JPH064566B2

JPH064566B2 - 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤

Info

Publication number: JPH064566B2
Application number: JP61050784A
Authority: JP
Inventors: 浩一金平; 勝司江尻; 万蔵塩野; 芳司藤田; 條二山原
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1986-03-07
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: JPS62207244A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規な含窒素テルペンアルコール又はその薬理
学的に許容される塩及びこれらを有効成分とする抗アレ
ルギー剤に関する。

〔従来の技術〕

生体は細菌又はウイルスによる感染、異種タンパク質又
は薬物の浸入に対する生体防御反応として免疫反応を起
こし、この免疫反応によって生体は維持されている。し
かし、免疫反応は生体に都合のよいことばかりではな
く、場合によって障害を与えるアレルギー反応にもな
る。アレルギー炎症が起こる部位では肥満細胞又は好塩
基球の細胞表面で抗原抗体反応が起こり、その結果、脱
顆粒が生じ、ついで顆粒中のヒスタミン、セロトニン、
ＳＲＳ−Ａ、ＥＣＦ−Ａ、プロスタグランジンなどの化
学伝達物質が遊離、放出される。これらの化学伝達物質
は多くの血管系に作用し、血圧低下、脈拍微弱、意識障
害、皮膚蒼白、チアノーゼ、冷汗などの急性循環不全症
状、声門浮腫、気道収縮、粘液分泌増加による喘鳴、呼
吸困難などの呼吸症状、その他、腹痛、腹鳴、下痢、嘔
吐などの消化器症状、ジン麻疹などの皮膚症状などを生
起させ、重症例ではショック死をきたす。化学伝達物質
の遊離を抑制する化合物についての研究がなされ、クロ
モリンナトリウム、トラニラスト、ケトチフェンなどが
細胞膜脂質二重層に作用してその流動性を低下させ、細
胞膜を安定化させることによって細胞表面からの化学伝
達物質の遊離を抑制する効果を奏することが見出され、
抗アレルギー剤として使用されるに至っている。また、
テルペン系化合物が細胞膜安定化作用を有することが知
られており、テルペンアミンである塩酸イプロヘプチン
が注射投与型の抗アレルギー剤として使用されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記のクロモリンナトリウムは最も便利な投与方法であ
る経口投与では抗アレルギー効果が発現しないこと、ト
ラニラストは血尿、膿尿、排尿困難などの膀胱炎様副作
用を呈すること、またケトチフェンは投与後、約４〜６
週間経過しはじめて抗アレルギー効果が発現するという
遅効性であり、しかも眠けなどの副作用を有することな
ど、化学伝達物質遊離、抑制剤はそれぞれ薬剤として望
ましくない性質を有しており、また塩酸イプロヘプチン
は眠け、むかつきなどの副作用を有することが知られて
いる。このような実状から毒性や副作用が少なくて長期
の連用に付することができ、しかも経口投与可能な優れ
た抗アレルギー剤の開発が望まれているのが現状であ
る。

しかして、本発明の目的の１つは、優れた抗アレルギー
作用を持続的に発揮し、かつ安全な新規な化合物を提供
するにある。また本発明の他の目的は該新規な化合物の
抗アレルギー剤としての用途を提供するにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中、Ｘ¹は水素原子若しくはヒドロキシル基を表わ
し、かつＹ¹は水素原子を表わすか、又はＸ¹とＹ¹は一
緒になって結合を形成し、Ｘ^２は水素原子若しくはヒド
ロキシル基を表わし、かつＹ²は水素原子を表わすか、
又はＸ²とＹ²は一緒になって結合を形成し、Ｘ³は水素
原子若しくはヒドロキシル基を表わし、Ｙ³はＸ³が水素
原子である場合ヒドロキシル基を表わし、Ｘ³がヒドロ
キシル基である場合水素原子若しくはヒドロキシル基を
表わし、Ｒ¹及びＲ²は同一若しくは異なりそれぞれ水素
原子；ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジリルカルボ
ニルオキシ基またはモルホリノ基で置換されていてもよ
い低級アルキル基；ベンジル基で置換されていてもよい
４−ピペリジニル基；ピリジル基；ピリジリルカルボニ
ル基若しくはイソキノリル基を表わすか、又はＲ¹とＲ²
はこれらが結合している窒素原子と一緒になって員数が
５若しくは６である複素環を形成する。ここで、該複素
環は環内に−Ｏ−，−Ｓ−，る群から選ばれる基を１〜３個有してもよく、Ｒ³は水
素原子；メトキシ基を有していてもよいフェニル基で置
換されていてもよい低級アルキル基を表わす。）で示さ
れる含窒素テルペンアルコール又はその薬理学的に許容
される塩を提供することによって達成され、また該含窒
素テルペンアルコール又はその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする抗アレルギー剤を提供することによっ
て達成される。

上記一般式（I）において、Ｒ¹及びＲ²が表わす低級ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基などの基が挙げられ、これらの低級アルキル基は
ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジルカルボニルオキ
シ基又はモルホリノ基のごとき置換基を有していてもよ
い。Ｒ¹及びＲ²が表わすことがあるベンジル基で置換さ
れていてる４−ピペリジニル基としては、Ｎ−ベンジル
−４−ピペリジニル基などが例示される。またＲ¹とＲ²
がこれらが結合している窒素原子と一緒になって形成す
る員数が５若しくは６である複素環としては、Ｒ³が表わす低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などの基が挙げられ、これら
の低級アルキル基はフェニル基で置換されていてもよ
く、該フェニル基はメトキシ基を有していてもよい。メ
トキシ基を有していてもよいフェニル基で置換されてい
る低級アルキル基としては、ジフェニルメチル基、２−
メトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジ
ル基などが例示される。

一般式（I）で示される含窒素デンペンアルコールの代
表例として次のものを挙げることができる。２−アミノ
−3,7−ジメチル−６−オクテン−1,3−ジオール〔化合
物(1)〕２−（ジメチルアミノ）−3,7−ジメチル−６−オクテ
ン−1,3−ジオール〔化合物(2)〕２−（プロピルアミノ）−3,7−ジメチル−６−オクテ
ン−1,3−ジオール〔化合物(3)〕２−（ジブチルアミノ）−3,7−ジメチル−６−オクテ
ン−1,3−ジオール〔化合物(4)〕 3,7−ジメチル−２−（１−ピロリジニル）−６−オク
テン−1,3−ジオール〔化合物(5)〕 3,7−ジメチル−２−（１−ピペリジノ）−６−オクテ
ン−1,3−ジオール〔化合物(6)〕 3,7−ジメチル−２−（４−モルホリノ）−６−オクテ
ン−1,3−ジオール〔化合物(7)〕２−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕−3,7
−ジメチル−６−オクテン−1,3−ジオール〔化合物
(8)〕２−アミノ−3,7−ジメチル−1,3−オクタンジオール
〔化合物(9)〕２−（ジブチルアミノ）−3,7−ジメチル−1,3−オクタ
ンジオール〔化合物(10)〕２−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕−3,7
−ジメチル−1,3−オクタンジオール〔化合物(11)〕２−アミノ−3,7,11−トリメチル−３−ドデカノール
〔化合物(12)〕２−（メチルアミノ）−3,7,11−トリメチル−1,3−ド
デカンジオール〔化合物(13)〕２−〔４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジノアミノ〕−3,7,
11−トリメチル−1,3−ドデカンジオール〔化合物(1
4)〕２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−3,7,11−トリ
メチル−1,3−ドデカンジオール〔化合物(15)〕 3,7,11−トリメチル−２−〔４−〔（2,3,4−トリメト
キシフエニル）メチル〕ピペラジニル〕−1,3−ドデカ
ンジオール〔化合物(16)〕Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−3,7,11−トリ
メチルドデカン−２−イル）ニコチンアミド〔化合物(1
7)〕２−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−3,7,11−ト
リメチル−1,3−ドデカンジオール〔化合物(18)〕２−（テトラヒドロ−２Ｈ−1,4−チアジン−４−イ
ル）−3,7,11−トリメチル−1,3−ドデカンジオール
〔化合物(19)〕２−〔３−（４−モルホリノ）プロピル〕アミノ−3,7,
11−トリメチル−1,3−ドデカンジオール〔化合物(2
0)〕２−（メチルアミノ）−3,7,11−トリメチル−3,7−ド
デカンジオール〔化合物(21)〕２−（ベンジルメチルアミノ）−3,7,11−トリメチル−
3,7−ドデカンジオール〔化合物(22)〕２−（ジメチルアミノ）−3,7,11,15−テトラメチル−
1,3−ヘキサデカンジオール〔化合物(23)〕２−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕−3,7,
11,15−テトラメチル−1,3−ヘキサデカンジオール〔化
合物(24)〕２−〔（２−ニコチノイルオキシエチル）メチルアミ
ノ〕−3,7,11,15−テトラメチル−1,3−ヘキサデカンジ
オール〔化合物(25)〕一般式（Ｉ）で示される窒素テンペルアルコールの薬理
学的に許容される塩としては塩酸、硫酸などの鉱酸の
塩；メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸
の塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、クエン酸などの有機カルボン酸の塩などが挙
げられる。

一般式（Ｉ）で示される含窒素テルペンアルコールは例
えば次の方法(i)、方法(ii)などによって製造すること
ができる。

(i)一般式（Ｉ）においてＸ³がヒドロキシル基である化
合物（上記式中、Ｘ¹、Ｙ¹、Ｘ²、Ｙ²、Ｙ³、Ｒ¹、Ｒ²及び
ｎは前記定義のとおりである。

この方法は、一般式（II）で示されるエポキシテルペン
と一般式（III）で示される含窒素化合物とを加熱下に
反応させるか、又は一般式（III）で示される含窒素化
合物をリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニル
リチウムなどの有機リチウム；若しくはメチルマグネシ
ウムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド、エチ
ルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロラ
イドなどのグリニヤール試薬と反応させることにより対
応する金属含窒素化合物に変換したのち、該金属含窒素
化合物と一般式（II）で示されるエポキシテルペンを反
応させることにより行われる。一般式（II）で示される
エポキシテルペンと一般式（III）示される含窒素化合
物との反応はメチルアルコール、エチルアルコール、ジ
オキサンなどの不活性溶媒の存在下又は不存在下に通常
約８０〜２００℃の温度で行う。含窒素化合物の使用量
はエポキシテルペン１モルに対して約１〜５モル量であ
る。使用される含窒素化合物の沸点が反応温度よりも低
い場合には加圧下に反応を行うのが好ましい。また含窒
素化合物はアンモニア水、メチルアミン水溶液など水を
含む状態で使用できる。反応時間は反応温度により変動
するが、通常約１〜２４時間である。一般式（III）で
示される含窒素化合物を対応する金属含窒素化合物に変
換する反応は、該含窒素化合物を常法に従って等モル量
のアルカリ金属、有機リチウム又はグリニヤール試薬と
反応させることにより行われる。得られた金属含窒素化
合物と一般式（II）で示されるエポキシテルペンとの反
応は、一般式（II）で示されるエポキシテルペンと一般
式（III）で示される含窒素化合物との反応において反
応温度として約０〜１００℃の温度を採用する以外は同
様にして行うことができる。

原料として使用される一般式（II）で示されるエポキシ
テルペンは例えば次の方法によって製造することができ
る。

（上記式中、Ｘ¹、Ｙ¹、Ｘ²、Ｙ²、Ｙ³及びｎは前記定
義のとおりである。）一般式（IV）で示されるアリル型アルコールをバナジウ
ム又はモリブデンの誘導体からなる触媒の存在下にｔ−
ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド
などの過酸化物と常法に従って反応させることにより一
般式（II）で示されるエポキシテルペンを製造すること
ができる。〔J.Am.Chem.Soc.,95,6136(1973)参照〕。

（ii）一般式（Ｉ）においてＸ²及びＸ³が各々ヒドロキ
シル基であり、Ｙ²が水素原子であり、かつｎが１であ
る化合物（式中、Ｘ¹、Ｙ¹、Ｙ³、Ｒ¹及びＲ²は前記定義のとお
りであり、haloはハロゲン原子を表わす。）この方法は、一般式（V）で示されるアルコールを塩化
イソブチルマグネシウム、臭化イソブチルマグネシウム
などのハロゲン化イソブチルマグネシウムとチタノセン
ジクロライドの存在下に反応させ、生成したグリニヤー
ル試薬と一般式（VI）で示されるアミノケトンとを反応
させることにより行われる。グリニヤール試薬生成反応
はテトラヒドロフランなどの溶媒中で行うのが好まし
い。チタノセンジクロライドの使用量は原料の一般式
（Ｖ）で示されるアルコールに対して約１〜１０モル％
の範囲であるが、好ましくは約３〜７モル％の範囲であ
る。ハロゲン化イソブチルマグネシウムの使用量は一般
式（Ｖ）で示されるアルコールが有するヒドロキシル基
の数によって変化し、ヒドロキシル基を１個有するアル
コールに対してはその約２倍モル、ヒドロキシル基を２
個有するアルコールに対してはその約３倍モル、ヒドロ
キシル基を３個有するアルコールに対してはその約４倍
モルである。この反応は通常、一般式（Ｖ）で示される
アルコールのテトラヒドロフラン溶液中に約−１０℃〜
５０℃の温度でハロゲン化イソブチルマグネシウムのテ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、ついで約１５〜３５℃
の温度でチタノセンジクロライドを添加し約３〜１０時
間攪拌することにより行う。このようにして調製したグ
リニヤール試薬と一般式（VI）で示されるアミノケトン
との反応は通常、グリニヤール試薬の調製液にアミノケ
トンを滴下し、ついで約０〜５０℃の温度で約１〜１０
時間攪拌することにより行う。アミノケトンはグリニヤ
ール試薬の調製に用いた一般式（Ｖ）で示されるアルコ
ールの１モル当り約０．７〜２モル用いるのが好まし
い。

上記の方法により得られた一般式（Ｉ）で示される含窒
素テルペンアルコールを含む反応混合物をそのまま蒸留
するか、又は該反応混合物から低沸点化合物を留去し、
その残渣を減圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフィー
に付するか、又は該反応混合物を水、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液などにあけ、ジエチルエーテル、ジクロルエ
タンなどで抽出し、抽出液を水、重曹水などで洗滌後、
無水硫酸マグネシウムなどで乾燥し、溶媒を留去したの
ち、その残渣を減圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフ
ィーに付することにより、一般式（Ｉ）で示される含窒
素テルペンアルコールを分離取得することができる。

以下、本発明化合物及び対照薬として用いたクロモリン
ナトリウム、トラニラストなどについての抗アレルギー
作用の試験及びその結果を示す。

試験方法 Hartley系雄性モルモット（体重約２５０ｇ）に卵製ア
ルブミン（投与量１００mg/kg）を腹腔内及び筋肉内投
与し、投与後３日目に同様の操作を行う。３〜４週間
後、モルモットを放血致死せしめ感作した気管支筋を摘
出し、幅１．５mmの輪状とし、これを３個繋いで標本を
作製する。Tissue浴中に該標本を釣下げ１ｇの負荷を与
える。浴温度を37℃に保ち、浴中に９５％酸素−５％炭
酸ガスの混合ガスを常時吹き込む。標本が安定したのち
（約１時間を要す）、Tissue浴中にヒスタミン塩酸塩を
浴中の温度が１０^-5Ｍとなるように加え、収縮曲線を描
かせる。収縮が安定したのち、リンゲル液を用いて１０
分間隔で３回洗浄し、標本の収縮を安定させる（約１時
間を要す）。次に、Tissue浴中に被検化合物を加え、そ
の１０分後に卵製アルブミンを５mg/mlの割合で加え、
標本の収縮高を測定し、抑制率を算出する。抑制率は次
の計算式により算出する。

Ａ：対照群の卵製アルブミン添加時の収縮高Ａ′：被検化合物投与群の卵製アルブミン添加時の収縮
高Ｈ：対照群のヒスタミン塩酸塩添加時の収縮高Ｈ′：被検化合物投与群のヒスタミン塩酸塩添加時の収
縮高試験成績被検化合物の濃度と抑制率を第１表に示す。

第１表から明らかなように被検化合物のすべてにおいて
抗アレルギー作用が認められ、ほとんどの本発明化合物
は対照薬のトラニラスト、クロモリン酸ナトリウムに比
べ強い抗アレルギー作用を示した。

このように本発明化合物は抗アレルギー剤として優れた
特性を有するものであり、さらに毒性試験においても低
毒性であることが確認された。前記の代表例として挙げ
た本発明化合物の急性毒性値〔ＬＤ₅₀（ddY系雄性マウ
ス、体重２０〜２３ｇ、１群１０匹、経口投与）〕はい
ずれも3500mg／kg以上であった。

以上の薬理試験の結果より、本発明化合物はアレルギー
反応に起因する各種の症状、例えば気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、蕁麻疹などの予防・治療剤として使用する
ことができる。

本発明化合物の臨床用量は、一般に成人１日当り約２５
〜２００mg、好ましくは５０〜１００mgの量で、１〜３
回に分服される。

本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて経口又は非
経口投与用に調製することができる。従って、本発明は
人体医薬として好適な少なくとも１種の本発明の化合物
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣
用の方法で使用に供される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供れされるのが望まし
い。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量投与形態であ
り、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン
など；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸
カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉な
ど；又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムなどのような慣用の賦形剤を含有していてもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーティングしても
よい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シ
ロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、あるい
は使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させ
る乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は普
通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビ
ットシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ-ス、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用
脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソル
ビタン、アラビアゴムなど；非水性ヒビクル、例えばア
ーモンド油、分別ココナット油、油性エステル、プロピレン
グリコール、エチルアルコールなど；防腐剤、例えばｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピル、ソルビン酸などを含有してもよい。

また注射剤を調製する場合には、本発明化合物に必要に
よりpH調製剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤な
どを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤と
する。

本発明化合物は皮膚親和性を有することから、化粧品の
基剤成分に混入し、化粧品によるアレルギー反応に起因
する接触性皮膚炎の予防に用いることもできる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により限定されるものではない。

実施例１攪拌機、冷却器及び温度計を付けた２容三口フラスコ
にフイトール463.6ｇ(1.57mole）、７０％（重量）ｔ−
ブチルヒドロペルオキシド水溶液221.8ｇ(1.72mole)及
び五酸化バナジウム７１０mgを仕込み、９０℃で６時間
反応させた。反応終了後、反応混合物に１４％（重量）
亜硫酸ナトリウム水溶液350.4ｇを加え、室温で３０分
間攪拌混合したのち、この混合液を分液漏斗に移し、分
液した。上層液を等容量の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液と室温で攪拌混合したのち、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。抽出液を等容量の水で３回洗滌した。ついで抽出液
からｎ−ヘキサンを留去させることにより2,3−エポキ
シ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカン−１−オー
ルを467.0ｇ得た。収率９６％。

Massスペクトル（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ⁺）上記の方法においてフイトールの代りにゲラニオール、
3,7−ジメチル−２−オクテン−１−オール又は3,7,11
−トリメチル−２−ドデセン−１−オールを用いて同様
に反応及び分離操作を行った。結果を第２表に示す。

2,3−エポキシ−3,7−ジメチル−１−オクタノール１
７．２ｇ及び（２−ドロキシエチル）メチルアミン１
５．０ｇ及びトルエン２０mlをフラスコ内へ入れ、４時
間貨物還流した。反応終了後、反応混合物を減圧下に蒸
留することにより、下記の物性を有する２−〔（２−ヒ
ドロキシエチル）メチルアミン〕−3,7−ジメチル−1,3
−オクタンジオール〔化合物(11)〕を２１．０ｇ得た。
収率８５％。

沸点：１５４℃／０．２mmＨｇ Massスペクトル（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ⁺）¹ H-NMRスペクトル（９０MHz）▲δ^CDCl3 _HMS▼：０．８
２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ａ，６Ｈ），
０．８〜１．７（ｍ，７Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），
２．５〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，
２Ｈ），３．３５〜４．１（ｍ，７Ｈ）実施例２ 2,3−エポキシ−3,7−ジメチル−６−オクテン−１−オ
ール１７．０ｇ及びアンモニア水溶液（２８％）１０ml
をオートクレーブ内に入れ、１００℃で６時間加熱攪拌
した。反応終了後、反応混合物から低沸点化合物を留去
し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エタノール９５％及びトリエチルアミン５％の溶液で
展開）に付することにより、下記の特性を有する２−ア
ミノ−3,7−ジメチル−６−オクテン−１−オール〔化
合物(1)〕7.9ｇを得た。収率４２％。

Massスペクトル（ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ⁺）１．２７（ｓ，３Ｈ）；１．５９，１．６６（ｅａｃｈ
ｓ，６Ｈ）；１．３〜１．７〜（ｍ，２Ｈ）；１．９
〜２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．４〜２．６（ｂｒｏａ
ｄ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び６Ｈｚ，
１Ｈ）；３．５〜３．９（ｍ，２Ｈ）；４．９〜５．２
（ｍ，１Ｈ）実施例３〜２１第３表に示されるエポキシテルペン(II)と含窒素化合物
(III)とをそれぞれ実施例１又は実施例２におけると同
様にして反応させ、処理することにより、それぞれ対応
する一般式（Ｉ−１）で示される含窒素テルペンアルコ
ールを得た。生成物の収率と物性値を第３表に示す。

実施例２２窒素雰囲気下、ジ−ｎ−ブチルアミン１２．９ｇのテト
ラヒドロフラン３０ml溶液中にｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍ／ヘキサン溶液）６５mlを−78℃で滴下し、
滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に2,3
−エポキシ−3,7−ジメチル−１−オクタノール8.6ｇの
テトラヒドロフラン２０mlの溶液を０℃でゆっくり滴下
した。滴下終了後、室温で２時間攪拌したのち、氷水中
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去
し、その残渣を減圧下に蒸留することにより、２−（ジ
ブチルアミノ）−3,7−ジメチル−1,3−オクタンジオー
ル〔化合物(10)〕を１２ｇ得た。収率８０％。

実施例２３２−（メチルアミノ）−3,7,11−トリメチル−1,3−ド
デカンジオール１０ｇとピリジン8.7ｇのジクロルエタ
ン１００mlの溶液を−３０℃に冷却し、この溶液に塩酸
ニコチン酸クロリド7.2ｇを徐々に添加したのち、室温
で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水にあ
け、ジクロルエタンで抽出した。有機層を重曹水で洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去
し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エタノールで展開）に付することにより、下記の物性
を有するＮ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−3,7,1
1−トリメチルドデカン−２−イル）ニコチンアミド
〔化合物(17)〕を１２．０ｇ得た。収率９３％。

FD-Massスペクトル：３７８（Ｍ⁺）実施例２４実施例２３において２−（メチルアミノ）−3,7,11−ト
リメチル−1,3−ドデカンジオール１０ｇの代りに２−
〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕−3,7,11,1
5−テトラメチル−1,3−ヘキサデカンジオール１４．２
ｇを用いる以外は同様にして反応させ、得られた反応混
合物を同様にして処理することにより、２−〔（２−ニ
コチノイルオキシエチル）メチルアミノ〕−3,7,11,15
−テトラメチル−1,3−ヘキサデカンジオール〔化合物
(25)〕１２．６ｇを得た。収率７０％。

FD-Massスペクトル：４９２（Ｍ⁺）実施例２５マグネシウム１４．６ｇ、臭化イソブチル６８．５ｇ及
びジエチルエーテル５００mlから調製した臭化イソブチ
ルマグネシウム溶液に、氷冷下に４，８−ジメチル−１
−ノネン−４−オール３４ｇのジエチルエーテル１００
ml溶液を滴下し、滴下後、２０分間室温で攪拌した。こ
の溶液に２塩化チタノセン２．５ｇを室温で添加し、同
温度で１８時間攪拌したのち、３−（ベンジルメチルア
ミノ）−２−ブタノン３８．２ｇを氷冷下に滴下し、同
温度で３０分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテ
ルを留去し、その残渣にクロロホルムを加え、飽和食塩
水、小量の重曹水で順次洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルムを留去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン９５％及び
トリエチルアミン５％の溶液で展開）に付することによ
り、下記の物性を有する２−（ベンジルメチルアミノ）
−3,7,11−トリメチル−3,7−ドデカンジオール〔化合
物(22)〕を１１．３ｇ得た。収率１７％。

Massスペクトル（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ⁺）実施例２６２−（ベンジルメチルアミノ）−3,7,11−トリメチル−
3,7−ドデカンジオール7.5ｇ、パラジウムカーボン０．
７５ｇ及びエタノール３０mlをオートクレーブに入れ、
水素加圧下（10atm）に４０℃で反応させた。反応終了
後、反応混合物からエタノールを留去し、その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール９５％
及びトリエチルアミン５％の溶液で展開）に付すること
により、下記の物性を有する２−（メチルアミノ）−3,
7,11−トリメチル−3,7−ドデカンジオール〔化合物(2
1)〕を３．６ｇ得た。収率６５％。

Massスペクトル（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ⁺）次に本発明の化合物のうち２−（ジブチルアミノ）−3,
7−ジメチル−６−オクテン−1,3−ジオール〔化合物
(4)〕を活性成分として製剤例を示す。

実施例２７カプセル剤本発明化合物(4) ５ｇ微結晶セルローズ８０ｇトウモロコシデンプン２０ｇ乳糖２２ｇポリビニルピロリドン３ｇ全量１３０ｇ上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプ
セル1000カプセルに充填した。１カプセル中に本発明化
合物(4)５mgを含有する。

実施例２８散剤本発明化合物(4) ５０ｇ微結晶セルローズ４００ｇトウモロコシデンプン５５０ｇ全量１０００ｇ本発明化合物(4)をアセトンに溶解し、次いでこれを微
結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これをト
ウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤として、
本発明化合物(4)の２０倍散剤を調製した。

実施例２９錠剤本発明化合物(4) ５ｇトウモロコシデンプン１０ｇ乳糖２０ｇカルボキシメチルセルロ -ズカルシウム１０ｇ微結晶セルローズ４０ｇポリビニルピロリドン５ｇタルク１０ｇ全量１００ｇ本発明化合物(4)をアセトンに溶解し、次いでこれを微
結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これにト
ウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルロー
ズカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの
水溶液を結合剤として加えて常法より顆粒化した。これ
に滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠１０
０mgの錠剤に打錠した。１錠中には本発明化合物(4)５m
gを含有する。

実施例３０注射剤本発明化合物(4) １０ｇ Nikkol HCO-F60(日光ケミカル社製品名) ３７ｇゴマ油
２ｇ塩化ナトリウム
９ｇプロピレングリコール４
０ｇリン酸緩衝液(0.1M.pH6.0) １００ｇ蒸留水全量１００
０ｇ本発明化合物(4)、Nikkol HCO-60、ゴマ油及び半量のプ
ロピレングリコールを混合して約８０℃で加温溶解し、
これにリン酸緩衝液及び塩化ナトリウムとプロピレング
リコールを予め溶解した蒸留水を約８０℃に加温して加
え、全量1000mlの水溶液とした。この水溶液を２mlのア
ンプルに分注して熔閉したのち、加熱滅菌した。

１管中、本発明化合物(4)２０mgを含有する。

〔発明の効果〕

本発明により提供される一般式（I）で示される含窒素
テルペンアルコール又はその薬理学的に許容される塩
は、上記の薬理試験の結果から明らかなとおり、優れた
抗アレルギー作用を有しており、また一般式（I）で示
される含窒素テルペンアルコール又はその薬理学的に許
容される塩を有効成分とする抗アレルギー剤は該含窒素
テルペンアルコール又はその薬理学的に許容される塩の
有する優れた抗アレルギー作用を効果的に発現させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 Ｃ０７Ｃ 215/12 7457−4Ｈ 215/24 7457−4ＨＣ０７Ｄ 211/58 9165−4Ｃ 213/80 213/82 233/60 １０３ 295/08

Claims

【特許請求の範囲】一般式

【請求項１】（式中、Ｘ¹は水素原子若しくはヒドロキシル基を表わ
し、かつＹ¹は水素原子を表わすか、又はＸ¹とＹ¹は一
緒になって結合を形成し、Ｘ²は水素原子若しくはヒド
ロキシル基を表わし、かつＹ²は水素原子を表わすか、
又はＸ²とＹ²は一緒になって結合を形成し、Ｘ³は水素
原子若しくはヒドロキシル基を表わし、Ｙ³はＸ³が水素
原子である場合ヒドロキシル基を表わし、Ｘ³がヒドロ
キシル基である場合水素原子若しくはヒドロキシル基を
表わし、Ｒ¹及びＲ²は同一若しくは異なりそれぞれ水素
原子；ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジルカルボニ
ルオキシ基またはモルホリノ基で置換されていてもよい
低級アルキル基；ベンジル基で置換されていてもよい４
−ピペリジニル基；ピリジル基；ピリジルカルボニル基
若しくはイソキノリル基を表わすか、又はＲ¹とＲ²はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になって員数が５若
しくは６である複素環を形成する。ここで、該複素環は
環内に −Ｏ−，−Ｓ−， −Ｃ＝Ｃ−，−Ｃ＝Ｎ−及びから成る群から選ばれる基を１〜３個有していてもよ
く、Ｒ³は水素原子；メトキシ基を有していてもよいフ
ェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
す。ｎは０〜２の整数を表わす。）で示される含窒素テルペンアルコール又はその薬理学的
に許容される塩。
【請求項２】（式中、Ｘ¹は水素原子若しくはヒドロキシル基を表わ
し、かつＹ¹は水素原子を表わすか、又はＸ¹とＹ¹は一
緒になって結合を形成し、Ｘ²は水素原子若しくはヒド
ロキシル基を表わし、かつＹ²は水素原子を表わすか、
又はＸ²とＹ²は一緒になって結合を形成し、Ｘ³は水素
原子若しくはヒドロキシル基を表わし、Ｙ³はＸ³が水素
原子である場合ヒドロキシル基を表わし、Ｘ³がヒドロ
キシル基である場合水素原子若しくはヒドロキシル基を
表わし、Ｒ¹及びＲ²は同一若しくは異なりそれぞれ水素
原子；ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジルカルボニ
ルオキシ基またはモルホリノ基で置換されていてもよい
低級アルキル基；ベンジル基で置換されていてもよい４
−ピペリジニル基；ピリジル基；ピリジルカルボニル基
若しくはイソキノリル基を表わすか、又はＲ¹とＲ²はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になって員数が５若
しくは６である複素環を形成する。ここで、該複素環は
環内に−Ｏ−，−Ｓ−， −Ｃ＝Ｃ−，−Ｃ＝Ｎ−及びから成る群から選ばれる基を１〜３個有していてもよ
く、Ｒ³は水素原子；メトキシ基を有していてもよいフ
ェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
す。ｎは０〜２の整数を表わす。）で示される含窒素テ
ルペンアルコール又はその薬理学的に許容される塩を有
効成分とする抗アレルギー剤。