (111)
- ? CZ 298219 Βϋ kde R má stejný význam, jako je definováno výše, a X představuje halogenový atom nebo odstupující skupinu, jako je například p-toluen sul fony loxy skupina a melansu Ifony loxy skupina.
Rozpouštědla použitá v preparátu mohou byt jakákoli rozpouštědla, pokud neinhibují reakci. Příklady zahrnují alkoholická rozpouštědla, jako je například metanol, elanol, izopropanol. tercbutanol a 2-metoxyctanol. aromatická uhlovodíková rozpouštědla, jako jsou například benzen, toluen a xylen, aprotická polární rozpouštědla, jako jsou například etylacelát. aceton, tetrahydrofuran, 1.4-dioxan, acetonitril, N,N-d i metyl formám id a dimctvlsulfoxid. a podobně. Příklady zásady zahrnují například anorganické zásady, jako jsou například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, a podobně. Reakce muže být provedena v teplotním rozmezí od pokojové teplot od refluxní teploty rozpouštědla.
Podle druhé formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, múze být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (1) připravena konvenčním způsobem reakcí karboxylové kyselinv reprezentované následujícím vzorcem (IV):
s aktivátorem karboxylové kyseliny, aby došlo k přeměně karboxy lové kyseliny na kyselý chlorid. smíšený kyselý anhydríd, a podobně, a poté reakcí výsledného produktu v rozpouštědle v přítomnosti nebo za absence zásady s aminovou sloučeninou reprezentovanou následujícím obecným vzorcem (V):
(V) kde R má stejný význam, jako je definováno výše.
Příklady aktivátoru karboxylové kyseliny používaného ve výše uvedeném preparátu zahrnují například thionyl chlorid, oxalyl chlorid, etyl chloroformát. pivaloyl, chlorid, 1,1'-karbonyIdiimidazol. 13-dicyklohexylkarbodiimid. anhydrid kyseliny propyllbsfonové. a podobně. Použitá rozpouštědla mohou být jakákoli rozpouštědla, pokud neinhibují reakci. Příklady zahrnují halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, jako je například metylenchlorid, chloroform a 1,2 dichloretan. aromatická rozpouštědla, jako jsou například benzen, toluen a xylen, aprotická polární rozpouštědla, jako jsou například etylacctát, aceton, telrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril. N.N-d i metyl formani i d a dimctvlsulfoxid. a podobně. Příklady zásady zahrnují například organické zásady, jako jsou například triety lamin, N.N-diizopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo (5.4.0)7-undecen, pyridin a 4-dimetylaniiiiopyridin, anorganické zásady, jako jsou například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, a podobně. Reakce může být provedena v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do refluxní teploty rozpouštědla.
-4CZ 298219 B6
Podle třetí formy přípravy sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (I) připravena reakcí karboxylové kyseliny reprezentované následujícím vzorcem (VI):
Cl
v rozpouštědle v přítomnosti zásady se sloučeninou reprezentovanou následujícím obecným vzorcem (Vil):
Y-R (VII) kde R má stejný význam, jako jc definováno výše a Y reprezentuje halogenový atom nebo odstupující skupinu, jako je například p-toluensulfonyloxy skupina a metansulfonvloxy skupina.
Použitá rozpouštědla mohou být jakákoli rozpouštědla, pokud neinhibují reakci. Příklady zahrnují aprotická polární rozpouštědla, jako jsou například ctylacetát, aceton, tetrahydrofuran, 15 1.4 dioxan, aceton i trii, N,N-d i metyl formám id. dimetylsulfoxid, a podobně. Příklady zásady zahrnují například anorganické zásady, jako jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, a organické zásady, jako jsou například trietylamin, N.N.-diízopropyletylamin, metoxid sodný, ctoxid sodný, 1,8-diazabicyklo (5.4.0)-7-undecen. a podobně. Reakce 20 může být provedena v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do refluxní teploty rozpouštědla,
Podle čtvrté formy přípravy sloučenin, kterc jsou předmětem předkládaného vynálezu, může být sloučenina reprezentovaná výše zmíněným obecným vzorcem (I) připravena reakcí karboxylové kyseliny reprezentované následujícím vzorcem (Vlil):
HOR (Vlil) kdc R má stej ný vý znám, j ako j c d e fí nová no vý šc.
Příklady kyselinového katalyzátoru používaného v preparátu zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou. kyselinu sírovou, kyselinu metansulfonovou, kyselinu p-toluciisulfonovou, a podobně. Alkoholová sloučenina reprezentovaná výše zmíněným vzorcem (Vlil) je použita ve velkém nadbytku, takže může také sloužit jako reakční rozpouštědlo. Reakce je prováděna v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do relluxní teploty rozpouštědla.
Výchozí materiály používané pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu jsou známé sloučeniny s několika výjimkami. Jako u nových sloučenin jc jejich příprava popsána jako Referenční příklady.
Léky obsahující jako aktivní složku sloučeninu reprezentovanou výše zmíněným obecným vzorcem (I), nebo její fyziologicky přijatelnou solí podle předkládaného vynálezu jsou obecně podávány jako preparáty pro perorální podávání, jako jsou například kapsle, tablety, jemné granule, granule, prášky a sirupy, nebo jako preparáty pro parenterální podání, jako jsou například čípky. Tyto preparáty pro parenterální podání, jako jsou například čípky. Tyto preparáty mohou být 45 vyrobeny konvenčním způsobem přidáním jedné nebo více farmakologicky nebo farmaceuticky přijatelných látek ke sloučenině reprezentované výše zmíněným obecným vzorcem (1), nebo k její fyziologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu. Jako farmakologicky přijatelné aditivní látky pro preparáty pro perorální podání nebo pro čípky, mohou být použity aditivní
- 5 CZ 298219 B6 látky pro farmaceutické preparáty, jako jsou například excipientní látky, jako například laktóza. D-mannitol. sacharóza, kukuřičný škrob a krystalická celulóza: dezintegraci! í látky, jako jsou například karboxymetylcelulóza. kalcium karboxymety leelulóza, částečné předem gelatinizovaný škrob, sodná zesnovaná karměIóza a zesilovaný povidon: lubrikační látky, jako jsou například magnézium stearát. talek, hydrogenovaný olej, dimctylpolysiloxan. hydralovaný silikon dioxid. koloidní silikon dioxid a karnaubský vosk; plastické látky, jako jsou například trietyl citrát, estery mastných kyselin glycerinu a polyetylén glykol; potahovací látky, jako jsou například hydroxypropylmetylcclulóza. sacharóza a titanový oxid; zásady, jako jsou například polyetylén glykol, a ztužené tuky a podobné.
Dávky léku, který jc předmětem předkládaného vynálezu, se mohou lišit v závislosti na příznacích nebo věku pacienta, a podobně. Obecně může být dospělému podána dávka v množství 0,1 až 500 mg pro perorální podání, nebo 0.01 až 300 mg pro parenterální podání, jedenkrát nebo vícekrát za den v rozdělených částech.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude dále vysvětlen odkazem na příklady provedení vynálezu. Předkládaný vynález však není omezen jakýmikoli specifickým detaily popsanými v těchto příkladech.
Příklad 1: n-Butyl 4- (4 amino-5-chloro-2-metoxybcnzamido)-l-pipcridinacetát metansulfonát
Směs 68.0 g 4-(4-amino 5-chloro-2-mctoxybenzamido)-l piperidin octové kyseliny, 27.5 g uhličitanu draselného a 510 ml suchého N ,N~d i metyl formám idu byla promíchávána při vnější teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodiny a byl do ní po kapkách přidán roztok 22.4 ml n-butyl bromidu v 26 ml suchého N.N-dimetylformaniidu. Směs byla dále promíchávána při stejné teplotě po dobu 1.5 hodiny. Do směsi byla přidána voda a byla provedena extrakce etylacelátem. Extrakt byl promyt postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen, a poté bylo rozpouštědlo odpařeno. K reziduu byl přidán n -heptan a přec i pilované krystaly byly sbírány filtrací a bylo získáno 57,6 g bezbarvých krystalů. Mctansulfonát produktu byl připraven konvenčním způsobem a rckrystalizován z vlhkého izopropanolu. čímž, došlo k získám bezbarvých krystalů (bod tání: 209-221,5 °C).
Analýza CN1 fxCIN A-CH.AS:
Vypočteno % C. 48,63: H, 6,53: N. 8,51: Nalezeno % C, 48.37; 1 í, 6.81; N, 8.44.
Stejný m způsobem, jako je popsáno v příkladu 1. byly získány sloučen iny z příkladů 2 až 7.
Příklad 2: n-Propyl 4 (4-amino- 5 chloro-2-mcloxybenzamido) 1 piperidinacctát mctansulfonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol), bod tání: 209 210 °C.
Analýza C19I I.^CIN^ObCHjOiS:
Vypočteno % C. 47.54; 11, 6,30: N, 8,75; Nalezeno % C, 47.47; H, 6,41; N, 8.69.
-6CZ 298219 B6
Příklad 3: Izopropyl 4—(4—amino 5 chloro-2-iiietoxybeiizamidoH~piperidinacetátmctansul fonát
Vzhled: bezbarvé Jehličky (izopropanol).
hod tání: 125-130 °C.
Analýza ('1SII?6C1N;O4.HCI.2H2O:
Vypočteno % C. 47,37; H. 6.85; N, 9,21;
Nalezeno % C\ 47,46; H, 6.67; N. 9.14.
Příklad 4: IzobutyI 4-(4-amino-5-ehloro-2-mctoxybenzamido)-l --pipcridiiiacclát metansul fonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol).
bod táni: 207-208 °C,
Analýza: (3^280^2.0^.01-14).0.1/41120:
Vypočteno % C, 48,19; H, 6,57; N, 8,43;
Nalezeno % 0. 48,14; H. 6,80; N. 8.36.
Příklad 5: n-Pentyl 4-(4-aniino-5-chloro-2 inetoxybenzamido) 4 -piperidinacetát metansul fonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol), bod tání: 202.5-203 °C.
Analýza 02()1 IwCIN.OrOHAS:
Vypočteno % 0. 49.65; II, 6,75: N, 8,27;
Nalezeno % C, 49,46; H. 6,98; N, 8,22.
I-tartarát
Vzhled: bezbarvé Jehličky (izopropanol), bod tání: 155,5 156.5 °C,
Analýza C\>0I h()ClN.,O4.C4Hť>Oť>:
Vypočteno % C. 51.29; H. 6.46; N. 7,48;
Nalezeno % C, 51.13; H. 6.30; N. 7.40.
- 7 CZ 298219 B6
Příklad 6: Izopentyl 4--(4 amino 5 chloru 2 metoxybcnzamido) 1 piperidinacetát metansulfonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol).
bod tání: 199.5 201 CC.
Analýza C.UkCINA.Cl I4O;S.3/4H2O:
ίο Vypočteno % C, 48,36; H, 6,86; N, 8,06;
Nalezeno % C. 48.24; II. 6.64; N, 8,02.
Příklad 7: n-I lexyl 4-(4-am i no-5-chloro-2-metoxybenzamido)-l-piperidinacetát hydrochlorid
Vzhled: bezbarvé destičky (izopropanol).
bod tání: 133 137 °C.
2o Analýza C7,l h2ClN A.CH AS.I ICL 1/2112():
Vypočteno % C, 53,50; 11. 7.27; N, 8,91;
Nalezeno % C, 53.26: H. 7.27; N. 8.82.
Příklad 8: n-Propyl 4 (4 amino 5 chloro 2 metoxybenzainido) 1 piperidinacetát hydrochlorid
K suspenzi 5,00 g 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxvbciizamido) I pipcridinoctovc kyseliny ío v 75 ml n-butanolu bylo přidáno 1,80 g kyseliny sírové a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo reakční směsi bylo odpařeno a reziduum bylo upraveno na plI 9 až 10 přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného. Poté byla směs extrahována mety len chloridem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a pole bylo rozpouštědlo odpařeno, K reziduu byla přidána voda a pH by lo upraveno na 35 hodnotu 2 pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové. Prccipitovanc krystaly byly sbírány filtrací a promyty postupně vodou a diizopropyl éterem za vzniku 5,51 g nažloutlých krystalů. Krystaly byly rekrystali/ovány z n-butanolu za vzniku nahnědlých jehliček (bod tání: 133-136,5 °C). Krystaly byly dále rekrystalizovány z izopropanolu za vzniku bezbarvých jehliček (bod tání: 141-144%%
Analýza C|qH2!#CIN?>O.i.HCIJ EO:
Vypočteno % C. 50,45: H, 6,91; N, 9.29:
Nalezeno % C, 50,37: H. 6,58; N, 9.26.
Referenční příklad 1: n-Butyl 4 terč butoxykarbonylainino-1-piperidinacetát
Suspenze 1.00 g (4-terc-butoxykarbonylamino)piperidinu a 0,72 ml trietylaminu v 6 ml suchého 5o N.N dimetylformamidu byla promíchávána při vnitřní teplotě 5()%1 a byl do ní po kapkách přidán roztok 0.79 g n-butyl chloracctátu v 4 ml suchého N,N dimetylformamidu. V promíchávání bylo pokračováno při stejné teplotě po dobu I hodiny. Pote byla do směsi přidána voda a prccipitovanc krystaly byly sbírány filtrací. Krystaly byly promyty postupně vodou a n-heptaném a bylo získáno 1,46 g bezbarvých šupinek (bod tání: 1 15.5-116.5 °C).
-8CZ 298219 Β6
Analýza Α,ΗΑΊΝΌρ
Vypočteno % C. 61.12: H. 9.62; N. 8.91;
Nalezeno % C. 60.90: 11. 9.60; N. 8.88.
Referenční příklad 2; n Butyl 4—amino— 1 —píperidinacetát
Roztok kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu (6 ml) byl přidán k 1.35 g n-butyl 4-tercbuto.xykarbonylamino-I piperidinacetátu a smčs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k reziduu bylo přidáno 5 ml tetrahydrofuranu a 1.3 ml trietylaminu. Precipitovaná pevná látka byla zfiltrována a rozpouštědlo nitrátu bylo odpařeno za vzniku 1.04 bezbarvého oleje.
Imotové spektrum m/z: 214 (M')
IR spektrum u(tek.)cm 1:2960. 2940, 1746.
NMR spektrum 6 (CDCh) ppm: 0,93 (311). t, J = 7,5 Hz), 1,37 (2H, sex, J = 7.5 liz), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,55 - 1,65 (2H, m), 1.86 (211. d, .1 = 12 Hz). 2.02 (211, brs). 2,20 2.30 (211, m), 2,65 - 2.75 (IH, ni). 2.90 (2H.d.J = 12 Hz), 3,21 (2H, s). 4,12 (2H. t. J ~ 7,5 Hz).
Příklad 9: n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido) I -píperidinacetát Metansulfonál
K suspenzi 1065 g4^1-amino-5 chloro-2-metoxybenzoové kyseliny vlil suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 821 ml trietylaminu a směs byla promíchávána při chlazení ledem po dobu I hodiny. K reakční směsi bylo po kapkách přidáno 526 ml etylchloroforntálu a promícháváno při chlazení ledem po dobu 1,5 hodiny. K reakční směsi byl přidán roztok 1260 g n-butyl 4 amino—I-piperidinacetátu v 2,4 1 suchého tetrahydrofuranu a směs byla promíchávána při chlazení ledem po dobu 2 hodin. Precipitovaná pevná látka byla zfiltrována a rozpouštědlo filtrátu bylo odpařeno. K reziduu byl přidán roztok vodného uhličitanu draselného a byl extrahován metyl izobutyl ketonem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a poté bylo rozpouštědlo odpařeno. Reziduum bylo promyto diizopropyl éterem za vzniku 1759 g bezbarvých krystalů (volá báze). Metansulfonát produktu byl připraven konvenčním způsobem a rekrystalizován z vlhkého izopropanolu za vzniku bezbarvých krystalů (bod tání: 209-211.5 °C). Získaná sloučenina byla identická se sloučeninou získanou v příkladu I v IR spektru a v NMR spektru.
Za použití výše zmíněné volné báze byly konvenčním způsobem připraveny následující kyselé adiční soli.
Hydrobromid
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol).
bod tání: 198-201 °C.
Analýza CiJ^CINiOJ IBr.HO:
Vypočteno % C, 45,93; H, 6.29; N. 8.46:
Nalezeno % C, 45.85: 11, 6.09; N. 8.41.
-9C'Z 298219 B6
Nitrát
Vzhled: bezbarvé hranoly (izopropanol).
bod tání: 168-170%’.
Analýza CpH2řiCINO4.HNO.c
Vypočteno % C. 49.51:11. 6,34: N, 12,16:
io Nalezeno % C. 49.52: H. 6.20: N, 12,10.
Sulfát
Vzhled: bezbarvéjehličky (vlhký izopropanol).
bod tání: 220 223 °C (dekompozice).
Analýza Cpi Ι2%ΊΝ;()4.l h()4S:
Vypočteno % C, 46,01; H, 6,10; N. 8.47; Nalezeno % C. 45.99; 11. 5.93; N. 8.38. Fosfát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol), bod tání: 100-104%.
Analýza CpH2SCIN5O.t.FhO,P.1 /4 ΗΌ:
Vypočteno % C. 45.60: II. 6,35: N, 8.40: Nalezeno % C. 45.54: H. 6.08; N. 8,40.
Fumarál
Vzhled: bezbarvé hranoly (izopropanol), hodlání: 178-180 %'.
to Analýza C|9H28CIN50i.CiH.,O:
Vypočteno % C\ 53,75; H, 6,28; N. 8,18:
Nalezeno % C, 53,49; H, 6,09; N, 8.15.
Maleát
Vzhled: bezbarvé hranoly (izopropanol), bod tání: 124-126 %’.
Analýza (TJL^lNA.CilI A.l^HO:
Vypočteno % C, 52,82: 11, 6,36; N„ 8.03;
Nalezeno % C, 52.60; H. 6.19; N. 8.07.
- 10CZ Z9M219 Bft p -Toluensul fonát
Vzhled: bezbarvé jehličky (izopropanol).
bod tání: 208-211 °C.
A nalýza C, 4 1N ,C - H SO 4S:
Vypočteno % G 54,78: H. 6,36: N, 7,37;
to Nalezeno % G 54,55; II. 6.34: N. 7,35.
L tartarát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol), bod tání: 186-187 °C (dekompozice).
Analýza C|tJH28ClN5O.i.C4Hft()ř>:
Vypočteno % G 50,41; H, 6,25; N. 7.67: Nalezeno % C, 50.14; H, 6,13; N, 7,57.
Malonát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropylethcr).
bod tání: 105-106 °C‘ (dekompozice).
Λnalýza G JGC IN 3O i. G114( )4.1/2H2O:
Vypočteno % O, 51,71; II, 6.51; N, 8.08;
Nalezeno % G 51.41; H, 6.24: N. 8.18.
Sukcinát
Š5
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropy!ether).
bod tání: 110-111°C (dekompozice).
ίο Analýza Gd I?xCIN304.C.iHoO.|:
Vypočteno % G 53.54: H, 6,64; N, 8,14;
Nalezeno % G 53,34; H, 6.50; N. 8.11.
D(+)Malát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol-diizopropy!ether), bod tání: 111-112 °C (dekompozice).
5o
Analýza C.JI.sCINOí.CJkOu
Vypočteno % C, 51,9.3; H. 6.44; N. 7.90:
Nalezeno % G 51.76: H. 6,28: N, 7,93.
-11L Z. ZV3Z1V 130
L(-)Malát
Vzhled: bezbarvé hranolky (izopropanol diizopropy lether), 5 bod tání: 111-112 °C (dekompozice).
AnaIvza C19Η,xClN;()i.CiH(10s:
Vypočteno % C\ 51,93: 11. 6.44; N. 7.90;
io Nalezeno % C'. 51.71: H. 6.30: N, 7,87.
Příklad 1. složení preparátu
Pro výrobu tablety byly následující složky smíšeny konvenčním způsobem.
Sloučenina z příkladu 1
Laktóza
Kukuřičný škrob
Polyv inylpyrrolidon
Magnéziumstearát lydroxy propy Imety lee I u lóza Polyetylcnglykol
Titanový oxid_____ mg
Dostatečné množství mg mg mg mg
0.5 mg
0.5 mg
100 mg
Příklad 2, složení preparátu
Pro výrobu kapsle byly následující složky smíšeny konvenčním způsobem, a naplněny do tvrdé kapsle.
Sloučenina z příkladu 9
Laktóza
Kalcium karboxymctylceluloza lydroxy propy Icelulóza Magnéz i u m stearát__ mg
Dostatečné množství mg nig __ mg
Přiklad 3, složení preparátu (prášek)
Pro výrobu prášku byly následující složky smíšeny konvenčním způsobem.
Sloučenina z příkladu 9
Laktóza
D-mannitol
Hydroxypropy leelulóza dalek mg
Dostatečné množství
500 mg mg
1000 mg
5(1
LZ ZVÍÍZ1V
Přiklad 4, složení preparátu (čípek)
Pru výrobu čípku byly následující složky smíšeny konvenčním způsobem.
Sloučenina z příkladu 9 5 mg
Ztuženy tuk__________1295 mg
1300 mg
Id Účinky na motilitu tlustého střeva u psu při vědomí jsou uvedeny jako příklady demonstrující výborné účinky sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, a výsledky testů demonstrující jejich emetieke účinky u fretek jsou také uvedeny jako vedlejší efekt. Testovaná sloučenina z příkladu 5 byla použita jako sůl metansulfonovc kyseliny a následující sloučeniny uvedené v patentu Japancse Patent Une.xamincd Publication No. 5-262724/1993 byly použity 15 jako referenčni sloučen iny:
Referenční sloučenina 1: hydrochlorid 4-(4-amino 5 chloro-2-metoxybenzamido)-l-pipcridin octové kyseliny,
Referenční sloučenina 2: hydrochlorid etyl 4—(4 amino-5-chloro-2-nietoxybenzamido)-l-pipcridin octové kyseliny.
Testovací příklad I; Účinek na motilitu tlustého střeva u psů při vědomí
Podle způsobu autorů Itoli et al. (Japanese J. Smooth Muscle Research. sv. 13, str. 33. 1976; nebo Gastroenterologia Japonica. sv. 12, č. 4, str. 18. 1977) byl do vzestupného tračníku stavěčích psů obojího pohlaví vážících 7,9 až 12.0 kg za celkové anestézie našit kalibrovaný snímač napětí vc směru, který umožnil měření kontrakcí cirkulármch svalů části vzestupného tračníku 10 cm w distálně od céka v anu. Do duodenální stěny byla implantována elastická kaný la jako katétr pro intraduodenální podání. Po 2 týdnech nebo dclc od chirurgického zákroku byly testované sloučeniny roz puš t čné v so 1 n é m rozt o k u o bsa h uj í c í m I % kyselinu mléčnou podány sta věc í ni psům intraduodenálné (i.d.) 2 hodiny nebo déle po krmení. Byl pozorován vzhled velkých kontrakcí vc vzestupném tračníku během 40 minut po podání. Výsledky jsou uvedeny 35 v tabulce I.
Tabulka I
| Testovaná ) sloučenina | Počet testovaných psů | Dávka i.d.) | (mg/kg, | Počet psu | s velkými kontrakcemi tlustého střeva |
| Kontrola | 5 | 0 | 0 | |
| Příklad 1 | 4 | 1,0 | 4 | |
| Příklad 2 | .5 | Ěo | 4 | |
| Příklad 4 | 5 | 1,0 | 5 | |
| Příklad 5 | 5 | 1,0 | 4 I | |
| Přiklad 7 | 5 | 1 | 1,0 | i 4 |
| Referenční sloučenina 1 | 5 | 1,0 | 0 | |
| Referenční jsloučenina 2 | 4 | 1,0 | 4 |
- 13 CZ 2V8219 B6
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu vykazovaly po intraduodenálním podání extrémně silný účinek na kontrakci tlustého střeva ve srovnání s referenční sloučeninou 1 a téměř srovnatelný s účinkem na kontrakci tlustého střeva referenční sloučeniny 2.
s
Testovací příklad 2: Emetický účinek u fretek
Každá sloučenina rozpuštěná v 10% vodném roztoku dimety Isulfoxidu byla podána fretkám samčího pohlaví vážícím 0.9 až 1.3 kg, a hladovějícím 16 hodin. Po 2 hodinách po podání byla ío pozorována incidence zvracení. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina | Počet testovaných fretek | Dávka P-o.) | f mn / V fr | Počet ροΊ se zvracením |
| Kontrola | h 8 | 0 | 0 | |
| Přiklad 1 | 8 | 10 | 0 | |
| Příklad 2 | 8 | 10 | 2 | |
| Příklad 4 | 8 | 10 | 1 | |
| Přiklad 5 | 8 | 10 | 0 | |
| Příklad 7 | 8 | 10 | 1 | |
| Referenční sloučenina 1 | 8 | 10 | 0 | |
| Referenční sloučenina 2 | 8 | 10 | 8 |
Incidence zvracení pozorována pro perorálně podanou referenční sloučeninu 2 nebyla indukována. nebo jen velmi mírné indukována sloučeninami předkládaného vy nálezu.
Průmyslová využitelnost
Nové henzamidovc deriváty nebo jejich soli mají vynikající zvyšující účinky na motilitu gastrointestinálního traktu a jsou perorálně dostupné sc sníženým výskytem vedlejších účinků a jsou proto extrémně užitečné jako léky pro terapii a/nebo prevenci zažívacích nemocí, nebo jsou látky zlepšující motilitu gastrointestinálního traktu, jako jsou například látky stimulující delekaci.
Claims (10)
- L Derivát benzamidu obecného vzorce [OCHj (I) kdeR představuje alkylskupinu obsahující 3 až 6 atomy uhlíku. nebo jeho sul.
- 2. Derivát benzamidu nebo jeho sul podle nároku 1. kde R představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomy uhlíku.
- 3. Derivát benzamidu nebo jeho sůl podle nároku 1. kde R představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 4 až 5 atomy uhlíku.
- 4, Derivát benzamidu nebo jeho sůl podle nároku 1. kde R představuje n butylskupinu nebo n-pcntylskupinu.
- 5. Léčivo, vyznačující se 11 m . že jako účinnou složku obsahuje derivát benzamidu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sul podle některého z nároku I až 4.
- 6. Léčivo podle nároku 5 pro použití pro léčení nebo prevenci zažívacích chorob.
- 7. Léčivo podle nároku 5 pro použití pro zlepšení motility gastrointestinálního traktu.
- 8. Prostředek pro zlepšení motility gastrointestinálníhotraktu, vyznačující se t í m , Že jako účinnou složku obsahuje derivát benzamidu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle některého z nároků 1 až 4.
- 9. Použití benzamidu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle některého z nároků I až 4 pro výrobu léčiva podle nároku 6 nebo 7.
- 10. Derivát benzamidu nebo jeho fyziologicky přijatelná sul podle některého z nároku I až 4 pro použití pro léčení nebo prevenci zažívacích chorob.1L Derivát benzamidu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle některého z nároku 1 až 4 pro použití pro zlepšení motility gastrointestinálního traktu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2703099 | 1999-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012759A3 CZ20012759A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ298219B6 true CZ298219B6 (cs) | 2007-07-25 |
Family
ID=12209686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012759A CZ298219B6 (cs) | 1999-02-04 | 2000-02-02 | Derivát benzamidu, jeho pouzití a lécivo s jeho obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6638951B1 (cs) |
| EP (1) | EP1149832B1 (cs) |
| KR (1) | KR100775344B1 (cs) |
| CN (1) | CN1126738C (cs) |
| AR (1) | AR022338A1 (cs) |
| AT (1) | ATE230397T1 (cs) |
| AU (1) | AU755124B2 (cs) |
| BG (1) | BG65512B1 (cs) |
| BR (1) | BR0009135A (cs) |
| CA (1) | CA2362211C (cs) |
| CO (1) | CO5170447A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298219B6 (cs) |
| DE (1) | DE60001100T2 (cs) |
| DK (1) | DK1149832T3 (cs) |
| ES (1) | ES2189736T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044947B (cs) |
| HU (1) | HUP0105359A3 (cs) |
| IL (2) | IL144525A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01007705A (cs) |
| MY (1) | MY122570A (cs) |
| NO (1) | NO319791B1 (cs) |
| PL (1) | PL203831B1 (cs) |
| PT (1) | PT1149832E (cs) |
| SK (1) | SK285679B6 (cs) |
| TR (1) | TR200102082T2 (cs) |
| TW (1) | TW527347B (cs) |
| WO (1) | WO2000046201A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107244B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2410939C (en) | 2000-06-07 | 2010-02-16 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| WO2005061483A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | Modulators of peripheral 5-ht receptors |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| CA2551686C (en) * | 2004-01-07 | 2014-09-23 | Ian Irwin | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| DK1919909T3 (da) | 2005-08-31 | 2013-12-02 | Armetheon Inc | Syntesemetoder og mellemprodukter for stereoisomere forbindelser, der er anvendelige til behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet |
| JP5682051B2 (ja) | 2006-05-18 | 2015-03-11 | ファーマサイクリックス，インク． | 細胞内キナーゼ阻害剤 |
| WO2007149929A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Aryx Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives for the treatment of gastrointestinal and cns disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0640601A1 (en) * | 1991-02-15 | 1995-03-01 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivative |
| JPH11292846A (ja) * | 1998-02-10 | 1999-10-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8718345D0 (en) | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | N-substituted benzamides |
| US5395832A (en) | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| JP3104142B2 (ja) * | 1991-02-15 | 2000-10-30 | 北陸製薬株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
-
2000
- 2000-01-28 AR ARP000100389A patent/AR022338A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-01 TW TW089101676A patent/TW527347B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 AU AU23244/00A patent/AU755124B2/en not_active Ceased
- 2000-02-02 US US09/869,338 patent/US6638951B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 CN CN00803383A patent/CN1126738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 HK HK02106495.5A patent/HK1044947B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 KR KR1020017009873A patent/KR100775344B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 IL IL14452500A patent/IL144525A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-02 PL PL349133A patent/PL203831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 CZ CZ20012759A patent/CZ298219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 MX MXPA01007705A patent/MXPA01007705A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 HU HU0105359A patent/HUP0105359A3/hu unknown
- 2000-02-02 SK SK1091-2001A patent/SK285679B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 CA CA002362211A patent/CA2362211C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 BR BR0009135-9A patent/BR0009135A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-02 DE DE60001100T patent/DE60001100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-02 DK DK00902050T patent/DK1149832T3/da active
- 2000-02-02 ES ES00902050T patent/ES2189736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-02 WO PCT/JP2000/000560 patent/WO2000046201A1/ja active IP Right Grant
- 2000-02-02 EP EP00902050A patent/EP1149832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-02 TR TR2001/02082T patent/TR200102082T2/xx unknown
- 2000-02-02 PT PT00902050T patent/PT1149832E/pt unknown
- 2000-02-02 CO CO00006272A patent/CO5170447A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-02 AT AT00902050T patent/ATE230397T1/de active
- 2000-02-03 MY MYPI20000376A patent/MY122570A/en unknown
-
2001
- 2001-07-24 IL IL144525A patent/IL144525A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 NO NO20013816A patent/NO319791B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 BG BG105835A patent/BG65512B1/bg unknown
- 2001-08-31 ZA ZA2001/07244A patent/ZA200107244B/en unknown
-
2003
- 2003-10-27 US US10/692,786 patent/US20040087622A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0640601A1 (en) * | 1991-02-15 | 1995-03-01 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivative |
| JPH11292846A (ja) * | 1998-02-10 | 1999-10-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2880623T3 (es) | Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| KR20150123812A (ko) | 이미다조피리딘 화합물 및 이의 용도 | |
| JPWO2003062234A1 (ja) | キノキサリン化合物 | |
| KR0159961B1 (ko) | 벤즈아미드 유도체 | |
| SK50192004A3 (sk) | Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu | |
| DE69828284T2 (de) | Naphthyridinderivate oder salze davon | |
| JP2025531344A (ja) | ２ｈ－ベンゾトリアゾール誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP6585718B2 (ja) | 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US5500422A (en) | Benzamide derivative | |
| CZ298219B6 (cs) | Derivát benzamidu, jeho pouzití a lécivo s jeho obsahem | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| WO2001002386A1 (en) | SELECTIVE M2 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS HAVING 5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE STRUCTURE | |
| US5733917A (en) | Heterocyclic compound | |
| JPH0699307B2 (ja) | 抗痴呆剤 | |
| CN109422751B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| CN114891003B (zh) | 新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途 | |
| PL104244B1 (pl) | Sposob wytwarzania n/1'-alkilo-2'-metylopirolidylo/-2,3-dwumetoksy-5-sulfamylobenzamidu i jego pochodnych | |
| JP3244699B2 (ja) | チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを含む薬剤 | |
| JP3398111B2 (ja) | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JPS58146585A (ja) | 置換チエノベンゾジアゼピノン | |
| DE19618970A1 (de) | Neue Thiazolopyridine | |
| CS214797B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu | |
| CZ460299A3 (cs) | Nové naftyridinové deriváty nebo jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| HK1166792A (en) | Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140202 |