JPH06157467A - ３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩、
およびそれらを有効成分として含有することを特徴とす
る抗精神分裂病薬である。 【効果】 本発明の３−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン誘導体（１）およびその薬理学的に許容される酸
付加塩は、錘体外路性副作用を起こさず、抗精神分裂病
作用を発揮するばかりか、既存の抗精神分裂病薬で生じ
た副作用を軽減させる作用も有している。このことから
本発明化合物（１）およびその薬理学的に許容される酸
付加塩は副作用のない抗精神分裂病薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性な３−［２−
（フルオロフェニル）エチル］−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体ま
たは薬理学的に許容される酸付加塩およびそれらを有効
成分として含有することを特徴とする抗精神分裂病薬に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】英国特許８５２９７１（１９５９）明細
書、Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｔ ｔｏｘｉｃ
ｏｌ．，１７，２７７−２８７（１９６０）およびＡｃ
ｔａＣｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１
７，２０６９−２０７８（１９６３）には、一般式

【０００３】

【化３】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ はそれぞれ同一あ
るいは異なる水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルコキシ基、水酸基、ニトロ基またはアミノ基を示し、
ｎは１〜３の整数を示す）で表されるＮ−アリールアル
キルカンフィジン誘導体が開示されている。

【０００４】具体的には、アリール基がハロゲン原子で
置換されたフェニル基を有する誘導体としては塩素化物
のみであって、Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）カンフィジ
ン、Ｎ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン、Ｎ−
（ｏ−クロロベンジル）カンフィジン、Ｎ−（β−ｏ−
クロロフェニルエチル）カンフィジンおよびＮ−（γ−
ｏ−クロロフェニルプロピル）カンフィジンなどの塩素
化物のみが開示されている。

【０００５】上記の先行文献に記載された化合物は、中
枢神経抑制薬（ｄｅｐｒｅｓｓｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ
ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍ）およびトランキライザーとして有用であ
り、好ましくは、Ｎ−モノクロロアリールアルキルカン
フィジン誘導体がよく、更に具体的にはＮ−（ｍ−クロ
ロベンジル）カンフィジンが特に好ましいと記載されて
いる。

【０００６】また、薬学雑誌，８４（１０），９１８−
９２９（１９６４）においていくつかのＮ−アリールア
ルキルカンフィジン誘導体が開示されている。具体的に
は、ハロゲン原子で置換されたフェニル基を有する誘導
体としてはＮ−（ｐ−クロロベンジル）カンフィジンの
みが開示されている。この先行文献では鎮痛作用につい
て検討されたが、上記に具体的に示した化合物は効果が
なかったことが報告されている。

【０００７】上記いずれの文献においても具体的に開示
されたＮ−アリールアルキルカンフィジン化合物の中で
ハロゲン原子で置換されたフェニル基を有する化合物は
塩素化物のみであり、フッ素化物はいまだ知られていな
い。しかも、上記のいずれの文献において記載された化
合物は、精神分裂病の動物モデルとして汎用されている
アポモルヒネ誘発のクライミングモデルでの有効性につ
いての記載は全くなかつた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】精神病患者では脳内の
ドーパミン神経系機能が過活動となっていることが知ら
れている。そのため、従来の抗精神分裂病薬はドーパミ
ン受容体を遮断することを目的として開発され、代表的
なものとしてハロペリドールやクロルプロマジンなどが
ある。しかしながら、これら従来の抗精神分裂病薬はパ
ーキンソン症状、アカシジア、急性ジストニアなどの錘
体外路性副作用を高頻度に引き起こし、さらには慢性投
与により難治性の遅発性ジスキネジアをも引き起こすこ
とが知られている。更には、これら従来の抗精神分裂病
薬では改善されない症例も多い。

【０００９】これらのことにより、錘体外路性副作用の
ない新世代の抗精神分裂病薬の開発が望まれている。こ
の錘体外路性副作用の発現を動物実験で予測することが
可能である。ラットに抗精神分裂病薬を投与するとカタ
レプシーという異常行動が観察される。このカタレプシ
ーの強弱はヒトでの錘体外路性副作用の発現率とよく相
関することが知られている。従ってカタレプシーを起こ
さなければ、ヒトに投与しても錘体外路性副作用を発現
しないと考えられる。

【００１０】また、従来の抗精神分裂病薬により誘発さ
れたカタレプシーを改善させる薬は、これら錘体外路性
副作用の治療薬となりうる。しかしながら、未だにドー
パミン受容体ブロッカー以外の抗精神分裂病薬は存在せ
ず、現在使用されている抗精神分裂病薬は程度の差こそ
あれすべて錘体外路性副作用を引き起こす。

【００１１】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはア
ポモルヒネ誘発クライミング行動に拮抗し、カタレプシ
ー誘発作用がなく、さらには従来の抗精神分裂病薬によ
って誘発されたカタレプシーを改善させる薬物を創製す
べく、鋭意努力し探索した結果、全く意外なことに後記
一般式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩がこれら条件を満たすことを見い出し、本発明
を完成した。すなわち、本発明は、一般式（１）

【００１２】

【化４】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を
提供するものである。

【００１３】また、本発明は、上記一般式（１）で表さ
れる光学活性な化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする抗
精神分裂病薬を提供するものである。

【００１４】本発明の化合物（１）の例としては、次の
化合物を挙げることができる。（１Ｒ）−３−［２−
（２−フルオロフェニル）エチル］−１，８，８−トリ
メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
（１Ｒ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン、（１Ｒ）−３−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、

【００１５】（１Ｓ）−３−［２−（２−フルオロフェ
ニル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン、（１Ｓ）−３−［２−
（３−フルオロフェニル）エチル］−１，８，８−トリ
メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン、

【００１６】本発明化合物（１）の製造は、例えば次の
方法により製造することができる。すなわち、本発明化
合物（１）は、一般式（２）

【００１７】

【化５】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される化合物
のカルボニル基を還元することによって得られる。

【００１８】前記化合物（２）は、一般式（３）

【００１９】

【化６】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミン
（３）を一般式（４）

【００２０】

【化７】 で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体でアシル
化することにより得られる。

【００２１】上記の出発原料のうち、前記アミン
（３）、すなわち１，８，８−トリメチル−３−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタンは一般式（３）で示され
る如く不斉炭素原子を有するので、Ｒ体またはＳ体の光
学活性体として使用される。Ｒ体は文献記載の公知化合
物であって、例えば、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．，１７，２０６９（１９６３），Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８０）
などの文献に記載されている。Ｓ体は文献未記載の化合
物であって、（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンを不活
性有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの還元
剤で還元することにより得られる。

【００２２】上記アシル化反応において使用されるカル
ボン酸（４）の例としては、ｏ−フルオロフェニル酢
酸、ｍ−フルオロフェニル酢酸およびｐ−フルオロフェ
ニル酢酸が挙げられる。上記のアシル化反応は、公知の
アシル化反応に準じて実施することができる。例えば、
カルボン酸（４）を遊離の形で使用する場合には、縮合
剤の存在下で反応を行わせる。

【００２３】縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、ジフェニ
ルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロリン化物塩、カルボニルジイミダゾールなどの試
薬、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどのアミド化物を塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成
する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などが挙げら
れる。その他の公知の縮合剤も使用できる。

【００２４】カルボン酸（４）の反応性誘導体として
は、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エステ
ル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例として
は、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、酢
酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸モ
ノアルキルエステルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２、４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
エステルなどの活性エステル、ピラゾール、イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどとの
活性アミドなどが挙げられる。

【００２５】上記アシル化反応における反応性誘導体の
中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は脱
酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級
有機塩基や公知の無機塩基が使用される。

【００２６】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼ
さないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはこれら
の混合溶媒などが使用される。反応温度は特に限定され
ないが、通常は室温で充分に進行する。反応時間は、反
応温度、反応溶媒により左右され、一般に特定できない
が２〜３０時間程度である。

【００２７】上記アシル化反応によって得られた化合物
（２）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性
有機溶媒である場合は、反応液をアルカリ性水溶液、酸
性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機層を濃縮
し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合は、該溶媒を
留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と
同様に処理することにより化合物（２）を得ることがで
きる。該化合物（２）を、さらに、例えば、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーなどの公知の精製法により精
製することができる。

【００２８】このようにして得られた化合物（２）のカ
ルボニル基を還元して本発明化合物（１）を得るのであ
るが、上記の反応は化合物（２）を不活性有機溶媒中水
素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素などの還元剤で還元することにより
行われる。不活性有機溶媒の例としてはテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ピリジ
ンなどが挙げられる。

【００２９】上記の反応は、通常加熱下、できれば還流
下で行われる。反応時間は、反応温度、還元剤の種類に
左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロ
マトグラフィーなどにより反応の経過を追跡することが
でき、化合物（２）の消失を待って反応を終了させれば
よい。一般には特定できないが、１５分〜１０時間程度
である。

【００３０】得られた反応液から目的化合物（１）を得
るには、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合は、反
応液をアルカリ性水溶液、酸性水溶液または飽和食塩水
で洗浄した後、有機層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機
溶媒である場合は、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有
機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより
目的化合物（１）を得ることができる。該化合物（１）
を、さらに、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーなどの公知の精製法により精製することができる。

【００３１】また、本発明の化合物（１）は、次の別法
によっても得られる。すなわち、本発明化合物（１）
は、前記アミン（３）と一般式（５）

【００３２】

【化８】 （式中、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基を示す）で
表されるスルホニル誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の
存在下で反応させることにより得られる。

【００３３】上記のスルホニル誘導体（５）は、フルオ
ロフェニルエチルアルコールを塩化メチレンのような乾
燥不活性有機溶媒中、メタンスルホニルクロライド、ｐ
−トルエンスルホニルクロライドなどでスルホニル化す
ることにより得られる。

【００３４】アミン（３）とスルホニル誘導体（５）と
の反応で使用される塩基の例としては、例えば、トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級有機塩基
やアルカリ及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物及び水素化物などの無機塩基が挙げられ
る。

【００３５】上記の不活性有機溶媒の例としては、アセ
トニトリル、ベンゼン、アセトン、テトラヒドロフラン
などが挙げられるがアセトニトリルが特に好ましい。上
記反応は通常、使用する反応溶媒の還流温度で適宜行わ
れる。反応時間は、反応温度、塩基の種類により左右さ
れるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィーなどにより反応の経過を追跡することができ、
アミン（３）の消失を待って反応を終了させればよい。
一般には特定できないが、２〜２４時間程度である。

【００３６】このようにして得られた反応液から目的化
合物（１）を得るには、不溶性物を濾去し、溶媒を濃縮
した後、残渣を例えばクロロホルムとアセトンとの混合
物を溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
などの公知の精製法により精製することができる。本発
明においては、本発明化合物（１）が開示されれば、上
記で示した製造法に限らず、公知の反応を組み合わせる
ことにより製造することは容易である。

【００３７】このようにして得られた本発明化合物
（１）は必要に応じてその薬理学的に許容される酸付加
塩とすることが可能である。このような塩としては、塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、
コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、
メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、マレイン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げること
ができる。

【００３８】本発明化合物（１）およびその薬理学的に
許容される酸付加塩のいずれの化合物もラットに３０ｍ
ｇ／ｋｇ静脈投与しても、死亡例は認められなかったこ
とから明かなように、医薬として使用しても安全な化合
物ということができる。

【００３９】本発明化合物（１）またはその薬理学的に
許容される酸付加塩を医薬として使用するには、これを
製剤化し、通常、経口投与もしくは点滴を含む注射など
の非経口投与すればよく、その投与量は、投与形態、被
投与者の年齢、体重、症状などによって異なるが、一般
には、成人１日当り０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度であ
る。

【００４０】上記製剤化のための剤形としては、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などが挙げら
れるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた各
種担体、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口
剤は、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチ
ルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形
剤、澱粉、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、
ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、などの崩壊剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水
素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを使用することが
できる。

【００４１】また、本発明化合物（１）またはその薬理
学的に許容される酸付加塩は、懸濁剤、エマルジョン
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用できる。非
経口剤は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールなどを使用することがで
きる。さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等
張化剤、無痛化剤などを加えてもよい。

【００４２】

【発明の効果】次に本発明の化合物（１）およびその薬
理学的に許容される酸付加塩（以下、単に「本発明化合
物」ということがある）の薬理学的作用について述べ
る。 １．アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用 ドーパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与す
ると種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ
登る行動はヒトでの精神分裂病と密接な関係があること
が知られている。すなわち、ある薬物がマウスでのアポ
モルヒネ誘発クライミングの抑制作用を有していれば、
その薬物はヒトにおいて抗精神分裂病作用を有すると予
測することができる。

【００４３】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバ
ー）に各々本発明化合物および対照品を腹腔内投与し、
その３０分後にアポモルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し
た。アポモルヒネ投与後、２０分から２３分までの３分
間のクライミング行動を観察した。クライミング行動は
ステンレススチール製金網ケージにマウスを入れ、観察
時間中にケージの１／２以上、上部へ留まっている時間
を測定した。アポモルヒネ単独群のクライミング時間を
１００％として被験薬物による時間短縮を抑制率で示し
た。アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用の結果は
表１に示す通りである。

【００４４】

【表１】

【００４５】以上の結果から、本発明化合物は非常に低
容量の投与においてアポモルヒネ誘発クライミング行動
を抑制し、その効力は抗精神分裂病薬であるクロルプロ
マジンと同等もしくはそれ以上であった。また、対照化
合物Ｎ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン塩酸塩お
よびＮ−（β−ｏ−クロロフェニルエチル）カンフィジ
ン塩酸塩は各々１０ｍｇ／ｋｇ投与でアポモルヒネ誘発
クライミング行動を抑制しなかった。これらの成績よ
り、本発明化合物（塩酸塩）は、Ｎ−（ｍ−クロロベン
ジル）カンフィジン塩酸塩およびＮ−（β−ｏ−クロロ
フェニルエチル）カンフィジン塩酸塩とは異なり、非常
に強い抗精神分裂病作用を有することが認められた。

【００４６】２．カタレプシー発現作用 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（１８０ｇ前後、チャールス
・リバー）に各々本発明化合物および対照品を腹腔内投
与し、３０分後にカタレプシーを測定した。カタレプシ
ーの測定は、直径２ｍｍの鉄棒に細い糸を巻き付けたも
のを１２ｃｍの高さに水平に設置し、これにラットの前
肢を強制的に掛けさせ、ラットが前肢をおろすまでの時
間を測定した。その時間が３０秒までを０点、６０秒ま
でを１点、１２０秒までを２点、１８０秒までを３点、
１８０秒以上を４点とし、平均点が１点未満であれば
−、１点以上２点未満であれば＋、２点以上３点未満で
あれば＋＋、３点以上であれば＋＋＋として表示した。
カタレプシー発現作用の結果は表２の通りである。

【００４７】

【表２】

【００４８】ハロペリドールをはじめとする多くの抗精
神分裂病薬は錘体外路性症状を主とした重篤な副作用を
引き起こすことが知られている。抗精神分裂病薬をラッ
トに投与したときに観察されるカタレプシーは、ヒトで
の錘体外路性の副作用を反映していることが明らかとな
っている。

【００４９】ハロペリドールは２ｍｇ／ｋｇ投与におい
て著明なカタレプシーを引き起こすのに対して、本発明
化合物はカタレプシーを引き起こさなかった。このこと
は本発明化合物は強力な精神分裂病治療効果を発揮し、
しかも錘体外路性の副作用を引き起こさない新しいタイ
プの抗精神分裂病薬として有用である。

【００５０】３．カタレプシー拮抗作用 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（１８０ｇ前後、チャールス
・リバー）に各々本発明化合物および対照品を腹腔内投
与し、３０分後にハロペリドール２ｍｇ／ｋｇを腹腔内
投与した。そのさらに３０分後にカタレプシーを測定し
た。カタレプシーの測定は前記のカタレプシー発現作用
における測定方法と同じ方法で行った。平均点が１点未
満であれば＋＋＋、１点以上２点未満であれば＋＋、２
点以上３点未満であれば＋、３点以上であれば−と表示
した。カタレプシー拮抗作用の結果は表３の通りであ
る。

【００５１】

【表３】

【００５２】以上の結果から、実施例１〜６に記載の本
発明化合物（塩酸塩）は、ハロペリドール誘発カタレプ
シーに対して拮抗作用を示している。この作用は対照品
Ｎ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン塩酸塩および
Ｎ−（β−ｏ−クロロフェニルエチル）カンフィジン塩
酸塩では認められなかった。

【００５３】以上の実験結果から、本発明化合物が錘体
外路性副作用を起こさず、抗精神分裂病作用を発揮する
ばかりか、既存の抗精神分裂病薬で生じた副作用を軽減
させる作用も有していることを示すものである。これに
対し、公知のＮ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン
塩酸塩およびＮ−（β−ｏ−クロロフェニルエチル）カ
ンフィジン塩酸塩は抗精神分裂病作用を示さなかった。
このことから、本発明化合物（１）およびその薬理学的
に許容される酸付加塩の薬理作用は、公知文献からは全
く予想もし得なかった医薬としての有用性を示すもので
ある。

【００５４】

【実施例】次に、参考例および実施例を挙げて本発明を
具体的に説明する。尚、各参考例および各実施例で得ら
れた目的物の質量分析スペクトル（ＭＳ）および ¹Ｈ核
磁気共鳴スペクトル（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）は表４及び表５に
記載する。

【００５５】参考例 １ （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−２−オン （１Ｓ）−樟脳８．３１ｇ（５４．６ミリモル）とヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸９．２５ｇ（８１．９
ミリモル）を酢酸（２００ｍl ）中、７時間加熱還流し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロ
ロホルム溶液として飽和重曹水で洗浄した。次いで、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾
液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で
精製して表題の目的物を白色針状結晶で得た。収量５．
５７ｇ（収率５５．６％） 〔α〕_D ²⁵＝＋２５．０°（ｃ＝１，メタノール中）

【００５６】参考例 ２ （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン 水素化リチウムアルミニウム０．８８ｇ（２３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２０ｍl ）溶液に、（１
Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−２−オン１．９３ｇ（１１．
６ミリモル）を加え、２２時間加熱還流した。反応後、
反応物を冷却し、これに６Ｎ塩酸、続いて５Ｎ水酸化ナ
トリウムを加え、アルカリ性とした。不溶物を濾別し、
濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮
して表題の目的物を白色粉末で得た。収量１．７０ｇ
（収率９６．６％） 〔α〕_D ²⁵＝−１７．２°（ｃ＝１，メタノール中）

【００５７】実施例 １ （１Ｒ）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン ２−フルオロフェニルエチルアルコール０．４７ｍl の
塩化メチレン１０ｍl溶液を０℃に冷却し、メタンスル
ホニルクロライド０．３３ｍl 、続いてトリエチルアミ
ン０．７４ｍl を加え、徐々に室温に戻し７時間撹拌し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。
これに（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．６７ｇと炭酸
カリウム１．２１ｇを加え、アセトニトリル１０ｍl 溶
液とし、１４時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。

【００５８】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）で精製し、表題の目的物を
得た。収量０．１３ｇ。得られた表題化合物に２倍モル
量の塩化水素メタノール溶液を加え、濃縮してジエチル
エーテルで結晶化し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋７．７°（ｃ＝０．５，メタノール中）

【００５９】実施例 ２ （１Ｒ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍl 溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分間撹拌した。これに３−フルオロフェ
ニル酢酸０．７７ｇ、続いて１−エチル−３−（３’−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳ
Ｃ）１．３５ｇを加え徐々に室温に戻し２９時間撹拌し
た。

【００６０】反応後、反応液を飽和食塩水で洗浄し続い
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液
を減圧濃縮し、（１Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル
アセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタンを得た。これを単離すること
なく、水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇのテトラ
ヒドロフラン２０ｍl 溶液へ加え１時間加熱還流した。
反応後、反応物を冷却し、これに水を加え、不溶物を濾
別して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、
表題の目的物を得た。収量１．０３ｇ。実施例１と同様
の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋６．４°（ｃ＝０．５，メタノール中）

【００６１】実施例 ３ （１Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン ４−フルオロフェニルエチルアルコール１．８８ｍl の
塩化メチレン３０ｍl溶液を０℃に冷却し、これにメタ
ンスルホニルクロライド１．４０ｍl 、続いてトリエチ
ルアミン２．６０ｍl を加え、徐々に室温に戻し１７時
間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、粗メシル体
を得た。

【００６２】これに（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル
ー３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩２．
８５ｇと炭酸カリウム６．２２ｇを加え、アセトニトリ
ル４０ｍl 溶液とし、７時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で
精製し、表題の目的物を得た。収量３．４６ｇ。実施例
１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋７．９°（ｃ＝０．５，メタノール中）

【００６３】実施例 ４ （１Ｓ）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル］ー１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン ２−フルオロフェニルエチルアルコール１．０１ｍl の
塩化メチレン１５ｍl溶液を０℃に冷却し、これにメタ
ンスルホニルクロライド０．７０ｍl 、続いてトリエチ
ルアミン１．２６ｍl を加え、徐々に室温に戻し７時間
撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を
得た。

【００６４】これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１．
４３ｇと炭酸カリウム３．１１ｇを加え、アセトニトリ
ル２０ｍl 溶液とし、２４時間加熱還流した。反応後、
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製し、表題の目的物を得た。収量１．７０ｇ。実施
例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−６．６°（ｃ＝０．５，メタノール中）

【００６５】実施例 ５ （１Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍl 溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。これに３−フルオロフェニ
ル酢酸０．７７ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐
々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応後、反応液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００６６】乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１
Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルアセチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタンを得た。これを単離することなく、水素化リチ
ウムアルミニウム０．３８ｇのテトラヒドロフラン２０
ｍl 溶液へ加え１時間加熱還流した。反応後、反応物を
冷却し、これに水を加え、不溶物を濾別して濾液を減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得
た。収量１．２５ｇ。実施例１と同様の方法で処理し、
塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−７．０°（ｃ＝０．５，メタノール中）

【００６７】実施例 ６ （１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍl 溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え
０℃で３０分撹拌した。これに４−フルオロフェニル酢
酸０．７８ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に
室温に戻し２３時間撹拌した。反応後、反応液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００６８】乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１
Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルアセチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタンを得た。これを単離することなく、水素化リチ
ウムアルミニウム０．３８ｇのテトラヒドロフラン２０
ｍl 溶液へ加え１時間加熱還流した。反応後、反応物を
冷却し、これに６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：アセトン＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題
の目的物を得た。収量１．１０ｇ。実施例１と同様の方
法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−７．４°（ｃ＝０．５，メタノール中）

【００６９】実施例 ７ 注射剤の製造 （１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１．０ｇを注射用蒸留水
１Ｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６〜
７に調節した後、滅菌し、これをアンプルに５ｍl ずつ
充填して注射剤を得た。

【００７０】実施例 ８ 錠剤の製造 （１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，８，８−トリ メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩 ５０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ８０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク ２９．５ｍｇ の組成からなる１錠２００ｍｇの錠剤を乾式打錠により
得た。

【００７１】

【表４】

【００７２】

【表５】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
   性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化２】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
   性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を
   有効成分として含有することを特徴とする抗精神分裂病
   薬。