JPS62132879A - ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents
３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤Info
- Publication number
- JPS62132879A JPS62132879A JP27479185A JP27479185A JPS62132879A JP S62132879 A JPS62132879 A JP S62132879A JP 27479185 A JP27479185 A JP 27479185A JP 27479185 A JP27479185 A JP 27479185A JP S62132879 A JPS62132879 A JP S62132879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- compound
- benzopyran
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規な化合物及びこれを
有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
生体はａ菌又はウィルスによる感染、異種タンパク質又
は薬物の浸入に対する生体防御反応として免疫反応を起
こし、この免疫反応によって生体は維持ちれている。し
かし、免疫反応は生体に都合のよいことばかシではなく
、場合によって障害を与えるアレルギー反応にもなる。
は薬物の浸入に対する生体防御反応として免疫反応を起
こし、この免疫反応によって生体は維持ちれている。し
かし、免疫反応は生体に都合のよいことばかシではなく
、場合によって障害を与えるアレルギー反応にもなる。
アレルギー反応はＭｉ織＃害を起こす機序によシｌ型、
■型、■型及び■型の４８１類に分類されている。この
うち、ｌ型は即時型又はアナフィラキシ−型と称され、
代表的な疾患としては気管支喘息、アレルギー性鼻炎、
急性尋麻疹などが知られており、その治療系としてクロ
モグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチアエンな
どが臨床に供せられている。
■型、■型及び■型の４８１類に分類されている。この
うち、ｌ型は即時型又はアナフィラキシ−型と称され、
代表的な疾患としては気管支喘息、アレルギー性鼻炎、
急性尋麻疹などが知られており、その治療系としてクロ
モグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチアエンな
どが臨床に供せられている。
しかしながら、■型、■型及び■型の機序に分類される
アレルギー疾患に対しては従来、ハイドロコーチシン、
ベタメタシン、メチルプレドニゾロン、デキサメタシン
などのステロイド剤以外には有効な治療系は知られてい
ない。
アレルギー疾患に対しては従来、ハイドロコーチシン、
ベタメタシン、メチルプレドニゾロン、デキサメタシン
などのステロイド剤以外には有効な治療系は知られてい
ない。
上記のクロモグリク酸ナトリウムは最も便利な投与方法
でろる経口投与では抗アレルギー効果が発現しないこと
、トラニラストは血尿、膿尿、排尿困難などの膀胱炎様
副作用を呈すること、またケトチアエンは投与後、約４
〜６週間経過してはじめて抗アレルギー効果が発現する
という遅効性でロシ、シかも眠けなどの副作用を有する
ことなど、それぞれ薬剤として望ましくない性質を有し
ていることが知られている。また、ステロイド剤は著明
な抗炎症作用とともに免疫抑制作用を併せ有し、アレル
ギー疾患に対して有効性の高い薬剤であるが、その反面
、副作用も大きく、その使用に当っては一心の注意が貿
求される。このような実状から毒性や副作用が少ない、
しかも経口投与可能な抗アレルギー剤の開発が望まれて
いるのが現状でるる。
でろる経口投与では抗アレルギー効果が発現しないこと
、トラニラストは血尿、膿尿、排尿困難などの膀胱炎様
副作用を呈すること、またケトチアエンは投与後、約４
〜６週間経過してはじめて抗アレルギー効果が発現する
という遅効性でロシ、シかも眠けなどの副作用を有する
ことなど、それぞれ薬剤として望ましくない性質を有し
ていることが知られている。また、ステロイド剤は著明
な抗炎症作用とともに免疫抑制作用を併せ有し、アレル
ギー疾患に対して有効性の高い薬剤であるが、その反面
、副作用も大きく、その使用に当っては一心の注意が貿
求される。このような実状から毒性や副作用が少ない、
しかも経口投与可能な抗アレルギー剤の開発が望まれて
いるのが現状でるる。
しかして、本発明の目的の１つは、優れた抗アレルギー
作用を有し、かつ安全性の高い新規な化合物を提供する
にるる。また本発明の他の１つの目的は該新規な化合物
の抗アレルギー剤としての用途を提供するにるる。本発
明のさらに他の目的は経口投与が可能な抗アレルギー剤
を提供するにある０ 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中Ｒ及びＲ
４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ
は水素原子又は低級アルコキシル基を表わし １８は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表わ
し、ｎは０．１又は２の整数を表わす） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラ／誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩（
以下、これらの化合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体類と総称する）を提供することによって
達成され、また該３，４一ジヒドロー２Ｈ−ベンゾピラ
ン誘導体類を有効成分とする抗アレルギー剤を提供する
ことによって達成される。
作用を有し、かつ安全性の高い新規な化合物を提供する
にるる。また本発明の他の１つの目的は該新規な化合物
の抗アレルギー剤としての用途を提供するにるる。本発
明のさらに他の目的は経口投与が可能な抗アレルギー剤
を提供するにある０ 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中Ｒ及びＲ
４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ
は水素原子又は低級アルコキシル基を表わし １８は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表わ
し、ｎは０．１又は２の整数を表わす） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラ／誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩（
以下、これらの化合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体類と総称する）を提供することによって
達成され、また該３，４一ジヒドロー２Ｈ−ベンゾピラ
ン誘導体類を有効成分とする抗アレルギー剤を提供する
ことによって達成される。
上記一般式（１）において、Ｒ，Ｒ及びＲ４が表わす低
級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基などが挙げられ、またＲ３及びＲ４
が表わす低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが例示される。
級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基などが挙げられ、またＲ３及びＲ４
が表わす低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが例示される。
一般式（１）で示ちれる３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラ／誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。
ゾビラ／誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。
Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５
．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イ
ル）−２−ブテノイルファントラニル酸〔化合＠（１）
、ｌＮ−１：５−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）−２−ペンテノイル〕アントラニル敵〔化合
物（２））Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−６−メドキ
シー２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−２
−ブテノイルファントラニル酸［化合物（１９１］Ｎ−
［４−（３，４−ジヒドロ−７−メドキシー２−メチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−２−ブテノイル〕
アントラニル酸〔化合物（４）〕Ｎ−（３−（３，４−
ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アクリロイル〕ア
ントラニル酸〔化合＠（５）］一般式（１）で示される
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体の薬理学
的に許容されるエステルとしてはメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、メチルエステル、オク
チルエステル、テトラデシルエステル、ステアリルエス
テルなどのアルキルエステルなどが例示される。
．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イ
ル）−２−ブテノイルファントラニル酸〔化合＠（１）
、ｌＮ−１：５−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）−２−ペンテノイル〕アントラニル敵〔化合
物（２））Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−６−メドキ
シー２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−２
−ブテノイルファントラニル酸［化合物（１９１］Ｎ−
［４−（３，４−ジヒドロ−７−メドキシー２−メチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−２−ブテノイル〕
アントラニル酸〔化合物（４）〕Ｎ−（３−（３，４−
ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アクリロイル〕ア
ントラニル酸〔化合＠（５）］一般式（１）で示される
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体の薬理学
的に許容されるエステルとしてはメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、メチルエステル、オク
チルエステル、テトラデシルエステル、ステアリルエス
テルなどのアルキルエステルなどが例示される。
また一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩としては
、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムナトノアルカ
リ金象４の塩；カルシウム、マクネシウムなどのアルカ
リ土類金属の塩；アルミニウム塩；アンモニタム塩；ジ
エチルアミン、ピペリジンなどの有機アミンの塩などが
挙げられる。
ベンゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩としては
、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムナトノアルカ
リ金象４の塩；カルシウム、マクネシウムなどのアルカ
リ土類金属の塩；アルミニウム塩；アンモニタム塩；ジ
エチルアミン、ピペリジンなどの有機アミンの塩などが
挙げられる。
一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体は、例えば次の方法にょシ製造すること
ができる。
ゾピラン誘導体は、例えば次の方法にょシ製造すること
ができる。
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前記定義
のとおルである） すなわち、一般式（ＩＩ）で示されるアルデヒドに該ア
ルデヒド１モルに対して約１．０〜１．２モルのトリエ
チルホスホノアセテートと水素化ナトリウムとから調製
したホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ ）試薬をテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルナトのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素などの済媒申で約０
〜４０℃の温度範囲内で反応させることによシ一般式（
ＩＩ）で示される置換アクリル酸エステルを得る。この
置換アクリル酸；ステルを常法によシ加水分解して対応
する置換アクリル酸とし、次いで該置換アクリル酸にこ
れに対して約１．２〜１０倍モル量の塩化チオニルをジ
クロルメタン、ベンゼンなどの不活性溶媒の存在下又は
非存在下に約Ｏ〜８０℃の温度範囲内で約１〜８時間反
応δせることによシ対応する置換アクリル酸クロリドを
得る。次いで、この置換アクリル酸クロリドとこれに対
して約１．０ ヘ１．２ 倍モル量のアントラニル酸と
を塩化メチレン、ベンゼン、ジクロルエタンなどの不活
性溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミンなどの褐３級
アミンの存在下に約θ〜５０℃の渦紋範囲内で反応させ
ることによシ一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体を製造することができる〇 一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビランＭ４体の薬理学的に許容されるエステル及び塩
は該一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体を従来知られている一般的なエステ
ル化反応又は塩生成反応に付することにより１Ｈ造され
る。
のとおルである） すなわち、一般式（ＩＩ）で示されるアルデヒドに該ア
ルデヒド１モルに対して約１．０〜１．２モルのトリエ
チルホスホノアセテートと水素化ナトリウムとから調製
したホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ ）試薬をテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルナトのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素などの済媒申で約０
〜４０℃の温度範囲内で反応させることによシ一般式（
ＩＩ）で示される置換アクリル酸エステルを得る。この
置換アクリル酸；ステルを常法によシ加水分解して対応
する置換アクリル酸とし、次いで該置換アクリル酸にこ
れに対して約１．２〜１０倍モル量の塩化チオニルをジ
クロルメタン、ベンゼンなどの不活性溶媒の存在下又は
非存在下に約Ｏ〜８０℃の温度範囲内で約１〜８時間反
応δせることによシ対応する置換アクリル酸クロリドを
得る。次いで、この置換アクリル酸クロリドとこれに対
して約１．０ ヘ１．２ 倍モル量のアントラニル酸と
を塩化メチレン、ベンゼン、ジクロルエタンなどの不活
性溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミンなどの褐３級
アミンの存在下に約θ〜５０℃の渦紋範囲内で反応させ
ることによシ一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体を製造することができる〇 一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビランＭ４体の薬理学的に許容されるエステル及び塩
は該一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体を従来知られている一般的なエステ
ル化反応又は塩生成反応に付することにより１Ｈ造され
る。
以下に、本発明の化合′４ｉｌ：Ｊ（１）〜（６）及び
対照薬としテ用いたハイドロコーチシンについての■型
（遅延型）アレルギーに対する作用の試験及び七の結果
を示す。
対照薬としテ用いたハイドロコーチシンについての■型
（遅延型）アレルギーに対する作用の試験及び七の結果
を示す。
試験方法
Ｗｉｓｔａｒ系雌性５”／ト（体１約２０１）を用い、
ラットの後肢足艶部皮下にモルモットの脳、を索及び０
．５％フェノール水溶液からなる４０％（Ｗ／Ｖ）ホモ
ジネートと７０インドの完全アジュバントとの容量比１
対１のエマルジョンを住人し、直ちに百日咳ワクチン０
．０５ ｍｌを足背部に筋肉注射した。
ラットの後肢足艶部皮下にモルモットの脳、を索及び０
．５％フェノール水溶液からなる４０％（Ｗ／Ｖ）ホモ
ジネートと７０インドの完全アジュバントとの容量比１
対１のエマルジョンを住人し、直ちに百日咳ワクチン０
．０５ ｍｌを足背部に筋肉注射した。
次いで、被検化合物の所に景を５ヂアラビアゴム末と懸
濁させて経口投与し、その後１日１回の割合で１０日間
連日投与した。投与開始後、ｌＯ０日目り１５５日目で
に脳を髄炎によって死亡したラットの因数を求め、被検
化合物の抗アレルギー作用をル々べた。また、コントロ
ール群には、アラビアゴム末（ｉｌ−蒸留水で懸濁して
経口投与した。
濁させて経口投与し、その後１日１回の割合で１０日間
連日投与した。投与開始後、ｌＯ０日目り１５５日目で
に脳を髄炎によって死亡したラットの因数を求め、被検
化合物の抗アレルギー作用をル々べた。また、コントロ
ール群には、アラビアゴム末（ｉｌ−蒸留水で懸濁して
経口投与した。
試験成績
被検化合物の投与量と試験に供したラットの因数と死亡
したラットの因数とから死亡率を求め、その結果を第１
表に示す。
したラットの因数とから死亡率を求め、その結果を第１
表に示す。
第 １ 表
コントロール群 ６／１０ハイ
ドロコーチシン ５０ ２／ ８
化合物（１） １００ １７８化合物（２）
１００ ２／ ８化合物（８１１００１／８ 化合物（４） １００ １／ ８第１表から明ら
妙・なように被検化合物のすべてにおいて■型アレルギ
ー反応のモデルである実験的脳を髄炎に対して顕著に優
れ次抑制作用を示し′ｆｃ。
ドロコーチシン ５０ ２／ ８
化合物（１） １００ １７８化合物（２）
１００ ２／ ８化合物（８１１００１／８ 化合物（４） １００ １／ ８第１表から明ら
妙・なように被検化合物のすべてにおいて■型アレルギ
ー反応のモデルである実験的脳を髄炎に対して顕著に優
れ次抑制作用を示し′ｆｃ。
次に、本発明の化合物（１）〜（６）及び対照薬として
用いたクロモグリク酸ナトリウム、トラニラストについ
てのＩ型（即時型）アレルギーに対する作用の試験及び
その結果を示す。
用いたクロモグリク酸ナトリウム、トラニラストについ
てのＩ型（即時型）アレルギーに対する作用の試験及び
その結果を示す。
試験方法
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（体重約２５０ｇ）に
即製アルブミン（投与１１００ｍ／ｋｔ）を腹腔内及び
筋肉内投与し、投与後３日目に同様の操作を行なう。３
〜４週間後、モルモットを放血致死せしめ、感作した気
管支筋を摘出し、巾１．５ｎの輪状とし、これを３個繋
いで標本を作製する。Ｔｉ５ｓｕｅ浴中に該標本を釣下
げ１ｇの負荷を与える。浴温度を３７℃に保ち、浴中に
９５％酸素−５チ炭酸ガスの混合カスを常時吹き込む。
即製アルブミン（投与１１００ｍ／ｋｔ）を腹腔内及び
筋肉内投与し、投与後３日目に同様の操作を行なう。３
〜４週間後、モルモットを放血致死せしめ、感作した気
管支筋を摘出し、巾１．５ｎの輪状とし、これを３個繋
いで標本を作製する。Ｔｉ５ｓｕｅ浴中に該標本を釣下
げ１ｇの負荷を与える。浴温度を３７℃に保ち、浴中に
９５％酸素−５チ炭酸ガスの混合カスを常時吹き込む。
標本が安定したのち（約１時間を要す） 、 Ｔｉ５ｓ
ｕｅ浴中にヒスタミン塩酸塩を浴中の濃度が１０ Ｍ
となるように加え、収縮曲線を描かせる。収縮が安定し
たのち、リンゲル液を用いて１０分間隔で３回洗浄し、
標本の収縮を安定させる（約１時間を要す）。次に、Ｔ
ｉ５ｓｕｅ浴中に被検化合物を加え、その１０分後に即
製アルブミンを５ ｍｇ７’ｒｅの割合で加え、標本の
収縮高を６１１ｉ定し、抑制率を算出する。抑制率は次
の計算式により算出する。
ｕｅ浴中にヒスタミン塩酸塩を浴中の濃度が１０ Ｍ
となるように加え、収縮曲線を描かせる。収縮が安定し
たのち、リンゲル液を用いて１０分間隔で３回洗浄し、
標本の収縮を安定させる（約１時間を要す）。次に、Ｔ
ｉ５ｓｕｅ浴中に被検化合物を加え、その１０分後に即
製アルブミンを５ ｍｇ７’ｒｅの割合で加え、標本の
収縮高を６１１ｉ定し、抑制率を算出する。抑制率は次
の計算式により算出する。
Ａ ： ７Ｊ照群の卵装アルブミン除刀口時の収縮高に
：′ｆＪ１．検化合物投与群の即製アルブミン添加時の
収縮高 Ｈ９対照群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高Ｈ′・被
検化合物投与群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高 試験成績 被検化合物の桑ｙ１０−’Ｍにおける抑制率を第２表に
示す。
：′ｆＪ１．検化合物投与群の即製アルブミン添加時の
収縮高 Ｈ９対照群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高Ｈ′・被
検化合物投与群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高 試験成績 被検化合物の桑ｙ１０−’Ｍにおける抑制率を第２表に
示す。
第２表
被検化合物 抑制率（％）
トラニラスト ３２．１クロモグ
υり酸ナトリウム ３２．１化合物（１
） ７７．７化合吻（２）
７９．１ 化合物＋８＋ ８４．２化合物（４）
８０．３ 第２表から明らかなように被検化合物のすべてにおいて
抗アレルギー作用が認められた。
υり酸ナトリウム ３２．１化合物（１
） ７７．７化合吻（２）
７９．１ 化合物＋８＋ ８４．２化合物（４）
８０．３ 第２表から明らかなように被検化合物のすべてにおいて
抗アレルギー作用が認められた。
このように本発明の化合物は抗アレルギー剤として優れ
た特性を有するものでろシ、さらに毒性試験においても
低毒性であることが確認された。
た特性を有するものでろシ、さらに毒性試験においても
低毒性であることが確認された。
例えば、本発明の化合物のうち、前述の代表例として挙
げた化合物（１）〜（５）の急性嵩性値［ＬＤｓｏ （
ｄｄＹ系雄性マウス、体λ２０へ２３．９．１群１０匹
、経口投与）〕はいずれも２． ＯＯＯｍｌｊ ７ｋｇ
以上でめった。
げた化合物（１）〜（５）の急性嵩性値［ＬＤｓｏ （
ｄｄＹ系雄性マウス、体λ２０へ２３．９．１群１０匹
、経口投与）〕はいずれも２． ＯＯＯｍｌｊ ７ｋｇ
以上でめった。
以上の薬理試験の結果よｐ、３．４−ジヒドロー２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体類は特に■型アレルギー反応に起因
するアレルギー性接触性皮膚炎、結核、癩、真菌などの
感染症、アレルギー性態を髄炎、同種移植片拒絶反応な
どの予防薬又は治療薬として使用することができ、また
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、お麻疹などの予防薬又
は治療薬として有用である。
ベンゾピラン誘導体類は特に■型アレルギー反応に起因
するアレルギー性接触性皮膚炎、結核、癩、真菌などの
感染症、アレルギー性態を髄炎、同種移植片拒絶反応な
どの予防薬又は治療薬として使用することができ、また
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、お麻疹などの予防薬又
は治療薬として有用である。
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類の臨床
用量は、一般に成人１日当シ約５〜２００ ｍｌｌ、好
ましくは１０〜１００ｍｇの量で、１〜３回に分力艮８
れる０ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類は任意
慣用の製剤方法を用いて経口又は非経口投与用にＮｊＵ
Ｍすることができる。従って、本発明は人体医薬として
好適な少なくとも１種の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体類を含有する製剤組成物をも包含するも
のである。このような組成物は任意所要の製薬用担体又
は賦形剤によシ慣用の方法で使用に供される。
用量は、一般に成人１日当シ約５〜２００ ｍｌｌ、好
ましくは１０〜１００ｍｇの量で、１〜３回に分力艮８
れる０ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類は任意
慣用の製剤方法を用いて経口又は非経口投与用にＮｊＵ
Ｍすることができる。従って、本発明は人体医薬として
好適な少なくとも１種の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体類を含有する製剤組成物をも包含するも
のである。このような組成物は任意所要の製薬用担体又
は賦形剤によシ慣用の方法で使用に供される。
この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。
経口投与の錠剤及びカプセルは単位歓投与形態であり、
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ン
ルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、シん酸カルシウ
ム、ンルビット、グリシンなど；鈎滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉など；又は許
容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの
ような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他であってもよく、あるいは使用する
前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成
物であってもよい。このような液体製剤は普通に用いら
れる添加剤、例えば懸濁化剤、例えばンルビットシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラ
チン ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食
用脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ン
ルビタン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、例えば
アーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プロ
ピレングリコール、エチルアルコールナト；防腐剤、例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピル、ンルビン酸などを含有してもよい。
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ン
ルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、シん酸カルシウ
ム、ンルビット、グリシンなど；鈎滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉など；又は許
容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの
ような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他であってもよく、あるいは使用する
前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成
物であってもよい。このような液体製剤は普通に用いら
れる添加剤、例えば懸濁化剤、例えばンルビットシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラ
チン ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食
用脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ン
ルビタン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、例えば
アーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プロ
ピレングリコール、エチルアルコールナト；防腐剤、例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピル、ンルビン酸などを含有してもよい。
また注射剤を調製する場合には、３．４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体類に必要によりｐＨ訴整剤、緩
衝剤、安建化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
Ｈ−ベンゾピラン誘導体類に必要によりｐＨ訴整剤、緩
衝剤、安建化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により限定されるものではない０ 実施例１ 窒素雰囲気下、乾燥したテトラヒドロフラン１３０Ｗ１
１と水素化す） ＩＪつＡ １．２１ ？ （５０ｍｍ
ｏｌ）とから成る懸濁液にトリエチルホスホノアセテー
ト１０．８ Ｆ（４８ｍｍｏｌ ）を水冷’ＦＩＣ滴下
Ｌ、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。次いで、この
反ＬＬ、液に（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．
５．７゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル）カルボアルデヒドの１１．４９ （４６ｍｍｏｌ
）を滴下し、室温で２時間攪拌した。得られた反応液
を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層
を５ヂ水酸化ナトリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、これより低沸点物を減圧下に
留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、下記の物性値を有する３−
（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アクリ
ル酸エチルを７．５ｆ得た。収率５９ ％。
らの実施例により限定されるものではない０ 実施例１ 窒素雰囲気下、乾燥したテトラヒドロフラン１３０Ｗ１
１と水素化す） ＩＪつＡ １．２１ ？ （５０ｍｍ
ｏｌ）とから成る懸濁液にトリエチルホスホノアセテー
ト１０．８ Ｆ（４８ｍｍｏｌ ）を水冷’ＦＩＣ滴下
Ｌ、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。次いで、この
反ＬＬ、液に（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．
５．７゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル）カルボアルデヒドの１１．４９ （４６ｍｍｏｌ
）を滴下し、室温で２時間攪拌した。得られた反応液
を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層
を５ヂ水酸化ナトリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、これより低沸点物を減圧下に
留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、下記の物性値を有する３−
（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アクリ
ル酸エチルを７．５ｆ得た。収率５９ ％。
１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（９ＱＭＨｚ）δＨＭＳ
。
。
ＣＬ）ｃ１３゜
１．２０（ｓ 、 ３）１） 、 １．２５（ｔ 、
Ｊ＝８Ｈｚ、 ３Ｈ） 。
Ｊ＝８Ｈｚ、 ３Ｈ） 。
１．７０〜２．６０ （ｍ ＋ ２” ） ＋ ２−０
７ （” 、３ Ｈ） ＋２．１１（８，３）１）、
２．１６（８，３Ｈ）。
７ （” 、３ Ｈ） ＋２．１１（８，３）１）、
２．１６（８，３Ｈ）。
２．４０〜２．７０ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ３．６０（
Ｓ 、 ３Ｈ） 。
Ｓ 、 ３Ｈ） 。
４．１４（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、 ５．８５（ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）。
Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）。
６．９９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ４Ｈ）
上ｉ己（ａ）で得た３−（３，４−ジヒドロ−６−メド
キシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）アクリル酸エチル７．５ Ｆ （２４
，５ｍｍｏｌ ）とエタノール１００１１／とから成る
溶液に５０％水酸化カリウム水浴液６．２２を加え、室
温で３０分間攪拌した。反応液から減圧下にエタノール
を留去し、その残渣に水１００ ｒｎｌを加え、ジエチ
ルエーテルで洗滌した。水層に塩酸を加え、該水層を酸
性にしたのら、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
水洗したのち、無水硫酸マグネジタムで乾燥し、これよ
り減圧下に低沸点物を留去した。その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精夷することにより１下記
の物性値を有する３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキ
シー２゜５、７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）アクリル酸を４．８２得た。収率７０．
４チ。
キシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）アクリル酸エチル７．５ Ｆ （２４
，５ｍｍｏｌ ）とエタノール１００１１／とから成る
溶液に５０％水酸化カリウム水浴液６．２２を加え、室
温で３０分間攪拌した。反応液から減圧下にエタノール
を留去し、その残渣に水１００ ｒｎｌを加え、ジエチ
ルエーテルで洗滌した。水層に塩酸を加え、該水層を酸
性にしたのら、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
水洗したのち、無水硫酸マグネジタムで乾燥し、これよ
り減圧下に低沸点物を留去した。その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精夷することにより１下記
の物性値を有する３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキ
シー２゜５、７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）アクリル酸を４．８２得た。収率７０．
４チ。
ｌＨ−ＮＭＲスベク）ル（ｇＱＭＨｚ）δＨＭＳ。
ＣＬ）α３゜
１．２０ （ｓ 、 ３Ｈ） 、 １．７０〜２．００
（ｍ、 ２Ｈ） 。
（ｍ、 ２Ｈ） 。
２．０７（８，３Ｈ）、 ２．１１（８，３Ｈ）。
２．１６（ｓ 、 ３Ｈ） 、 ２．４０〜２．７０（
ｍ、 ２Ｈ） 。
ｍ、 ２Ｈ） 。
３．６０（８、３Ｈ） 、 ５．８５（ｄ、 Ｊ＝１６
Ｈｚ、 １）１） 。
Ｈｚ、 １）１） 。
７．００（ｄ、Ｊ＝１６１（Ｚ、ＩＨ） 、 １１．４
（８，ＩＨ）上記（ｂ）で得た３−（３，４−ジヒドロ
−６−メドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）アクリル酸３．３ Ｆ（１
２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド２滴、塩化チオニ
ル２ＷＬｔ及びベンゼン１００ｍ／から成る溶液を２時
間加熱還流した。反応混合物から減圧下に低沸点物を留
去し、３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２，５
゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル）アクリル酸クロリドを得た。
（８，ＩＨ）上記（ｂ）で得た３−（３，４−ジヒドロ
−６−メドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）アクリル酸３．３ Ｆ（１
２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド２滴、塩化チオニ
ル２ＷＬｔ及びベンゼン１００ｍ／から成る溶液を２時
間加熱還流した。反応混合物から減圧下に低沸点物を留
去し、３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２，５
゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル）アクリル酸クロリドを得た。
次に、アントラニル酸１．６４９ ｓ ピリジン１．
９２及びベンゼン１００ ｙｎｌから成る溶液に上記の
３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）ア
クリル酸クロリドを室温で滴下し、滴下終了後、さらに
室温で２時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、これより減圧下に低沸点物を留去した。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、下記の物性値を有するＮ−（：３−（３，
４−ジヒドロ−６〜メトキシ−２，５，７，８−ナト２
メチルー２■−ベンゾピラン−２−イル）アクリロイル
〕アントラニル酸〔化合物（５）〕を２．８ｆ得た。収
率５７．０チ。
９２及びベンゼン１００ ｙｎｌから成る溶液に上記の
３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）ア
クリル酸クロリドを室温で滴下し、滴下終了後、さらに
室温で２時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、これより減圧下に低沸点物を留去した。その
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、下記の物性値を有するＮ−（：３−（３，
４−ジヒドロ−６〜メトキシ−２，５，７，８−ナト２
メチルー２■−ベンゾピラン−２−イル）アクリロイル
〕アントラニル酸〔化合物（５）〕を２．８ｆ得た。収
率５７．０チ。
ＦＤ質量スペクトル： 〔Ｍ）４０９
ＨＭＳ 。
ＮＭＲスペクトル（ｇ Ｑ ＭＨｚ ）δＣＤＣｌ３’
１．４０ （ｓ 、 ３ｔｔ） 、 １．７５〜２．０
０（ｍ＋２Ｈ） ＋２．０〜２．１５ （ｍ 、 ９Ｈ
）、 ２．３５〜２．６５（ｍ、 ２Ｈ） 。
１．４０ （ｓ 、 ３ｔｔ） 、 １．７５〜２．０
０（ｍ＋２Ｈ） ＋２．０〜２．１５ （ｍ 、 ９Ｈ
）、 ２．３５〜２．６５（ｍ、 ２Ｈ） 。
３．５５（ｓ、３Ｈ）、５．８５〜６．０ｓ（ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ、２Ｈ）。
１５Ｈｚ、２Ｈ）。
６．８０〜７．８０ （ｍ、 ４Ｈ） 、 １１．０
（ｓ 、 ＩＨ）実施例２〜５ 実施例１−（ａ）において（３，４−ジヒドロ−６−メ
ドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イル）カルボアルデヒドの１１．４９ （
４６ｍｍｏｌ ）の代りに（３，４−ジヒドロ−６−メ
ドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イル）アセトアルデヒド、β−（３゜４−
ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオンアルデ
ヒド、（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）アセトアルデヒド又は（３，４−
ジヒドロ−７−メドキシー２Ｈ−ベンゾビラン−２−イ
ル）アセトアルデヒドのそれぞれ４６ ｍｍｏｌを用い
た以外は同様にして反応及び分離操作を行なうことによ
り、それぞれ対応する置換アクリル飯エチル（■′）を
得た。生成物の収率と物性値を第１表に示す。
（ｓ 、 ＩＨ）実施例２〜５ 実施例１−（ａ）において（３，４−ジヒドロ−６−メ
ドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イル）カルボアルデヒドの１１．４９ （
４６ｍｍｏｌ ）の代りに（３，４−ジヒドロ−６−メ
ドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イル）アセトアルデヒド、β−（３゜４−
ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオンアルデ
ヒド、（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）アセトアルデヒド又は（３，４−
ジヒドロ−７−メドキシー２Ｈ−ベンゾビラン−２−イ
ル）アセトアルデヒドのそれぞれ４６ ｍｍｏｌを用い
た以外は同様にして反応及び分離操作を行なうことによ
り、それぞれ対応する置換アクリル飯エチル（■′）を
得た。生成物の収率と物性値を第１表に示す。
（ｂ）及び（Ｃ）
Ｒ１
実旅例１−（ｂ）において３−（３４−ジヒドロ−６−
メドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）アクリル飲エチル７．５ｆ （２
４，５ｍｍｏｌ ）の代りに上記（ａ） テ得たそれぞ
れの！換アクリル酸エチル（ｉｌｌ’）の２４，５ｒｎ
ｍｏｌを用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行
なった。
メドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）アクリル飲エチル７．５ｆ （２
４，５ｍｍｏｌ ）の代りに上記（ａ） テ得たそれぞ
れの！換アクリル酸エチル（ｉｌｌ’）の２４，５ｒｎ
ｍｏｌを用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行
なった。
このようにして得た対応する置換アクリル酸を実施例１
−（Ｃ）において３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキ
シー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）アクリル酸の代シに用いる以外は同様に
して反応及び分離操作を行なうことにより、目的とする
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１）を
得た。生成物の収率及び物性値を第２表に示す。なお、
収率は置換アクリル酸エチル（Ｉｎ’ ）からの合計収
率を意味する。
−（Ｃ）において３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキ
シー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）アクリル酸の代シに用いる以外は同様に
して反応及び分離操作を行なうことにより、目的とする
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１）を
得た。生成物の収率及び物性値を第２表に示す。なお、
収率は置換アクリル酸エチル（Ｉｎ’ ）からの合計収
率を意味する。
次に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類
のうちＮ−４３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）アクリロイル〕アントラニル酸〔化合物（６
）〕を活性成分とした製剤例を示す。
のうちＮ−４３−（３，４−ジヒドロ−６−メドキシー
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）アクリロイル〕アントラニル酸〔化合物（６
）〕を活性成分とした製剤例を示す。
実施例６ カプセル剤
化合物（５） １０ ｆ
微結晶セルローズ ７５２トウモロ
コシデンプン ２０Ｆ乳 糖
２２９全
量 、３゜。
微結晶セルローズ ７５２トウモロ
コシデンプン ２０Ｆ乳 糖
２２９全
量 、３゜。
上記成分を常法によシ顆粒化したのち、ゼラチン硬カプ
セル１，０００カプセルに充填した。１カプセル中に化
合物（５） １０ ｔｘｙを含有する。
セル１，０００カプセルに充填した。１カプセル中に化
合物（５） １０ ｔｘｙを含有する。
実施例７ 散 剤
化合物（５） ５０ ｆ微
結晶セルローズ ４００Ｆ全 量
１，０００９化合物（５
）をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルローズ
に吸着させたのち、乾燥した。これをトウモロコシデン
プンと混合し、常法により散剤として、化合物（６ンの
２０倍散剤を調製した。
結晶セルローズ ４００Ｆ全 量
１，０００９化合物（５
）をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルローズ
に吸着させたのち、乾燥した。これをトウモロコシデン
プンと混合し、常法により散剤として、化合物（６ンの
２０倍散剤を調製した。
実施例８ 錠 剤
化合物（５） ５９ト
ウモロコシデンプン １０？乳 糖
２０１’カ
ルボキシメチルセルローズカルシウム １０ｆ
微結晶セルローズ ４０？ポリビニル
ピロリドン ５ｆタルク
ＩＯＰ 全 量 １００ｖ化
合物（６）を７七トンに溶解し、次いでこれを微結晶セ
ルローズに吸着させたのち、乾燥した。これにトウモロ
コシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルローズカル
シウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液
を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これを滑
沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠１００り
の錠剤に打錠した。１錠中には化合物（５）５■を含有
する。
ウモロコシデンプン １０？乳 糖
２０１’カ
ルボキシメチルセルローズカルシウム １０ｆ
微結晶セルローズ ４０？ポリビニル
ピロリドン ５ｆタルク
ＩＯＰ 全 量 １００ｖ化
合物（６）を７七トンに溶解し、次いでこれを微結晶セ
ルローズに吸着させたのち、乾燥した。これにトウモロ
コシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルローズカル
シウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液
を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これを滑
沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠１００り
の錠剤に打錠した。１錠中には化合物（５）５■を含有
する。
実施例９ 注射剤
化合物（５Ｊ １０ ｆ
Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−６０（口元ケミカル社製品名）
３７ｆゴー油 ２゜ 塩化ナトリウム θＶプロピレ
ングリコール ４０？蒸留水
全 量１，０００ｆ 化合物（５）、Ｎ１ｋｋｏｌ ＨＣＯ−６０，ゴマ油お
よび半量のプロピレングリコールを混合して約８０℃で
加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化す） リウ
ムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を約８
０℃に加温して加え、全量１，０００ａ／の水溶液とし
た。この水溶液を２ ｔｘｌのアンプルに分注して溶閉
したのち、加熱滅菌した。
Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−６０（口元ケミカル社製品名）
３７ｆゴー油 ２゜ 塩化ナトリウム θＶプロピレ
ングリコール ４０？蒸留水
全 量１，０００ｆ 化合物（５）、Ｎ１ｋｋｏｌ ＨＣＯ−６０，ゴマ油お
よび半量のプロピレングリコールを混合して約８０℃で
加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化す） リウ
ムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を約８
０℃に加温して加え、全量１，０００ａ／の水溶液とし
た。この水溶液を２ ｔｘｌのアンプルに分注して溶閉
したのち、加熱滅菌した。
ｌ￥！中、化合物（５１２０■を含有する。
し発明の効果〕
本発明により提供される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ペン
ゾピラン訪導体類は、上記の薬理試験の結果から明らか
なとおり、優れた抗アレルギー作用を有しており、また
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類を有効
成分とする抗アレルギー剤は該３．４一ジヒドロー２Ｈ
−ベンゾビラン誘導体類の有する優′れた抗アレルギー
作用を効果的に発現させる。
ゾピラン訪導体類は、上記の薬理試験の結果から明らか
なとおり、優れた抗アレルギー作用を有しており、また
３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類を有効
成分とする抗アレルギー剤は該３．４一ジヒドロー２Ｈ
−ベンゾビラン誘導体類の有する優′れた抗アレルギー
作用を効果的に発現させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾４はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルコキ
シル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシル基を表わし、ｎは０、１又は２の整
数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾４はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルコキ
シル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシル基を表わし、ｎは０、１又は２の整
数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩を
有効成分とする抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27479185A JPS62132879A (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27479185A JPS62132879A (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62132879A true JPS62132879A (ja) | 1987-06-16 |
| JPH0588229B2 JPH0588229B2 (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=17546607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27479185A Granted JPS62132879A (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62132879A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| WO2005016867A3 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Anthranilic acid derivatives and their use as activators of the hm74a receptor |
-
1985
- 1985-12-05 JP JP27479185A patent/JPS62132879A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| WO2005016867A3 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Anthranilic acid derivatives and their use as activators of the hm74a receptor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0588229B2 (ja) | 1993-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| EP0209158B1 (en) | Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof | |
| JP2003514808A (ja) | 抗炎症剤としての尿素誘導体 | |
| JP2008530050A (ja) | １−［３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル］−ピペリジン一塩酸塩 | |
| JP3352184B2 (ja) | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| JPS62132879A (ja) | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
| US2922744A (en) | Therapeutic processes employing aminobenzodioxane medicaments | |
| AU2005296674A1 (en) | Ester derivative and pharmaceutical use thereof | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP1844775B1 (en) | Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions | |
| JPH01242577A (ja) | 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド | |
| US9586925B2 (en) | 1-(dimethylamino)ethyl-substituted 6H-benzo[C]chromen-6-ones against senile dementia | |
| US3838162A (en) | 3-lower alkyl-5-(o-(omega-amino-alkoxy)-phenoxymethyl)-isoxazoles and salts thereof | |
| JPH05506440A (ja) | アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体 | |
| JPH07503002A (ja) | Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのニトロキノロン誘導体 | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| EP0050977B1 (en) | Carboxamide compounds as srs-a antagonists and a process for producing same | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| JP2786684B2 (ja) | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 | |
| JPH064566B2 (ja) | 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
| US4431811A (en) | Decaprenylamine derivatives | |
| US4380668A (en) | Decaprenylamine derivatives |