JPH06157468A - Ｎ−ヒドロキシフェニルエチルアゼピン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩、
およびそれらを有効成分として含有することを特徴とす
る抗精神分裂病薬。 【効果】 本発明のＮ−ヒドロキシフェニルエチルアゼ
ピン誘導体（１）およびその薬理学的に許容される酸付
加塩は、錘体外路性副作用を起こさず、抗精神分裂病作
用を発揮するばかりか、既存の抗精神分裂病薬で生じた
副作用を軽減させる作用も有している。このことから本
発明化合物（１）およびその薬理学的に許容される酸付
加塩は副作用のない抗精神分裂病薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性な３−［２−
（ヒドロキシフェニル）エチル］−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
または薬理学的に許容される酸付加塩およびそれらを有
効成分として含有することを特徴とする抗精神分裂病薬
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】英国特許８５２９７１（１９５９）明細
書、Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｔ ｔｏｘｉｃ
ｏｌ．，１７，２７７−２８７（１９６０）およびＡｃ
ｔａＣｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１
７，２０６９−２０７８（１９６３）には、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ はそ
れぞれ同一あるいは異なる水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基またはアミ
ノ基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）で表されるＮ−
アリールアルキルカンフィジン誘導体が開示されてい
る。具体的には、アリール基が水酸基で置換されたフェ
ニル基を有する誘導体としてはＮ−（ｍ−ヒドロキシベ
ンジル）カンフィジンのみが開示されている。

【０００５】上記の先行文献に記載された化合物は、中
枢神経抑制薬（ｄｅｐｒｅｓｓｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ
ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍ）およびトランキライザーとして有用であ
り、好ましくは、Ｎ−モノクロアリールアルキルカンフ
ィジン誘導体がよく、更に具体的にはＮ−（ｍ−クロロ
ベンジル）カンフィジンが特に好ましいと記載されてい
る。

【０００６】しかしながら、水酸基で置換されたフェニ
ル基を有する化合物の有用性の記載はなく、しかも、上
記のいずれの先行文献においても、これらの公知化合物
は、精神分裂病の動物モデルとして汎用されているアポ
モルヒネ誘発のクライミングモデルでの有効性について
は全く記載はない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】精神病患者では脳内の
ドーパミン神経系機能が過活動となっていることが知ら
れている。そのため、従来の抗精神分裂病薬はドーパミ
ン受容体を遮断することを目的として開発され、代表的
なものとしてハロペリドールやクロルプロマジンなどが
ある。しかしながら、これら従来の抗精神分裂病薬はパ
ーキンソン症状、アカシジア、急性ジストニアなどの錘
体外路性副作用を高頻度に引き起こし、さらには慢性投
与により難治性の遅発性ジスキネジアをも引き起こすこ
とが知られている。さらには、これら従来の抗精神分裂
病薬では改善されない症例も多い。

【０００８】これらのことにより、錘体外路性副作用の
ない新世代の抗精神分裂病薬の開発が望まれている。こ
の錘体外路性副作用の発現を動物実験で予測することが
可能である。ラットに抗精神分裂病薬を投与するとカタ
レプシーという異常行動が観察される。このカタレプシ
ーの強弱はヒトでの錘体外路性副作用の発現率とよく相
関することが知られている。従ってカタレプシーを起こ
さなければ、ヒトに投与しても錘体外路性副作用を発現
しないと考えられる。また、従来の抗精神分裂病薬によ
り誘発されたカタレプシーを改善させる薬は、これら錘
体外路性副作用の治療薬となりうる。しかしながら、未
だにドーパミン受容体ブロッカー以外の抗精神分裂病薬
は存在せず、現在使用されている抗精神分裂病薬は程度
の差こそあれすべて錘体外路性副作用を引き起こす。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはア
ポモルヒネ誘発クライミング行動に拮抗し、カタレプシ
ー誘発作用がなく、さらには従来の抗精神分裂病薬によ
って誘発されたカタレプシーを改善させる薬物を創製す
べく、鋭意努力し探索した結果、全く意外なことに後記
一般式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩がこれら条件を満たすことを見い出し、本発明
を完成した。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式（１）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表
される光学活性な化合物またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を提供するものである。また、本発明は前記
一般式（１）で表される光学活性な化合物またはその薬
理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする抗精神分裂病薬を提供するものであ
る。

【００１３】本発明の化合物（１）の例としては、次の
化合物を挙げることができる。（１Ｒ）−３−［２−
（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
（１Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン、（１Ｒ）−３−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチル］−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１
Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］
−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン、（１Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロ
キシフェニル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１Ｓ）−３
−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン、

【００１４】本発明化合物（１）の製造は、一般式
（１）が開示されれば、以下の製造法により限定されな
いが、例えばその一例としては、次の製造法が挙げられ
る。すなわち、本発明化合物（１）は、一般式（２）

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表
される化合物のカルボニル基を還元することによって得
られる。

【００１７】前記一般式（２）は、一般式（３）

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｃ^* は前記と同じ意味を有する）
で表されるアミンを一般式（４）

【００２０】

【化７】

【００２１】で表されるカルボン酸またはその反応性誘
導体でアシル化することにより得られる。上記の出発原
料のうち、前記アミン（３）、すなわち１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンは
一般式（３）で示される如く不斉炭素原子を有するの
で、Ｒ体またはＳ体の光学活性体として使用される。Ｒ
体は文献記載の公知化合物であって、例えば、Ａｃｔ
ａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１７，２０６９（１９６
３），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２
１，４５９３（１９８０）などの文献に記載されてい
る。Ｓ体は文献未記載の化合物であって、（１Ｓ）−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン−２−オンを不活性有機溶媒中、水素化リ
チウムアルミニウムなどの還元剤で還元することにより
得られる。

【００２２】上記アシル化反応において使用されるカル
ボン酸（４）の例としては、ｏ−ヒドロキシフェニル酢
酸、ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸およびｐ−ヒドロキシ
フェニル酢酸が挙げられる。

【００２３】上記のアシル化反応は、公知のアシル化反
応に準じて実施することができる。例えば、カルボン酸
（４）を遊離の形で使用する場合には、縮合剤の存在下
で反応を行わせる。その縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド，Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合
物、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾリル
−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロリン化物塩、カルボニルジイミダゾー
ルなどの試薬、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド化物を塩化チオニル、オ
キシ塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応に
よって生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）な
どが挙げられる。その他の公知の縮合剤も使用できる。

【００２４】カルボン酸（４）の反応性誘導体として
は、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エステ
ル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例として
は、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、酢
酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸モ
ノアルキルエステルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２、４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
エステルなどの活性エステル、ピラゾール、イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどとの
活性アミドなどが挙げられる。

【００２５】上記アシル化反応における反応性誘導体の
中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は脱
酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級
有機塩基や公知の無機塩基が使用される。

【００２６】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼ
さないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはこれら
の混合溶媒などが使用される。反応温度は特に限定され
ないが、通常は室温で充分に進行する。反応時間は、反
応温度、反応溶媒により左右され、一般に特定できない
が２〜３０時間程度である。

【００２７】上記アシル化反応によって得られた化合物
（２）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性
有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、
酸性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機層を濃
縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶
媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前
記と同様に処理することにより化合物（２）を得ること
ができる。該化合物（２）を、さらに、例えば、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の精製法によ
り精製することができる。

【００２８】このようにして得られた化合物（２）のカ
ルボニル基を還元して本発明化合物（１）を得るのであ
るが、上記の反応は化合物（２）を不活性有機溶媒中水
素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素などの還元剤で還元することにより
行われる。不活性有機溶媒の例としてはテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ピリジ
ンなどが挙げられる。上記の反応は、通常加熱下、でき
れば還流下で行われる。反応時間は、反応温度、還元剤
の種類に左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィーなどにより反応の経過を追跡す
ることができ、化合物（２）の消失を待って反応を終了
させればよい。一般には特定できないが、１５分〜１０
時間程度である。

【００２９】得られた反応液から目的化合物（１）を得
るには、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、
反応液をアルカリ性水溶液、酸性水溶液または飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を濃縮し、反応溶媒が親水性有
機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水
性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することに
より目的化合物（１）を得ることができる。該化合物
（１）を、さらに、例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーなどの公知の精製法により精製することがで
きる。

【００３０】また、得られた本発明化合物（１）は必要
に応じてその薬理学的に許容される酸付加塩とすること
も可能である。このような塩の例としては、塩酸、硫
酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク
酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタン
スルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マ
レイン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができ
る。

【００３１】本発明化合物（１）およびその薬理学的に
許容される酸付加塩のいずれの化合物もラットに３０ｍ
ｇ／ｋｇ静脈投与しても、死亡例は認められなかったこ
とから明かなように、医薬として使用しても安全な化合
物ということができる。本発明化合物（１）またはその
薬理学的に許容される酸付加塩を医薬として使用するに
は、これを製剤化し、通常、経口投与もしくは点滴を含
む注射などの非経口投与すればよく、その投与量は、投
与形態、被投与者の年齢、体重、症状などによって異な
るが、一般には、成人１日当り０．１ｍｇ−１００ｍｇ
程度である。

【００３２】上記製剤化のための剤形としては、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などが挙げら
れるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた各
種担体、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口
剤は、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチ
ルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形
剤、澱粉、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、
ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、などの崩壊剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水
素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを使用することが
できる。

【００３３】また、本発明化合物（１）またはその薬理
学的に許容される酸付加塩は、懸濁剤、エマルジョン
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用できる。非
経口剤は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールなどを使用することがで
きる。さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等
張化剤、無痛化剤などを加えてもよい。

【００３４】

【発明の効果】次に、本発明の化合物（１）およびその
薬理学的に許容される酸付加塩（以下、単に「本発明化
合物」ということがある）の薬理学的作用について述べ
る。 １．アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用 ドーパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与す
ると種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ
登る行動はヒトでの精神分裂病と密接な関係があること
が知られている。すなわち、ある薬物がマウスでのアポ
モルヒネ誘発クライミングの抑制作用を有していれば、
その薬物はヒトにおいて抗精神分裂病作用を有すると予
測することができる。

【００３５】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバ
ー）に各々本発明化合物および対照品を腹腔内投与し、
その３０分後にアポモルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与し
た。アポモルヒネ投与後２０分から２３分までの３分間
のクライミング行動を観察した。クライミング行動はス
テンレススチール製金網ケージにマウスを入れ、観察時
間中にケージの１／２以上上部へ留まっている時間を測
定した。アポモルヒネ単独群のクライミング時間を１０
０％として被験薬物による時間短縮を抑制率で示した。
その結果は表１の通りである。

【００３６】

【００３７】以上の結果から、本発明化合物は非常に低
容量の投与においてアポモルヒネ誘発クライミング行動
を抑制し、その効力は抗精神分裂病薬であるクロルプロ
マジンと同等もしくはそれ以上であった。また、Ｎ−
（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン塩酸塩およびＮ−
（ｍ−ヒドロキシベンジル）カンフィジン塩酸塩は各々
１０ｍｇ／ｋｇ投与でアポモルヒネ誘発クライミング行
動を抑制しなかった。これらの成績より、本発明化合物
（塩酸塩）は、Ｎ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジ
ン塩酸塩およびＮ−（ｍ−ヒドロキシベンジル）カンフ
ィジン塩酸塩とは異なり、非常に強い抗精神分裂病作用
を有することが認められた。

【００３８】２．カタレプシー発現作用 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（１８０ｇ前後、チャールス
・リバー）に各々本発明化合物および対照品を腹腔内投
与し、３０分後にカタレプシーを測定した。カタレプシ
ーの測定は以下の通りに行った。直径２ｍｍの鉄棒に細
い糸を巻き付けたものを１２ｃｍの高さに水平に設置
し、これにラットの前肢を強制的に掛けさせ、ラットが
前肢をおろすまでの時間を測定した。その時間が３０秒
までを０点、６０秒までを１点、１２０秒までを２点、
１８０秒までを３点、１８０秒以上を４点とし、平均点
が１点未満であればー、１点以上２点未満であれば＋、
２点以上３点未満であれば＋＋、３点以上であれば＋＋
＋と表示した。その結果は表２の通りである。

【００３９】

【００４０】ハロペリドールをはじめとする多くの抗精
神分裂病薬は錘体外路性症状を主とした重篤な副作用を
引き起こすことが知られている。抗精神分裂病薬をラッ
トに投与したときに観察されるカタレプシーは、ヒトで
の錘体外路性の副作用を反映していることが明らかとな
っている。ハロペリドールは２ｍｇ／ｋｇ投与において
著明なカタレプシーを引き起こすのに対して、本発明化
合物はカタレプシーを引き起こさなかった。このことは
本発明化合物は強力な精神分裂病治療効果を発揮し、し
かも錘体外路性の副作用を引き起こさない新しいタイプ
の抗精神分裂病薬として有用である。

【００４１】３．カタレプシー拮抗作用 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（１８０ｇ前後、チャールス
・リバー）に各々本発明化合物および対照品を腹腔内投
与し、３０分後にハロペリドール２ｍｇ／ｋｇを腹腔内
投与した。そのさらに３０分後にカタレプシーを測定し
た。カタレプシーの測定は前記のカタレプシー発現作用
における測定方法と同じ方法で行った。平均点が１点未
満であれば＋＋＋、１点以上２点未満であれば＋＋、２
点以上３点未満であれば＋、３点以上であればーと表示
した。結果は表３の通りである。

【００４２】

【００４３】以上の結果から、実施例１〜６に記載の本
発明化合物（塩酸塩）は、ハロペリドール誘発カタレプ
シーに対して拮抗作用を示している。この作用は対照品
Ｎ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン塩酸塩および
Ｎ−（ｍ−ヒドロキシベンジル）カンフィジン塩酸塩で
は認められなかった。

【００４４】以上の実験結果から、本発明化合物が錘体
外路性副作用を起こさず、抗精神分裂病作用を発揮する
ばかりか、既存の抗精神分裂病薬で生じた副作用を軽減
させる作用も有していることを示すものである。これに
対し、公知のＮ−（ｍ−クロロベンジル）カンフィジン
塩酸塩およびＮ−（ｍ−ヒドロキシベンジル）カンフィ
ジン塩酸塩は抗精神分裂病作用を示さなかった。このこ
とから、本発明化合物（１）およびその薬理学的に許容
される酸付加塩の薬理作用は、公知文献からは全く予想
もし得なかった医薬としての有用性を示すものである。

【００４５】

【実施例】次に、参考例および実施例を挙げて本発明を
具体的に説明する。

【００４６】

【参考例１】（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン （１Ｓ）−樟脳８．３１ｇ（５４．６ミリモル）とヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸９．２５ｇ（８１．９
ミリモル）を酢酸（２００ｍｌ）中７時間加熱還流し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロ
ロホルム溶液として飽和重曹水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して
表題の目的物を白色針状結晶で得た。収量５．５７ｇ
（収率５５．６％） ＭＳ（ＦＡＢ）；１６８（ＭＨ⁺ ）

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），１．０４（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），１．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），
１．５−１．７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），１．７−１．８
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），３．００
（１Ｈ，ｄ，ＣＨ₂ ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．４８
（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ₂ ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ），
５．５０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ） 〔α〕_D ²⁵＝＋２５．０°（ｃ １，メタノール）

【００４８】

【参考例２】（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン 水素化リチウムアルミニウム０．８８ｇ（２３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に（１Ｓ）
−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−２−オン１．９３ｇ（１１．６ミリ
モル）を加え、２２時間加熱還流した。反応後、反応物
を冷却し、これに６Ｎ塩酸、続いて５Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え、アルカリ性とした。不溶物を濾別し、濾液を
ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して表
題の目的物を白色粉末で得た。収量１．７０ｇ（収率９
６．６％） ＭＳ（ＥＩ）；１５３（Ｍ⁺ ）

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），０．８６（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），１．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），
１．４−１．７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×２），１．８−
２．０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ
₂ ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ
₂ ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ₂ ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ₂ ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ） 〔α〕_D ²⁵＝−１７．２°（ｃ １，メタノール）

【００５０】

【実施例１】（１Ｒ）−３−［２−（２ーヒドロキシフ
ェニル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．３８ｇの塩化メチレ
ン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．３４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。これに２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸０．３８ｇ、続いて１−エチル−３−（３’−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳ
Ｃ）０．５４ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間撹拌
した。反応後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮
し、（１Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニルアセチ
ル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンを得た。これを単離することな
く、水素化リチウムアルミニウム０．１６ｇのテトラヒ
ドロフラン１５ｍｌ溶液に加え１時間加熱還流した。反
応後、反応物を冷却し、これに６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水
酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別して濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。
収量０．４０ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）；２７４（ＭＨ⁺ ）

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．８３（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），
０．９７（３Ｈ，ｓ），１．５−２．０（５Ｈ，ｍ），
２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２），２．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．２），２．７−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１１．２），６．７１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．１１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３） 得られた表題化合物に２倍モル量の塩化水素メタノール
溶液を加え、濃縮してジエチルエーテルで結晶化し、塩
酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋８．１°（ｃ ０．５，メタノール）

【００５２】

【実施例２】（１Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。これに３ーヒドロキシフェ
ニル酢酸０．７７ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、
徐々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応後、反応液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１Ｒ）−３−（３
−ヒドロキシフェニルアセチル）−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得
た。これを単離することなく、水素化リチウムアルミニ
ウム０．３８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液へ加
え１時間加熱還流した。反応後、反応物を冷却し、これ
に６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、不溶
物を濾別して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収
量０．２３ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）；２７４（ＭＨ⁺ ）

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．８０（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），
０．９２（３Ｈ，ｓ），１．５−１．９（５Ｈ，ｍ），
２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．６−２．８（６Ｈ，
ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，
ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．１２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋６．７°（ｃ ０．５，メタノール）

【００５４】

【実施例３】（１Ｒ）−３−［２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。これに４ーヒドロキシフェ
ニル酢酸０．７７ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、
徐々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応後、反応液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１Ｒ）−３−（４
−ヒドロキシフェニルアセチル）−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得
た。これを単離することなく、水素化リチウムアルミニ
ウム０．３８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液へ加
え２時間加熱還流した。反応後、反応物を冷却し、これ
に６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、不溶
物を濾別して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収
量０．５０ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）；２７４（ＭＨ⁺ ）

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．７９（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），
０．９２（３Ｈ，ｓ），１．５−１．８（５Ｈ，ｍ），
２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．７−２．９（６Ｈ，
ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．０４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋６．０°（ｃ ０．５，メタノール）

【００５６】

【実施例４】（１Ｓ）−３−［２−（２ーヒドロキシフ
ェニル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．１９ｇの塩化メチレ
ン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．１７ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。これに２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸０．１９ｇ、続いてＷＳＣ０．２７ｇを加え、
徐々に室温に戻し１８時間撹拌した。反応後、反応液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１Ｓ）−３−（２
ーヒドロキシフェニルアセチル）−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得
た。これを単離することなく、水素化リチウムアルミニ
ウム０．０７６ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液へ
加え１時間加熱還流した。反応後、反応物を冷却し、こ
れに６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶
物を濾別して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製し、表題の目的物を得た。収量０．２７ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）；２７４（ＭＨ⁺ ）

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．８２（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），
０．９６（３Ｈ，ｓ），１．６−２．０（５Ｈ，ｍ），
２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９），２．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．９），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），２．９０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．２），６．７０（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．
６），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．９） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１２．７°（ｃ ０．５，メタノール）

【００５８】

【実施例５】（１Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−１，８，８−トリメチルー３ーアザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチルー３ーアザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。これに３−ヒドロキシフェ
ニル酢酸０．７７ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え徐
々に室温に戻し２５時間撹拌した。反応後、反応液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１Ｓ）−３−（３−
ヒドロキシフェニルアセチル）ー１，８，８ートリメチ
ルー３ーアザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム
０．３８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液へ加え１
時間加熱還流した。反応後、反応物を冷却し、これに６
Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾
別して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．
１７ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）；２７４（ＭＨ⁺ ）

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．８０（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），
０．９２（３Ｈ，ｓ），１．５−１．９（５Ｈ，ｍ），
２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．６−２．８（６Ｈ，
ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，
ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．１２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．２） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−８．３°（ｃ ０．５，メタノール）

【００６０】

【実施例６】（１Ｓ）−３−［２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−１，８，８−トリメチルー３ーアザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え
０℃で３０分撹拌した。これに４−ヒドロキシフェニル
酢酸０．７７ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々
に室温に戻し２５時間撹拌した。反応後、反応液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、（１Ｓ）−３−（４−ヒ
ドロキシフェニルアセチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。こ
れを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム
０．３８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液へ加え１
時間加熱還流した。反応後、反応物を冷却し、これに６
Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾
別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝
１０：１〜２：１）で精製し、表題の目的物を得た。収
量０．８０ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）；２７４（ＭＨ⁺ ）

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．７９（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），
０．９２（３Ｈ，ｓ），１．５−１．８（５Ｈ，ｍ），
２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６），２．７−２．９（６Ｈ，
ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．０４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−９．８°（ｃ ０．５，メタノール）

【００６２】

【実施例７】注射剤の製造 （１Ｓ）−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１．０ｇを注射用蒸留水
１Ｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６−
７に調節した後、滅菌し、これをアンプルに５ｍｌずつ
充填して注射剤を得た。

【００６３】

【実施例８】 錠剤の製造 （１Ｓ）−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，８，８−ト リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩 ５０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ８０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク ２９．５ｍｇ の組成からなる１錠２００ｍｇの錠剤を乾式打錠により
得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
   性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化２】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表される光学活
   性な化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を
   有効成分として含有することを特徴とする抗精神分裂病
   薬。