BE899448A - Derives de phenethanol-amine. - Google Patents

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Abstract

Dérivés de la phénéthanol-amine de la formule (I), dans laquelle R1 et R2 = H ou radical alcoyle, Ar désigne un groupe phényle éventuellement substitué ou alcoylène-dioxy et m et n sont des nombres entiers avec m + n = 4 à 12, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant pour la stimulation des beta2-adréno-récepteurs.

Description


  Dérivés de phénéthanol-amine 

  
La présente invention concerne des composés de phénéthanolamine ayant une action stimulante des �2-adrénorécepteurs, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application en médecine.

  
On sait que certains composés de phénéthanolamine pos-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
norécepteurs. Ainsi, le brevet anglais n[deg.] 1 200 886 décrit un groupe de phénéthanolamines de ce genre de structure générale: 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène, et R-. est un alcoyle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle à chaîne droite ou

  
 <EMI ID=4.1> 

  
butyle, ci-dessus] qui à l'heure actuelle est largemerit prescrit pour le traitement des états comme l'asthme bronchique et la bronchite chronique. Le succès du salbutamol vient de son profil d'action, en particulier sa puissance, jointe à une action stimulante sélective aux

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Tous les ^-stimulants actuellement utilisés en pratique clinique souffrent de cet inconvénient qu'ils ont une durée d'action relativement courte lorsqu'on les administre par

  
 <EMI ID=6.1> 

  
vement longue offrirait donc un progrès significatif dans le traitement de l'asthme bronchique et des maladies apparentées. 

  
En recherchant de nouveaux B-stimulants ayant des propriétés intéressantes, on a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés de phénéthanolamine, dont la structure diffère de celle du groupe de composés décrits dans le brevet anglais n[deg.] 1 200 886, et qui dans nos expériences ont présenté une puissante action stimulante sélective des

  
 <EMI ID=7.1> 

  
intéressant.

  
Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I)

  

 <EMI ID=8.1> 


  
où

  
m est un nombre entier allant de 2 à 8 et

  
n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme m + n vaut de 4 à 12;

  
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes

  
 <EMI ID=9.1> 
-O(CH2)p0- où p vaut 1 ou 2; et

  
R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un

  
 <EMI ID=10.1> 

  
des atomes de carbone dans R et R n'est pas supérieure à 4; 

  
et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables. 

  
On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétrique^

  
à savoir l'atome de carbone du groupe -CH- et, lorsque

OH

  
 <EMI ID=11.1> 

  
auquel ces groupes sont attachés.

  
Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastéréoisomères et mélanges, y compris les racémates. On préfère les composés où l'atome de carbone dans le groupe -CH- est dans la configuration

OH

R.

  
Dans la formule générale (I), la chaîne -(CH2)m-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
ou (CH2)6 '

  
De préférence, le total du nombre d'atomes de carbone

  
 <EMI ID=13.1> 

  
et peut être, par exemple, 7, 8, 9 ou 10. On préfère en particulier les composés où le total de m + n est 7, 8 ou9.

  
Les composés de formule générale (I) préférés sont ceux où m vaut 3 et n vaut 6, ou bien où m vaut 4 et n vaut 3,

  
4 ou 5, ou bien où m vaut 5 et n vaut 2, 3, 4 ou 5, ou bien où m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que si l'un des radicaux R <1> et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi, par exemple, R peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle.

  
R <2> , par exemple, peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 

  
R1 et R<2> représentent l'un et l'autre de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
sont tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un autre

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
un groupe méthyle. Dans encore un autre groupe préféré de composés, R et R sont tous deux des groupes méthyle.

  
_1

  

 <EMI ID=18.1> 


  
où R est un méthyle, un éthyle ou un propyle.

  
Comme exemples de substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar on peut citer les atomes de brome, d'iode ou,en particulier de chlore ou de fluor, ou les groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. En général, Ar est de préférence un groupe phényle non substitué. Selon une autre préférence, Ar est un groupe phényle substitué par un substituant, en particulier un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle.

  
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et d'acides organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, ascorbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, p. ex. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec les bases appropriées .  Comme exemples de tels sels on peut citer les sels de métaux alcalins (p. ex. de sodium et de potassium), et

  
les sels de métaux alcalino-terreux (p. ex. de calcium

  
et de magnésium).

  
Les composés selon l'invention ont une action de

  
 <EMI ID=19.1> 

  
est d'un profil particulièrement intéressant. L'action stimulante a été mise en évidence chez le cobaye, où on a montré que les composés provoquent une relaxation de la trachée isolée contractée au PGF2a. Dans une autre expérience, on a montré que les composés de l'invention confèrent une protection contre la broncho-constriction induite par l'histamine lorsqu'on les administre par inhalation ou par voie orale à des cobayes conscients. Dans les deux expériences, les composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue. On a mis en évidence l'action sélective des composés de l'invention chez le rat ou le cobaye. On y a montré que les composés ont peu ou pas d'effet sur les oreillettes  <EMI ID=20.1> 

  
récepteurs) à des concentrations où ils provoquent une relaxation de la trachée isolée contractée au PGF2a . 

  
On a également montré que les composés selon l'invention inhibent la libération anaphylactique des agents spasmo-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
bilisés, p. ex. de fragments de poumon.

  
On peut utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.

  
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et des défaillances cardiaques congestives, et sont également indiqués comme utiles pour le traitement des maladies inflammatoires et allergiques de la peau, du psoriasis, des maladies dermatologiques prolifératives, du glaucome, et dans le traitement des états où il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastroduodénale.

  
Un groupe particulièrement important de composés, étant donné la longue durée d'action intéressante qu'ils ont présenté dans nos expériences, répond à la formule (Ia):

  

 <EMI ID=22.1> 


  
où

  
 <EMI ID=23.1> 

  
m est un nombre entier allant de 3 à 6,

  
n est un nombre entier allant de 2 à 6,

  
et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy ou méthyle, ou mieux un atome de fluor ou de chlore,

  
et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, dans tous les cas le total des atomes de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
nombre entier allant de 7 à 10 compris, en particulier

  
7, 8 ou 9.

  
Un groupe préféré de composés de formule (la) est celui où R et R représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène.

  
Dans un autre groupe préféré de composés de formule (Ia) R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe méthyle.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
et R2 représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy, ou de préférence un atome de fluor ou de chlore.

  
Un groupe de composés particulièrement apprécié répond à la formule (Ia) où R <1> et R<2> représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m vaut 4 ou 5, n vaut 2, 3 ou 4, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle, et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

  
Comme composés particulièrement importants on peut citer les suivants:

  
 <EMI ID=26.1> 

  
1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 

  
 <EMI ID=27.1> 
-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;

  
 <EMI ID=28.1> 

  
physiologiquement acceptables;

  
 <EMI ID=29.1> 

  
ami no] methyl] -1 , 3-benzèneciimethanol; et ses sels physiologiquement acceptables;

  
 <EMI ID=30.1> 

  
physiologiquement acceptables; 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
physioloqiquement acceptables;

  
a -[[[6-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]hexyl]amino]-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
physiologiquement,acceptables. 

  
L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables aux fins d'application dans le traitement ou la prophylaxie de maladies associées

  
à une obstruction réversible des voies aériennes chez

  
des sujets humains ou animaux. L'invention fournit également les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables et les compositions qui les contiennent avec des instructions pour leur application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux.

  
Les composés selon l'invention peuvent être formulés aux fins d'administration de n'importe quelle manière commode. L'invention inclut donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulés aux fins d'application en médecine humaine ou vétérinaire. Les compositions de ce genre peuvent être présentées aux

  
fins d'application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires.

  
Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou à l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou insufflation.

  
Pour l'administration par inhalation il est commode

  
de livrer les composés selon l'invention sous la forme d'une présentation de liquide de pulvérisation en aérosol dans des emballages pressurisés, avec utilisation d'un vecteur approprié, comme le dichlorodifluorométhane,

  
le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou dans un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé

  
on peut déterminer l'unité posologique en fournissant

  
une soupape pour fournir une quantité mesurée.

  
Autre possibilité, pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple un mélange pulvérulent du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon.

  
La composition de poudre peut être présentée sous une forme posologique unitaire dans, par exemple, des capsules ou des cartouches p. ex. de gélatine, ou des emballages "blister" à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.

  
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme , par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparées par des moyens classiques avec des excipients acceptables.

  
Pour l'administration buccale la composition peut prendre la forme de comprimés, de gouttes ou de pastilles formulés de façon classique.

  
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire dans des ampoules, ou dans des récipients multidoses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des supports huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un support approprié, p. ex. l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi. 

  
Pour l'administration locale la composition pharmaceutique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et/ou de solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un liquide de pulvérisation, formulé par exemple sous

  
la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou sous

  
la forme d'un aérosol avec utilisation d'un vecteur approprié.

  
Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, p. ex. contenant des bases

  
pour suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou

  
un autre glycéride.

  
En ce qui concerne les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, elles peuvent être présentées de façon classique associées à des formes de libération contrôlée.

  
Comme dose quotidienne de composé actif pour le traitement chez l'homme on peut proposer de 0,0005 mq à 100 mg, que l'on peut commodément administrer en une ou deux doses. La dose précise employée dépend naturellement de l'âge et

  
de l'état du malade ainsi que du mode d'administration. Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation va de 0,0005 mg à 10 mq , pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration parentérale de 0,001 mg à 2 mg. 

  
On peut préparer les composés selon l'invention par

  
un certain nombre de procédés, tels que décrits ci-dessous

  
 <EMI ID=33.1> 

  
générale I sauf indications contraires. Dans les procédés généraux (1) à (3) décrits ci-dessous l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Les groupesprotecteurs appropriéset leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (4) ci-dessous.

  
Selon un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés classiques d'alcoylation.

  
Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut prépa-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II):

  

 <EMI ID=35.1> 


  
(où R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R 4 est un atome d'hydrogène) puis par enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.

  
La réaction d'alcoylation (a) peut être conduite en utilisant un agent alcoylant de formule générale (III):

  

 <EMI ID=36.1> 


  
(où L représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy ou ptoluènesulfonyloxy).

  
L'alcoylation est de préférence conduite en présence d'un fixateur d'acide approprié, par exemple de bases inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, de bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, ou d'alcoylène-oxydes comme l'éthylène-oxyde ou le propylène-oxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acétonitrile ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, p. ex. la butanone ou la méthylisobutylcétone, un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide, ou un hydrocarbure chloré, p. ex. le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

  
Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) où

  
 <EMI ID=37.1> 

  
amine de formule générale (II) comme il a été défini cidessus, sauf que R est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel atome dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule générale (IV)

  

 <EMI ID=38.1> 


  
en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.

  
Comme exemples de groupes appropriés représentés par R4 qui sont transformables en un atome d'hydrogène, on peut citer les groupes arylméthyle comme le benzyle, l'a-méthyl-benzyle et le benzhydryle.

  
Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine, l'oxyde de platine, la palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support, comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, p. ex. l'éthanol, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, ou un éther, p. ex.

  
le tétrahydrofuranne, ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, p. ex. un mélange de deux ou plusieurs de ceux qui viennent d'être décrits,

  
à température et pression normales ou élevées, par exemple entre 20 et 100[deg.]C et entre 1 et 10 atmosphères.

  
Autre solution, lorsqu'un des radicaux R <3> et R 4 , ou les deux, sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de l'hydrure particulier utilisé,

  
mais comprennent des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol, ou des éthers tels que le diéthyléther ou le tert-butyl-méthyl-éther, ou le tétrahydrofuranne.

  
Lorsqu'on utilise un composé de formule (II) où R<3> et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule (V):

  

 <EMI ID=39.1> 


  
(où R6 et R sont tels que définis pour la formule (II)).

  
La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent, donne un composé de formule générale (I). 

  
Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II) il est particulièrement commode d'utiliser de l'hydrogène et un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus avec les groupes protecteurs

  
 <EMI ID=40.1> 

  
en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, en évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de déprotection. Les groupes protecteurs de ce type appropriés comprennent les groupes aryl-méthyle comme le benzyle, le benzhydryle et l'a-méthylbenzyle.

  
Dans un second procédé général (2), on peut préparer par réduction un composé de formule générale (I). Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formule générale (VI):

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
représente un groupe réductible et le ou les autre(s) prend (prennent) la signification appropriée

  
 <EMI ID=44.1>  puis si nécessaire en enlevant tout groupe protecteur éventuellement présent.

  
Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux où

  
 <EMI ID=45.1>  (où Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle), ou un groupe imine (-CH=N-) ou un groupe -CONH- , et X est

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Dans un aspect commode du procédé de réduction, le

  
 <EMI ID=47.1> 

  
dans les conditions réductrices employées et peut être par exemple un groupe arylméthyle tel que benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle.

  
On peut conduire la réduction en utilisant des agents réducteurs commodément employés pour la réduction des acides carboxyliques, des aldéhydes, des esters, des cétones, des imines, des amides, des éthylènes, des acétylènes et des amines protégées. Ainsi, par exemple, lorsque X dans la formule générale (VI) représente un

  
 <EMI ID=48.1> 
-CH20H en utilisant un hydrure tel que le diborane ou un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithiumaluminium, l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou le triéthylborohydrure de lithium dans un solvant comme un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, ou un hydrocarbure halogéné, p. ex. le <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
un groupe -C=0 on peut le réduire en un groupe -CH(OH)en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme décrit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane, ou un hydrure métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut être conduite dans un solvant, si cela se révèle approprié

  
un alcool, p. ex. le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
groupe CH2NY ou le groupe -CH=N-, ou -X <2> -X <3> représente <EMI ID=52.1> 
-CH2NH- ou -CH2NHCHR2(CH2)m-1 en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, <EMI ID=53.1> 
-CH2N=CR<2>(CH2)m-1 on peut le réduire en un groupe <EMI ID=54.1>  réducteur et des conditions telles que celles qui viennent

  
 <EMI ID=55.1> 

  
représente un groupe -C=O.

  
Lorsque X ou X<3> dans la formule générale (VI) représen-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant comme un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le diéthyl-éther.

  
Lorsque X dans la formule générale (VI) représente un

  
 <EMI ID=57.1>  d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur un support comme le charbon de bois dans un solvant comme

  
un alcool, p. ex. l'éthanol ou le méthanol, ou un ester,

  
p. ex. l'acétate d'éthyle, ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne, à température et pression normales ou élevées. 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
de l'hydrogène et un catalyseur tel que ceux qui viennent d'être décrits. Dans cet aspect du procédé de réduction, les produits de départ de formule (VI) appropriés comprennent ceux où CR R X et/ou X contiennent chacun une liaison -C=C- ou -C=C-. Lorsque tous deux contiennent

  
des liaisons insaturées, elles peuvent être semblables

  
ou différentes.

  
Comme exemples particuliers du procédé de réduction

  
on peut citer les cas où l'on prépare un composé de

  
 <EMI ID=59.1> 

  
partir d'un composé correspondant où -(CH2)m- représente
 <EMI ID=60.1> 
-(CH2)2C=CCH2- . Dans d'autres exemples, on peut préparer un composé de formule générale (I) où -(CH2)n- représente
-(CH2)4- ou -(CH2)3- par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) où -(CH2)n- représente

  

 <EMI ID=61.1> 


  
Dans les procédés de réduction qui viennent d'être décrits les groupes X et R5 dans un composé de formule (VI) peuvent ensemble commodément représenter un groupe

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
différents, représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle. Lorsque la réduction est terminée, le clivage de ce groupe en utilisant p. ex.

  
un acide dilué dans un solvant comme l'eau à température normale donne un composé de formule (I).

  
Selon un autre procédé général (3), on peut obtenir

  
un composé de formule générale (I) par réaction d'un composé de formule générale (VII): 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
(où Z représente un groupe

  

 <EMI ID=65.1> 


  
et L, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de formule générale (VIII):

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
mable en un tel atome par hydrogénation catalytique) suivie par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent, comme il est dit ci-dessous.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
d'hydrogène comprennent les groupes arylméthyle tels que benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle.

  
La réaction peut être conduite en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcool, tel que l'éthanol, un hydrocarbure halogéné, p. ex. le chloroforme, un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide, ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à une température allant de la température ambiante au reflux, éventuellement en présence d'une base comme une amine organique, p. ex.

  
la diisopropyléthylamine ou une base inorganique comme le carbonate de sodium. 

  
Les amines intermédiaires de formule générale (VIII) et leurs sels d'addition d'acides sont des composés nouveaux

  
et forment un autre aspect de l'invention. Un groupe d'amines de formule générale (VIII) particulièrement apprécié est constitué par celles où le nombre total d'atomes de carbone dans les groupes représentés par

  

 <EMI ID=69.1> 


  
va de 7 à 13 compris.

  
Dans un autre procédé général (4), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (IX):

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
protecteur).

  
Le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe protecteur classique, par exemple tel que décrit dans "Protective Groups in Organic Chemistry", dir. publ., J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Comme exemples de groupes protecteurs d'hydroxyle appropriés représentés par

  
 <EMI ID=72.1> 

  
benzyle, le diphénylméthyle ou le triphénylméthyle, et le tétrahydropyranyle. Comme exemples de groupes protecteur d'amino appropriés représentés par R on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, a-méthylbenzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle et les groupes acyle comme trichloroacétyle ou trifluoroacétyle.

  
La déprotection pour donner un composé de formule générale (I) peut s'effectuer en utilisant des technigues

  
 <EMI ID=73.1> 

  
R<3> est un groupe aralcoyle, on peut le cliver par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (p. ex. de palladium sur charbon de bois).

  
 <EMI ID=74.1> 

  
le cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R peuvent être enlevés par hydrolyse, par exemple avec une base comme l'hydroxyde de sodium, ou un groupe comme trichloroacétyle ou trifluoroacétyle peut être enlevé par réduction avec, par exemple, le zinc et l'acide acétique.

  
Dans un mode de réalisation particulier du procédé de déprotection (4), R et R peuvent représenter ensemble un groupe protecteur comme dans un composé de formule générale (X):

  

 <EMI ID=75.1> 


  
(où R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus).

  
On peut obtenir un composé de formule générale (I) par traitement d'un composé de formule générale (X) avec un acide dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dans un solvant comme l'eau ou un alcool comme l'éthanol à température normale ou élevée.

  
Dans les procédés généraux (1) à (4) décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire ces sels peuvent être transformés en la base libre correspondante en utilisant des procédés classiques.

  
On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(e) en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, p. ex. le méthanol, l'éthanol

  
ou l'isopropanol.

  
On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques.

  
Lorsqu'on désire un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, on peut l'obtenir en dédoublant un mélange d'énantiomères d'un composé correspondant de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques.

  
Ainsi, dans un exemple on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec un mélange d'énantiomères d'un composé de formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isomériques connu, par exemple par cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréoisomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre désirée.

  
On peut également synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique à partir des intermédiaires optiquement actifs appropriés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits. 

  
Lorsqu'un composé de formule (I) contient deux atomes de carbone asymétriques, on peut en obtenir les diastéréoisomères ou énantiomères spécifiques à partir d'un produit de départ asymétrique approprié ou par séparation d'un mélange approprié d'isomères en utilisant les techniques qui viennent d'être décrites.

  
Les procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont décrits ci-dessous. Dans l'exposé qui suit, Ar, m, n,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
sont tels que définis ci-dessus sauf indications contraires. "Hal" représente un atome d'halogène. Lorsqu'on désire un intermédiaire avec des groupes hydroxyle et/ou amino protégés, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de protection classiques, par exemple ceux décrits par

  
McOmie (voir procédé (4) ci-dessus).

  
On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (III) par réaction d'un alcool de formule générale (XI):

  

 <EMI ID=77.1> 


  
avec un alcane disuostitué de formule générale (XII[deg.]:

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
peuvent être semblables ou différents), éventuellement dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température allant jusqu'à point d'ébullition. On conduit la réaction en commençant par générer l'anion de l'alcool de formule générale (XI) en ajoutant par exemple du sodium, de l'hydrure de sodium ou une base forte comme l'hydroxyde de sodium et un catalyseur de transfert de phase comme le sulfate de tétrabutylammonium. 

  
On peut éventuellement ajouter un solvant comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. La réaction peut être conduite à la température ambiante ou à des températures augmentées.

  
Les composés de formules générales (XI) et (XII) peuvent être des composés connus ou peuvent être préparés par

  
des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.

  
On peut préparer les aldéhydes intermédiaires de

  
formule générale (IV) (où R<2> représente un atome d'hydrogène) par oxydation d'un alcool de formule générale (XIII):

  

 <EMI ID=80.1> 


  
avec un agent oxydant comme le chlorochromate de pyridinium dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné,

  
p. ex. le dichlorométhane. On peut préparer les alcools de formule (XIII) à partir des composés de formule (III),

  
par exemple par réaction avec l'acétate de sodium, puis par hydrolyse du produit avec par exemple l'hydroxyde de sodium.

  
On peut préparer les cétones intermédiaires de formule
(IV) (où R<2> représente un groupe alcoyle) par réaction d'un complexe de Grignard d'un halogénure de formule
(XIV):

  

 <EMI ID=81.1> 


  
avec un halogénure d'acyle R<2>COC1 ou un anhydride

  
 <EMI ID=82.1> 

  
diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. On peut préparer les halogénures de formule (XIV) par alcoylation d'un alcool de formule (XI) avec un alcane disubstitué de formule L(CH2)mHal comme il est dit ci-dessus pour la préparation de composés de formule (III). Les composés L(CH2)mHal sont des composés connus, ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.

  
On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VI) aux fins d'application dans le procédé général (2) par un certain nombre de procédés.

  
Ainsi par exemple on peut préparer les intermédiaires

  
 <EMI ID=83.1> 

  
partir d'une halocétone de formule (XV):

  

 <EMI ID=84.1> 


  
par réaction avec une amine de formule générale (VIII). La réaction peut être conduite dans un solvant froid ou chaud, par exemple le tétrahydrofuranne, le tert-butylméthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou une cétone comme la butanone ou la méthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acétate d'étnyle, de préférence en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou un autre fixateur d'acide comme le propylène-oxyde. Lorsque
-(CH2)m- et/ou -(CH2)n- dans l'amine de formule (VIII) contient une liaison insaturée, on peut obtenir dans ce <EMI ID=85.1>  <EMI ID=86.1> 

  
On peut réduire les intermédiaires de formule générale

  
 <EMI ID=87.1> 

  
correspondant où X est un groupe -CH(OH)- en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, p. ex. l'éthanol. 

  
On peut obtenir les iminocétones de formule générale
(VI), c'est-à-dire où X2 est un groupe -CH=N- , à partir d'un dérivé de phénylglyoxal de formule (XVI):

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
sente un atome d'hydrogène, dans un solvant comme le benzène, le tétrahydrofuranne ou un alcool, p. ex. l'éthanol, à des températures allant jusqu'au reflux. On peut obtenir les dérivés de phénylglyoxal de formule générale
(XVI) à partir d'une halocétone de formule (XV) par action d'un dialcoylsulfoxyde comme le diméthylsulfoxyde.

  
 <EMI ID=90.1> 

  
sentent ensemble un groupe

  

 <EMI ID=91.1> 


  
on peut ultérieurement réduire l'iminocétone de formule
(VI) ainsi formée en utilisant ce procédé en utilisant un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol pour donner un composé de formule (X).

  
On peut préparer les intermédiaires de formule générale

  
 <EMI ID=92.1> 

  
amine de formule (XVII):

  

 <EMI ID=93.1> 
 

  
en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule (XVIII):

  

 <EMI ID=94.1> 


  
Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure d'acide, un anhydride ou un imidazolide. La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le benzène ou le chloroforme, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les acides (XVIII) peuvent être utilisés directement si l'on ajoute un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide.

  
On peut obtenir les acides de formule (XVIII) par traitement d'un alcool de formule générale (XIII) avec un agent oxydant approprié , par exemple le dichromate de pyridinium dans un solvant comme le diméthylformamide.

  
On peut obtenir les intermédiaires de formule (VI)

  
 <EMI ID=95.1> 

  
amine de formule (XVII) où R est un atome d'hydrogène avec un compose de formule (IV), 

  
, dans un solvant comme l'acétonitrile.

  
On peut préparer les intermédiaires de formule (VI)

  
 <EMI ID=96.1> 

  
formule (VIII) avec un acide de formule (XIX)

  

 <EMI ID=97.1> 


  
en présence d'un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide.

  
On peut préparer les composés de formule (VII) où

  
z représente un groupe
 <EMI ID=98.1> 
  <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
par réduction en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol.

  
On peut déplacer l'atome d'halogène pour donner d'autres composés de formule générale (VII) où Z est un groupe

  
 <EMI ID=101.1> 

OH

  
où L est un groupe sortant différant d'un atome d'halogène.

  
On peut préparer les composés de formule (VII) où Z

  
représente

  

 <EMI ID=102.1> 


  
à partir du composé correspondant

  
où Z représente

  

 <EMI ID=103.1> 


  
par traitement avec une base,

  
par exemple une amine, qui peut être par exemple un composé de formule générale (VIII), ou une base inorganique comme l'hydrôxyde de sodium dans un solvant comme l'éthanol.

  
On peut préparer les amines de formule générale (VIII)

  
 <EMI ID=104.1> 

  
sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène par réaction d'un composé de formule générale (III) où R<2> est un atome

  
 <EMI ID=105.1> 

  
conduite en l'absence ou en présence d'un solvant comme une cétone, p. ex. la butanone ou la méthyl-isobutyl-cétone,

  
un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou d'une amine organique, p. ex. la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine,

  
 <EMI ID=106.1> 

  
Si on le désire, la réaction ultérieure avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine dans un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol,

  
 <EMI ID=107.1> 

  
d'hydrogène.

  
On peut également préparer des amines de formule (VIII)

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
hydrogène avec un composé de formule (IV), si nécessaire

  
 <EMI ID=110.1> 

  
d'hydrogène comme il vient d'être dit.

  
La réaction peut être effectuée par un hydrogène en l'absence ou en présence d'un solvant comme un alcool,

  
p. ex. l'éthanol, avec un catalyseur métallique comme

  
la platine ou la palladium, ou en utilisant un hydrure métallique complexe comme le borohydrure de sodium ou

  
le cyanoborohydrure de sodium dans un alcool, par exemple l'éthanol.

  
Un procédé pour donner des amines de formule (VIII)

  
où R et R peuvent être tous deux des groupes alcoyle utilise un acide de formule (XXI):

  

 <EMI ID=111.1> 


  
L'acide est transformé par l'intermédiaire de son chlorure et de son azide par une réaction de Curtius

  
 <EMI ID=112.1> 

  
d'hydrogène. La réaction fait intervenir une transposition thermique de l'azide en un isocyanate, que l'on hydrolyse par traitement avec une base inorganique, par exemple l'hydroxyde de sodium aqueux, éventuellement dans un solvant comme l'éthanol.

  
On peut préparer les acides de formule (XXI) par alcoylation de l'acide (XXII):

  

 <EMI ID=113.1> 


  
Par l'intermédiaire de son dérivé dilithio avec un agent alcoylant de formule (XIV) dans un solvant comme l'éther, par exemple le tétrahydrofuranne à basse température comme entre 0[deg.]C et la température ambiante.

  
Les composés de formules (II), (IV), (XVII), (XIX),
(XX), (XXI) et (XXII) sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus. 

  
On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme "ingrédient actif" est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention et peut être, par exemple, le composé

  
de l'exemple 2.

  
Comprimés

  
On peut les préparer par les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe.

  
A. Compression directe

  

 <EMI ID=114.1> 


  
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

  
On peut préparer des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l'ingrédient actif

  
à la cellulose microcristalline ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

  
 <EMI ID=115.1> 
 <EMI ID=116.1> 
 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec la lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

  
On prépare des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression ou en utilisant des poinçons appropriés.

  
C.Pour administration buccale

  

 <EMI ID=117.1> 


  
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthylcellulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules pour donner des comprimés en utilisant des poinçons appropriés.

  
On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec

  
des matières appropriées formant pellicule, comme l'hydroxypropyl-méthylcellulose, en utilisant des techniques standards. On peut également revêtir les comprimés de sucre. 

  
Capsules

  

 <EMI ID=118.1> 


  
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille n[deg.]2 en utilisant un équipement approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de la capsule remplie et si nécessaire en changeantla taille de la capsule de manière appropriée.

  
Sirop

  
Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose.

  
A. Sirop au saccharose

  

 <EMI ID=119.1> 


  
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on les ajuste au volume et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit.

  
B. Sans saccharose

  

 <EMI ID=120.1> 


  
On disperse l'hydroxypropyl-méthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit.

  
Aérosol pressurisé à dose mesurée

  
A. Aérosol en suspension

  

 <EMI ID=121.1> 


  
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15[deg.]C et on mélange le médicament micronise dans la solution avec un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement. On délivre la suspension en quantité mesurée dans des conteneurs pour aérosol en aluminium et on fixe sur les conteneurs avec des replis des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de suspension et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans les conteneurs à travers les soupapes.

  
B. Aérosol en solution

  

 <EMI ID=122.1> 


  
On peut également inclure de l'acide oléique BP,

  
ou un agent tensio-actif approprié, p. ex. le Span 85
(trioléate de sorbitan).

  
On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On délivre de façon mesurée la solution alcoolique dans les conteneurs pour aérosol appropriés, suivie par le trichlorofluorométhane. On fixe avec des replis des soupapes de mesure appropriée sur les conteneurs et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans ces conteneurs à travers les soupapes.

  
Suppositoires

  

 <EMI ID=123.1> 


  
*Qualité déposée d'Adeps Solidus Ph. Eur.

  
On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on la verse, en utilisant un équipement approprié, dansdes moules pour suppositoires d'une taille d'1 g. 

  
Injection pour administration intraveineuse

  

 <EMI ID=124.1> 


  
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. On peut également utiliser des sels tampons appropriés.

  
On prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant un des cyles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.

  
Cartouches pour inhalation

  

 <EMI ID=125.1> 


  
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour compression dans un mélangeur haute énergie. On verse le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dure n[deg.]3 sur une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre comme le Rotahaler Glaxo. 

  
Les exemples suivants précisent l'invention.

  
Les températures sont en degrés Celsius. On conduit la

  
 <EMI ID=126.1> 

  
se réfère au séchage en utilisant du sulfate de magnésium, sauf indications contraires.

  
On utilise les abréviations suivantes:

  
DMF = diméthylformamide,

  
THF = tétrahydrofuranne,

  
AE = acétate d'éthyle,

  
ER = diéthyléther,

  
CX = cyclohexane,

  
HX = hexane,

  
SA = saumure;

  
chromatographie instantanée sur colonne [CIC] - sur silice [CICS] - sur silice désactivée à la triéthylamine;

  
 <EMI ID=127.1> 

  
Eluants utilisés pour la chromatographie et la CCM:

  
[A] = CX-ER(19:1); [B] = CX-ER(9:1); [C] = ER-CX-triéthylamine (60:40:1); [D] = CX-ER (1:4); [E] = CX-AE (19:1); [F] = CX-ER (4:1); [G] = ER; [H] = AE; [I] = AE-méthanoltriéthylamine (9:1:0,1); [J] = CX-ER (7:3); [K] = CX-AE
(9:1); [L] = CX-ER (3:1); [M] = AE-CH30H-NH3 (9:1:0,1);

  
 <EMI ID=128.1> 

  
1,3-benzènediméthanol.

  
Intermédiaire 2

  
[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl]benzène

  
On chauffe à 65-70[deg.] pendant 4 h un mélange de phénéthylalcool (20 g), 1,6-dibromohexane (195 g) et de bisulfate de tétrabutylammonium (3,0 g) dans une solution de NaOH à 50% p/v (100 ml). On verse le mélange réactionnel refroidi dans H20 (400 ml) et on extrait avec CX

  
(2 x 300 ml). On fait évaporer sous vide les extraits séchés pour donner un liquide jaune que l'on purifie par distillation à pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (26 g), Peb
110[deg.]/0,1 mm. CCM (AE) Rf 0,62.

  
Intermédiaire 3

  
[4-[(6-bromohexyl)oxy]butyl]benzène

  
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 6,5 g) à une solution de 4-phényl-l-butanol
(15,0 g) et de 1,6-dibromohexane (48,8 g) dans le THF

  
(200 ml) sous azote. On fait refluer pendant 27 h la suspension obtenue et on la traite avec H20 (80 ml). On extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (800 ml) [A] pour donner une huile jaune qui après distillation donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore

  
(15,0 g), Peb 90-95[deg.]/0,1 mm Hg.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
1,3-benzènediméthanol.

  
Intermédiaire 5

  
3-[[(6-bromohexyl)oxy]propyl]benzène

  
On agite rapidement du 3-phénylpropanol (3,00 g) et du 1,6-dibromohexane (16,10 g, 10,2 ml) à la TA avec du sulfate acide de tétra-n-butylammonium (0,5 g) et NaOH aqueux 12,5 M (16 ml) pendant 30 h. On dilue le mélange avec H20 (80 ml), on extrait avec ER (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (80 ml) et SA (80 ml). On fait évaporer les extraits séchés et on purifie l'huile résiduelle par CIC, en éluant avec CX (équivalent d'une colonne), puis avec AE-CX
(1:20) pour donner le composé du titre (5,35 g) sous la forme d'une huile incolore. 

  
Analyse

  

 <EMI ID=130.1> 


  
Intermédiaire 6

  
 <EMI ID=131.1> 

  
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 1,36 g) à une solution de 2-méthoxybenzènebutanol (5,0 g) et de 1,6-dibromohexane (13,8 g) dans le

  
 <EMI ID=132.1> 

  
et on la traite avec précaution avec H20 (20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385,
600 ml) [A] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (5,6 g). CCM [B] Rf 0,2.

  
Intermédiaire 7

  
Benzènehexanol

  
On ajoute goutte à goutte du (3-bromopropyl)benzène
(20 g) dans le THF (75 ml) à une vitesse permettant de maintenir un reflux doux. On agite le mélange pendant

  
2 h à la TA pendant 2 h et au reflux pendant 16 h et on la verse dans NH.C1 aqueux saturé (100 ml).On extrait le mélange avec ER (3 x 75 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. La distillation de l'huile donne le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (6,05 g), Peb 100-105[deg.]/0,4 mm Hg.

  
CCM [0] Rf 0,3.

  
Intermédiaire 8

  
2-[(4-chlorobutyl)-oxy]tétrahydropyrane

  
On ajoute goutte à goutte du dihydropyrane (15,5 g)

  
à un mélange de 4-chlorobutanol (20 g) et d'acide chlorhydrique (18 M, 1 goutte) à la TA. On agite le mé-lange pendant 30 minutes et on le lave avec H20 (100 ml), NaHC03 aqueux (1 M, 50 ml) et SA (50 ml). On chauffe

  
à pression réduite le liquide séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore
(31,9 g). CCM [L] Rf 0,5.

  
Intermédiaire 9

  
2-[[4-[(6-phénylhexyl)oxy]butyl]oxy]tétrahydropyrane

  
On ajoute en plusieurs fois du NaH (3,85 g) à un mélange d'intermédiaire 25 (5,5 g), d'intermédiaire 8

  
(30 g), d'iodure de potassium (1 g) et de THF (50 ml).

  
On fait refluer le mélange pendant 28 h et on le traite avec précaution avec H20 (100 ml).On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On sépare du mélange l'excès d'intermédiaire 8 par distillation à 80[deg.]/0,4 mm

  
Hg et on purifie le résidu sur une colonne de silice

  
(300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,7 g). CCM [B] Rf 0,25.

  
Intermédiaire 10

  
 <EMI ID=133.1> 

  
On agite à la TA pendant 20 h une solution d'intermédiaire 9 (2,65 g) dans le méthanol (20 ml) et l'acide acétique à 80% (10 ml). On rend la solution basique avec NaOH aqueux (2 M). On fait refluer le mélange pendant

  
2 h et on fait évaporer le méthanol. On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser le composé du titre sous

  
 <EMI ID=134.1>  

  
Intermédiaire 11

  
Méthanesulfonate de 4-[(6-phénylhexyl)oxy]butan-l-ol

  
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,4 g) à une solution d'intermédiaire 10

  
 <EMI ID=135.1> 

  
(5 ml) à 0[deg.]. On agite le mélange à la TA pendant 25 minutes et on filtre. On lave le filtrat avec NaHC03 aqueux saturé (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer la phase organique séchée (Na2S04) pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune (1,0 g).

  
Intermédiaire 12

  
2-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl]-1,3-diméthylbenzène

  
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 4,2 g) à une solution de 2,6-diméthylbenzèneéthanol (6,0 g) et de 1,6-dibromohexane (19,52 g) dans le THF (50 ml) sous azote. On fait refluer le mélange

  
 <EMI ID=136.1> 

  
(20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une

  
huile jaune. On enlève l'excès de 1,6-dibromohexane à pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne de silice (300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (6,6 g),

  
Peb 110-115[deg.]/0,4 mm Hg.

  
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'intermédiaire 5.

  
Intermédiaire 13

  
4-[[(6-bromohexyl)oxy]butyl]-1-méthoxybenzène (3,3 g),

  
Peb 180-190[deg.]/0,5 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8 g) et du 4-(4-méthoxyphényl)butanol (2 g). 

  
Intermédiaire 14

  
5-[[(5-bromopentyl)oxy]pentyl]benzène (3,2.g), Peb 185-195[deg.]/ 0,3 Torr, à partir du 1,5-dibromopentane (8,5 g) et du benzène pentanol (2 g).

  
Intermédiaire 15

  
1-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl-4-chlorobenzène (4,0 g),

  
Peb 169[deg.]/0,8 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8,65 g) et du 4-chlorobenzèneéthanol (3,0 g).

  
Intermédiaire 16

  
 <EMI ID=137.1> 

  
Peb 170[deg.]/0,7 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8,82 g) et de l'intermédiaire 24 (2,0 g).

  
Intermédiaire 17

  
[2-[(8-bromooctyl)oxy]éthyl]benzène (4,3 g), CCM [B]

  
Rf 0,3, à partir du 1,8-dibromooctane (13,4 g) et du benzèneéthanol (20 g).

  
Intermédiaire 18

  
[5-[6-(bromohexyl)oxy]pentyl]benzène (2,7 g), CCM [B]

  
Rf 0,3 , à partir du 1,6-dibromohexane (9,0 g) et du benzènepentanol (2,0 g).

  
Intermédiaire 19

  
1-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl]-4-éthylbenzène (2,6 g), CCM [B] Rf 0,25, à partir du 1,6-dibromohexane (9,8 g) et du 4-éthylbenzèneéthanol (2,0 g). 

  
Intermédiaire 20

  
 <EMI ID=138.1> 

  
du 1,7-dibromoheptane (3,83 g) et du 3-phénylpropanol
(1,08 ml).

  
Analyse:

  

 <EMI ID=139.1> 


  
Intermédiaire 21

  
 <EMI ID=140.1> 

  
CCM (CX-AE 4:1) Rf 0,43, à partir du 1,6-dibromohexane
(9,5 g) et de l'intermédiaire 26 (2,5 g).

  
Intermédiaire 22

  
1-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl]-3-chlorobenzène (4,12 g), CCM (ER-HX 1:79) Rf 0,16, à partir du 1,6-dibromohexane
(11,71 g) et du 3-chlorobenzèneéthanol (2,5 g).

  
Intermédiaire 23

  
 <EMI ID=141.1> 

  
CCM (ER-CX 1:79) Rf 0,22 , à partir du 1,6-dibromohexane
(14,28 g) et du 3-(2-fluorophényl)-l-propanol (3,0 g).

  
Intermédiaire 24

  
4-fluorobenzènepropanol

  
On prépare un réactif de Grignard à partir du 4-bromo1-fluorobenzène (8,0 g), de tournures de magnésium (1,10 g) et d'iode (un petit cristal) dans le THF (40 ml). On ajoute de l'oxétane (2,3 g) dans le THF (10 ml) à la TA et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit. On verse la solution refroidie dans NH.C1 saturé aqueux
(100 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on fait

  
 <EMI ID=142.1> 

  
purifie l'huile résiduelle par chromatographie instantanée sur gel de silice (Merck 9285, colonne de 5,0 cm de largeur), en éluant avec ER-CX (1:5-&#65533;1:3). On purifie plus avant l'huile obtenue par distillation pour donner le composé du titre (3,15 g) sous la forme d'une huile incolore, Peb 150[deg.]/0,8 Torr.

  
Intermédiaire 25

  
(E/Z)-4-[l,3-benzodioxol-5-yl]-3-buténol, (E:Z = 3:2)

  
On ajoute pendant 5 minutes une solution de n-butyllithium dans HX (1,6 M, 6,5 ml) à une suspension agitée

  
 <EMI ID=143.1> 

  
triphénylphosphonium (4,8 g) dans le THF sec (25 ml)

  
à 0[deg.] sous azote. On agite le mélange à 0[deg.] pendant 45 minutes, on le traite avec une solution de pipéronal (1,2 g) dans le THF sec (5 ml) et on agite entre 0[deg.] et 23[deg.] pendant 1 h. On ajoute de l'ER (70 ml), on filtre le mélange

  
à travers de la silice et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile jaune que l'on dissout dans un mélange de THF-H20 acide chlorhydrique 2 M

  
25:5:1 (31 ml) et que l'on maintient à 23[deg.] pendant &#65533; h.

  
 <EMI ID=144.1> 

  
avec Er (2 x 50 ml) et on lave l'extrait avec SA (50 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile jaune

  
 <EMI ID=145.1> 

  
Intermédiaire 26

  
1,3-benzodioxole-5-butanol

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 25 (3,5 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur catalyseur au palladium à 10% sur charbon (200 mg). L'absorption d'hydrogène (392 ml) cesse

  
au bout de 45 minutes, on filtre la solution et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore (3,5 g). 

  
CCM (AE-CX) (3:2) Rf 0,49.

  
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'intermédiaire 5.

  
Intermédiaire 27

  
 <EMI ID=146.1> 

  
à partir du 1,4-dibromobutane (8,6 g) et du benzènebutanol
(2 g).

  
Intermédiaire 28

  
[5-(4-bromobutoxy)pentyl]benzène (2,46 g), CCM [K] Rf 0,58 à partir du 1,4-dibromobutane (7,89 g) et du benzènepentanol (2 g).

  
Intermédiaire 29

  
 <EMI ID=147.1> 

  
40:1) Rf 0,29, à partir du 1,7-dibromoheptane (10,5 g) et du bnezèneéthanol (50 g).

  
Intermédiaire 30

  
 <EMI ID=148.1> 

  
CCM [K] Rf 0,48, à partir du 1,5-dibromopentane (7,8 g) et du 4-éthylbenzèneéthanol (1,7 g).

  
Intermédiaire 31

  
 <EMI ID=149.1> 

  
CCM [K] Rf 0,56 à partir du 1,6-dibromohexane (24,2 g)

  
et du 4-méthylbenzèneéthanol (4,5 g).

  
Intermédiaire 32

  
[2-(4-bromobutoxy)éthyl]benzène (2,85 g), CCM [K] Rf 0,41, à partir du 1,4-dibromobutane (10,6 g) et du benzèneéthanol (2 g). 

  
Intermédiaire 33

  
[2-[(5-bromopentyl)oxy]éthyl]benzène (3,8 g), CCM [K]

  
Rf 0,46 à partir du 1,5-dibromopentane (11,3 g) et du benzèneéthanol (2 g).

  
Intermédiaire 34

  
[3-[(5-bromopentyl)oxy]propyl]benzène (2,8 g), CCM [K]

  
Rf 0,44 à partir du 1,5-dibromopentane (10,2 g) et du benzènepropanol (2 g).

  
Intermédiaire 35

  
[4-[(5-bromopentyl)oxy]butyl]benzène

  
On agite du 4-phénylbutanol (5,80 g) dans le 1,5dibromopentane (52 ml) et onajoute une solution de NaOH

  
5 N (50 ml), et de bisulfate de tétrabutylammonium (0,87 g) et on agite le mélange réactionnel à la TA pendant 72 h.

  
(Au bout de 42 h on remplace la couche de NaOH par une solution fraîche). On sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec ER (3 x 50 ml). On sèche les couches organiques réunies (Na2S04), et on fait évaporer pour donner un liquide clair. On enlève l'excès de 1,5-dibromopentane par distillation à 60[deg.]/1,00 mm Hg. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (0,210-0,062 mm d'ouverture de maille (70-230 mesh, 30 g) en utilisant comme éluant,

  
avec une quantité croissant lentement d'ER jusqu'à ce qu'on obtienne le composé du titre, qui lorsqu'il s'évapore

  
donne une huile incolore (3,26 g). CCM (CX-ER (99:1))

  
Rf 0,15. 

  
Intermédiaire 36

  
 <EMI ID=150.1> 

  
On agite rapidement du 4-méthoxybenzèneéthanol (5,0 g) et du 1,6-dibromohexane (23,7 g) à la TA avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium (0,94 g) et NaOH aqueux 12,5 M
(30 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec H20 (125 ml), on extrait avec ER (3 x 150 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (125 ml), SA

  
(125 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile (24,6 g). On purifie l'huile par CIC en éluant avec

  
 <EMI ID=151.1> 

  
la forme d'une huile incolore (8,30 g). CCM (CX-ER (40:1)) Rf 0,33.

  
Intermédiaire 37

  
7-[2-(phényléthoxy)]-2-heptanone

  
On ajoute goutte à goutte une solution d'intermédiaire
33 (2,0 g) dans ER ( 15 ml) à du magnésium (0,18 g). On fait refluer le mélange pendant 1 h, on refroidit et on l'ajoute pendant 40 minutes à de l'anhydride acétique (1,4 g) dans ER (10 ml) à -78[deg.]. On agite la suspension à -78[deg.] pendant

  
2 h, on la réchauffe à -10[deg.] et on la traite avec NH.C1 aqueux saturé (20 ml). On extrait le mélange avec ER

  
(2 x 25 ml) et on lave l'extrait avec NaOH à 5% (20 ml)

  
et SA (20 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (100 ml) [L] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,70 g). CCM [L] Rf 0,25.

  
Intermédiaire 38

  
7-[4-(phénylbutoxy)]-2-heptanone (1,15 g) à partir de l'intermédiaire 35 (3,0 g) et de l'anhydride acétique
(2 g). CCM [L] Rf 0,25. 

  
Intermédiaire 39

  
6-(3-phénylpropoxy)-2-hexanone (1,3 g) à partir de l'intermédiaire 45 (3,5 g) et de l'anhydride acétique (2,6 g).

  
 <EMI ID=152.1> 

  
Intermédiaire 40

  
6-(4-phénylbutoxy)-2-hexanone (1,3 g) à partir de l'intermédiaire 27 (3,0 g) et de l'anhydride acétique (2,3 g).

  
 <EMI ID=153.1> 

  
Intermédiaire 41

  
8-(2-phényléthoxy)-3-octanone (4,35 g) à partir de l'intermédiaire 33 (7,0 g) et de l'anhydride propionique
(6,53 g). CCM (CX-ER 7:1) Rf 0,22.

  
Intermédiaire 42

  
9-(2-phényléthoxy)-4-nonanone (2,25 g) à partir de l'intermédiaire 33 (5,0 g) et de l'anhydride butyrique

  
 <EMI ID=154.1> 

  
de l'intermédiaire 46 (6,0 q) et de l'anhydride acétique
(4,2 g), Peb 172[deg.]/0,7 Torr.

  
Intermédiaire 44

  
 <EMI ID=155.1> 

  
partir de l'intermédiaire 47 (5,5 g) et de l'anhydride acétique (3,66 g). CCM [F] Rf 0,18.

  
Intermédiaire 45

  
 <EMI ID=156.1> 

  
On agite à la TA pendant 22 h un mélange de 3-phénylpropanol (2 g), de bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g), de 1,4-dibromobutane (9,5 g) et de NaOH à 50% (11 ml),

  
on dilue avec H20 (250 ml) et on extrait avec ER (250 ml). On lave la phase organique successivement avec H20 (250 ml) et SA (250 ml), on sèche et on fait évaporer à pression réduite pour donner une huile incolore. La purification

  
par CIC (120 g) en éluant avec CX puis par [K] donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,72g). CCM (CX - AE 1:9) Rf 0,51.

  
Intermédiaire 46

  
 <EMI ID=157.1> 

  
On agite vigoureusement à la TA pendant la nuit du 4-fluorobenzèneéthanol (10,0 g), du 1,5-dibromopentane
(29 ml), du sulfate acide de tétra-n-butyl-ammonium

  
(3,2 g, 9 mMoles), et du NaOH aqueux 12,5 M (109 ml).

  
On dilue le mélange avec H20 (400 ml), on l'extrait avec ER (3 x 200 ml), et on fait évaporer les extraits organiques réunis. On purifie l'huile résiduelle par CIC en

  
 <EMI ID=158.1> 

  
composé du titre sous la forme d'une huile incolore
(14,37 g). CCM (ER-CX, 19:1) Rf 0,22.

  
Intermédiaire 47

  
1-[3-[(5-bromopentyl)oxy]propyl]-4-méthoxybenzène

  
On agite rapidement à la TA du 4-méthoxybenzènepropanol
(7,5 g) et du 1,5-dibrompentane (30,5 g) avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium (1,02 g) et du NaOH aqueux

  
 <EMI ID=159.1> 

  
(170 ml), on extrait avec ER (3 x 200 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (170 ml) et SA (170 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile (34,8 g). On purifie l'huile par CIC en éluant

  
 <EMI ID=160.1> 

  
sous la forme d'une huile incolore (8,83 g). CCM (CX-ER
79:1) Rf 0,1. 

  
Intermédiaire 48

  
1,1-diméthyl-5-(3-phénylpropoxy)-2-pentynamine

  
On ajoute goutte à goutte de la 1,1-diméthylpropargylamine (8,5 g) à une suspension de lithamide [à partir du

  
 <EMI ID=161.1> 

  
agite le mélange pendant 90 minutes et on ajoute goutte

  
à goutte une solution de [3-(2-bromoéthoxy)propyl]benzène
(21,5 g) dans ER (30 ml). On agite la suspension pendant

  
4 h et on laisse l'ammoniac s&#65533;évaporer pendant la nuit.

  
On traite le résidu avec H20 (100 ml) et on extrait avec ER (3 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on distille le résidu pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (3,0 g), Peb 160-165[deg.]/0,2 mm Hg. CCM (ER) Rf 0,3.

  
Intermédiaire 49

  
 <EMI ID=162.1> 

  
amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol

  
On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5-
(bromoacétyl)-2-hydroxybenzoate (3,3 g), d'intermédiaire
48 (2,9 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,55 g) dans AE (50 ml), on filtre et on fait évaporer. On dissout le résidu dans ER (50 ml),on filtre, et on l'ajoute goutte

  
à goutte à une suspension de LiAlH. (2 g) dans ER (100 ml)

  
 <EMI ID=163.1> 

  
la TA et on le traite avec précaution avec H20 (10 ml).

  
On acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique (2 M) et on le rend basique à pH 8 avec KHC03 solide. On enlève par décantation la couche d'ER et on extrait la

  
 <EMI ID=164.1> 

  
l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (300 ml) éluée avec AE-méthanol-triéthylamine (93:7:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,88 g), Pf 108-

  
 <EMI ID=165.1>  

  
Intermédiaire 50

  
 <EMI ID=166.1> 

  
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans XH
(1,6 M; 172 ml) à de la diisopropylamine (27,5 g) dans le THF (40 ml) à -78[deg.] sous azote. On chauffe le mélange à

  
0[deg.], on l'agite pendant 45 minutes, et on ajoute goutte

  
à goutte de l'acide isobutyrique (12,0 g). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 4 h et on ajoute

  
goutte à goutte l'intermédiaire 33 (25,0 g). On agite le mélange pendant 16 h à la TA, on le traite lentement avec de l'acide chlorhydrique (2 M; 350 ml), et on extrait

  
avec ER (2 x 250 ml). On fait évaporer l'extrait séché

  
et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck
9385; 300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous

  
la forme d'une huile incolore (17,0 g). CCM [L] Rf 0,35.

  
Intermédiaire 51

  
Phénylméthyl-ester de l'acide 1,1-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexylcarbamique

  
On ajoute du chloroformiate d'éthyle (3,26 g) dans l'acétone (10 ml) à une solution d'intermédiaire 50 (8,0 g) et de triéthylamine (3,03 g) dans l'acétone (100 ml) et H20 (10 ml) à 0[deg.]. On agite le mélange pendant 40 minutes

  
à 0[deg.] et on ajoute goutte à goutte de l'azide de sodium
(2,25 g) dans H20 (25 ml). On agite la suspension obtenue

  
à la TA pendant 30 minutes, on dilue avec H20 (200 ml),

  
et on extrait avec du toluène (2 x 200 ml). On fait évaporer à la moitié de son volume l'extrait séché (Na2S04) , on chauffe à 70-80[deg.] pendant 2 h, et on enlève le toluène

  
à pression réduite. On chauffe à 80-83[deg.] pendant 60 h l'isocyanate obtenu dans l'alcool benzylique (20 ml) et

  
on enlève l'alcool benzylique à pression réduite (1 Torr). On purifie le résidu dans une colonne de silice (Merck
9385; 300 ml) éluée avec Cx-ER (17:3) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore
(7,45 g). CCM [L] Rf 0,25.

  
Intermédiaire 52

  
1,1-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexanamine

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 51 (6,8 g) dans l'éthanol (100 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,5 g) pendant 40 minutes, on filtre, et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (4,3 g).

  
Intermédiaire 53

  
 <EMI ID=167.1> 

  
méthoxy)benzoate

  
On ajoute de la diméthylamine (à 33% dans l'éthanol,
156 ml) à une suspension agitée de méthyl-5-(bromoacétyl)2-(phénylméthoxy)benzoate (105,8 g) dans l'éthanol absolu
(1 litre) et le THF (1 litre). On agite la solution obtenue à la TA pendant 2 h, on la traite avec NaBH4 (25 g) et on agite à la TA pendant la nuit. On enlève le solvant sous vide et on ajoute H20 (500 ml) au résidu. On extrait le mélange avec AE (2 x 500 ml), on lave les extraits

  
 <EMI ID=168.1> 

  
sous vide. On purifie 2 fois le produit par CIC en éluant avec AE-méthanol-triéthylamine (80:20:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide fauve (59,8 g), Pf 79-81[deg.].

  
Intermédiaire 54

  
 <EMI ID=169.1> 

  
méthoxy)-benzoate[S-(R*,R*)-2,3-bis[(4-méthylbenzoyl)oxy]butanedioate (1:1) (sel)

  
On mélange l'intermédiaire 53 (50 g) dans le méthanol

  
 <EMI ID=170.1> 

  
monohydraté (60 g) dans le méthanol chaud (250 ml). 

  
On recueille par filtration le précipité obtenu et on le. recristallise 3 fois à partir du méthanol (25 ml/g)

  
pour donner le composé du titre sous forme d'aiguilles

  
 <EMI ID=171.1> 

  
(c 0,51 dans CH30H).

  
Intermédiaire 55

  
 <EMI ID=172.1> 

  
méthoxy)-benzoate

  
On répartit l'intermédiaire 54 (16,4 g) entre l'AE

  
 <EMI ID=173.1> 

  
(175 ml). On lave la couche organique avec NaHC03 à 8%

  
(2 x 100 ml), SA, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse (7,9 g).

  
CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,23.

  
Intermédiaire 56

  
 <EMI ID=174.1> 

  
4-(phénylméthoxy)benzèneéthanaminium

  
On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermédiaire 55 (7,85 g) et de l'iodure de méthyle (17,5 ml) dans l'acétone (55 ml). On enlève l'acétone sous vide et

  
 <EMI ID=175.1> 

  
filtrationle précipité obtenu et on sèche sous vide
(12,2 g). La recristallisation à partir du méthanol donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc

  
on ?

  
 <EMI ID=176.1> 

  
le DMSO). 

  
Intermédiaire 57

  
(R)-méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate

  
On traite une suspension chaude d'intermédiaire 56 dans l'àcétonitrile sec (200 ml) avec du produit de solvatation de fluorure de tétraméthylammonium-bi-méthanol (5,5 g) et

  
on agite au reflux, en enlevant continuellement le distillat, pendant 2 h &#65533;. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semisolide. On ajoute de l'ER sec (100 ml) et on filtre à nouveau le mélange. On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine
80:20:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,98 g). La]- ' = + 19,9[deg.] (c 0,86 dans

  
le benzène). CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14.

  
Intermédiaire 58

  
 <EMI ID=177.1> 

  
On agite au reflux, sous azote, pendant 6 h l'intermédiaire 57 (1,9 g) et l'intermédiaire 22, base libre
(2,17 g) dans le méthanol (50 ml). On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 75:25:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle

  
 <EMI ID=178.1> 

  
CCM (CX-EA-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12.

  
Intermédiaire 59 - supprimé. 

  
Intermédiaire 60

  
Iodure de (R)-B-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-N,N,N-triméthyl-4-(phénylméthoxy)benzèneéthanaminium

  
On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermédiaire
55 (7,85 g) et de l'iodure de méthyle (17,5 ml) dans l'acétone (55 ml). On enlève l'acétone sous vide et on ajoute

  
 <EMI ID=179.1> 

  
le précipité obtenu et on le sèche sous vide (12,2 g). La recristallisation à partir du méthanol donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé

  
 <EMI ID=180.1> 

  
Intermédiaire 61

  
(R)-méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate

  
On traite une suspension chaude d'intermédiaire 60

  
dans l'acétonitrile sec (200 ml) avec du produit de solvatation fluorure de tétraméthylammonium-bi-méthanol (5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le distillat, pendant 2 h &#65533;. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semi-solide. On ajoute de l'ER sec (100 ml) et on filtre à nouveau le mélange. On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AEtriéthylamine 80:20:1 pour donner le composé du titre sous

  
 <EMI ID=181.1> 

  
(c 0,86 dans le benzène).

  
CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14.

  
Intermédiaire 62

  
(R)-méthyl-5-[l-hydroxy-2-[(phénylméthyl)[6-(3-phényl-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
On agite au reflux sous azote pendant 6 h l'intermédiaire
61 (1,9 g) et l'intermédiaire 64, base libre (2,17 g) dans le méthanol (50 ml). On enlève le solvant sous vide et

  
on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 75:15:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,1 g).

  
 <EMI ID=183.1> 

  
CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12.

  
Intermédiaire 63

  
 <EMI ID=184.1> 

  
phénylpropoxy)hexyl]-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol

  
On ajoute l'intermédiaire 62 (2,0 g) dans le THF sec

  
(40 ml) à une suspension agitée de LiAlH4 (300 mg) dans

  
le THF sec (40 ml) à la TA sous azote. On dispose le mélange réactionnel dans un bain d'huile, on pré-chauffe

  
à 80[deg.], et on agite au reflux pendant 5 minutes. On traite avec précaution le mélange refroidi avec H20 (40 ml) et

  
ER (40 ml). On sépare les phases et on réextrait la phase aqueuse avec ER (50 ml). On lave les phases organiques réunies avec H20 et SA, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide. La CIC en utilisant CX-AE-triéthylamine

  
66:33:1 comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore claire (1,70 g).

  
La]' = - 64,6[deg.] (c 0,6 dans CHC13) CCM (CX-AE-triéthylamine
66:33:1) Rf = 0,15.

  
Intermédiaire 64

  
Bromhydrate de N-[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]benzèneméthanamine

  
On ajoute l'intermédiaire 5 (317 g) à de la benzylamine (1116 ml) à une température de 115-125[deg.] tout en agitant sous azote. On enlève l'excès de benzylamine par distillation à pression réduite. On traite le résidu avec de la méthyl-isobutyl-cétone (1280 ml), on ajuste la température à 50[deg.] et on ajoute à 50-55[deg.] de l'acide bromhydrique à 47% p/v (115 ml) dans H20 (800 ml).

  
On enlève la phase aqueuse et on lave la solution organique  <EMI ID=185.1> 

  
par distillation à pression réduite et la cristallisation du résidu à partir du propan-2-ol donnent le sel de bromhydrate (318 g), Pf 135-136[deg.].

Exemple 1

  
 <EMI ID=186.1> 

  
1,3-benzènediméthanol hydraté

  
On laisse à la TA pendant 2 semaines un mélange d'intermédiaire 1 (0,93 g), d'intermédiaire 2 (1,6 g), de pyridine (1 ml) et de DMF (25 ml). On fait évaporer la solution obtenue et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385:250 ml [I] pour donner une huile jaune. On triture l'huile avec ER pour donner le

  
composé du titre sous la forme d'un solide crème (0,20 g); Pf 89-91[deg.]. CCM [M] Rf 0,1.

Exemple 2

  
 <EMI ID=187.1> 

  
1,3-benzènediméthanol

  
On traite goutte à goutte avec l'intermédiaire 3 (7,5 g) une solution d'intermédiaire 1 (8,9 g), d'iodure de potassium (4,0 g), de triéthylamine (5 ml) et de DMF (250 ml)

  
à 70[deg.]C. On chauffe la solution à 65-70[deg.] pendant 1 h et on enlève le DMF à pression réduite. On traite le résidu avec H20 (200 ml) et on extrait l'émulsion obtenue avec AE

  
 <EMI ID=188.1> 

  
(2 x 50 ml) et SA (50 ml), on sèche et on fait évaporer.

  
La trituration du résidu avec ER/AE à 10% (200 ml) pendant
16 h donne une suspension à partir de laquelle on recueille le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (2,6 g), Pf 75,5-76,5[deg.]. CCM [M] Rf 0,2. 

Exemple 3

  
 <EMI ID=189.1> 

  
On ajoute une solution du composé de l'exemple 2 (2,3 g) dans AE (5 ml) à 40[deg.] à une solution d'acide benzoïque
(0,7 g) dans AE (5 ml) à 40[deg.]. On refroidit la solution à 0[deg.] et on enlève l'AE par décantation à partir du solide obtenu. On lave le solide avec ER (3 x 5 ml) et on recristallise à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc , Pf 117-117,5[deg.].

Exemple 4

  
 <EMI ID=190.1> 

  
butoxy)hexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
On ajoute une solution d'acide 2-hydroxybenzoïque
(0,83 g) dans l'isopropanol chaud (10 ml) au composé de l'exemple 2 (2,50 g) dans l'isopropanol (10 ml). On laisse vieillir le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on recueille le produit, on le lave à l'isopropanol (3 x 5 ml) et on le sèche sous vide à 60[deg.] pour donner le sel du titre sous la forme d'un solide incolore, P f 134-135[deg.].

  
On prépare les sels suivants (exemples 5-8) de manière analogue à partir du composé de l'exemple 2.

Exemple 5

  
 <EMI ID=191.1> 

  
butoxy)hexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
Le produit fond à 117-119[deg.], se resolidifie en partie et fond à nouveau à 134[deg.].

Exemple 6

  
 <EMI ID=192.1> 

  
138[deg.]. 

Exemple 7

  
l-hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-al-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
diméthanol, Pf 137-138[deg.].

Exemple 8

  
3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-al-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
diméthanol, Pf 135-137[deg.].

Exemple 9

  
 <EMI ID=195.1> 

  
On ajoute de l'acide sulfurique (à 98 p/p, 613 mg)

  
à de l'éthanol (10 ml) et on ajoute une partie de la solution (5,2 ml) à une solution chaude de la base du composé de l'exemple 2 (2,5 g) dans l'éthanol (10 ml). Lorsqu'on la laisse reposer dans un ballon à goulot ouvert pendant
24 h la solution dépose des aiguilles blanches que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec de l'éthanol

  
(2 x 5 ml) et que l'on sèche à 50[deg.] sous vide pour donner le sel du titre (1,89 g), Pf 117,5-119,5[deg.].

Exemple 10

  
 <EMI ID=196.1> 

  
1,3-benzènediméthanol

  
On chauffe à 80[deg.] pendant 1 h un mélange d'intermédiaire 1 (0,84 g), d'intermédiaire 5 (1,0 g), de N,Ndiisopropyléthylamine (0,706 g, 0,95 ml) et de DMF (7,3 ml). On dilue la solution brun clair avec H20 (75 ml, on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 N puis on rend basique à pH 8 avec KHC03 solide. On extrait la phase aqueuse troublée avec AE (2 x 75 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec H20 (75 ml) et SA (35 ml). 

  
On fait évaporer les extraits réunis séchés (Na2S04) et on purifie l'huile résiduelle par CIC [I] pour donner, après trituration avec ER (25 ml), le composé du titre
(0,279 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 77-78". CCM [I] Rf 0,13.

Exemple 11

  
 <EMI ID=197.1> 

  
amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol (2:1)

  
On ajoute une solution d'acide sulfurique concentré
(0,3 g) dans l'éthanol (5 ml) à une solution chaude de la base de l'exemple 10 (2,4 g) dans l'éthanol (10 ml). Le sel du titre précipite sous la forme d'un solide blanc
(1,9 g), Pf 111-112[deg.].

Exemple 12

  
 <EMI ID=198.1> 

  
méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 6 (2,0 g)

  
à une solution d'intermédiaire 1 (2,13 g), de triéthylamine (5 ml), et d'iodure de potassium (0,95 g) dans le DMF (50 ml) à 70[deg.]. On chauffe la solution à 70-75[deg.] pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau (800 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de l'AE (3 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (150 ml) [I] pour laisser une huile incolore. On cristallise l'huile

  
à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous

  
 <EMI ID=199.1> 

  
CCM [M] Rf 0,2. 

Exemple 13

  
 <EMI ID=200.1> 

  
1,3-benzènediméthanol

  
On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 11 (1,0 g)

  
à une solution d'intermédiaire 1 (1,2 g) et de triéthylamine (2 ml) dans le DMF (30 ml) à 60[deg.]. On agite la solution à 60-70[deg.] pendant 4 h et on l'ajoute à de l'eau (500 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de l'AE (3 x 150 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile brune. On purifie l'huile sur une colonne de silice

  
(Merck 9385; 150 ml) [I] pour laisser une gomme jaune.

  
On purifie à nouveau la gomme sur une colonne de silice
(Merck 9385, 50 ml) éluée avec AE-méthanol (93:7) pour laisser une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,07 g), Pf 75-77[deg.]. CCM [M] Rf 0,15. 

Exemple 14

  
 <EMI ID=201.1> 

  
4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol hémihydraté

  
On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 (2,0 g)

  
à une solution d'intermédiaire 1 (2,34 g), d'iodure de potassium (0,9 g) et de triéthylamine (4 g) dans le DMF

  
(60 ml) à 60[deg.]. On agite la solution à 60-70[deg.] pendant 1 h

  
et on l'ajoute à de l'eau (800 ml). On fait évaporer l'émulsion pour laisser une huile jaune. La purification

  
de l'huile sur une colonne de silice (100 ml) [I] donne

  
une huile incolore. La trituration de cette huile avec

  
ER (25 ml) donne un solide blanc que l'on cristallise à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la

  
forme d'un solide blanc (0,43 g), Pf 83-86[deg.]. CCM [M] Rf 0,15.

  
On prépare les exemples suivants de manière analogue à

  
ce qui est décrit pour l'exemple 10 à partir de l'intermédiaire 1 et de l'autre intermédiaire présenté au Tableau.

  
 <EMI ID=202.1> 

  
4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol

  
Exemple 18 a -[[[6-[3-(4-fluorophényl)propoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-

  
hydroxy-1,3-benzènediméthanol  <EMI ID=203.1>  
 <EMI ID=204.1> 
 * La silice est désactivée avec NEt, 

  
 <EMI ID=205.1>  

Exemple 35

  
 <EMI ID=206.1> 

  
benzènediméthanol

  
On chauffe à 75[deg.] pendant 2 h un mélange d'intermédiaire 1 (1,15 g), de DMF (10 ml), de N,N-diisopropyléthylamine
(1,2 g) et d'intermédiaire 35 (0,9 g). On dilue le mélange avec H20 (150 ml), on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 M, on rend basique à pH 8 avec KHC03 solide et on extrait avec AE (2 x 80 ml). On lave les extraits avec H20 (50 ml), SA (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile que l'on purifie par CICS en utilisant AE-méthanol-triéthylamine

  
(85:15:1) comme éluant pour donner le produit sous la forme d'une huile. On dissout ceci dans l'AE chaud (15 ml)

  
et on refroidit pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,35 g), Pf 117-119[deg.].

  
CCM EN (AE - CH30H 17:3) Rf 0,32.

Exemple 36

  
 <EMI ID=207.1> 

  
méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
On chauffe à 80[deg.] pendant 1 h sous azote un mélange d'intermédiaire 1 (0,95 g), d'intermédiaire 36 (1,50 g)

  
et de N,N-diisopropyléthylamine (1,35 ml) dans le DMF
(tamis moléculaire séché, 11 ml). On rend basique la solution brun clair avec une solution de NaHCO- à 8% (36 ml) et on extrait le mélange trouble avec de l'AE (3 x 110 ml). On lave successivement les extraits organiques réunis

  
avec H20 (110 ml) et SA (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. On purifie l'huile obtenue (2,43 g) par

  
CIC [I] pour donner un solide qui, après trituration avec ER (25 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,582 g), Pf 101-102[deg.]. 

  
Analyse:

  

 <EMI ID=208.1> 

Exemple 37

  
 <EMI ID=209.1> 

  
méthyl-l,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (0,94 g) et d'intermédiaire 37 (0,6 g) dans l'éthanol (40 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,25 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,25 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) [I] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec de l'ER (10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc
(0,3 g), Pf 68-76[deg.]. CCM [M] Rf 0,2.

Exemple 38

  
 <EMI ID=210.1> 

  
méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (1,39 g) et d'intermédiaire 38 (1,0 g) dans l'éthanol (40 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,2 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,2 g) pendant 26 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) [I] pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,62 g), Pf 57-60[deg.].

  
CCM [M] Rf 0,2.

Exemple 39

  
 <EMI ID=211.1> 

  
amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène sur palladium à 10% sur charbon de bois
(0,3 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 20 h une solution d'intermédiaire 4 (1,6 g) et d'intermédiaire 39 (1,0 g) dans l'éthanol (60 ml), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 90 ml) [I] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc
(0,8 g), Pf 86-93[deg.]. CCM [M] Rf 0,25.

Exemple 40

  
 <EMI ID=212.1> 

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 41 (1,0 g) et d'intermédiaire 4 (2,19) dans l'éthanol absolu (60 ml) sur un mélange de catalyseur au palladium sur charbon
(200 mg) et de catalyseur au platine sur charbon (200 mg) à la TA et à la pression atmosphérique. Au bout de 18 h, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner un solide jaune. La purification par CICS (120 g) avec AE-méthanol-triéthylamine (95:5:1) comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (480 mg), Pf 82-84[deg.].

  
CCM EN (AE-méthanol) (19:1) Rf 0,37.

Exemple 41

  
 <EMI ID=213.1> 

  
méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (1,45 g) et d'intermédiaire 40 (1,0 g) dans l'éthanol (60 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,3 g) et platine

  
à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) [I] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc
(0,9 g), Pf 64-66[deg.].

  
 <EMI ID=214.1>  

Exemple 42

  
 <EMI ID=215.1> 

  
propylpentyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (2,77 g) et d'intermédiaire 42 (2,0 g) dans l'éthanol (120 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,25 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,45 g) pendant 22 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml), on élue avec AEméthanol-triéthylamine (19:1:0,1) pour donner une

  
 <EMI ID=216.1> 

  
ER (3 x 25 ml) pour donner le composé du titre sous la

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène l'intermédiaire 43 (623 mg) et l'intermédiaire 4 (896 mg) dans l'éthanol (20 ml) sur oxyde de

  
 <EMI ID=219.1> 

  
jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève

  
le catalyseur par filtration (Hyflo) et on purifie

  
le résidu par CIC en éluant avec AE-méthanol-triéthylamine
(94:5:1 89:10:1) pour donner, après trituration avec ER, le composé du titre sous la forme d'un solide crème (652 mg) Pf 60-62[deg.].

  
Analyse:

  

 <EMI ID=220.1> 
 

Exemple 44

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
d'intermédiaire 4 (0,954 g) dans l'acide acétique (0,311 g) et le méthanol (22 ml) avec du cyanoborohydrure de sodium
(0,228 g) à la TA. On agite le mélange pendant 16 h, et on le verse dans NaHC03 aqueux à 8% (30 ml) et on extrait avec AE (3 x 30 ml). On fait évaporer les extraits combinés séchés (Na2S04) pour donner une huile (1,06 g) que l'on purifie par CIC [I]. On triture l'huile obtenue

  
avec ER (25 ml) et on fait évaporer pour donner le

  
composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,713 g) Pf 75-77[deg.]. CCM CI) Rf 0,19.

Exemple 45

  
 <EMI ID=223.1> 

  
4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol

  
On hydrogène une solution d'intermédiaire 49 (0,70 g)

  
 <EMI ID=224.1> 

  
(0,2 g) pendant 30 minutes, on filtre et on fait évaporer. On triture le résidu avec CX-ER 9:1 pour donner le composé

  
 <EMI ID=225.1> 

  
69[deg.]. CCM [M] Rf 0,3.

Exemple 46

  
 <EMI ID=226.1> 

  
hydroxy-1,3-benzènediméthanol

  
On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5-
(bromoacétyl)-2-hydroxybenzoate (2,2 g), d'intermédiaire 52
(2,0 g) et de N,N-diisopropyl-éthylamine (1,16 g) dans l'AE (40 ml), on filtre et on fait évaporer. On filtre le résidu dans ER (50 ml) et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une suspension de LiAlH4 (1,6 g) dans ER (100 ml) à 0[deg.]. On agite le mélange à la TA pendant 2 h, on le traite avec précaution avec H20 (10 ml), on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique (2M), et on rend basique à pH 8 avec K2C03 solide. On extrait la bouillie obtenue avec CHC13 (4 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché.

  
On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck
9385; 150 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide beige (0,3 g), Pf 68-71[deg.].

  
CCM [M] Rf 0,2.

Exemple 47

  
 <EMI ID=227.1> 

  
On hydrogène l'intermédiaire 63 (750 mg) dans l'éthanol absolu (60 ml) sur oxyde de palladium à 10% pré-réduit

  
sur charbon (pâte à 50%, 150 mg). Au bout de 2 h, l'absorption d'hydrogène (70 ml) cesse. On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le produit brut par CIC en utilisant AE-méthanol-triéthylamine (80:20:1) comme éluant

  
pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile très visqueuse (270 mg).

  
 <EMI ID=228.1> 

  
CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,22. Analyse:

  

 <EMI ID=229.1> 
 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
des composés de l'invention comme suit:

PREPARATION DE BANDE TRACHEALE DE COBAYE

  
On monte des anneaux trachéaux dans un appareil de surfusion, et on produit une surfusion de façon continue avec une solution physiologique oxygénée (de Krebs)

  
 <EMI ID=231.1> 

  
On mesure les modifications de tension de la préparation en utilisant un tensiomètre isométrique. On fait se contracter les préparations pendant la durée de l'expérience

  
 <EMI ID=232.1> 

  
dans le liquide de surfusion. On obtient deux courbes

  
dose en bol-effet par rapport au standard,l'isoprénaline,

  
(1 x 10 -12 - 1 x 10 -9 Moles) au début de chaque expérience de façon cumulée, en permettant à la relaxation obtenue avec chacune d'entre elles d'atteindre son propre maximum avant de procéder à l'accroissement suivant. Lorsque cette courbe dose-effet est terminée, on laisse suffisamment de temps au tissu pour récupérer (15-30 minutes).

  
Au bout de ce temps, on construit des courbes concentrationeffet séquentielles, d'abord pour l'isoprénaline, puis

  
pour le composé expérimental. On les construit comme

  
suit: On infuse une faible concentration (isoprénaline

  
 <EMI ID=233.1> 

  
ce que la réponse éventuellement obtenue ait atteint son maximum, puis on arrête l'infusion et on laisse le tissu récupérer pendant un maximum de 30 minutes. Au bout de cette période on répète le procédé en utilisant des concentrations progressivement croissantes d'agoniste

  
et de cette manière on obtient des courbes concentrationeffet entières. On détermine la puissance par comparaison de la courbe concentration-effet ainsi construite avec celle antérieurement obtenue pour l'isoprénaline et on exprime sous forme de concentration équipotente
(isoprénaline = 1), c'est-à-dire qu'on calcule

  
CE 50 composé expérimental

  
CE 50 isoprénaline

  
On mesure également la durée d'action pour chaque réponse; c'est la durée s'écoulant entre l'arrêt de l'infusion et la récupération à 50%. On dresse des graphiques de durée en fonction de l'amplitude de la réponse,

  
et à partir de cela on détermine les durées pour des réponses à 50% du maximum.

  
On met en évidence l'aptitude des composés de l'invention à fournir une protection contre la brochoconstriction induite par l'histamine comme suit:

TEST DU COBAYE CONSCIENT

  
Le principe du procédé est que la bronchoconstriction aboutit à une diminution du volume courant, et donc à

  
un accroissement du rythme respiratoire. On dispose des cobyaes dans un pléthysmographe, c'est-à-dire une chambre séparée, au moyen d'une collerette , en deux parties - une chambre pour la tête et une chambre pour

  
le corps. On contrôle les changements de pression dans

  
la chambre du corps au moyen d'un transducteur de faible pression, dont on obtient un enregistrement linéaire continu du rythme respiratoire au moyen d'un rythmomètre instantané relié à un appareil enregistreur à diagramme. On relie la chambre de la tête à une chambre d'expansion où l'on introduit un aérosol à l'histamine à partir d'une solution de concentration fixée (généralement 5 mg/ml) pendant une période pré-détermine (généralement 10-15 secondes). A la fin de cette période, on arrête l'aérosol, mais on laisse le cobaye en contact avec l'histamine aérosolisée toujours dans la chambre d'expansion jusqu'à ce que son rythme respiratoire s'accroisse de 40%, ou pendant un total de 4 minutes, dès que l'une des deux conditions est remplie. Le degré de brochoconstriction s'exprime en termes de surface comprise sous la courbe de rythme respiratoire.

   On provoque les cobayes à divers intervalles jusqu'à ce que leurs réponses rythmiques soient constantes, puis on leur donne une dose du composé expérimental par aérosol ou par voie orale, et on détermine à nouvea la réponse à l'histamine tout d'abord à

  
30 minutes après la dose, puis à plusieurs intervalles pendant une période allant jusqu'à 24 h après la dose.

  
En testant un intervalle de doses du composé expérimental, on détermine une relation avec la dose dans la protection maximum, et on détermine la durée prise (jusqu'à

  
24 h) pour que la réponse à la provocation par l'histamine retourne à des niveaux de protection antérieurs

  
au composé expérimental. On teste chaque dose de chaque composé expérimental chez au moins 4 animaux. 

REVENDICATIONS

  
1.- Composés de la formule générale (I):

  

 <EMI ID=234.1> 


  
dans laquelle

  
m représente un nombre entier dont la valeur varie de

  
2 à 8 et

  
n représente un nombre entier dont la valeur varie de

  
1 à 7, avec la condition que la somme totale m + n égale 4 à 12 ;

  
Ar représente un groupe phényle qui peut ne pas être

  
substitué ou être substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les

  
 <EMI ID=235.1> 

  
à 2 ; et

  
R et R <2> qui peuvent être identiques ou différents ,

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, avec la condition que la somme totale du nombre d'atomes de carbone dans R et R<2> ne soit pas supérieure à 4 ;

  
et les solvates et sels physiologiquement acceptables de ces composés.

Claims (16)

  1. (1) afin d'obtenir un composé de la formule générale
    (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on alkyle une amine de la formule générale (II) : <EMI ID=241.1>
    (dans laquelle R<3>, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R4 représente
    un atome d'hydrogène),
    avec un agent d'alkylation de la formule générale (III):
    <EMI ID=242.1>
    (dans laquelle m, n, R<2> et Ar possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1 et L représente un groupe labile)
    ou avec un composé de la formule générale (IV) :
    <EMI ID=243.1>
    (où R<2>, m, n et Ar possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1)
    en présence d'un agent réducteur, cette alkylation étant suivie de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents ; ou
  2. (2) on réduit un composé intermédiaire de la formule
    générale (VI) :
    <EMI ID=244.1> (dans laquelle n et Ar possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro-
    <EMI ID=245.1>
    et X4 représente un groupe réductible et le ou les autres symboles ont les significations qui suivent :
    <EMI ID=246.1>
    <EMI ID=247.1>
    R , R' et m possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1)
    ou un dérivé protégé d'un tel composé, la réduction étant suivie de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents ; ou
    2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que m est égal à 3 et n est égal à 6, ou m est égal à 4 et n est égal à 3, 4 ou 5 , ou m est égal à 5 et n est égal à 2, 3, 4 ou 5 , ou m est égal à 6 et n est égal à 2 ou 3. 3.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que la somme totale m+n égale
  3. (3) on fait réagir un composé de la formule générale
    (VII) :
    <EMI ID=248.1>
    (dans laquelle Z représente un radical
    <EMI ID=249.1>
    ou
    <EMI ID=250.1>
    où R5 et Rb qui peuvent être identiques ou
    différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et L représente un radical labile)
    sur une amine de la formule générale (VIII) :
    <EMI ID=251.1>
    <EMI ID=252.1>
    un groupe convertible en un atome d'hydrogène par hydro-
    <EMI ID=253.1> les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1)
    cette réaction étant suivie de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents ; ou
  4. (4) on déprotège un dérivé protégé de la formule générale (IX) :
    <EMI ID=254.1>
    (dans laquelle R<1>, R<2> ,m , n et Ar possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1 et R<3>, R5 et R6 représentent chacun un groupe protecteur ou un atome d'hydrogène, à condition qu'au moins l'un d'entre eux représente un groupe protecteur; et
    si on le souhaite, on transforme le composé ainsi obtenu de la formule générale (I) ou un sel de celui-ci en un solvate ou sel physiologiquement acceptable.
    4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
  5. 5.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un substituant choisi parmi les atomes de chlore et de fluor, les radicaux méthoxy et méthyle.
  6. 6.- Composés de la formule générale (la) : <EMI ID=236.1>
    dans laquelle
    R<1> et R2 possèdent les significations qui leur ont été
    attribuées à propos de la définition de la formule générale I dans la revendication 1 ;
    m est un nombre entier dont la valeur varie de 3 à 6 ;et n est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 6,
    avec la condition que la somme totale m + n varie
    de 7 à 10 inclusivement ; et
    Ar représente un groupe phényle ou phényle substitué
    par un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore ;
    et les solvates et sels physiologiquement acceptables
    de ces composés.
  7. 7.- Composés de la formule générale (la) suivant <EMI ID=237.1>
    <EMI ID=238.1> gène ou le radical méthyle.
    7, 8, 9 ou 10.
  8. 8.- Composés de la formule générale la suivant la revendication 6, caractérisés en ce que R et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, m est égal à 4 ou 5, n est égal à 2, 3 ou 4 et Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou le radical méthoxy ou méthyle.
  9. 9.- Composés de la formule générale I suivant la revendication 1, choisis parmi les substances qui suivent :
    <EMI ID=239.1> <EMI ID=240.1>
    et leurs sels physiologiquement acceptables.
  10. 10.- Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, ou un solvate ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un excipient ou véhicule physiologiquement acceptable.
  11. 11.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est formulée en vue de l'administration par la voie orale.
  12. 12.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est formulée en vue de l'administration par la voie parentérale.
  13. 13.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10,caractérisée en ce qu'elle est formulée en vue de l'administration par inhalation.
  14. 14.- Procédé de préparation d'un composé de la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, ou d'un solvate ou sel physiologiquement acceptable d'un tel composé,caractérisé en ce que :
  15. 15.- Procédé de traitement d'un patient souffrant d'une maladie associée à une obstruction réversible des voies respiratoires, comme l'asthme ou la bronchite chronique, caractérisé en ce que l'on administre à ce patient une quantité efficace d'un composé de la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9, ou d'un solvate ou sel physiologiquement acceptable de tels composés.
  16. 16.- Procédé de traitement d'une personne souffrant de travail prématuré, de dépression, de défaillance cardiaque congestive, d'une maladie de la peau inflammatoire ou allergique, de psoriasis, d'une maladie de la peau proliférative, de glaucome ou d'un état tel qu'il y ait avantage à abaisser l'acidité gastrique,Jcomme une ulcération gastrique ou peptique, caractérisé en ce que l'on administre à la personne en question une quantité efficace d'un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9,ou d'un solvate ou d'un sel physiologiquement acceptable de tels composés.
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Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (fr) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Dérivés d'éthanolamine
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (fr) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Dérivés d'éthanolamine
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT88988B (pt) * 1987-11-13 1993-02-26 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina
EP0322164B1 (fr) * 1987-12-18 1993-09-22 Glaxo Group Limited Dérivés d'éthanolamine
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
EP0416925A3 (en) * 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
ATE92762T1 (de) * 1989-09-08 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Medikamente.
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
IE903614A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine Compound
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
US5635524A (en) * 1993-12-10 1997-06-03 Ciba-Geigy Corporation Substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
TR199701167T1 (xx) 1995-04-14 1998-03-21 Glaxo Wellcome Inc. Albuterol i�in �l��lm�� doz inhaleri.
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
ATE258813T1 (de) 1995-04-14 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat
EP1366777B1 (fr) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Inhalateur doseur de salmétérol
EP0947498B1 (fr) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Derives de nitro-alcool optiquement actifs, derives d'amino-alcool optiquement actifs et procede de leur preparation
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
AU764923B2 (en) * 1998-06-01 2003-09-04 Anthony J. Verbiscar Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
EP1169019B1 (fr) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Preparation pharmaceutique en aerosol
DE60043318D1 (de) * 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
ES2292604T5 (es) * 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1318952A2 (fr) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Recipient d'aerosol doseur recouvert deux fois ou plus de polymeres de fluorocarbure
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002080859A2 (fr) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Associations de medicaments administrees par inhalation
DE60224172T2 (de) * 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
CN1302007C (zh) * 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
CA2449103A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Compositions topiques pour utilisations en medecine veterinaire
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
JP4199114B2 (ja) * 2001-09-14 2008-12-17 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1483231A1 (fr) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Nouveaux sels d'acide cinnamique, procedes de production et d'utilisation comme medicaments
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
WO2003088961A1 (fr) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Composes beta-agonistes contenant des groupes donneurs d'oxyde nitrique et des groupes piegeurs d'especes d'oxygene reactifs et leur utilisation dans le traitement de troubles respiratoires
ES2298511T3 (es) 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
WO2003099764A1 (fr) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. Agonistes du recepteur adrenergique $g(b)2 alcoxy aryle
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
PL377122A1 (pl) * 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
JP2006511297A (ja) * 2002-12-18 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド ベント型マウスピースを有する投薬システム
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7358244B2 (en) * 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2449718T3 (es) 2003-08-11 2014-03-20 Glaxo Group Limited Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1694655A2 (fr) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibiteurs de la phosphodiesterase
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
EP1691782A1 (fr) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Produit medical contenant du tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
EP1778638A1 (fr) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Agonistes des recepteurs beta2 adrenergiques derives d'ethers de diaryle
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1949891A1 (fr) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Procédé pour la préparation de formules à suspension pour aérosol, caractérisé en ce que les particles soient formées par précipitation à l'intérieur d'un récipient
WO2006040598A2 (fr) 2004-10-12 2006-04-20 Generics (Uk) Limited Preparation de formulations d'aerosol en suspension
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (fr) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Compositions aerosol et procedes
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2625337C (fr) 2005-10-17 2014-03-18 Vinayak G. Gore Procede nouveau
EP1948167A1 (fr) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions d'inhibiteurs de la phosphodiesterase de type iv
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (fr) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions et procédés de traitement de troubles respiratoires
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2664247A1 (fr) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibiteurs de la phosphodiesterase type iv
WO2008035316A2 (fr) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibiteurs de phosphodiestérase
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
MX2009009793A (es) * 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CA2709772A1 (fr) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. Antagonistes des recepteurs de l'adenosine a1
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
CA2716936C (fr) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Procede et systeme permettant de traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive au moyen d'administrations d'anticholinergiques par nebulisation
EP2111861A1 (fr) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions d'inhibiteurs de type IV de la phosphodiestérase
EP2662116B1 (fr) 2008-05-09 2022-09-21 Nuvaira, Inc. Systèmes et ensembles pour le traitement d'un arbre bronchique
EP2127641A1 (fr) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Formule micronisable de salmétérol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (fr) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one pour le traitement de la fonction pulmonaire
EP2228368A1 (fr) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Procédé de fabrication de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-ph2nyl2thoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy2thyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN112089394A (zh) * 2009-10-27 2020-12-18 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
WO2011060200A1 (fr) 2009-11-11 2011-05-19 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systèmes, appareils et procédés pour traiter un tissu et contrôler une sténose
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
AR081377A1 (es) 2010-05-10 2012-08-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
KR20130042590A (ko) 2010-07-30 2013-04-26 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
WO2012032546A2 (fr) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Procédé pour la préparation de salmétérol et de ses produits intermédiaires
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
EP2578570A1 (fr) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Nouveau procédé de fabrication de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phényléthoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyéthyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via de nouveaux intermédiaires de synthèse
EP2641900A1 (fr) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Nouvelles formes polymorphes de héminapadisylate de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phényléthoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyéthyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one en tant qu'agoniste du récepteur adrénergique ß2
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
ES2758997T3 (es) 2013-06-17 2020-05-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de llenado de una composición de inhalación
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Procédé de préparation de salmétérol cristallin et de son sel de xinafoate
MX2024000468A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
WO2024006226A1 (fr) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. Phenylalkylamines n-substituées et leur utilisation comme agents therapeutiques

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (fr) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Amines secondaires, leur préparation et utilisation dans des compositions pharmaceutiques
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (fr) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Dérivés de phényléthylamine comme stimulateurs de croissance
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.

Also Published As

Publication number Publication date
HK36889A (en) 1989-05-12
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
DK201784D0 (da) 1984-04-18
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US5243076A (en) 1993-09-07
IT1199112B (it) 1988-12-30
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GB8410124D0 (en) 1984-05-31
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IL71569A0 (en) 1984-07-31
DE3448338C2 (fr) 1993-05-19
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
GB2176476A (en) 1986-12-31
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
NO159016B (no) 1988-08-15
HU200160B (en) 1990-04-28
US5091422A (en) 1992-02-25
GB2176476B (en) 1987-12-31
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
SK402891A3 (en) 1995-07-11
DK158092D0 (da) 1992-12-30
ES531722A0 (es) 1985-06-01
US5126375A (en) 1992-06-30
NL188406B (nl) 1992-01-16
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
NZ221999A (en) 1988-11-29
SG12289G (en) 1989-07-07
GB2140800A (en) 1984-12-05
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
GR79925B (fr) 1984-10-31
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
AR247721A1 (es) 1995-03-31
SE462594B (sv) 1990-07-23
NL188406C (nl) 1992-06-16
AU573212B2 (en) 1988-06-02
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
PT78443B (en) 1986-08-28
MX9203226A (es) 1992-07-01
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
DK201784A (da) 1984-10-19
GB2140800B (en) 1987-09-23
AR245687A1 (es) 1994-02-28
DK175083B1 (da) 2004-05-24
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
US5225445A (en) 1993-07-06
DE3414752C2 (fr) 1993-03-25
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
SK278120B6 (en) 1996-02-07
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
MY102087A (en) 1992-03-31
KR840009063A (ko) 1984-12-24
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
NO159016C (no) 1988-11-23
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
FI85011C (fi) 1992-02-25
IE57237B1 (en) 1992-06-17
PH21574A (en) 1987-12-11
KE3864A (en) 1989-05-19
NZ207885A (en) 1988-11-29
AR244199A1 (es) 1993-10-29
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
FI841548A (fi) 1984-10-19
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
NL8401258A (nl) 1984-11-16
DK158092A (da) 1992-12-30
LU88265I2 (fr) 1994-02-03
CA1335999C (fr) 1995-06-20
NO841568L (no) 1984-10-19
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
ATA129184A (de) 1989-11-15
JPH0569817B2 (fr) 1993-10-01
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FI85011B (fi) 1991-11-15
SE8402188L (sv) 1984-10-19
CY1482A (en) 1989-12-08
AT390611B (de) 1990-06-11
CA1336004C (fr) 1995-06-20
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
PT78443A (pt) 1984-05-01

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