KR100775344B1 - 벤즈아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식으로 표시되는 새로운 벤즈아미드 유도체 또는 그의 염, 및 전기 유도체를 유효성분으로 포함한 의약. 전기 의약은 우수한 소화관운동 항진작용을 가지며 부작용이 적어서 경구투여도 가능하기 때문에 소화기계 질환치료제 또는 소화관운동 기능개선제 등으로 매우 유용하다.
Figure 112001019564381-pct00006
상기 식에서,
R은 탄소수 3 내지 5개의 알킬기이다.
벤즈아미드 유도체

Description

벤즈아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약{Benzamide Derivatives and Drugs Containing the Same}
본 발명은 우수한 소화관운동 항진작용을 가지고, 소화기계 질환치료제, 특히, 소화관운동 기능개선제로 유용한 신규 벤즈아미드 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 출원인이 이전에 개시한 특개평 5-262724호 공보에서는 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 및 그의 에틸에스테르 유도체가 소화관기능 항진작용(상부소화관운동 항진작용 및 하부소화관운동 항진작용)을 가지는 것이 기술되어 있다.
상기 공지된 화합물은 상부소화관 및 하부소화관에 대하여 운동 항진작용을 가지는 것이 알려져 있지만, 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피레피딘초산은 경구흡수 면에서 문제가 있고, 전기 에틸에스테르 유도체는 구토 등의 바람직하지 않은 부작용을 나타내기 때문에 경구투여에 적합하지 않는 등, 약효 및 안정성의 면에 있어서 반드시 만족할 수 있는 것은 아니고 문제점이 남아 있는 상태이다. 따라서, 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산의 경구흡수성을 개선하는 동시에, 전기 에틸에스테르 유도체의 다양한 부작용이 발현되 지 않거나 경감된 약제의 개발이 요구되어지고 있다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위한 상기 공지된 벤즈아미드 유도체의 초산에스테르에 대하여 예의 연구한 결과, 본 발명에 관련된 새로운 벤즈아미드유도체, 즉 공지된 벤즈아미드 유도체보다 탄소수가 많은 알킬에스테르 유도체인 탄소수 3개 내지 6개인 알킬에스테르 유도체가 예측할 수 없을 정도로 우수한 소화관운동 항진작용을 가지는 동시에, 에틸에스테르 유도체에서 보인 구토유발작용이 경감 또는 소거되는 점에서 경구투여도 가능한 소화기계 질환치료제, 특히 소화관운동 기능개선제, 예를 들면 배변촉진제로 매우 유용한 점을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기의 일반식(I)인 신규한 화합물 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112001019564381-pct00001
(I)
상기 식에서,
R은 탄소수 3개 내지 6개인 알킬기, 바람직하게는 탄소수 3개 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 중, R이 탄소수 4 내지 5개인 알킬기, 바람직하게는 탄소수 4 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기인 화합물이 제공되고, 예를 들면 R로는 n-부틸기 또는 n-펜틸기인 화합물이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 관점으로는, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용된 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약이 제공된다. 본 발명에 의하여 제공된 의약은 예를 들면 소화기계 질환의 치료 및/또한 예방을 위한 의약, 특히 소화관운동 기능개선을 위한 의약으로 바람직하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 관점으로는, 상기의 의약의 제조를 위한 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 사용, 소화기계 질환의 치료 및/또한 예방방법이며, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 치료 및/또한 예방 유효량의 사람을 포함한 포유류동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법 및 소화관운동기능의 개선방법인 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 치료법 및/또는 예방 유효량을 사람을 포함한 포유류 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 전기 일반식(I) 중에서 R로 표시되는 탄소수 3개 내지 6개의 알킬기는 직쇄상, 분지쇄상, 환상, 또는 그것들의 조합의 어느 것이든 무방하나, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 이용할 수 있다. 탄소수 3개 내지 6개의 알킬기로는 예를 들면 n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, n-부틸기, 이소 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 필요에 따라 염, 바람직하게는 생리학적으로 허용된 염으로 변환하는 것이나 또는 생성된 염으로부터 유리염기로 변환할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 염으로는 산부가염을 예로 들 수 있고, 염산, 브롬수소산, 요오드수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산염, 또는 포름산, 초산, 프로피온산, 락산, 길초산, 피발산, 트리플루오로초산, 아크릴산, 올레인산, 말레인산, 퓨말산, 구연산, 옥살산, 숙신산, 주석산, 말산, 말론산, 유산, 글루타르산, 세바신산, 글루콘산, 라우린산, 스테아린산, 운데칸산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 안식향산, 프탈산, 계피산, p-톨루엔술폰산, 니코틴산, 피클린산, 아디핀산, 아스파라긴산, 글루타민산, 10-카파술폰산 및 그것들의 광학활성체 등의 유기산염을 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 염은 제조조건에 의해 임의의 결정형으로 존재할 수 있고, 임의의 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수도 있으며, 그것들의 결정형, 수화물, 용매화물 및 그것들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 R 의 종류에 따라 1개 또는 2이상의 부제탄소를 가지는 경우가 있고, 1개 또는 2개 이상의 부제탄소에 기초한 광학활성체 또는 입체이성질체(diastereoisomer) 또는 그것들의 임의의 혼합물 또는 라세미체 등의 어느 것이든 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 구체예로는 이하의 화합물 및 그것들의 염을 들 수 있지만, 본 발명은 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
(1) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-프로필
(2) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소프로필
(3) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-부틸
(4) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소부틸
(5) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-펜틸
(6) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소펜틸
(7) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-헥실
(8) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소헥실
또한, 본 발명의 바람직한 화합물로 이하의 화합물을 예로 들 수 있다.
(1) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-부틸
(2) 4-(4- 아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-펜틸
본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있으나, 전기 화합물의 제조방법은 이들 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 관한 화합물의 제조방법의 제 1양식에 따르면, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 하기의 식(II)로 표시되는 아민과 하기의 일반식(III)으로 표시되는 화합물과 용매 중에서 염기의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001019564381-pct00002
X-CH2COOR (III)
상기 식에서,
R은 전술한 바와 같고; 및,
X는 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 등의 탈리기이다.
본 제조방법에 있어서 사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않는 한 어느 것이든 무방하고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 2-메톡시에탄올 등의 알콜계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 초산에틸, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등의 비프로톤성 극성용매 등을, 사용되는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기를 예로 들 수 있고, 반응은 실온에서 용매의 환류온도까지의 범위에서 행하여진다.
본 발명에 관한 화합물의 제조방법의 제 2의 양식에 따르면, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 하기의 식(IV)로 표시되는 카르본산을 당업계의 공지된 통상 의 방법에 의해 카르본산활성화제를 반응시켜서 산클로리드 또는 혼합산무수물 등으로 유도한 후, 하기의 일반식(V)로 표시되는 아민과 용매 중 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001019564381-pct00003
Figure 112001019564381-pct00007
상기 식에서,
R은 전술한 바와 같다.
본 제조방법에서 사용되는 카르본산 활성화제로는 염화티오닐, 옥사릴클로리드, 클로로포름산에틸, 염화피바로일, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 프로필포스폰산무수물 등을 예로 들 수 있고, 사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않는 것이라면 어느 것이든 무방하고, 예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 초산에틸, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 1,4-디 옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있다. 또한, 사용되는 염기로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기를 예로 들 수 있고, 반응은 0℃ 내지 용매의 환류온도까지의 범위에서 행할 수 있다.
본 발명에 관한 화합물의 제조방법의 제 3의 양식에 따르면, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 하기의 일반식(VI)로 표시되는 카르본산과 하기의 일반식(VII)로 표시되는 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001019564381-pct00004
Y-R (VII)
상기 식에서,
R은 전술한 바와 같고; 및,
Y는 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 등의 탈리기이다.
본 제조방법에서 사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않는 한, 어느 것이든 무방하고, 초산에틸, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성용매를 예로 들 수 있고, 사용되는 염기로는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기염기를 예로 들 수 있고, 반응은 0℃ 내지 용매의 환류온도까지의 범위에서 행하여 진다.
본 발명에 관한 화합물의 제조방법의 제 4의 양식에 따르면, 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 전기 식(VI)로 표시되는 카르본산과 하기의 일반식(VIII)으로 표시되는 알콜을 산촉매의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
HO-R (VIII)
상기 식에서,
R은 전술한 바와 동일하다.
본 제조방법에 있어서 사용되는 산촉매로는, 염화수소, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 예로 들 수 있고, 또한 사용되는 전기 일반식(VIII)로 표시되는 알콜과 반응 용매도 함께 다량으로 이용될 수 있고, 반응은 실온에서 용매의 환류온도까지의 범위에서 행하여진다.
즉, 본 발명 화합물의 제조방법에 있어서 이용될 수 있는 원료 화합물은 일부를 제외하고는 공지된 화합물이며, 새로운 화합물에 대해서는 그 제조방법을 참 고예로 하여 기재하였다.
본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용된 그의 염을 유효성분으로 하는 의약은 통상, 캅셀제, 정제, 세립제, 과립제, 산제, 시럽제 등의 경구투여제제 또는 좌제 등의 비경구투여제제로 투여된다.
이들 제제는 본 발명의 전기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염에 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가물을 가하여 당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 경구투여제제 또는 좌제에서 이용할 수 있는 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가제로는 부형제(유당, D-만니톨, 백당, 옥수수전분, 결정셀룰로스 등), 붕괴제(카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 부분알파화 전분, 크로스칼메로스나트륨, 크로스포비돈 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등), 활택제(스테아린산마그네슘, 탈크, 경화유, 디메틸폴리시록산, 함수이산화실리콘, 경질무수실리콘산, 카르나우바왁스(carnauba wax) 등), 가소제(구연산트리에틸, 글리세린지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜 등), 코팅제(히드록시프로필메틸셀룰로스, 백당, 산화티탄 등), 기제(폴리에틸렌글리콜, 하드 팻 등) 등의 제제용 성분이 사용된다.
본 발명의 의약의 투여량은 환자의 증상, 연령 등에 따라 다르나, 통상 성인의 경우, 경구투여로 0.1 내지 500mg, 비경구투여로 0.01 내지 300mg을 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들 예의 특정부분에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산n-부틸 메탈술폰산염
4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 68.0g, 탄산칼륨 27.5g 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 510ml의 혼합물을 외온 60℃에서 1.5시간 교반하고 브롬화 n-부틸 22.4ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드 26ml용액을 적하하고, 다시 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물과 포화식염수로 순차세정하고 탈수 후, 용매를 유거하였다. 잔사에 n-헵탄을 가하여 석출한 결정을 여과함으로써 취하여 무색결정 57.6g을 수득하였다. 당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 메탄술폰산염으로 함수이소프로판올로 부터 재결정하여, 융점 209 내지 211.5℃의 무색결정을 수득하였다.
원소분석치 C19H28ClN3O4·CH4O3S
이론치 C, 48.63; H, 6.53; N, 8.51
실험치 C, 48.37; H, 6.81; N, 8.44
실시예 1의 방법에 따라 실시예 2 내지 7의 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-프 로필·메탄술폰산염
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 209 내지 210℃
원소분석치 C18H26ClN3O4·CH4O3S
이론치 C, 47.54; H, 6.30; N, 8.75
실험치 C, 47.47; H, 6.41; N, 8.69
실시예 3: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소 프로필·염산염
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 125 내지 130℃
원소분석치 C18H26ClN3O4·HCl·2H2O
이론치 C, 47.37; H, 6.85; N, 9.21
실험치 C, 47.46; H, 6.67; N, 9.14

실시예 4: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소 부틸·메탄술폰산염
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 207 내지 208℃
원소분석치 C19H26ClN3O4·CH4O3S·1/4H 2O
이론치 C, 48.19; H, 6.57; N, 8.43
실험치 C, 48.14; H, 6.80; N, 8.36
실시예 5: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-펜 틸
<메탄술폰산염>
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 202.5 내지 203℃
원소분석치 C20H30ClN3O4·CH4O3S
이론치 C, 49.65; H, 6.75; N, 8.27
실험치 C, 49.46; H, 6.98; N, 8.22
<L-주석산염>
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 155.5 내지 156.5℃
원소분석치 C20H30ClN3O4·C4H6O6
이론치 C, 51.29; H, 6.46; N, 7.48
실험치 C, 51.13; H, 6.30; N, 7.40
실시예 6: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 이소 펜틸·메탄술폰산염
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 199.5 내지 201℃
원소분석치 C20H30ClN3O4·CH4O3S·3/4H 2O
이론치 C, 48.36; H, 6.86; N, 8.06
실험치 C, 48.24; H, 6.64; N, 8.02
실시예 7: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-헥 실·염산염
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 133 내지 137℃
원소분석치 C21H32ClN3O4·HCl·1/2H2O
이론치 C, 53.50; H, 7.27; N, 8.91
실험치 C, 53.26; H, 7.27; N, 8.82
실시예 8: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-부 틸·염산염
4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 5.00g의 부탄올 75ml현탁액에 황산 1.80g을 가하고 혼합물을 3시간 환류하였다. 반응혼합물의 용매를 유거하고, 잔사에 탄산칼륨 수용액을 가하여 액성을 pH 9 내지 10에 조정하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고 탈수 후 용매를 유거하였다. 잔사에 물을 가하여 10% 염산으로 액성을 pH 2에 조정하고 석출결정을 여과함으로써 취한 다음, 물과 디이소프로필에테르로 순차세정하여 담황색결정 5.51g을 수득하였다. n-부탄올로부터 재결정하여 융점 133 내지 136.5℃의 미갈색 침상결정을 수득하였다. 또한, 이소프로판올로 재결정하여, 융점 141 내지 144℃의 무색 침상결정을 수득하였다.
원소분석치 C19H28ClN3O4·HCl·H2O
이론치 C, 50.45; H, 6.91; N, 9.29
실험치 C, 50.37; H, 6.58; N, 9.26
참고예 1: 4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-피페리딘초산 n-부틸
4-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘 1.00g 및 트리에틸아민 0.72ml의 무수 N,N-디메틸 포름 아미드 6mㅣ현탁액을 내온 50℃에서 교반하고 클로로초산 n-부틸 0.79g의 무수 N,N-디메틸포름 아미드 4ml용액을 적하하고 같은온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 석출결정을 여과함으로써 취하고 물과 n-헵탄으로 순차세정하여 융점 115.5 내지 116.5℃의 무색 비늘상결정 1.46g을 수득하였다.
원소분석치 C16H30N2O4
이론치 C, 61.12; H, 9.62; N, 8.91
실험치 C, 60.90; H, 9.60; N, 8.88
참고예 2: 4-아미노-1-피페리딘초산 n-부틸
4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-피페리딘초산n-부틸 1.35g에 염화수소이소프로판올 용액 6ml을 가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 유거하고 잔사에 테트라히드로퓨란 5ml 및 트리에틸아민 1.3ml을 가하여 석출하는 고체를 여과함으 로써 제거하고 여액의 용매를 유거하여 1.04g의 무색액체를 수득하였다.
매스스펙트럼 m/z:214(M+)
IR 스펙트럼 ν(liq.)cm-1: 2960, 2940, 1746
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3) ppm: 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.37(2H, sex, J=7.5Hz), 1.45-1.55(2H, m), 1.55-1.65(2H, m), 1.86(2H, d, J=12Hz), 2.02(2H, brs), 2.20-2.30(2H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.90(2H, d, J=12Hz), 3.21(2H, s), 4.12(2H, t, J=7.5Hz)
실시예 9: 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 n-부 틸
<메탄술폰산염>
4-아미노-5-클로로-2-메톡시안식향산 1065g의 무수 테트라히드로퓨란 11L 현탁액에 트리에틸아민 821ml을 가하고 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액에 클로로포름산에틸 526ml을 적하하고 빙냉하에서 1.5시간 교반 후, 4-아미노-1-피페리딘초산n-부틸 1260g의 무수테트라히드로퓨란 2.4L 용액을 적하하고 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 석출 고체를 여과함으로써 제거하고 여액을 용매에 유거하였다. 잔사에 탄산칼륨수용액을 가하고 메틸이소부틸케톤으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고 탈수 후, 용매를 유거하고 잔사를 디이소프로필 에테 르로 세정하여 무색결정(유리염기) 1759g을 수득하였다. 당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 메탄 술폰산염과 함수이소프로판올에서 재결정하여, 융점 209 내지 211.5℃의 무색결정을 수득하였다. 수득된 화합물은 실시예 1에서 수득된 화합물과 IR 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼과 일치하였다.
상기의 유리염기를 사용하여, 이하의 산 부가염을 당업계의 공지된 통상의 방법에 의해 합성하였다.
<브롬수소산염>
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 198~201℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·HBr·H2O
이론치 C, 45.93; H, 6.29; N, 8.46
실험치 C, 45.85; H, 6.09; N, 8.41
<초산염>
성상 황색프리즘상결정(이소프로판올)
융점 168~170℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·HNO3
이론치 C, 49.51; H, 6.34; N, 12.16
실험치 C, 49.52; H, 6.20; N, 12.10
<황산염>
성상 무색침상결정(함수 이소프로판올)
융점 220~223℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·H2O4S
이론치 C, 46.01; H, 6.10; N, 8.47
실험치 C, 45.99; H, 5.93; N, 8.38
<인산염>
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 100~104℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·H3O4P·1/4H 2O
이론치 C, 45.60; H, 6.35; N, 8.40
실험치 C, 45.54; H, 6.08; N, 8.40
<퓨말산>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올)
융점 178~180℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C4H4O4
이론치 C, 53.75; H, 6.28; N, 8.18
실험치 C, 53.49; H, 6.09; N, 8.15
<말레인산염>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올)
융점 124~126℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C4H4O4 ·1/2H2O
이론치 C, 52.82; H, 6.36; N, 8.03
실험치 C, 52.60; H, 6.19; N, 8.07
<p-톨루엔술폰산염>
성상 무색침상결정(이소프로판올)
융점 208~211℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C7H8O3 S
이론치 C, 54.78; H, 6.36; N, 7.37
실험치 C, 54.55; H, 6.34; N, 7.35
<L-주석산염>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올)
융점 186~187℃(분해)
원소분석치 C19H28ClN3O4·C4H6O6
이론치 C, 50.41; H, 6.25; N, 7.67
실험치 C, 50.14; H, 6.13; N, 7.57
<말론산염>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올-디이소프로필에테르)
융점 105~106℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C3H4O4 ·1/2H2O
이론치 C, 51.71; H, 6.51; N, 8.08
실험치 C, 51.41; H, 6.24; N, 8.18
<숙신산염>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올-디이소프로필에테르)
융점 110~111℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C4H6O4
이론치 C, 53.54; H, 6.64; N, 8.14
실험치 C, 53.34; H, 6.50; N, 8.11
<D-(+)-말산염>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올-디이소프로필에테르)
융점 111~112℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C4H6O5
이론치 C, 51.93; H, 6.44; N, 7.90
실험치 C, 51.76; H, 6.28; N, 7.93
<D-(-)-말산염>
성상 무색프리즘상결정(이소프로판올-디이소프로필에테르)
융점 111~112℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·C4H6O5
이론치 C, 51.93; H, 6.44; N, 7.90
실험치 C, 51.71; H, 6.30; N, 7.87
제제예 1(정제)
당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 하기의 성분을 혼합하여 정제를 제조하였다.
실시예 1(또는 9)의 화합물 5mg
유당 적량
옥수수 전분 15mg
폴리비닐피롤리돈 2mg
스테아린산마그네슘 1mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 4mg
폴리에틸렌글리콜 0.5mg
산화티탄 0.5mg
100mg
제제예 2(캅셀제)
당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 하기의 성분을 혼합하고 경캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.

실시예 9의 화합물 10mg
유당 적량
카르복시메틸셀룰로스칼슘 5mg
히드록시프로필셀룰로스 1mg
스테아린산마그네슘 1mg
80mg
제제예 3(산제)
당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 하기의 성분을 혼합하여 산제를 제조하였다.
실시예 9의 화합물 10mg
유당 적량
D-만니톨 500mg
히드록시프로필셀룰로스 20mg
탈크 2mg 1000mg
제제예 4(좌제)
당업계의 공지된 통상의 방법에 따라 하기의 성분을 혼합하여 좌제를 제조하 였다.
실시예 9의 화합물 5mg
하드 팻 1295mg
1300mg
이하에서는 본 발명화합물이 가지는 우수한 작용의 일례로서 무마취견의 결장운동에 대한 작용을 나타내었고, 또한, 부작용으로는 페레트(ferret)에 있어서 구토유발작용의 각 시험결과를 나타내었다. 또한, 실시예 5의 화합물은 메탄술폰산염을 이용하고, 대조화합물로는 특개평 5-262724호 공보에 개시된 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산 염산염(대조화합물 1) 및 4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드)-1-피페리딘초산에틸 염산염(대조화합물 2)을 이용하였다.
시험예 1: 무마취견의 결장운동에 대한 작용
이토 등의 방법(참조: 일본평활근학회잡지, 13:33, 1976; Gastroenterologia Japonica 12(4):18, 1977)에 따라, 체중 7.9 내지 12.0kg의 자웅 비글견을 전신마취시키고, 장력 트랜스듀서를 맹장에서 10cm 떨어진 항문측의 상행결장의 윤상근이 수축운동하는 것을 측정할 수 있는 방향으로 만성적으로 봉착시켰다. 또한, 사이 러스틱 튜브를 십이지장에 넣고 십이지장내 투여용 카테터로 하였다.
수술 후 2주간이상 경과한 비글견에게 1% 유산함유 생리식염수에 용해한 피험화합물을 식후 2시간 이상 경과후에 십이지장내(i.d.)투여한 후, 40분간의 상행결장에 거대수축운동의 발현을 관찰하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
피험화합물 실험동물의 수 투여량(mg/kg, i.d.) 거대수축발현 실험동물의 수
콘트롤 5 0 0
실시예 1 4 1.0 4
실시예 2 5 1.0 4
실시예 4 5 1.0 5
실시예 5 5 1.0 4
실시예7 5 1.0 4
대조화합물 1 5 1.0 0
대조화합물 2 4 1.0 4
본 발명화합물은 대조화합물 1에 비하여 십이지장내 투여시의 결장수축작용이 매우 강하고 대조화합물 2와는 거의 같은 정도의 결장수축작용을 나타내었다.
시험예 2: 페레트에서 구토유발작용
체중 0.9 내지 1.3의 웅성 페레트를 16시간 절식후 10%디메틸술폭시드 수용액에 용해한 피험화합물을 경구투여(p.o.)한 다음, 2시간의 구토유무를 관찰하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
피험화합물 실험동물의 수 투여량(mg/kg, p.o.) 구토 실험동물의 수
콘트롤 8 0 0
실시예 1 8 10 0
실시예 2 8 10 2
실시예 4 8 10 1
실시예 5 8 10 0
실시예 7 8 10 1
대조화합물 1 8 10 0
대조화합물 2 8 10 8
본 발명화합물은 대조화합물 2와의 비교로 알 수 있는 것 처럼, 경구투여시의 구토발현은 나타나지 않거나, 매우 약하였다.
본 발명의 새로운 벤즈아미드 유도체 또는 그의 염은 우수한 소화관운동 항진작용을 나타내고 동시에 부작용이 적어서 경구투여도 가능하기 때문에, 소화기계질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약, 또는 소화관운동 기능개선제, 예를 들면 배변촉진제로 매우 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007042460108-pct00007
    상기 식에서,
    R은 탄소수 3 내지 6개의 알킬기 또는 시클로알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R이 탄소수 3 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R이 탄소수 4 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    R은 n-부틸기 또는 n-펜틸기인
    화합물 또는 그의 염.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 내지 4항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용된 그의 염을 유효성분으로 함유하는 소화관운동 기능개선제.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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