SK278120B6 - Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK278120B6
SK278120B6 SK4028-91A SK402891A SK278120B6 SK 278120 B6 SK278120 B6 SK 278120B6 SK 402891 A SK402891 A SK 402891A SK 278120 B6 SK278120 B6 SK 278120B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
benzenedimethanol
amino
formula
Prior art date
Application number
SK4028-91A
Other languages
English (en)
Other versions
SK402891A3 (en
Inventor
Ian F Skidmore
Lawrence H C Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Skidmore Ian F.
Lunts Lawrence H. C.
Harry Finch
Alan Naylor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278120(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Skidmore Ian F., Lunts Lawrence H. C., Harry Finch, Alan Naylor filed Critical Skidmore Ian F.
Publication of SK402891A3 publication Critical patent/SK402891A3/sk
Publication of SK278120B6 publication Critical patent/SK278120B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na fenetanolaminové zlúčeniny majúce stimulačné pôsobenie na fl2-adrenoreceptory, spôsoby ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie v lekárstve.
Doterajší stav techniky
Určité fenetanolaminové zlúčeniny sú známe tým, že majú buď stimulačné alebo blokujúce pôsobenie na β-adrenoreceptory. Napríklad britská patentová prihláška č. 1 200 886 opisuje skupinu takýchto fenetanolaminov všeobecného vzorca
v ktorom okrem iného je X1 hydroxyalkyl, R1 a R2 sú každý atóm vodíka a R3 je priamy alebo rozvetvený alkyl, arylalkyl alebo aryloxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka. Z tejto skupiny jedna zlúčenina bola vyvinutá na klinické použitie. Ide o salbutamol [(a'-terc.butylaminometyl)-4-hydroxy-m-xylén-al,a3-diol, X1 = CH2OH, R1 = -H, R2 = -H, R3 = terc.butyl), ktorý sa v súčasnosti často predpisuje na liečenie ochorenia ako je bronchiálna astma a chronická bronchitída. Úspech salbutamolu pochádza od jeho profilu pôsobenia, najmä jeho účinku, zviazaného so selektívne stimulujúcim pôsobením na β2-adrenoreceptory.
Je nevýhodou všetkých p2-Stimulátorov súčasne používaných v klinickej praxi, že majú relatívne krátke trvanie pôsobenia, ak sú aplikované inhalačné. Preto by β^ΐίππιΐέίοιγ s relatívne dlhým časom pôsobenia poskytli významnú výhodu v liečení bronchiálnej astmy a príbuzných ochorení.
Pri hľadaní nových β-stimulátorov s výhodnými vlastnosťami sme teraz našli novú skupinu fenetanolamínových derivátov, ktoré sa štruktúrou líšia od skupiny zlúčenín opísaných v britskej patentovej prihláške č. 1 200 886, a ktoré v našich testoch vykazujú silné stimulujúce pôsobenie na β^άΓβηοΓβοερίοΓ/ a naviac majú výhodný profil pôsobenia.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria fenetanolaminové deriváty všeobecného vzorca I
HOCHj R1
ΗΟ-/Λ— ?«CH2»HC(C«2>nl-0-<CH2!n-Ar <’>
/ I» L· kde m je celé číslo od 2 do 8 a n je celé číslo od 1 do 7 s výnimkou, že celkový súčet m+n je 4 až 12; Ar znamená fenylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z atómov halogénu, alkylu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupín s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkyléndioxyskupinou vzorca -O(CH2)pO-, kde p je 1 alebo 2 a R1 a R2 každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, za predpokladu, že celkový súčet ató mov uhlíka v R1 a R2 nie je väčší než 4, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty.
Treba zdôrazniť, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú jeden alebo dva asymetrické atómy uhlíka, najmä uhlíkový atóm
-CHI 0,1 skupiny a keď R1 a R2 sú odlišné skupiny, uhlíkový atóm, ku ktorému sú tieto skupiny pripojené.
Zlúčeniny podľa vynálezu tak zahrňujú všetky enantioméry, diastereoméry a ich zmesi, včítane racemátov. Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých atóm uhlíka v -CH1
011 skupine je v R konfigurácii.
Vo všeobecnom vzorci I môže byť reťazec -(CHjjm-, napríklad -(CH2)j-, -ÍCH2)4-, -(CHjjs-, -(CHjjô- alebo -{CHĺj?- a reťazec -(CPhjn- môže byť napríklad -(CH2)2-, -(CHĺjj-, -(CH2)4-, -<CH2)5- alebo -(CH2)6-.
Výhodne súčet celkového počtu atómov uhlíka v reťazcoch -(Chhjm- a -(CH2)n-je 6 až 12 včítane a môže byť napríklad 7, 8, 9 alebo 10. Výhodné sú najmä zlúčeniny, kde celkový súčet m + n je 7, 8 alebo 9.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých m je 3 a n je 6, alebo m je 4 a n je 3, 4 alebo 5, alebo m je 5 a n je 2, 3, 4 alebo 5, alebo m je 6 a n je 2 alebo 3.
R' a R2 môžu každý byť napríklad metylové, etylové, propylové alebo izopropylové skupiny v tom zmysle, že keď jeden z R1 a R2 je propylová alebo izopropylová skupina, druhý je atóm vodíka alebo metylová skupina. Tak môže napríklad R1 byť atóm vodíka alebo metylová, etylová alebo propylová skupina, R2 môže napríklad byť atóm vodíka alebo metylová skupina.
R1 a R2 sú každý výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina.
Výhodnou skupinou zlúčenín je taká, v ktorej R1 a R2 sú oba atómy vodíka. V inej výhodnej skupine zlúčenín R1 je atóm vodíka a R2 je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, najmä metylová skupina. V ešte ďalšej výhodnej skupine zlúčenín, R1 a R2 sú oba metylové skupiny.
x1
Reťazec -C(aťj),O(CHj)„- vo vUobecno· vzorci 1 aôžo
I
R2
byť napríklad -(CH2)40(CII2)4·.
-(CHp3O(CH2)j-. (ch2)5o(ch2)4·. -CH(CH2)4O(CH2)3- 1
1 CH 3
-CH(CH2)40(CH2)4-. -CH(CH2)5O(CH2)j-. i -CH(CH2)sO(CH2)4- I
1 CHj 1 CHj ch3
CH 3 I
1 -ch(ch2)3o(ct2)2-. alebo -CH(CH2)SO(CH2)2- . kde R1 je «etyl
1 CH3 1’
etyl ulubo propyl.
Príklady prípadných substituentov, ktoré môžu byť prítomné na fenylovej skupine reprezentovanej Ar, zahrňujú atóm brómu, jódu alebo najmä chlóru alebo fluóru alebo metylové, etylové, metoxy alebo etoxy skupiny.
Výhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňujú adičné soli s kyselinami, odvodené od anorganických alebo organických kyselín, také, ako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosfo rečnany, maleáty, tartráty, citráty, benzoáty, 4-metoxybenzoát, 2- alebo 4-hvdroxybenzoáty, 4-chlórbenzoáty, p-toluénsulfonáty, metánsulfonáty, askorbáty, salicyláty, acetáty, fúmaráty, jantarany, laktáty, glutaráty, glukonáty, trikarbalyláty, hydroxynaftalénkarboxyláty, napríklad 1-hydroxy- alebo 3-hydroxy-2-naftalénkarboxyláty alebo oleáty Zlúčeniny môžu taktiež tvoriť soli s vhodnými zásadami. Príkladmi takýchto solí sú soli alkalických kovov, napríklad sodíka a draslíka a soli kovov alkalických zemín, napríklad vápnika a horčíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú selektívne stimulujúce pôsobenie na p2-adrenoreceptory, čo je najmä výhodné. Stimulujúce pôsobenie bolo demonštrované u morčiat, kde zlúčeniny spôsobujú relaxáciu PGF2“1-kontrahovanej izolovanej trachey. V inom teste bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu poskytujú ochranu proti histamínom vyvolanej bronchokonstrikcii, ak sú aplikované inhalačné alebo orálne u bdelých morčiat. V oboch testoch sa ukázalo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú dlhodobé pôsobenie. Selektívne pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu bolo dokázané u potkanov alebo morčiat, kde zlúčeniny vykazovali malé alebo žiadne účinky na izolovaných ľavých potkaních alebo morčacích átriách (p’-adrenoreceptorové tkanivá) v koncentráciách spôsobujúcich relaxáciu PGF^-kontrahovanq izolovanej trachey. Bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú anafylaktický výstup spasm-agensov a inflamm-agensov zo senzibilizovaných ľudských tkanív, napríklad fragmentov pľúc.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na liečenie chorôb spojených s reveizibilnou obštrukciou dýchacích ciest ako je astma a chronická bronchitída.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež použiť pri liečení predčasného pôrodu, depresii srdca a pri srdcovom zlyhaní v dôsledku hromadenia krvi v žilách a sú ako užitočné taktiež indikované pri liečení zápalových a alergických kožných ochoreniach, psoriáze, proliferatívnych kožných chorobách, glaukóme a pri liečení ochorení, keď je výhodné zníženie gastrickej kyslosti, najmä pri gastrických a peptických ulceráciach.
Zvlášť dôležitá skupina zlúčenín pre svoje výhodne dlhodobé pôsobenie, ktoré mala v našich testoch, má vzorec la
kde R1 a R2 majú význam definovaný vo všeobecnom vzorci I; m je celé číslo od 3 do 6; n je celé číslo od 2 do 6; Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný metoxy alebo metylovou skupinou alebo oveľa výhodnejšie atómom fluóru alebo chlóru a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty, v každom prípade celkový súčet atómov uhlíka v reťazcoch -(CHĺjm- a -(CHĺjn-je celé číslo od 7 do 10 včítane, najmä 7,8 alebo 9.
Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca la je taká, kde R1 a R2 je každý atóm vodíka.
V inej výhodnej skupine zlúčenín vzorca la, R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina a R2 je metylová skupina.
V ďalšej skupine zlúčenín vzorca la, R1 a R2 každý je atóm vodíka a Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný metoxyskupinou alebo oveľa výhodnejšie atómom fluóru alebo chlóru.
Najmä výhodná skupina zlúčenín má vzorec la, v ktorom R* a R je každý atóm vodíka alebo metylová skupina, m je 4 alebo 5, n je 2, 3 alebo 4 a Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný atómom chlóru alebo fluóru alebo metoxy alebo metylovou skupinou a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
Dôležité sú najmä zlúčeniny: 4-hydroxy-a’-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a*-[[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]metyl)-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a*-[[[6-(2-fenyletoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a'-[[[5-(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a,-[[|l-metyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl]amino]mefylj-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-al-[[[l-metyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl]amino]-metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a1 -[ [ [ 1 -metyl-5 -(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]-metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a1 -[ [ [ 1 -etyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, α*-[[[ 1 ,l-dimetyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl]ammo]-metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, a’-[[[6-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]-l-metylhexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-al-[[[6-[3-(4-metoxyfenyl)propoxy]-l-metylhexyl]-amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a*-H[l-metyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]-metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a*-[[[6-[2-(4-metylfenyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, a’-|[[6-[2-(3-chlórfenyl)etoxy]hexyl]amino]mety]]-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, 4-hydroxy-a'-[[[6-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]hexyl]amino]-metyl]-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli, a'-[[(6-[3-(4-fluórfenyl)propoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol a jej fyziologicky prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť na aplikáciu akoukoľvek vhodnou cestou. Vynález preto zahrňuje vo svojom rozsahu farmaceutické prostriedky tvorené najmenej jednou zlúčeninou vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnou soľou alebo solvátom pripraveným na použitie v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve. Takéto prostriedky sa môžu na použitie miešať s fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo vehikulami, pripadne s doplňujúcimi liečebnými činidlami.
Zlúčeniny sa môžu pripraviť vo forme vhodnej na aplikáciu inhaláciou alebo insufláciou alebo na orálnu, bukálnu, parenterálnu, lokálnu (včítane nazálnej) alebo rektálnej aplikácie.
Na inhalačnú aplikáciu sú zlúčeniny podľa vynálezu bežne podávané formou aerosólového sprejového prípravku z tlakových nádobiek za použitia vhodnej hnacej látky, takej ako dichlórfluórmetán, trichlórfluónnetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny, alebo z rozprašovača. V prípade aerosólového prípravku dávková jednotka sa môže stanoviť pomocou ventilu na dávkovanie odmeraného množstva.
Alternatívne na aplikáciu inhaláciou alebo insufláciou zlúčenina podľa vynálezu môže mať formu suchého práškového prípravku, napríklad zmes prášku zlúčeniny a vhodnej práškovej bázy, takej ako je laktóza alebo škrob. Práškový prípravok môže byť pripravený v jednotkovej dávkovej forme, napríklad v kapsuliach alebo nábojniciach napríklad zo želatíny alebo vo vypuklých obaloch, z ktorých prášok sa môže aplikovať pomocou inhalátora alebo insuflátora.
Na orálnu aplikáciu môže farmaceutický prípravok mať formu napríklad tabliet, kapsúl, práškov, roztoku, sirupu alebo suspenzií, pripravených bežnými spôsobmi s prijateľnými vehikulami.
Na bukálnu aplikáciu môže mať prípravok formu tabliet, kvapiek alebo pastiliek, pripravených bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať na parenterálnu aplikáciu. Prípravky do injekcií sa môžu pripravovať v jednotkovej dávkovej forme v ampulách alebo mnohodávkových kontajneroch s pridanou ochrannou látkou. Prípravky môžu mať formy ako sú suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vo vodných vehikulách a môžu obsahovať pomocné činidlá také, ako suspendujúce, stabilizujúce a/alebo dispergujúce činidlá. Výhodne môže byť aktívna zložka v práškovej forme určenej na rekonštitúciu pred použitím, vhodným vehikulom napríklad sterilnou bezpyrogénnou vodou.
Na lokálnu aplikáciu môže mať farmaceutický prostriedok formu masti, vodičiek alebo krémov pripravených bežným spôsobom, s napríklad vhodným olejovým základom, všeobecne s pridaním vhodných zahusťovadiel a/alebo rozpúšťadiel. Na nazálnu aplikáciu prípravok môže mať formu spreja, vytvorený ako vodný roztok alebo suspenzia alebo ako aerosól za použitia vhodnej hnacej látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež upraviť ako rektálne prípravky, napríklad ako čapiky alebo retenčné klyzmy, napríklad obsahujúce bežné čapikové základy, napríklad kakaové maslo a ďalšie glyceridy.
Farmaceutické prípravky na orálnu, bukálnu, rektálnu alebo miestnu aplikáciu, môžu byť podávané bežným spôsobom spojeným s formami s kontrolovaným výstupom.
Navrhované denné dávkovanie aktívnej zlúčeniny na liečenie ľudí je 0,0005 mg až 100 mg, ktoré sa môže bežne aplikovať v jednej alebo v dvoch dávkach. Presná použitá dávka bude však závisieť od veku a podmienok pacienta a od aplikačnej cesty. Vhodná dávka na aplikáciu inhaláciou je 0,0005 mg až 10 mg, na orálnu aplikáciu je 0,02 až 100 mg a na parenterálnu aplikáciu je 0,001 mg až 2 mg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrobiť celým radom spôsobov, ako je ďalej opísané, pričom m, n, Ar, R1 a R2 majú význam definovaný vo vzorci I pokiaľ nie je inak špecifikované.
Vo všeobecných spôsoboch 1 až 3 nižšie opísaných, konečný stupeň môže byť odstránenie ochrannej skupiny. Vhodné ochranné skupiny a ich odstránenie sú opísané v nižšie uvedenom všeobecnom spôsobe 4.
Podľa jedného všeobecného spôsobu 1 sa môže vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca I alkyláciou. Môžu sa použiť bežné alkylačné postupy.
Tak napríklad v jednom spôsobe a), zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R je atóm vodíka sa získa alkyláciou amínu všeobecného vzorca Π
v ktorom R5, Rs a R6 sú každý atóm vodíka alebo ochranná skupina a R4 je atóm vodíka, následným odstránením akejkoľvek ochrannej skupiny, ak je prítomná.
Alkylačná reakcia a) sa môže uskutočniť za použitia alkylačného činidla všeobecného vzorca m
LO(CH2)R0(CH2)nAr (III)
I
R2 v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, bróm alebo jód alebo hydrokarbonylsulfonyloxyskupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.
Alkylácia sa výhodne vykonáva v prítomnosti vhodnej látky, ktorá viaže kyseliny, napríklad anorganických zásad, ako sú uhličitan sodný alebo draselný, organických zásad ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo pyridín, alebo alkylénových oxidov ako je etylénoxid alebo propylénoxid. Reakcia sa bežne uskutočňuje v rozpúšťadle ako je acetonitril alebo éter, napríklad v tetrahydrofúráne alebo dioxáne, ketóne, napríklad butanóne alebo metylizobutylketóne, substituovanom amide, napríklad v dimetylformamide alebo v chlórovanom uhľovodíku, napríklad chloroforme pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Podľa iného príkladu b) alkylačného spôsobu, zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R1 znamená atóm vodíka, sa získa alkyláciou amínu všeobecného vzorca Π, ako bol v predchádzajúcom definovaný s výnimkou, ak R4 je atóm vodíka alebo skupina na neho za podmienok reakcie premeniteľná, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
R’COCCHjX-O-íCHijnAr (IV) v prítomnosti redukčného činidla, s následným, ak je to potrebné, odstránením akýchkoľvek ochranných skupín.
Príklady vhodných skupín znamenajúcich R4, ktoré sú premeniteľné na atóm vodíka, sú aiylmetylové skupiny, napríklad benzyl, 2-metylbenzyl a benzhydryl.
Vhodné redukčné činidlá zahrňujú vodík v prítomnosti kovového katalyzátora ako je napríklad platina, oxid platiničitý, paládium, Raneyov nikel alebo ródium, na nosiči ako je aktívne uhlie, za použitia alkoholu, napríklad etanolu alebo esteru, napríklad etylacetátu alebo éteru, napríklad tetrahydrofiiránu alebo vody, ako reakčného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel, pri normálnej alebo zvýšenej teplote a tlaku, napríklad od 20 do 100 ’C, 0,1 MPa až 1 MPa (1 do 10 atmosfér).
Napríklad ak jeden alebo oba z R3 a R4 sú atómy vodíka, redukčné činidlo môže byť hydrid, napríklad diboran alebo hydrid kovu ako je napríklad bórhydrid sodný, kyanobórhydrid sodný alebo hydrid litnohlinitý. Vhodné rozpúšťadla pre reakciu s týmito redukčnými činidlami budú závisieť od určitého použitia hydridu, ale budú zahrňovať alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, alebo étery, ako napríklad dietyléter alebo terc.butylmetyléter alebo tetrahydrofurán.
Keď je použitá zlúčenina vzorca Π, v ktorom R3 a R4 sú oba atómy vodíka, je možné vytvoriť medziproduktový imín vzorca V
R^OCHj v ktorom R6 a R5 majú význam definovaný vo vzorci Π.
Redukcia imínu za vyššie opísaných podmienok, nasledovaná, ako je to potrebné, odstránením akýchkoľvek ochranných skupín, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Tam, kde je žiaduci chránený medziprodukt všeobecného vzorca Π, je vhodné použiť najmä vodík a kovový katalyzátor, ako bolo uvedené s ochrannými skupinami R3, R5 a R6, ktoré sú schopné premeny na atóm vodíka za týchto redukčných podmienok, a tak predísť potrebe oddeleného deprotekčného stupňa. Vhodné ochranné skupiny tohto typu zahrňujú arylmetylové skupiny ako je napríklad benzyl, benzhydryl a a-metylbenzhydryl.
V druhom všeobecnom spôsobe 2 je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I vyrobiť redukciou. Tak napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné vyrobiť redukciou medziproduktu všeobecného vzorca VI x \
RS0 X2-X3-X3-CHjOCHjX^Ar (V,) v ktorom R5 má význam definovaný pre všeobecný vzorec Π a najmenej jeden z X, X1, X2, X3 a X4 znamená redukovateľnú skupinu a druhé majú primeraný význam a to X ie CH2OR6, X1 je -CH(OH)-, X2 je -CII2NR3, X3 je -CRľR2(CH2)n,.i a X4 je -(CH2)n.i, potom sa, ak je to potrebné, odstránia ochranné skupiny.
Výhodné redukovateľné skupiny zahrňujú tie, v ktorých X je skupina -CO2R7, v ktorej R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo -CHO, X1 je skupina -C=O, X2 je skupina -CH2NY-, v ktorej Y znamená skupinu premeniteľnú na vodík katalytickou hydrogenáciou, napríklad arylmetylovú skupinu, napríklad benzylovú, benzhydrylovú alebo ametylbenzhydrylovú, alebo imínová, (-CH=N-) skupina alebo skupina -CONH- a X3 je skupina -COÍCHrjm-i alebo skupina -CR'R^5-, kde X5 je alkenylénová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkynylénová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka alebo X - X3- je skupina -CH2N=CRJ(CH2)m-i a X4 je alkenylénová alebo alkynylénová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka. V jednom vhodnom uskutočnení redukčného spôsobu, skupina R5 môže byť skupinou premeniteľnou na vodík za použitých redukčných podmienok a môže isť napríklad o aiylmetylovú skupinu, napríklad o benzylovú, benzhydrylovú alebo α-metylbenzhydrylovú skupinu.
Redukcia sa môže uskutočniť použitím redukčných činidiel bežne používaných na redukciu karboxylových kyselín, aldehydov, esterov, ketónov, imínov, amidov, etylénov, acetylénov a chránených amínov. Tak napríklad, keď X vo všeobecnom vzorci VI znamená skupinu -CO2R7 alebo -CHO, táto sa môže redukovať na skupinu -CH2OH za použitia hydridu ako je diboran alebo komplexný hydrid kovu, ako je napríklad hydrid litnohlinitý, bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydrid sodný, bórhydrid sodný, diizobutylalumínium hydrid alebo trietylbórhydrid lítny, v rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter alebo v halogenovanom uhľovodíku, ako je napríklad dichlórmetán pri teplote od 0 ®C do teploty varu pod spätným chladičom.
V prípade, že X1 vo všeobecnom vzorci VI znamená -C=O skupinu, tá sa môže redukovať na -CH(OH)skupinu za použitia vodíka v prítomnosti kovového katalyzátora ako bolo v predchádzajúcom opísané pre spôsob 1 časť b). Výhodné redukčné činidlo môže napríklad byť hydrid, ako je napríklad diboran alebo hydrid kovu, ako je napríklad hydrid litnohlinitý, bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydrid sodný, bórhydrid sodný alebo hydrid hlinitý. Reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, kde je to vhodné v alkohole, napríklad v metanole alebo etanole, alebo v éteri, ako napríklad v tetrahydrofuráne alebo v halogenovanom uhľovodíku ako napríklad v dichlórmetáne.
V prípade, že X2 vo všeobecnom vzorci VI znamená CH2NY skupinu alebo skupinu -CH=N-, alebo X2-X3 znamená -CH2N=CR2(CH2)m.i, môžu byť redukované na -CH2NH- alebo -CHjNHCHR^CHijn,., skupinu za použitia vodíka v prítomnosti kovového katalyzátora, ako je opísané vyššie pre spôsob 1 časť b). Ak je X2 alebo -X2-X3 skupina -CH=N- alebo -CH2N= =CR2(CH2)ni-i môžu sa redukovať na -CHjNH- alebo CH2NHCHR2(CH2)m.i skupinu za použitia redukčného činidla a podmienok, ako boli opísané pre redukciu X1, keď znamená -C=O skupinu.
V prípade, že X2 alebo X3 vo všeobecnom vzorci VI znamená -CONH- alebo -COfC^jm-i skupinu, môžu byť redukované na skupinu -CHjNH- alebo -CH2(CHijm-i za použitia hydridu ako je diboran alebo komplexného hydridu kovu, napríklad ako je hydrid litnohlinitý alebo bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydrid sodný v rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter.
V prípade, že X3 vo všeobecnom vzorci VI znamená skupinu -CR'R2X5-, môže byť redukovaná na skupinu -CR'R^C^jn, ! za použitia vodíka v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad platina alebo paládium na nosiči, ako je aktívne uhlie, v rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako je etanol alebo metanol, alebo v éteri, napríklad tetrahydrofuráne za normálnej alebo zvýšenej teploty a tlaku.
V prípade, že X4 je alkenylén alebo alkynylén s 2 až 6 atómami uhlíka, môže byť redukovaný na ŤCHíjn-i za použitia vodíka ako katalyzátora, ako bolo uvedené. V tomto uskutočnení redukčného spôsobu výhodné východiskové materiály vzorca VI zahrňujú tie, v ktorých CR'r’X5 a/alebo X4 každý obsahuje jednu -C=C- alebo -ChC- väzbu. Keď oba obsahujú nenasýtené väzby, tie môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Ďalšími príkladmi redukčného spôsobu sú také, v ktorých zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorých (CH2)m- znamená -fCftjs- sa vyrobí zo zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej -(CH2)m- znamená -CH=CH(CH2)-, -CsC(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- alebo TCH2)2C= sCCH2- V ďalších príkladoch zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej -(CH2)n- znamená -(CH2)4- alebo
SK 278120 Β6
-(CHj)}- sa môže vyrobiť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej -(CH2)n- znamená -CH2CH=CH-CH2, -CHjCbCCHj-, -ch2ch2ch=ch-, -CH2CH2C=C-, -CHjCH=CH alebo -CH2C=C-.
V práve opísanom redukčnom spôsobe skupiny X a R5 v zlúčenine vzorca VI môžu spolu výhodne znamenať skupinu kde R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú alebo arylovú skupinu. Potom čo redukcia je úplná, odštiepenie tejto skupiny za použitia napríklad zriedenej kyseliny v rozpúšťadle, ako je voda za normálnej teploty, vedie k získaniu zlúčeniny vzorca I.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu 3, je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VĽ
v ktorom Z znamená skupinu
-CH - CH2 alebo -CHCHjL a \ / I
O OH
L, R5 a R6 majú vyššie definovaný význam, s amínom všeobecného vzorca Vm
Ä1
I
Y1NHC(CH3)|B-O- (CMa)n-Ar (VII!)
Ŕ2 v ktorom Y1 je atóm vodíka alebo skupina na neho premeniteľná katalytickou hydrogenáciou, nasledovaná odstránením akýchkoľvek prítomných ochranných skupín ako je nižšie opísané.
Výhodné Y1 skupiny, premeniteľné na atóm vodíka zahrňujú arylmetylové skupiny ako sú benzylové, benzhydrylové alebo α-metylbenzylové skupiny.
Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad alkoholu, ako je etanol, halogenovaného uhľovodíka, napríklad chloroformu, substituovaného amidu, napríklad dimetylformamidu alebo éteru ako je tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplote miestnosti až do teploty varu pod spätným chladičom, prípadne v prítomnosti zásady ako je organický amín, napríklad diizopropyletylamin alebo anorganickej zásady ako je uhličitan sodný.
Amíny všeobecného vzorca VM, použité ako medziprodukty, a ich adičné soli s kyselinami sú nové zlúčeniny a sú predmetom patentovej prihlášky č. 86 12357 (publikačné číslo 217646A). Zvlášť výhodnou skupinou amínov všeobecného vzorca VII sú tie, v ktorých celkový počet atómov uhlíka vyjadrených
R1
I
C(CH2). . (CH2)n je od 7 do 13 vrátane.
V inom všeobecnom spôsobe 4, je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I získať deprotekciou chráneného medziproduktu všeobecného vzorca IX
v ktorom R3, R5 a R6 majú v predchádzajúcom texte definovaný význam, s výnimkou, že najmenej jedna z R3, R5 a R6 je ochranná skupina.
Ochrannou skupinou môže byť akákoľvek zvyčajná ochranná skupina, ako je napríklad opísané v Protcctive Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie (Plénum Press, 1973). Príklady vhodných ochranných skupín pre hydroxyl, reprezentovaných R5 a R6 sú aralkylové skupiny ako je napríklad benzylová, difenylmetylová alebo trifenylmetylová skupina a tetrahydropyranyl. Príkladmi vhodných ochranných skupín pre aminoskupinu, reprezentovanú R3 sú aralkylové skupiny ako je napríklad benzylová, a-metylbenzylová, difenylmetylová alebo trifenylmetylová a acylové skupiny ako je napríklad trichlóracetylová alebo trifluóracetylová skupina.
Deprotonácia na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže uskutočniť za použitia bežných techník. Tak napríklad, ak R5, R6 a/alebo R3 je aralkylová skupina, táto sa môže odštiepiť hydrogenolýzou v prítomnosti kovového katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí).
Keď R5 a/alebo R6 je tetrahydropyranyl, potom sa môže odštiepiť hydrolýzou za kyslých podmienok. Acylové skupiny, reprezentované R3, sa môžu odstrániť hydrolýzou, napríklad so zásadou ako je hydroxid sodný alebo skupina ako je napríklad trichlóracetyl alebo trifluóracetyl sa môže odstrániť reakciou napríklad so zinkom a kyselinou octovou.
V určitej realizácii deprotekčného spôsobu 4, R5 a R6 môžu spolu znamenať ochrannú skupinu, ako v zlúčenine všeobecného vzorca X ΒίΑ0 / \ I \ 7-- CHCH,NHC(CH,> -O-(CH,) Xr W \—/ |K
OHR v ktorom R8 a R’ majú význam vyššie definovaný.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže získať pôsobením zlúčeniny vzorca X so zriedenou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou v rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo v alkohole, ako je etanol za normálnej alebo zvýšenej teploty.
Vo vyššie opísaných všeobecných spôsoboch 1 až 4, získaná zlúčenina vzorca I môže mať formu soli, výhodne formu fyziologicky prijateľnej soli. Kde je to žiadané, môže sa takáto soľ premeniť na zodpovedajúcu voľnú bázu za použitia zvyčajných metód.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou alebo zásadou v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril, acetón, chloroform, etylacetát alebo alkohol, napríklad metanol, etanol alebo izopropanol. Fyziologicky prijateľná soľ sa môže taktiež pripraviť z ďalších solí, včítane všeobecného vzorca I za použitia bežných metód.
Keď je požadovaný špecifický enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I, obsahujúci asymetrický atóm uhlíka, môže sa získať rozkladom zmesi enantiomérov zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I za použitia bežných metód.
Takto sa môže v jednom príklade použiť vhodná opticky aktívna kyselina na vytvorenie solí so zmesou enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I. Výsledná zmes izomerických solí sa môže oddeliť napríklad frakcionovanou kryštalizáciou na diastereoizoméme soli, z ktorých požadovaný enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže izolovať premenou na požadovanú bázu.
V ďalšom sa enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I majúce jeden asymetrický atóm uhlíka môžu syntetizovať z vhodných opticky aktívnych medziproduktov za použitia akýchkoľvek tu opísaných všeobecných spôsobov.
Keď zlúčenina vzorca I obsahuje dva asymetrické atómy uhlíka, jej špecifické diastereoizoméry alebo enantioméry sa môžu získať z vhodného asymetrického východiskového materiálu alebo oddelením vhodnej zmesi izomérov za použitia práve opísaných technik.
Výhodné metódy prípravy medziproduktových zlúčenín použitých vo vyššie uvedených všeobecných spôsoboch sú nižšie opísané. V nasledujúcej diskusii Ar, m, n, R', R2, R5, R4, Y a Y1, Z, X, X1, X2, X3 a L majú vyššie uvedený význam, s výnimkou pokiaľ nie je uvedené inak. Hal znamená atóm halogénu, tam kde sa požaduje medziprodukt s chránenými hydroxylovými a/alebo amínovými skupinami, môže sa získať za použitia bežných ochranných metód, napríklad takých, ako opísal McOmie (viď. vyššie uvedený spôsob 4).
Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca ΠΙ sa môžu vyrobiť reakciou alkoholu všeobecného vzorca XI
AiýCHjjnOH (XI) s disubstituovaným alkánom vzorca ΧΠ
LCHzíCHjjmL1 (ΧΠ) v ktorom L1 má význam v predchádzajúcom definovaný pre L a L a L* môžu byť rovnaké alebo rôzne, pripadne v rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne alebo v dimetylformamide pri teplote až do teploty varu. Reakcia sa uskutoční najskôr reakciou aniónu z alkoholu všeobecného vzorca XI pridaním napríklad sodíka, hydridu sodného alebo silnej zásady, ako je hydroxid sodný a za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu ako je napríklad síran tetrabutylamónny. Prípadne sa môže pridať rozpúšťadlo, ako napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote miestnosti alebo zvýšených teplotách.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XI a ΧΠ sú buď známe zlúčeniny alebo sa môžu vyrobiť metódami analogickými s používanými metódami na výrobu známych zlúčenín.
Medziproduktové aldehydy všeobecného vzorca IV, v ktorých R2 znamená atóm vodíka, sa môžu vyrobiť oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca ΧΙΠ
AiýCHjjnOíCHíjmCHjOH (ΧΠ) s oxidačným činidlom, napríklad s pyridíniumchlórchromátom v rozpúšťadle ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán. Alkoholy vzorca ΧΠ sa môžu vyrobiť zo zlúčenín vzorca Π, napríklad reakciou s acetátom sodným, nasledovanou hydrolýzou produktu, napríklad hydroxidom sodným.
Medziproduktové ketóny vzorca TV, v ktorých R2 znamená alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť reakciou Grignardovho komplexu s halogenidom vzorca XIV
ArýCHjjnCXCHíjJIal (XIV) s acylhalogenidom R2COC1 alebo anhydridom (R2COjíO v rozpúšťadle ako je éter, napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán. Halogenidy vzorca XTV sa môžu vyrobiť alkyláciou alkoholu vzorca XI s disubstituovaným alkánom vzorca L(CH2)mHal, ako je uvedené vyššie, pri výrobe zlúčenín vzorca Π. Zlúčeniny L(CH2)mHal sú buď známe zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť metódami analogickými metódam, používaným na výrobu známych zlúčenín.
Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca VI na použitie vo všeobecnom spôsobe 2 sa môžu vyrobiť radom spôsobov.
Tak sa napríklad medziprodukty všeobecného vzorca VI, v ktorých X1 je skupina -C=O, sa môžu vyrobiť z halogénketónu vzorca XV reakciou s amínom všeobecného vzorca VH. Reakcia sa môže uskutočniť v studenom alebo horúcom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, terc.butyhnetyléteri, dioxáne, chloroforme, dimetylformaide, acetonitrile alebo ketóne, napríklad v butanóne alebo dimetylizobutylketóne alebo v esteri, napríklad v etylacetáte, výhodne v prítomnosti zásady, ako je napríklad diizopropyletylamín, uhličitan sodný alebo iná látka, ktorá viaže kyseliny, ako je napríklad propylénoxid. Keď -(CH2)m a/alebo -(CH2)n- v amíne vzorca VIU obsahuje nenasýtenú väzbu, môže sa získať v tomto spôsobe medziprodukt vzorca VI, v ktorom X3 je -CR‘R2X5a/alebo X4 je alkenylén alebo alkynylén s 2 až 6 atómami uhlíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca VI, v ktorých X1 je skupina -C=O, sa môžu redukovať na zodpovedajúce medziprodukty, v ktorých X1 je skupina -CH(OH)- za použitia napríklad hydridu kovu, napríklad bórhydridu sodného v rozpúšťadle, napríklad v etanole.
Iminoketóny všeobecného vzorca VI, v ktorom X2 je skupina -CH=N-, sa môžu získať z fenylglyoxalového derivátu vzorca XVI κ
reakciou s amínom vzorca VH, v ktorom Y1 znamená atóm vodíka, v rozpúšťadle, napríklad v benzéne, tetrahydrofuráne alebo v alkohole, napríklad v etanole pri teplotách až do teploty varu pod spätným chladičom. Fenylglyoxalové deriváty vzorca XVI sa môžu získať z halogénketónu vzorca XV pôsobením dialkylsulfoxidu, napríklad dimetylsulfoxidu.
Keď X a R5 v glyoxale vzorca XVI spolu znamenajú skupinu
iminoketón takto vytvorený, môže byť následne redukovaný za použitia hydridu kovu, napríklad bórhydridu sodného v rozpúšťadle, napríklad v etanole na získanie zlúčeniny vzorca X.
Medziprodukty všeobecného vzorca VI, v ktorých X3 je skupina -CCXCHíjm- sa môžu vyrobiť acyláciou aminu vzorca XVII x
rS°— ÍXV1,) za použitia esteru alebo aktivovaného derivátu kyseliny vzorca XVHI
ArťCHjjnCKCHjjmCOjH (XVRI)
Výhodné aktivované deriváty zahrňujú chloridy kyseliny, anhydrid alebo imidazolid. Reakcia sa môže prípadne uskutočniť v rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, benzéne alebo chloroforme, pripadne v prítomnosti zásady, napríklad pyridín alebo trietylamín kyseliny XVIII sa môže použiť priamo, ak sa pridá väzbové činidlo ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid.
Kyseliny vzorca XVHI sa môžu získať pôsobením alkoholu všeobecného vzorca XID s vhodným oxidačným činidlom napríklad pyridíniumdichromátom v rozpúšťadle, naprílďad v dimetylformamide.
Medziprodukty vzorca VI, v ktorých -X2-X3- znamená -CH2N=CR2(CH2)n>.i sa môžu získať reakciou aminu vzorca XVII, v ktorom R3 je atóm vodíka so zlúčeninou vzorca IV v rozpúšťadle ako je napríklad acetonitril.
Medziprodukty vzorca VI, v ktorých X2 je -CONHsa môžu vyrobiť reakciou aminu vzorca VIĎ s kyselinou vzorca XIX x
v prítomnosti väzbového činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu.
Zlúčeniny vzorca VII, v ktorých Z znamená skupinu
I
OH sa môžu vyrobiť z halogénketónu vzorca XX
redukciou za použitia napríklad hydridu kovu, napríklad ako je bórhydrid sodný v rozpúšťadle, napríklad v etanole.
Atóm halogénu sa môže premiestniť na získanie ďalších zlúčenín všeobecného vzorca VR, v ktorých Z je skupina
-CHCHjL I OH iná než atóm halogénu.
Zlúčeniny vzorca VR, v ktorých Z znamená
-ch - ch2 \ / o
sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej Zje
-chch2l I OH pôsobením zásady, napríklad aminu, ktorý môže byť napríklad zlúčeninou všeobecného vzorca VRI, alebo anorganickej zásady, napríklad hydroxidu sodného v rozpúšťadle ako je etanol.
Aminy všeobecného vzorca VRI, v ktorých Y1 je skupina premeniteľná na vodík a R1 a R2 sú oba atómy vodíka, sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΠ, v ktorej R3 je atóm vodíka s amínom YNHj. Reakcia sa môže realizovať v neprítomnosti alebo v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad v ketóne, ako je butanón alebo metylizobutylketón, v éteri, napríklad tetrahydrofuráne alebo v substituovanom amide, napríklad dimetylformaide, prípadne v prítomnosti zásady ako je uhličitan sodný alebo organický amín, napríklad trietylamín alebo N,N-diizopropyletylamín, pri teplotách medzi 0 °C až teplotou varu pod spätným chladičom. Tam, kde je to žiadané, následná reakcia v prítomnosti kovového katalyzátora, ako je platina, v rozpúšťadle ako je alkohol, napríklad etanol, poskytne zlúčeninu vzorca VRI, v ktorej Y1 je atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení aminy vzorca VRI, v ktorom R1 je atóm vodíka, sa môžu vyrobiť redukčnou alkyláciou aminu Y'NHí, v ktorom Y1 je skupina premeniteľná na vodík so zlúčeninou vzorca IV, ak je to potrebné, následnou premenou Y1 skupiny na atóm vodíka, ako bolo opísané.
Reakcia sa môže uskutočniť vodíkom v neprítomnosti alebo v prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkohol, napríklad etanol s kovovým katalyzátorom ako je platina alebo paládium, alebo za použitia komplexu hydridu kovu, napríklad bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného v alkohole, napríklad etanole.
Spôsob poskytujúci aminy vzorca VRI, v ktorých R1 a R2 oba môžu byť alkylovými skupinami, používa kyselinu vzorca XXI
R1
I
HO2CC(CH2)nO(CH2)nAr (XXI)
I R2
Kyselina sa premení cestou svojho chloridu a azidu Curtiusovou reakciou na amín vzorca VRI, v ktorom γΐ je atóm vodíka. Reakcia zahrňuje termálne znovuusporiadanie azidu na izokyanát, ktorý sa hydrolyzuje pôsobením anorganickej zásady, napríklad vodným
SK 278120 Β6 hydroxidom sodným, prípadne v rozpúšťadle ako je napríklad etanol.
Kyseliny vzorca XXI sa môžu vyrobiť alkyláciou kyseliny vzorca XXH
R1
I
CHCOjH (XXII)
I
R2 cestou svojho dilítiového derivátu s alkylačným činidlom vzorca XTV v rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je tetrahydrofurán pri nízkej teplote, napríklad 0 ’C až do teploty miestnosti.
Zlúčeniny vzorcov Π, IV, XVII, XIX, XX, XXI a XXH sú buď známe zlúčeniny, alebo sa môžu získať analogickými metódami ako sú metódy používané na výrobu známych zlúčenín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález. Teploty sú v C. Chromatografia na tenkej vrstve (T.l.c.) sa uskutočňuje cez SiO2 a sušenie zodpovedá sušeniu za použitia síranu horečnatého, s výnimkou ak je uvedené inak. Sú použité nasledujúce skratky:
EA - etylacetát; ER - dietyléter, CX - cyklohexán; HX -
- hexán; BR - nasýtený roztok chloridu sodného; rýchla chromatografia (FCS) - na oxide kremičitom (FCTS); trietylainínoin deaktivovanom oxide. T.l.c. EN - t.l.c. cez dietylamínom deaktivovaný SiO2.
Eluenty použité pre chromatografiu a t.l.c. sú:
(A) - CX-ER(19:1); (B)-CX-ER(9:1); (C) - ER-CX-trietylamín (60:40:1); (D) - CX-ER(1:4); (E) - CX-EA(19:1); (F) - CX-ER(4:1); (G) - ER, (H) - EA; (I) EA-metanoltrietylamín (9:1:0,1); (J) - CX-ER(7:3); (K)
- CX-EA(9:1); (L) - CX-ER(3:1); (M) - EA-CHjOH-NH3 (9:1:0,1); (N) - EA-CH3OH(9:1); (O) - CX-ER(1:1).
Medziprodukt 1
Medziprodukt je a'-(aminometyl)-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol.
Medziprodukt 2 [2-[(6-brómbenzyl)oxy]etyl]benzén
Zmes 20 g fenetylalkoholu, 195 g 1,6-dibrómhexánu a 3,0 g tetrahydrobutylamóniumbisulfátu v 100 ml 50% (hmotnostných) roztoku NaOH sa 4 hodiny zohrieva na 65 ’C až 70 ’C. Ochladená reakčná zmes sa vleje do 400 ml H2O a extrahuje s 2 x 300 ml CX. Sušené extrakty sa vo vákuu odparia a poskytnú žltú kvapalinu, ktorá sa prečisti destiláciou za zníženého tlaku, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 26 g. T.l.c. (EA) Rf 0,62.
Medziprodukt 3 [4-[(6-brómhexyi)oxyJbutyl]beiizén
6,5 g NaH (46 % disperzia v oleji) sa po dieloch pridá k roztoku 15,0 g 4-fenyl-l-butanolu a 48,3 g 1,6-dibrómhexánu v 200 ml THF pod dusíkom. Výsledná suspenzia sa zohrieva 27 hodín pod spätným chladičom a pôsobí sa na ňu 30 ml H2O. Zmes sa extrahuje 2 x 200 ml ER a sušený extrakt sa odparí a zanechá oranžový 0lej. Olej sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého (800 ml) (A), čím vznikne žltý olej, ktorý destiláciou poskytne výslednú zlúčeninu ako 15,0 g bezfarebného oleja, s teplotou varu 90 až 95 ’C (0,1 mm Hg) 13,3 Pa.
Medziprodukt 4
Medziprodukt je a'-[[bis(fenylmetyl)amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol.
Medziprodukt 5 6-(4-fenylbutoxy )hexan-1 -ol
Zmes 10 g medziproduktu 3, 34,8 g trihydrátu octanu sodného, 25 ml H2O a 2 g trioktylpropyl NH4CI sa intenzívne mieša 2,5 hodiny na parnom kúpeli. Na ochladenie sa pridá 50 ml 2 M NaOH a 50 ml etanolu, zmes sa potom mieša pri RT 30 minút. Zmes sa zriedi 200 ml BR, extrahuje sa s ER a organická fáza sa premyje 200 ml vody, 200 ml BR, suší sa a odparí sa za zníženého tlaku, čím vznikne výsledný alkohol ako 7,16 g žltého oleja. T.l.c. (G) Rf 0,73.
Medziprodukt 6 6-(4-fenylbutoxy)hexanal
4,1 g pyridínium chlórchromátu sa pridá k roztoku 3 g medziproduktu 5 v 25 ml CH2C12. Zmes sa mieša na RT počas 0,75 hodín, trituruje sa 75 ml ER a filtruje sa cez Hyflo (R.T.M.). Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpusti v 50 ml ER, filtruje sa cez oxid kremičitý a odparí sa za zníženého tlaku, čím poskytne svetložltý olej. Prečistenie pomocou 120 g FCS (B) poskytne výslednú zlúčeninu ako 1,65 g bezfarebného oleja. T.l.c. (B)Rf0,3.
Medziprodukt 7 N-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]benzéiunetánamín
Roztok 16,64 g benzylamínu a 11,27 g medziproduktu 3 v 45 ml THF sa udržuje na RT 4 dni, zriedi sa 450 ml ER, filtruje sa a filtrát sa odparí, čím poskytne bezfarebný olej, ktorý sa prečistí (FCS) (C), čím vznikne 9,94 g výslednej zlúčeniny ako bezvodého oleja·
Analýza C23H33NO vypočítané C 81,35, H 9,80, N 4,15 % nájdené C 81,60, H 10,1, N 4,2 %.
Medziprodukt 8
1- [4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-(fenylmetyl)amino]etanón
Roztok 1 g 2-bróm-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etanónu, 1,4 g medziproduktu 7 a 0,8 g N,N-diizopropyletylamínu v 10 ml THF sa udržuje 3 dni pri 23 ’C. Zmes sa zriedi 60 ml ER, premyje sa 50 ml 8% NaHCCb a 50 ml BR, suší sa a odparí vo vákuu, čím vznikne olej. Prečistenie pomocou 40 g (FCS) poskytlo výslednú zlúčeninu ako 1,68 g viskózneho žltého oleja. T.l.c. (D) Rf0,42.
Medziprodukt 9
2- bróm-1 -(2,2-dimetyl-1,3-benzodioxan-6-y ljetanón
V priebehu 15 minút sa pridá 10 g 2-metoxypropénu k miešanému roztoku 5 g 2-bróm-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etanónu a 0,5 g kyseliny toluén-4-sulfónovej v 100 ml CH2C12 pri 23 ’C. Zmes sa 3 hodiny mieša, filtruje sa cez stenu trietylamínom deaktivovaného oxidu kremičitého a odparí sa za vzniku oleja. Prečistenie 300 g (FCTS) (E) poskytne výslednú zlúčeninu ako 4,8 g oleja, ktorý ochladením tuhne. Malá vzorka bola kryštalizovaná z petroléteru (teplota varu 60 až 80 ’C), čím vzniknú biele kryštáliky s tep teplotou topenia 47 až 80 ’C.
Medziprodukt 10
-<2,2-dimetyl-1,3-benzodioxan-6-yl)-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-(fenylmetyl)amino]etanón
Roztok 1,6 g medziproduktu 9, 2,1 g medziproduktu 7 a 1J g Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 15 ml THF sa dva dni udržuje pri 23 ’C. Zmes sa: zriedi 80 ml EA, premyje sa 50 ml 8% NaHCCh a 50 ml BR, suší sa (Na2SO4) a odparí sa vo vákuu, čím vznikne žltý olej. Prečistenie pomocou 150 g (FCS) (F) poskytne výslednú zlúčeninu ako 2,2 g svetložltého oleja. T.l.c. (F) Rf 0,27.
Medziprodukt 11
Kyselina 6-(4-fenylbutoxy)hexánová
Zmes 4 g medziproduktu 5 a 21,04 g pyridíniumdichromátu v 50 ml DMF sa mieša pri RT 15 hodín, zriedi sa 300 ml H2O a extrahuje sa 2 x 100 ml ER. Extrakt sa premyje 2 x 500 ml H2O, suší sa, filtruje cez vrstvu oxidu kremičitého a odparí sa vo vákuu, čím poskytne bezfarebný olej. Prečistenie pomocou 80 g (FCS) (F) poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,85 g bezfarebného oleja. T.l.c. (F) Rf 0,27.
Medziprodukt 12 N-[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl]-1 -(4-feny lbutoxy )hexánamid
0,003 ml DMF a 0,51 ml tionylchloridu sa pridá k roztoku 0,89 g medziproduktu 11 v 17 ml bezvodého CH2C12. Výsledný roztok sa 2,5 hodiny mieša pri RT a odparí sa do sucha, čim vznikne chlorid kyseliny. Na 0,934 g medziproduktu 11 v THF sa pôsobí 3,57 ml etyl(trimetylsilyl)acetátu. 0,9 ml fluoridu tetrabutylamónneho sa k miešanej suspenzii pridá po kvapkách pri 0 ’C. Výsledný roztok sa mieša pri RT 2 hodiny a pridá sa k roztoku vyššie uvedeného chloridu kyseliny v 10 ml THF pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 3,4 ml trietylamínu a roztok sa mieša pri RT 4 hodiny, ponechá sa stáť cez noc, pridá sa k 30 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a 15 minút sa mieša. Produkt sa extrahuje do 3 x 25 ml EA, extrakty sa premyjú 25 ml H2O, 25 ml roztoku 8% NaHCCh a 25 ml BR. Sušená (Na2SO<) organická vrstva sa do sucha odparí a hnedý olej, ktorý sa chromatografuje na oxide kremičitom (Merck 7754, 40 g) (H) poskytne svetložltý olej. Sušený tuhne za vzniku výsledného amidu ako 1,06 g belavobielej látky s teplotou topenia 96 až 97,5 ’C.
Medziprodukt 13 6-(4-fenylbutoxy)hexánamín g medziproduktu 7 v 250 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje nad 1 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore. Zmes sa filtruje cez Hyflo a odparí sa za zníženého tlaku, čím vznikne výsledný amin ako 16,49 g bezfarebného oleja. T.l.c. EN (CHjOH)RfO,3.
Medziprodukt 14 Metyl-2 -hydroxy-5-[ [ [5-(4fenylbutoxy)hexyl]amino]acetyl]benzoát
Roztok 0,49 g medziproduktu 13 v 5 ml metanolu sa v priebehu 15 minút pridá k miešanej suspenzii metyl 5-(dihydroxyacetyI)-2-hydroxybenzoátu v 10 ml metanolu pri 23 ’C. Zmes sa 10 minút mieša, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí 40 g (FCTS) (S), čím vznikne výsledný imin ako 0,61 g tmavooranžového oleja. Imín je nestály a musí sa použiť ihneď po výrobe. T.l.c. EN (S) Rf0,37.
Medziprodukt 15 a-(brómmetyl)-2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-metanol
0,1 g NaBH< sa pridá k miešanému roztoku 0,6 g medziproduktu 9 v 20 ml etanolu pri 0 ’C. Zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 ’C, zriedi sa 50 ml H2O a extrahuje sa 2 x 25 ml EA. Extrakt sa premyje 25 ml BR, suší sa a odparí za vzniku oleja, ktorý po triturácii s HX poskytne výsledný brómhydrín ako 0,55 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 80 až 85 ’C, nezmenený po rekryštalizácii z HX.
Medziprodukt 16 2,2-dimetyl-6-oxiranyl-4H-1,3-benzodioxín
Zmes 0,45 g medziproduktu 14, 10 ml metanolu a 0,25 g bezvodého K2COj sa mieša 2 hodiny pri 23 ’C. Zmes sa zriedi 50 ml ER, filtruje sa cez malú zátku oxidu kremičitého a odparí sa vo vákuu. Zvyšný olej sa rozpustí v 50 ml ER, suší sa a odparí, čím vznikne výsledný epoxid ako 0,27 g oleja. T.l.c. (CX-EA 7:3) Rf 0,56.
Medziprodukt 17 [4-(2-propynyloxy)butyl]benzén
Zmes 10,0 g propargylalkoholu, 38,0 g (4-brómbutyl)benzénu, 80 ml (50% hmotnostných) vodného NaOH a 1,0 g bisulfátu tetrabutylamónneho sa intenzívne mieša počas 3 dní. Pôsobí sa na ňu 100 ml mo a extrahuje sa 2 x 200 ml ER. Sušený extrakt sa odparí a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck (R.T.M.) 9385, 500 ml) (H) na poskytnutie výslednej zlúčeniny ako 18,3 g bezfarebného oleja. T.l.c. (A) Rf 0,2.
Medziprodukt 18 [[4-{6-chlór-2-hexynyl)oxy]butyl]benzén
15,0 g medziproduktu 17 sa po kvapkách pridá k suspenzii lítiumamidu z 0,61 g lítia v 50 ml kvapalného amoniaku pri -33 ’C. Zmes sa 2 hodiny mieša a pridá sa po kvapkách 13,9 g brómchlórpropánu v 10 ml ER. Výsledná suspenzia sa mieša pri - 33 ’C 3 hodiny a amoniak sa nechá cez noc odpariť. Na zvyšok sa opatrene pôsobí 30 ml H2O a extrahuje sa 3 x 50 ml ER. Sušený extrakt sa odparí a zvyšok sa destiluje, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 12,9 g bezfarebného oleja s teplotou varu 140 až 150 ’C pri tlaku (0,3 mg Hg)40,0Pa. T.l.c. (A) Rf 0,2.
Medziprodukt 19 |[4-(6-jód-2-hexynyl)oxy]butyl]benzén
Zmes 12,0 g medziproduktu 18, 20,0 g jodidu sodného a 50 ml butanónu sa 6 hodín zohrieva pod spätným chladičom a dva dni sa mieša pri RT, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml ER a premyje sa 50 ml H2O a 50 ml vodného tiosíranu sodného. Sušená organická fáza sa odparí a vznikne výsledná zlúčenina ako 12,6 g svetložltého oleja.
Medziprodukt 20
4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)-4-hexynyl]amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
8,66 g medziproduktu 19 sa po kvapkách pridá k roztoku 6,7 g medziproduktu 1 a 2,9 g N,N-diizopropyletylaminu v 250 ml DMF pri 70 ’C. Zmes sa zohrieva 2 hodiny na 70 ’C a DMF sa odstráni za zníženého tlaku. Na zvyšok sa pôsobí 200 ml 1 M vodného NaHCOj a extrahuje sa 3 x 250 ml EA. Sušený extrakt sa odparí a zvyšok sa prečisti na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385J50 ml) (I), čím vznikne žltý olej. Triturácia oleja s ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 4,3 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 89 až 90 ’C. T.l.c. (M), RfOJ.
Medziprodukt 21
3-[[(6-brómhexyl)oxy]propylJbenzén
3,00 g 3-fenylpropanolu a 16,10 g, 10J ml 1,6-dibrómhexánu sa intenzívne mieša pri RT s 0,5 g síranu tetra-n-butylamónneho a 16 ml 12,5 M vodného NaOH 30 hodín. Zmes sa zriedi 80 ml HjO, extrahuje sa 3 x 100 ml ER a zmiešané organické extrakty sa postupne premyjú s 80 ml HjO a 80 ml BR. Sušené extrakty sa odparia a zvyšný olej sa prečistí (FCS) elúciou s CX (jeden plný stĺpec), následnou EA-CX (1:20), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 5,35 g bezfarebného olejaAnalýza pre CuHuBrO vypočítané C 60,2, H 7,75, Br 26,7 % nájdené C 60,25, H 7,8, Br 26,45 %.
Medziprodukt 22 N-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]benzénmetánamín hydrobromid
317 g medziproduktu 21 sa pridá k 1116 ml benzylamínu pri teplote 115 až 125 ’C za miešania pod dusíkom. Prebytok benzylamínu sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. Na zvyšok sa pôsobí 1280 ml metylizobutylketónu, teplota sa upraví na 50 ’C a pridá sa 115 ml 48% (hmotnosť/objem) kyseliny bromovodíkovej v 800 ml H2O pri 50 až 55 ’C. Vodná fáza sa odstráni a organický roztok sa premyje 3 x 800 ml H2O pri 50 ’C. Destilácia za zníženého tlaku a kryštalizácia zvyšku z propan-2-olu poskytne 318 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 135 až 136 'C.
Medziprodukt 23 Metyl-2-hydroxy-5-[[(fenylmetyl)-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]acetyl]benzoát
Roztok 9,93 g Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 15 ml CHjCl sa pridá k roztoku 10 g 5-brómacetyl-2-hydroxybenzoátu a 14,87 g medziproduktu 2 v 256 ml CH2CI2 pri 16 ’C. Roztok sa pod dusíkom mieša 23 hodín pri 20 C, premyje sa 5 x 100 ml H2O, suší sa a filtruje. Tento roztok výslednej zlúčeniny sa použije bez ďalšieho čistenia. T.l.c. (ER) Rf 0,7.
Medziprodukt 24 l-[4-[(6-brómhexyl)oxy]butyl]-2-metoxy benzén
1,69 g (46% disperzia v oleji) NaH sa po dieloch pridá k roztoku 5,0 g 2-metoxybenzénbutanolu a 13,8 g 1,6-dibrómhexánu v 50 ml THF. Suspenzia sa zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom a pôsobí sa na ňu opatrne 20 ml H2O. Výsledná emulzia sa extrahuje 2 x 50 ml ER a sušený extrakt sa odparí na žltý olej. Olej sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 600 ml) (A), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 5,6 g bezfarebného oleja. T.l.c. (B) RfOJ.
Medziprodukt 25 Benzénhexanol g (3-brómpropyl)benzénu v 75 ml THF sa po kvapkách pridá k 2,43 g horčíka rýchlosťou, aby sa zachoval jemný reflux. Zmes sa dve hodiny mieša pri RT a po kvapkách sa pridá 10 g etylénoxid. Výsledná suspenzia sa mieša dve hodiny pri RT a pod spätným chla dičom 16 hodín a vleje sa do 100 ml nasýteného vodného NH4CI. Zmes sa extrahuje s 3 x 75 ml ER a sušený extrakt sa odparí na žltý olej. Destilácia oleja poskytne výslednú zlúčeninu ako 6,05 g bezfarebnej kvapaliny s teplotou varu 100 až 105 ’C pri tlaku (0,4 mm Hg) 53 J Pa. T.l.c. (O) Rf 0,3.
Medziprodukt 26 2-[(4-chlórbutyl)oxy]tetrahydropyrán
15,5 g dihydropyránu sa po kvapkách pridá k zmesi 20 g 4-chlórbutanolu a jednej kvapky 18 M kyseliny chlorovodíkovej pri RT. Zmes sa mieša 30 minút a premyje sa 100 ml H2O, 50 ml 1 M vodného NaHCOj a 50 ml BR. Sušená kvapalina sa zohrieva za zníženého tlaku a zanechá výslednú zlúčeninu ako 31,9 g bezfarebnej kvapaliny. T.l.c. (1) Rf 0,5.
Medziprodukt 27 2-[[4-[(6-fenylhexyl)oxy]butyl]oxy]tetrahydropyrán
3,85 g NaH sa po dieloch pridá k zmesi 5,5 g medziproduktu 25, 30 g medziproduktu 26, 1 g jodidu draselného a 50 ml THF. Zmes sa zohrieva 28 hodín pod spätným chladičom a pôsobí sa na ňu opatrne 100 ml H2O. Výsledná emulzia sa extrahuje 3 x 100 ml ER a sušený extrakt sa odparí na žltý olej. Prebytok medziproduktu 26 sa oddestiluje zo zmesi pri 80 ’C a tlaku (0,4 mm Hg) 53,2 Pa a zvyšok sa prečistí sa na stĺpci oxidu kremičitého (300 ml) (B), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 2,7 g bezfarebného oleja. T.l.c. (B) Rf 0 J5.
Medziprodukt 28
4-[(6-fenylhexyl)oxy]butan-l-ol
Roztok 2,65 g medziproduktu 27 v 20 ml metanolu a 10 ml 80% kyseliny octovej sa mieša pri RT počas 20 hodín. Roztok sa zalkalizuje 2 M vodným NaOH. Zmes sa zohrieva dve hodiny pod spätným chladičom a odparí sa metanol. Výsledná emulzia sa extrahuje 2 x 50 ml ER a sušený extrakt sa odparí a zanechá výslednú zlúčeninu ako 2,0 g bezfarebného oleja. T.l.c. (O) RfOJ.
Medziprodukt 29 4-[(6-fenylhexyl)oxy]butan-1 -ol metánsulfonát
0,4 g metánsulfonylchloridu sa po kvapkách pridá k roztoku 0,8 g medziproduktu 28 a 0,5 g trietylamínu v 5 ml CH2CI2 pri 0 ’C. Zmes sa 25 minút mieša pri RT a filtruje sa. Filtrát sa premyje 20 ml nasýteného vodného NaHCO3 a 20 ml BR. Sušená (Na2SO4) organická fáza sa odparí a zanechá výslednú zlúčeninu ako 1,0 g žltého oleja.
Medziprodukt 30 2-[2-[(6-brómhexyl)oxy]etyl]-1,3-dimetylbenzén
4,2 g (46% disperzia v oleji) NaH sa po dieloch pridá k roztoku 6,0 g 2,6-dimetylbenzénetanolu a 19,52 g 1,6-dibrómhexánu v 50 ml THF pod dusíkom. Zmes sa 18 hodín zohrieva pod spätným chladičom a pôsobí sa na ňu opatrne 20 ml H2O. Výsledná emulzia sa extrahuje 3 x 100 ml ER a sušený extrakt sa odparí na žltý olej. Prebytok 1,6-dibrómhexánu sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého (300 ml) (B), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 6,6 g bezfarebného oleja s teplotou vani 110 až 115 ’C pri tlaku (0,4 mm Hg) 53,2 Pa.
Nasledujúce medziprodukty sa pripravia podobným spôsobom ako medziprodukt 21.
Medziprodukt 31
4- [[(6-brómhexyl)oxy]butyl]-l-metoxybenzén (3,3 g), teplota varu 180 až 190 ’C/(0,5 torr) - 66,5 Pa, z 8,0 g 1,6-dibrómhexánu a 2,0 g 4-(4-metoxyfenyl)butanolu.
Medziprodukt 32
5- [[(5-brómpentyl)oxy]pentyl]benzén (3,2 g), teplota varu 185 až 195 ’C/(0,3 torr) - 39,9 Pa, z
8,5 g 1,5-ďibrómpentánu a 2,0 g benzénpentanolu.
Medziprodukt 33
-[2-[(6-brómbenzyl)oxy]etyl]-4-chlórbenzén (0,4 g), teplota varu 169 ’C/(0,8 torr) - 106,9 Pa, z 8,65 g 1,6-dibrómhexánu a 3,0 g 4-chlórbenzénetanolu.
Medziprodukt 34 1 -[3-[(6-brómhexyl)oxy]propyl]-4-fluórbenzén (2,22 g), teplota varu 170 °C/(O,7 torr) - 93,1 Pa, z 8,82 g 1,6-dibrómhexánu a 2,0 g medziproduktu 42.
Medziprodukt 35 [2-[(8-brómetyl)oxy]etyl]benzén (4,3 g), T.l.c. (B) Rf 0,3, z 13,4 g 1,8-dibrómoktánu a 20,Og benzénetanolu.
Medziprodukt 36 [5-[6-(brómhexyl)oxy]pentyl]benzén (2,7 g), T.l.c. (B) Rf 0,3, z 9,0 g 1,6-dibrómhexánu a 2,0 g benzénpentanolu.
Medziprodukt 37
-[2-|(6-brómhexyl)oxy]etyl]-4-etylbenzén (2,6 g), T.l.c. (B) Rf 0,25, z 9,8 g 1,6-dibrómhexánu a 2,0 g 4-etylbenzénetanolu.
Medziprodukt 38 [3-[(7-brómheptyl)oxy]propyl]benzén (2,05 g) z 3,83 g 1,7-dibrómheptánu a 1,08 ml 3-fenylpropanolu.
Analýza pre CiéHjjBrO vypočítané C 61,35, H 8,05 % nájdené C 62,6, H 8,4 %.
Medziprodukt 39
5-[4-[(6-brómhexyl)oxy]butyl]-l,3-benzodioxolan (3,2 g), T.l.c. (CX-EA 4:1) Rf 0,43, z 9,5 g 1,6-dibrómhexánu a 2,5 g medziproduktu 44.
Medziprodukt 40 .
l-[2-[(6-brómhexyl)oxy]etyl]-3-chlórbenzén (4,21 g), T.l.c. (ER-HX 1:79) Rf 0,16, z 11,71 g 1,6-dibrómhexánu a 2,5 g 3-chlórbenzénetanolu.
Medziprodukt 41 l-[3-[(6-brómhexyl)oxy]propyl]-2-fluórbenzén (4,71 g), T.l.c. (ER-CX 1:79) Rf 0,22, zo 14,28 g 1,6-dibrómhexánu a 3,0 g 3-(2-fluórfenyl)-l-propanolu.
Medziprodukt 42
4-fluórbenzénpropanol
Grignardovo činidlo sa pripraví z 8,0 g 4-bróm-l-íluórbenzénu, 1,10 g horčíkových triesok a jódu (jeden malý kryštál) v 40 ml THF. 2,3 g etyloxidu v 10 ml THF sa pridá pri RT a reakčná zmes sa cez noc zohrieva pod spätným chladičom. Ochladený roztok sa vleje do 100 ml vodného nasýteného NH4CI, extrahuje sa 2 x 150 ml
ER a zmiešané, sušené (Na2SO4) extrakty sa odparia. Výsledný olej sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (Merck 9285, 5,0 cm široký stĺpec) elúciou s ER-CX (1:5 až 1:3). Výsledný olej sa ďalej čistí destiláciou, čim vznikne výsledná zlúčenina ako 3,15 g bezfarebného oleja s teplotou varu 150 ’C/(0,8 torr) 106,4Pa.
Medziprodukt 43 (E/Z)-4-[l,3-ben2odioxol-5-yl]-3-butanol, (E:Z = 3:2)
6,4 ml, 1,6 M roztoku n-butyllítia v HX sa v priebehu 5 minút pridá k miešanej suspenzii 4,8 g [3-(l-metoxy-l-metyletoxy)propyl]trifenylfosfóniumbromidu v 25 ml bezvodého THF pri 0 ’C pod dusíkom. Zmes sa pri 0 ’C mieša 45 minút, pôsobí sa na ňu roztokom 1,2 g piperonalu v 5 ml bezvodého THF a mieša sa pri teplote 0 ’C až 32 ’C viac ako 1 hodinu Pridá sa 70 ml ER, zmes sa filtruje cez oxid kremičitý a filtrát sa vo vákuu odparí na žltý olej, ktorý sa rozpustí v 31 ml zmesi THF - H2O - 2 M kyselina chlorovodíková 25 : 5 : 1 a udržuje sa 0,5 hodiny pri 23 ’C. Zmes sa zriedi 30 ml 8% NaHCOj, extrahuje sa 2 x 50 ml ER a extrakt sa premyje 50 ml BR, suší sa a odparí vo vákuu, čím vznikne výsledný alkohol ako 1,05 g žltého oleja, (pomer E:Z 3:2), T.l.c. (O), Rf 0,22.
Medziprodukt 44
1,3-benzodioxol-5-butanol
Roztok 3,5 g medziproduktu 43 v 50 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri RT a atmosférickom tlaku cez katalyzátor 200 mg 10% paládia na aktívnom uhlí. Absorpcia vodíka (392 ml) ustala po 45 minútach, roztok sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím vznikne výsledný alkohol ako 3,5 g bezfarebného oleja. T.l.c. (EA-CX 3:2), Rf0,49.
Nasledujúce medziprodukty sa pripravia podobným spôsobom ako medziprodukt 21.
Medziprodukt 45 [4-(4-brómbutoxy)butyl]benzén (2,44 g), T.l.c. (K), Rf 0,68, z 8,6 g 1,4-dibrómbutánu a 2,0 g benzénbutanolu.
Medziprodukt 46 [ 5-(4-brómbutoxy)pentyl]benzén (2,46 g), T.l.c. (K), RfO,58, zo 7,89 g 1,4-dibrótnbutánu a 2,0 g benzénpentanolu.
Medziprodukt 47 [2-((7-brómheptyl)oxy]etyl]benzén (6 J g), T.l.c. (CX-ER 40:1), Rf 0,29, z 10,5 g 1,7-dibrómheptánu a 50,0 g benzénetanolu.
Medziprodukt 48
-[2-[(5-brómpentyl)oxy]etyl]-4-etylbenzén (2,19 g), T.l.c. (K), Rf 0,48, zo 7,8 g 1,5-dibrómpentánu a 1,7 g 4-etylbenzénetanolu.
Medziprodukt 49 l-[2-[(6-brómhexyl)oxy]etyl]-4-metylbeiizén (8,51 g), T.l.c. (K), Rf 0,56, z 24,2 g 1,6-dibrómhexánu a 4,5 g 4-metylbenzénetanolu.
Medziprodukt 50 [2-(4-brómbutoxy)etyl]benzén (2,85 g), T.l.c. (K), Rf 0,41, z 10,6 g 1,4-dibrómbutánu a 2,0 g benzénetanolu.
Medziprodukt 51 [2-[(5-brómpentyl)oxy)etylJbenzén (3,8 g), T.l.c. (K), Rf 0,46, z 11,3 g 1,5-dibrómpentánu a 2,0 g benzénetanolu.
Medziprodukt 52 [3-[(5-brómpentyl)oxy)propyl]benzén (2,8 g), T.l.c. (K), Rf 0,44, z 10,2 g 1,5-dibrómpentánu a 2,0 g benzénetanolu.
Medziprodukt 53 [4-[(5-brómpentyl)oxy)butyl]benzén
5,80 g 4-fenylbutanolu sa mieša v 52 ml 1,5-dibrómpentánu a 50 ml 5 M roztoku NaOH a pridá sa 0,37 g bisulfátu tetrabutylamónneho a reakčná zmes sa mieša 72 hodín pri RT. Po 42 hodinách sa vrstva NaOH nahradí čerstvým roztokom. Dve vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 3 x 50 ml ER. Zlúčené organické vrstvy sa sušia (Na2SO<) a odparia sa, čím vznikne číra kvapalina. Prebytok 1,5-dibrómpentánu sa odstráni destiláciou pri 60 ’C (1,00 mm Hg) - 133,3 Pa. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého (70 až 230 sito, 30 g) za použitia CX ako eluenta, s pomaly vzrastajúcim množstvom ER dokiaľ sa nezíska výsledná zlúčenina, ktorá po odparení poskytne 3,26 g bezfarebného oleja. T.l.c. (CX-ER, 99:1) Rf 0,15.
Medziprodukt 54 l-[2-[(6-brómhexyl)oxy)etyl]-4-metoxybenzén
5,0 g 4-metoxybenzénetanolu a 23,7 g 1,6-dibrómhexánu sa rýchle mieša pri RT s 0,94 g bisulfátu tetra-nbutylamónneho a 30 ml 12,5 M vodného NaOH počas 16 hodín. Zmes sa zriedi 125 ml H2O, extrahuje sa 3 x 150 ml ER a zmiešané organické extrakty sa postupne premyjú 125 ml H2O, 125 ml BR, sušia sa a odparia, čím vznikne 24,6 g oleja. Olej sa prečistí (FCS) elúciou s ER-CX (0:100 až 4:96), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 8,30 g bezfarebného oleja. T.l.c. (CX-ER, 40:1), Rf 0,33.
Medziprodukt 55 7-[2-(fenyletoxy)]-2-heptanón
Roztok 2,0 g medziproduktu 51 v 15 ml ER sa po kvapkách pridá k 0,18 g horčíka. Zmes sa jednu hodinu zohrieva pod spätným chladičom, ochladí sa a pridá sa v priebehu 40 minút k 1,4 g anhydridu kyseliny octovej v 10 ml ER pri -78 °C. Suspenzia sa 2 hodiny mieša pri -78 °C, zohreje sa na -10 °C a pôsobí sa na ňu 20 ml nasýteného vodného NH4CI. Zmes sa extrahuje 2 x 25 ml ER a extrakt sa premyje 20 ml 5% NaOH a 20 ml BR. Sušený extrakt sa odparí a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého (100 ml) (L), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,70 g bezfarebného oleja. T.l.c. (L), Rf= = 0,25.
Nasledujúce ketóny sa pripravia podobným spôsobom. Medziprodukty 57, 62 a 64 sa opisujú až po medziprodukte 65.
Medziprodukt 56 7-[4-(fenylbutoxy)]-2-heptanón (1,15 g) z 3,0 g medziproduktu 53 a 2,0 g anhydridu kyseliny octovej. T.l.c. (L) Rf 0,25.
Medziprodukt 58
6-(3-fenylpropoxy)-2-hexanón (1,3 g) z 3,5 g medziproduktu 57 a 2,6 g anhydridu kyseliny octovej. T.l.c. (L) Rf 0,25.
Medziprodukt 59
6- (4-fenylbutoxy)-2-hexanón (1,3 g) z 3,0 g medziproduktu 45 a 2,3 g anhydridu kyseliny octovej. T.l.c. (L) Rf 0,35.
Medziprodukt 60
8- (2-fenyletoxy)-3-oktanón (4,35 g) z 7,0 g medziproduktu 51 a 6,53 g anhydridu kyseliny propiónovej. T.l.c. (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
Medziprodukt 61
9- (2-fenyletoxy)-4-nonanón (2,25 g) z 5,0 g medziproduktu 51 a 6,75 g anhydridu kyseliny maslovej. T.l.c. (B) Rf 0,2.
Medziprodukt 63
7- [2-(4-fluórfenyl)etoxy]-2-heptanón (1,88 g) zo 6,0 g medziproduktu 62 a 4 J g anhydridu kyseliny octovej, teplota varu 172 °C/(0,7 torr) - 93,1 Pa.
Medziprodukt 65
7-( 3-(4-metoxyfenyl)propoxy]-2-heptanón (2,17 g) z 5,5 g medziproduktu 64 a 3,66 g anhydridu kyseliny octovej. T.l.c. (B)Rf0,18.
Medziprodukt 57 [ [ 3-(4-brómbutoxy [propyl [benzén
Zmes 2,0 g 3-fenylpropanolu, 0,5 bisulfátu tetrabutylamónneho, 9,5 g 1,4-dibrómbutánu a 11 ml 50% NaOH sa mieša pri RT 22 hodín, zriedi sa 250 ml H2O a extrahuje sa 250 ml ER. Organická fáza sa postupne premyje 250 ml H2O a 250 ml BR, suší sa a odparí sa za zníženého tlaku, čím vznikne bezfarebný olej. Prečistenie 120 g (FCS), elúciou s CX nasledovanou (K) poskytne výslednú zlúčeninu ako 2,72 g bezfarebného oleja. T.l.c. (CX-EA, 1:9), Rf0,51.
Medziprodukt 62 l-[2-[(5-brómpentyl)oxy]etyl]-4-fluórbenzén g 4-fluórbenzénetanolu, 29 ml 1,5-dibrómpentánu, 3,2 g (9 mmólov) hydrogénsíranu tetra-n-butylamónneho a 109 ml vodného 12,5 M NaOH sa intenzívne mieša pri RT cez noc. Zmes sa zriedi 400 ml H2O, extrahuje sa 3 x 200 ml ER a zmiešané organické extrakty sa odparia. Zvyšný olej sa prečistí (FCS) elúciou s CX-ER (100:0 až 100:6), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 14,37 g bezfarebného oleja. T.l.c. (ER-CX, 19:1), Rf= 0,22.
Medziprodukt 64 l-[3-[(5-brómpentyl)oxy]propyl]-4-metoxybenzén
7.5 g 4-metoxybenzénpropanolu a 30,5 g 1,5-dibrómpentánu sa rýchle mieša pri RT s 1,02 g bisulfátu tetra-n-butyl-amónneho a 36 ml 12,5 M vodného NaOH 16 hodín. Zmes sa zriedi 170 ml H2O, extrahuje sa 3 x 200 ml ER a zmiešané organické extrakty sa postupne premyjú 170 ml a 170 ml BR, sušia sa a odparia, čim vznikne 34,8 g oleja. Olej sa čistí (FCS) elúciou ER-CX (0:100 až 4:96), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 8,83 g bezfarebného oleja. T.l.c. (CX-ER, 79:1), Rf 0.1.
Medziprodukt 66
1,1 -dimetyl-5-(3-fenylpropoxy)-2-pentylamín
8.5 g 1,1-dimetylpropargylamínu sa po kvapkách pridá k suspenzii lítiumamidu (z 1,7 g lítia v 100 ml tekutého amoniaku) pri -33 °C. Zmes sa 90 minút mieša a po kvapkách sa pridá roztok 21,5 g |3-(2-brómetoxy)propyl [benzénu v 30 ml ER. Suspenzia sa 4 hodiny mieša a amoniak sa ponechá cez noc odpariť. Na zvyšok sa pôsobí 100 ml vody a extrahuje sa 3 x 100 tni ÉR. Sušený extrakt sa odparí a zvyšok sa destiluje, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 3,0 g bezfarebného oleja, teplota varu 160 až 165 ’C/(0,2 mm Hg) - 26,6 Pa, T.l.c. (ER), Rf0,3.
Medziprodukt 67 a'-[[[l,l-dimetyl-5-(3-fenylpropoxy)-2,E-pentanyl]amino]-metyl]-4-hydroxy-l ,3-benzéndimetanol
Roztok 3,3 g metyl-5-(brómacetyl)-2-hydroxybenzoátu, 2,9 g medziproduktu 66 a 1,55 g Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 50 ml EA sa zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom, filtruje sa a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml ER, filtruje sa a pridá sa po kvapkách k suspenzii 2,0 g LÍAIH4 v 100 ml ER pri 0 ’C pod dusíkom. Zmes sa pri 0 C mieša jednu hodinu pri RT a pôsobí sa na ňu opatrne 10 ml H2O. Zmes sa okysli na pH
2 M kyselinou chlorovodíkovou a zalkalizuje sa tuhým KHCO3 na pH 8. ER vrstva sa zleje a vodná suspenzia sa extrahuje 3 x 500 ml CHClj. Sušený extrakt sa odparí na oranžový olej. Olej sa prečisti na stĺpci oxidu kremičitého (300 ml), eluovaním s EA-metanoltrietylamín (93:7:1), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,88 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 108 až 109 ’C. T.l.c. (M) Rf 0,25.
Medziprodukt 68
Kyselina 1 ,l-dimetyl-7-(2-fenyletoxy)heptánová
172 ml 1,6 M n-butyllítia v HX sa po kvapkách pridá k 27,5 g diizopropylamínu v 40 ml THF pri -70 ’C pod dusíkom. Zmes sa zohreje na 0 ’C, 45 minút sa mieša a po kvapkách sa pridá 12,0 g kyseliny izomaslovej. Výsledná suspenzia sa mieša 4 hodiny pri RT a po kvapkách sa pridá 25,0 g medziproduktu 51. Zmes sa mieša 16 hodín pri RT, pôsobí sa na ňu pomaly 350 ml
M kyseliny chlorovodikovej a extrahuje sa 2 x 250 ml ER. Sušený extrakt sa odparí a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 300 ml) (B), čim vznikne výsledná zlúčenina ako 17,0 g bezfarebného oleja. T.l.c. (L), Rf 0,35.
Medziprodukt 69
Fenylester kyseliny l,l-dimetyl-6-(2-fenyletoxy)hexylkarbamovej
Pridá sa 3,26 g etylchlórformiátu v 10 ml acetónu k roztoku 8,0 g medziproduktu 68 a 3,03 g trietylaminu v 100 ml acetónu a 10 ml vody pri 0 ’C. Zmes sa 40 minút mieša pri 0 ’C a po kvapkách sa pridá 2,25 g azidu sodného v 25 ml vody. Výsledná suspenzia sa 30 minút mieša pri RT, zriedi sa 200 ml vody a extrahuje sa 2 x 200 ml toluénu. Sušený (Na2SO4) extrakt sa odparí na polovičný objem, zohreje sa na 70 až 80 ’C na dve hodiny a toluén sa za zníženého tlaku odstráni. Výsledný izokyanát v 20 ml benzylalkoholu sa zohreje na 80 až 83 ’C počas 60 hodín a benzylalkohol sa odstráni za zníženého tlaku (133 Pa). Zvyšok sa prečisti v stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 300 ml) eluovanom s CX-ER (17:3), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 7,45 g bezfarebného oleja. T.l.c. (L), Rf 0,25.
Medziprodukt 70
1,1 -dimetyl-6-(2-fenyletoxy)hexánamín
Roztok 6,8 g medziproduktu 69 v 100 ml etanolu sa hydrogenuje cez 0,5 g 10% paládia na aktívnom uhlí 40 minút, filtruje sa a odparí, čim vznikne výsledná zlúčenina ako 4,3 g bezfarebného oleja.
Medziprodukt 71 Metyl-5-[2-(dimetylamino)-1 -hydroxyetyl]-2-(fenylmetoxy)benzoát
156 ml 33% dimetylaminu v etanole sa pridá k miešanej suspenzii 105,8 g metyl-5-(brómacetyl)-2-(fenylmetoxy)benzoátu v 1 litri absolútneho etanolu a 1 litri THF. Výsledný roztok sa mieša dve hodiny pri RT, pôsobí sa na neho 25 g NaBFU a mieša sa cez noc pri RT. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa 500 ml vody. Zmes sa extrahuje 2 x 500 ml EA, zmiešané extrakty sa premyjú vodou a BR, sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa vo vákuu. Produkt sa dvakrát prečistí (FCS) eluovaním s EA-metanol-trietylamínom (80:20:1), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 59,8 g hnedočervenožltej tuhej látky s teplotou topenia 79 až 81 ’C.
Medziprodukt 72 (R)-metyl-5-[2-(dimetylamino> 1 -hydroxyetyl]-2-(fenylmetoxy)benzoát/S-(R*,R)-2,3-bis[(4-metylbenzoyl)oxy]butándioát (1:1) (soľ) g medziproduktu 71 v 250 ml horúceho metanolu sa zmiešajú so 60 g monohydrátu kyseliny (-)-di-p-toluoyltartarovej v 250 ml horúceho metanolu. Výsledný precipitát sa zhromažďuje filtráciou a «kryštalizuje sa trikrát z metanolu (25 ml/g), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 16,4 g bielych ihličiek s teplotou topenia 169 až 170 ’C, [a]D 18·2 -10,3 ’(c = 0,51 v CH3OH).
Medziprodukt 73 (R)-metyl-5-[2-(dimetylamino)-l-hydroxyetyl]-2-(fenylmetoxy)benzoát
16,4 g medziproduktu 72 sa rozdelí medzi 174 ml EA a 8,4 ml 6 M hydroxidu amónneho v 175 ml vody. Organická vrstva sa premyje 2 x 100 ml 8% NaHCO3, BR, súši sa (Na2SO4) a koncentruje sa vo vákuu, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 7,9 g viskózneho oleja. T.l.c. (EA-metanoltrietylamín, 80:20: 1), Rf 0,23.
Medziprodukt 74 (R)-P-hydroxy-3-(metoxykarbonyl)-N,N,N-trimetyl-4-(fenylmetoxy)benzénetánamóniumjodid
7,85 g medziproduktu 73 a 17,5 ml metyljodidu v 55 ml acetónu sa mieša pod spätným chladičom 3 hodiny v atmosfére dusíka. Acetón sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá 100 ml CHC13. Výsledný precipitát sa zhromaždí filtráciou a suší sa vo vákuu (12,2 g). Rekryštalizácia z metanolu poskytne výslednú zlúčeninu ako 4,5 g belavej tuhej látky, s teplotou topenia 85 až 120 ’C, [ajp20·2 -32,2 ’(c = 0,7 v DMSO).
Medziprodukt 75 (R)-metyl-5-oxiranyl-2-(fenylmetoxy)benzoát
Na teplú suspenziu medziproduktu 75 v 200 ml bezvodého acetonitrilu sa pôsobí 5,5 g fluorid-bi-metanolového solvátu a mieša sa pod spätným chladičom, s kontinuálnym odstránením destilátu, 2,5 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu na polotuhú látku. 100 ml bezvodého ER sa pridá a zmes sa znova filtruje. Filtrát sa koncentruje na olej, ktorý sa prečistí (FCS) elúciou s CXEA-trietylamínom 80:20:1, čim vznikne výsledná zlú14
SK 278120 BÉ čenina ako 1,98 g bezfarebného oleja, [ajo23,3 + 19,9° (c = 0,86 v benzéne. T.l.c. (CX-EA-trietylamín 80:20:1), Rf 0,14.
Medziprodukt 76 (R)-metyl-5-[l-hydroxy-2-[(fenylmetyl)-[6-(3-fenylpropoxy)benzyl]amino]etyl]-2-(fenylmetoxy)benzoát
1,9 g medziproduktu 75 a 2,17 g voľnej bázy medziproduktu 22 v 50 ml metanolu sa mieša pod spätným chladičom pod dusíkom 6 hodín. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni a zvyšný olej sa prečisti (FCS) elúciou S CX-EA-trietylamínom 75:25: 1, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 2,1 g hnedožltého oleja. [ajo20-6 - 62,4’ (c = 0,74, T.l.c. (CX-EA-trietylamín 80:20:1), Rf 0,12.
Medziprodukt 77 (RH-Hfenylmetoxyj-a’-HífenylmetylHó-O-fenylpropoxy)hexyl]amino]metyl|-1,3-benzéndimetanol
2,0 g medziproduktu 76 v 40 ml bezvodého THF sa pridá k miešanej suspenzii 300 mg L1AIH4 v 40 ml bezvodého THF pri RT pod dusíkom. Reakčná zmes sa umiestni do olejového kúpeľa, predohreje sa na 80 “C a mieša sa pod spätným chladičom 5 minút. Na chladenú zmes sa opatrne pôsobí 40 ml ER. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa znova extrahuje s 50 ml ER. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou a BR, sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa vo vákuu. (FCS) používajúci CX-EAtrietylamín 66:33:1 ako eluenta poskytne výslednú zlúčeninu ako 1,70 g číreho, bezfarebného oleja. [«Jd21 - 64,6 ’(c = 0,6 v CHCI3), T.l.c. (CX-EA-trietylamín 66:33: l),Rf= 0,15.
V nasledujúcich príkladoch produkty z príkladov 5, 7, 11, 12, 24 a 26 sú medziprodukty, v ktorých buď atóm dusíka (NR3 vo vyššie uvedenom vzorci IX) a/alebo saligenínový kruh (viď. vyššie uvedený vzorec X) je chránený. Následné odstránenie ochranných skupín na poskytnutie zlúčenín vzorca I je opísané v príkladoch 13, 14 a 25.
Príklad 1 4-hydroxy-a'-[[[6-(2-fenyletoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol hydrát
Zmes 0,93 g medziproduktu 1, 1,6 g medziproduktu 2, 1 ml pyridinu a 25 ml DMF sa ponechá pri RT dva týždne. Výsledný roztok sa odparí a zvyšok sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 250 ml) (I), čim vznikne žltý olej. Olej sa trituruje s ER, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,20 g krémovej tuhej látky s teplotou topenia 80 až 91. T.l.c. (M) Rf = 0,1.
Príklad 2 4-hydroxy-a’-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexylJamino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Na roztok 8,9 g medziproduktu 1, 4,0 g jodidu draselného, 5 ml trietylaminu a 250 ml DMF pri 70 ’C sa po kvapkách pôsobí 7,5 g medziproduktu 3. Roztok sa na jednu hodinu zohreje na 65 až 70 ’C a DMF sa odstráni za zníženého tlaku. Na zvyšok sa pôsobí 200 ml vody a výsledná emulzia sa extrahuje 3 x 300 ml EA. Zmiešané extrakty sa premyjú 2 x 50 ml vody a 50 ml BR, sušia sa a odparia. Triturácia zvyšku s 200 ml ER/10% EA počas 16 hodín poskytne suspenziu, z ktorej sa zhromaždí výsledná zlúčenina ako 2,6 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 75,5 až 76,5 ’C. T.l.c. (M), Rf=0,2.
Príklad 3 4-hydroxy-a‘-[([6-(4-fenylbutoxy)hexyl]ammo]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 2,2 g medziproduktu 4 a 1,0 g medziproduktu 6 v 25 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri RT a atmosférickom tlaku cez 0,2 g katalyzátora 10% paládia na aktívnom uhli. Zmes sa filtruje cez Hyflo a odparí sa za vzniku oleja. Prečistený 40 g (FCTS) (N) poskytne olej, ktorý po triturácii s ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,77 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 75 až 76 ’C, zmiešaná teplota topenia 74 až 76 °C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN(N),Rf=0,31.
Príklad 4 4-hydroxy-a'-[|[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
0,5 g medziproduktu 6 sa pridá k miešanej suspenzii 0,5 g medziproduktu 1 v 5 ml metanolu pri 23 ’C. Zmes sa 0,5 hodín mieša, pridá sa 0,5 g NaBFLi a miešanie pokračuje 7 hodín. Zmes sa zriedi 50 ml vody, extrahuje sa 2 x 25 ml EA a organická fáza sa premyje 25 ml BR, suší sa a odparí sa na olej. Prečistenie 30 g (FCTS) poskytne olej, ktorý po triturácii studeným ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,25 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 76 až 77 ’C, zmiešaná teplota topenia 75 až 76 ’C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN (N) Rf = 0,31.
Príklad 5 4-hydroxy-a*-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
Roztok 51 g medziproduktu 7 a 4-brómacetyl-2-(hydroxymetyl)fenoldiacetátu (pripraveného z 36,25 g 4-acetyl-2-(hydroxymetylfenoldiacetátu) v 410 ml CHCE sa zmieša pod spätným chladičom 24 hodín, ochladí sa a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyškový olej sa rozpustí v 75 ml toluénu a koncentruje sa. Olej sa rozpustí v 125 ml toluénu, premyje sa 150 ml vody a 50 ml BR. Vodné roztoky sa extrahujú 30 ml toluénu a zmiešané extrakty sa premyjú 50 ml vody a roztok sa koncentruje. Surový ketoamíndiacetát sa mieša v 155 ml etanolu, pridá sa po kvapkách 48 ml 10 M kyseliny chlorovodíkovej v 58 ml vody za miešania, teplota sa udržuje pod 20 ’C. Po dvojdennom státí pri 0 ’C sa na roztok pôsobí 180 ml etanolu a 17,6 h NaOH v 18 ml vody, pričom sa teplota udržuje pod 15 ’C. Pridá sa 11,06 g NaBFLi a 2,11 g NaOH vo vode, nasledované po 24 hodinách ďalšími 9,5 g NaBFLi v priebehu obdobia 48 hodín. Zmes sa neutralizuje 2 M kyselinou sírovou a koncentruje sa na suspenziu, ktorá sa rozdelí medzi 100 ml 2M Na2CO3 a 200 ml EA. Na organickú VTstvu sa pôsobí ďalším množstvom 100 ml 2 M Na2CO3 a 200 ml EA. Zmiešané organické extrakty sa premyjú, sušia sa a odparia. Surový triol sa chromatografuje na Sorbsile (R.T.M.) 700 g, (G), čím vznikne
26,5 g výslednej zlúčeniny identifikovanej svojím n.m.r. spektrom.
Príklad 6 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]ammo]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,4 g medziproduktu 8 v 25 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri 23 ’C a atmosférickom tlaku cez katalyzátory 0,2 g 10% paládia na uhlí a 0,2 g 10% platiny na uhlí. Zmes sa filtruje cez Hyflo a odparí sa na olej. Prečistenie 20 g (FCTS) (N) poskytne
SK 278120 Β6 olej, ktorý po triturácii s ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,21 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 76,5 až 77,5 ’C, zmiešaná teplota topenia 75,5 až 76,5 ’C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN (N), Rf = 0,31.
Príklad 7
2,2-dimetyl-a-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl)amino]metyl]-4H-1,3-benzodioxín-6-metanol
Roztok 1 g medziproduktu 10 v 20 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri 23 ’C a atmosférickom tlaku na katalyzátoroch 0,1 g 10% paládia na uhli a 0,1 g 10% platiny na uhlí. Zmes sa filtruje cez Hyílo a odparí sa vo vákuu, čím vznikne olej, ktorý sa pomaly kryštalizuje. Tuhá látka sa suspenduje v HX, odfiltruje sa a suší sa, aby vznikla výsledná zlúčenina ako 0,72 g bielych kryštálov s teplotou topenia 68 až 70 ’C, T.l.c. (EN/EA MeOH 19:1), Rf= 0,45.
Príklad 8
4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,3 g medziproduktu 12 v 5 ml bezvodého THF sa pridá k miešanej suspenzii 0,26 g L1AIH4 v 15 ml bezvodého THF pri 0 ’C pod dusíkom. Zmes sa mieša 20 hodín pri 23 ’C, medi sa opatrne s 30 ml vody, okyslí sa na pH 5 2 M kyselinou chlorovodíkovou, alkalizuje sa na pH 8 s NaHCCh a extrahuje sa 3 x 50 ml EA. Organická fáza sa premyje 50 ml BR, suší sa (Na2SO4) a odparí sa na olej, ktorý sa prečistí (FCTS), čím vznikne olej. Triturácia so studeným ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,064 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 75 až 76,5 ’C, zmiešaná teplota topenia je 75 až 76 ’C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN (N), Rf=0,31.
Príklad 9
4-hydroxy-a'-[|[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,91 g medziproduktu 13 v 10 ml THF sa pridá za viac než 15 minút k miešanému roztoku 1 g metyl-5-(brómacetyl}-2-hydroxybenzoátu a 0,85 g N,N-diizopropyletylamínu v 10 ml THF pri 0 ’C. Zmes sa mieša dve hodiny pri 0 ’C, zriedi sa 50 ml éteru, premyje sa 50 ml 0,5 M kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml 8% NaHCOj, 50 ml BR, suší sa a odparí sa za vzniku oleja. Prečistenie 60 g (FCS) (O) poskytne medziproduktovú glycylovú zlúčeninu ako 0,6 g oleja. Roztok tohto oleja (0,6 g) v 5 ml bezvodého THF sa pridá k miešanej suspenzii 0,25 g (LiAlHí v 25 ml bezvodého THF pod dusíkom pri 23 'C. Zmes sa 18 hodín mieša, zriedi sa opatrne 50 ml vody, okyslí sa na pH 5 s 2 M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje sa na pH 8 s NaHCOj a extrahuje sa 2 x 100 ml EA. Sušený extrakt sa odparí na olej, ktorý sa prečistí 20 g (FCTS) (N), čím vznikne olej, ktorý po triturácii s ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,12 g bieleho prášku s teplotou topenia 75,5 až
76,5 ’C, zmiešaná teplota topenia je 75 až 76 ’C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN (N), Rf = 0,31.
Príklad 10
4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,58 g medziproduktu 14 v 10 ml bezvodého THF sa počas viac ako 10 minút pridá k miešanej suspenzii 0,5 g LiAlFL v 25 ml bezvodého THF pri 0 ’C pod dusíkom. Zmes sa mieša 18 hodín pri 23 ’C, zriedi sa opatrne 50 ml vody, okyslí sa na pH 5 s 2 M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje sa na pH 8 s NaHCOj a extrahuje sa 3 x 50 ml EA. Extrakt sa premyje 50 ml BR, suší sa (Na2SO4) a odparí sa na olej, ktorý sa prečistí (FCTS) (N), čím vznikne svetložltý olej. Trituráciou so studeným ER vznikne výsledná zlúčenina ako 0,115 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 76 až 77 ’C, zmiešaná teplota topenia je 75,5 až 76,5 ’C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN (N), Rf = 0,31.
Príkladll
2.2- diinetyl-a-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl](fenylmetyl)-amino]metyl]-4H-1,3-bcnzodioxín-6-metanol
Roztok 0,24 g medziproduktu 16 a 0,8 g medziproduktu 7 v 3 ml bezvodého THF sa zohrieva pod spätným chladičom 24 hodín pod dusíkom. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečisti (FCS) (J), čím poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,18 g svetložltého oleja. T.l.c. (O), Rf= =0,49.
Príklad 12
2.2- dimetyl-a-[ [[6-(4fenylbutoxy)hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]^IH-l,3-benzodioxín-6-metanol
Roztok 02 g medziproduktu 15 a 0,7 g medziproduktu 7 v 5 ml bezvodého THF sa zohrieva pod spätným chladičom 18 hodín pod dusíkom. Zmes sa zriedi 15 ml ER, premyje sa 8% roztokom NaHCOj, 10 ml BR, suší sa a odparí, čím vznikne 0,8 g oleja. Prečistenie 20 g (FCS) (J) poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,09 g svetložltého oleja. T.l.c. (O), Rf = 0,49.
Príklad 13
4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,3 g produktu z príkladu 7 v 2 ml metanolu sa zriedi 2 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa udržuje na 23 ’C 5 hodín. Pridá sa 15 ml EA a zmes sa premyje 15 ml 8% NaHCOj, 15 ml BR, suší sa a odparí vo vákuu, čím vznikne bezfarebný olej. Triturácia s ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,23 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 76 až 77 ’C, zmiešaná teplota topenia 75,5 až 77 ’C s produktom z príkladu 2. T.l.c. EN (N), Rf = 0,31.
Príklad 14
4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
230 g produktu opísaného v príklade 5 v 1,3 1 etanolu sa redukuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora 10% paládia na uhlí (46,5% pasta vo vode, 60 g). Katalyzátor a rozpúšťadlo sa odstránia a 2 1 ER sa pridá k zvyšku. Roztok sa zleje z malého množstva nerozpustnej gumy a ponechá sa stáť cez noc. Filtrácia zmesi poskytne 147 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 75 až 77’C.
Príklad 15
4-hydroxy-a'-[[[6-(2-fenyletoxy)hexyl]ammo]metyl]-1,3-benzéndimetanol hydrát
Roztok 30 mg medziproduktu 20 v 20 ml EA sa hydrogenuje cez paládium na aktívnom uhlí (10%, 20 mg) 5 hodín, filtruje sa cez Hyflo a koncentruje sa za zníženého tlaku, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 27 mg svetložltej tuhej látky. T.l.c. (EA - etanol - NHj, 10:1:1), Rf= 0,3.
H.p.l.c. Stĺpec: 5 μ Hypersil 5 mm x 10 mm, max: 276 nm, rýchlosť prietoku 2 mlAnl, eluent: HX-EAizopropanol-NHj, 10:1:1:0,15. Retenčný čas 11,5 mi nút.
Príklad 16 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]ainino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 2,3 g zlúčeniny z príkladu 2 v 5 ml EA pri 40 ’C sa pridá k roztoku 0,7 g kyseliny benzoovej v 5 ml EA pri 40 ’C. Roztok sa ochladí na 0 ’C a EA sa zleje z výslednej tuhej látky. Tuhá látka sa premyje 3 x 5 ml ER a «kryštalizuje sa z EA, čím vznikne výsledná zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 117 až
117,5 ’C.
Príklad 17 4-hydroxy-a’-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol 2-hydroxybenzoát (soľ)
Roztok 0,83 g kyseliny 2-hydroxybenzoovej v 10 ml teplého izopropanolu sa pridá k 2,50 g zlúčeniny z príkladu 2 v 10 ml izopropanolu. Zmes sa nechá vyzrieť cez noc pri teplote miestnosti, čím sa zhromaždí produkt, premyje sa 3 x 5 ml izopropanolu a suší sa vo vákuu pri 60 ’C, čím vznikne výsledná soľ ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 134 až 135 ’C.
Nasledujúce soli (príklady 19 až 21) sa pripravia podobným spôsobom zo zlúčeniny z príkladu 2.
Príklad 18 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyljamino]metylj-1,3-benzéndimetanol 4-chlórbenzoát (soľ)
Produkt sa topí pri 117 až 119 ’C, čiastočne znova tuhne a znovu sa topí pri 134 ’C.
Príklad 19 4-hydroxy-a1-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol 4-hydroxybenzoát (soľ) Teplota topenia: 136,5 až 138 ’C.
Príklad 20 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol 1 -hydroxy-2-naftalénkarboxylát (soľ)
Teplota topenia: 137 až 138 ’C.
Príklad 21 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol 3-hydroxy-2-naflalénkarboxylát (soľ)
Teplota topenia: 135 až 137 ’C.
Príklad 22 4-hydroxy-a*-[[|6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol sulfát (2:1) (soľ)
613 mg (98 % hmotnostných) kyseliny sírovej sa pridá k 10 ml etanolu a 5,2 ml tohto roztoku sa pridá k teplému roztoku 2,5 g bázy zlúčeniny z príkladu 2 v 10 ml etanolu. Po státí 24 hodín v otvorenej fľaši s hrdlom sa v roztoku ukladajú biele rezance, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa 2 x 5 ml etanolu a sušia sa pri 50 ’C vo vákuu, čím vznikne 1,89 g výslednej soli s teplotou topenia 117,5 až 119,5 ’C.
Príklad 23 4-hydroxy-al-[[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Zmes 0,84 g medziproduktu 1, 1,0 g medziproduktu 21, 0,706 g, 0,95 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu a 7,3 ml DMF sa zohrieva na 30 ’C jednu hodinu. Číry roztok sa zriedi 75 ml vody, okysli sa na pH 4 2 M kyselinou chlorovodíkovou a potom sa zalkalizuje na pH 8 tuhým KHCOj. Kalná vodná fáza sa extrahuje 2 x 75 ml EA a zmiešané extrakty sa postupne premyjú 75 ml vody a 35 ml BR. Zmiešané sušené (Na2SO<) extrakty sa odparia a zvyšný olej sa čistí (FCS) (I), čím po triturácii s 25 ml ER vznikne výsledná zlúčenina ako 0,279 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 77 až 78 ’C. T.l.c. (I), Rf = 0,13.
Príklad 24 4-hydroxy-a*-[[(fenylmetyl)-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]-amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
V priebehu 15 minút sa pridá medziprodukt 23 k roztoku 33 ml (3,4 M roztoku v toluénu) hydridu bis(2-metoxyetoxy)alumínium sodného a 50 ml CH2C12, pri udržiavaní teploty medzi 4 ’C až 18 ’C pod dusíkom Po 1,75 hodinách pri 15 ’C sa zmes ochladí na 5 ’C a pôsobí sa na ňu opatrne 10 ml vody. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a na zvyšok v 250 ml EA sa pôsobí 250 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa postupne premyje 200 ml 2 M roztoku Na2CO3 a 200 ml vody, suší sa a odparí, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 15,8 g oranžového oleja. T.l.c. (ER), Rf=0,3.
Príklad 25 4-hydroxy-a’-[[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]ainino]metyl ]-1,3-benzéndimetanol g produktu z príkladu 24 v 150 ml etanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 5,2 g katalyzátora 10% paládia na aktívnom uhli. Po 2 hodinách a 40 minútach sa zmes filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku a poskytne svetložltý olej, ktorý kryštalizuje z EA, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 10,1 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 82 až 84 ’C.
Analýza pre C2sH33NO4 vypočítané C 71,78, H 8,79, N 3,49 % nájdené C 71,76, H 8,60, N 3,43 %.
Príklad 26 4-hydroxy-al-[[(fenylmetyl)-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Na roztok 5-brómacetyl-2-(hydroxymetyl)fenoldiacetátu, pripraveného z 30 g 4-acetyl-2-(hydroxymetanoljfenoldiacetátu, v 221 ml CHC13 sa pôsobí 16,7 g propylénoxidu a 43,4 g hydrochloridu medziproduktu 22. Zmes sa mieša a zohrieva 24 hodín pod spätným chladičom a ponechá sa ochladiť pri RT. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni, zvyšok sa rozpustí v 200 ml toluénu a premyje sa 2 x 50 ml vody. Toluénový roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v zmesi 270 ml etanolu, 117 ml vody a 89 ml 10 M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechá stáť 48 hodín pri RT a odparí sa do sucha za vzniku oleja. Tento surový hydrochlorid sa rozpustí v 293 ml etanolu a na miešaný roztok sa pôsobí roztokom 3,53 g NaOH v 3,53 ml vody pri udržiavaní teploty pod 20 ’C. Roztok sa ochladí pod 10 ’C a pridá sa v priebehu 0,5 hodín pri udržiavaní teploty pod 10 °C roztok 9,15 g NaBfL a 1,26 g NaOH v 34,9 ml vody. Zmes sa mieša 24 hodín pri 20 ’C a potom sa upraví pH na 7,3 s 5 N kyselinou sírovou a odparí sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v zmesi 291 ml EA a 176 ml 2 N Na2CO3. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 117 ml EA, zmiešaný roztok EA sa premyje 162 ml 1 N Na2CO3 a 8 x 162 ml vody a potom sa odparí do sucha. Výsledný olej sa prečistí chro matografiou na stĺpci (Sorbsil, 500 g), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 17,0 g oleja. Táto zlúčenina sa redukuje, ako je opísané v príklade 25 na zlúčeninu z príkladu 23.
Príklad 27
4-hydroxy-a'-l|[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol sulfát (2:1) soľ
Roztok 0,3 g koncentrovanej kyseliny sírovej v 5 ml etanolu sa pridá k teplému roztoku 2,4 g bázy z príkladu 23 v 10 ml etanolu. Výsledná soľ sa precipituje ako 1,9 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 111 až 112 °C.
Príklad 28
4-hydroxy-a‘-[[[6-[4(metoxyfenyl)butoxyjhexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol
2,0 g medziproduktu 24 sa pridá po kvapkách k roztoku 2,13 g medziproduktu 1, 5 ml trietylamínu a 0,95 g jodidu draselného v 50 ml DMF pri 70 ’C. Roztok sa počas jednej hodiny zohreje na 70 °C a pridá sa 800 ml vody. Výsledná emulzia sa extrahuje 3 x 200 ml EA a sušený extrakt sa odparí na oranžový olej. Olej sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (150 ml) (I), čím vznikne bezfarebný olej. Olej sa kryštalizuje z EA, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,80 g belavej tuhej látky s teplotou topenia 52 až 54 °C. T.l.c. (M), Rf = 02Príklad 29
4-hydroxy-a'-|[[4-(5-fenylhexyl)oxy]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Po kvapkách sa pridá 1,0 g medziproduktu 29 k roztoku 1,2 g medziproduktu 1 a 2 ml trietylamínu v 30 ml DMF pri 60 ’C. Roztok sa 4 hodiny mieša pri 60 až 70 °C a pridá sa k 50 ml vody. Výsledná emulzia sa extrahuje 3 x 150 ml EA a sušený extrakt sa odparí na hnedý olej. Olej sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385,150 ml) (I), čím vznikne žltá guma. Guma sa znova čistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 50 ml) eluovanom s EA-metanolom (93: 7), čím vznikne bezfarebný olej. Triturácia oleja s 10 ml ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,07 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 75 až 77 ’C. T.l.c. (M), Rf = 0,15.
Príklad 30 a'-[ [ [6-|2-(2,6-dimetylfenyl)etoxy Jhexyl JaminoJmetyl ]-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol hemihydrát
Po kvapkách sa pridajú 2,0 g medziproduktu 30 k roztoku 2,34 g medziproduktu 1, 0,9 g jodidu draselného a 4,0 g trietylamínu v 60 ml DMF pri 60 ’C. Roztok sa jednu hodinu mieša pri 60 až 70 °C a pridá sa k 800 ml vody. Emulzia sa odparí za vzniku žltého oleja. Prečistenie oleja na stĺpci oxidu kremičitého (100 ml) (I) poskytne bezfarebný olej. Triturácia tohto oleja s 25 ml ER poskytne bielu tuhú látku, ktorá sa kryštalizuje z EA a poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,43 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 83 až 96 C. T.l.c. (M), Rf = 0,15.
Nasledujúce príklady sa pripravia podobným spôsobom ako je opísané v príklade 23 z medziproduktu 1 a ostatných medziproduktov uvedených v tabuľke.
Príklad 31 4-hydroxy-a'-[[[6-[4-(4-metoxyfenyl)butoxy]hexyl]aminojmetylj-1,3-benžéndimetanol
Príklad 32 4-hydroxy-al-|[[5-[(5-fenylpentyl)oxy]pentyl|amino|me tyl ]-1,3-benzéndimetanol
Príklad 33 a'-[[|6-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Príklad 34 a’-[[[6-[3-(4-fluórfenyl)propoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Príklad 35
4-hydroxy-a1-[[8-[(2-fenyletoxy)oktyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Príklad 36
4-hydroxy-a1 -[ | [6-[(5-fenylpentyl)oxy]hexyl]amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
Príklad 37 a'-[[[6-[2-(4-etylfenyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Príklad 38
4-hydroxy-a'-[[[7-(3-fenylpropoxy)heptyl]ammo]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
Príklad 39 a'-[[[6-|4-(l,3-benzodioxol-5-yl)butoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-l ,3-benzéndimetanol
Príklad 40 a'-[[[6-[2-(3-chlórfenyl)etoxy Jhexyl ]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Príklad 41
4-hydroxy-a'-[[[6-(fenylmetoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Príklad 42 a'-[|[6-[3-(2-fluórfenyl)propoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Príklad 43
4-hydroxy-a1 -[ [ [(4-feny lbutoxy )butyl]amino]metyl ]-1,3-benzéndimetanol
Príklad 44
4-hydroxy-al-[[[[4-(5-fenylpentyl)oxy]butyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Príklad 45
4-hydroxy-a'-[[7-[(2-fenyletoxy)heptyl]amino]metyl]-
1,3-benzéndimetanol
Príklad 46 a'-[[[5-[2-(4-etylfenyl)etoxy]pentyl]amino]metylJ^I-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Príklad 47
4-hydroxy-a*-[[[6-[2-(4-metylfenyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
Príklad 48
4-hydroxy-a’-[[[4-(2-fenyletoxy)butyl]ammo]metyl]-1,3-benzéndimetanol
SK 278120 Β6
Príklad 49
4-hydroxy-a*-[|[5-(2-fenyletoxy)pentylJamino]metyl]-
1,3-benzéndimetanolhydrochlorid
Príklad 50
4-hydroxy-a1-] [ [ 5-(3-fenylpropoxy)pentyl]amino]me· tyl]-1,3-benzéndimetanolhydrochlorid
Tabuľka
Príklad medziprodukt chromatografické eluenty EA-metanol-NEtj Teplota topenia •c
31 31 90:10:1· 81 - 82
32 32 85:15:1’ 66 - 67
33 33 89:10:1 89 - 91
34 34 89:10:1 63 - 67
35 35 žiadna chromatografi a 97-99
36 36 4- KI 89:10:1 75 - 77
37 37 4- KI 89:10:1 96 - 99
38 38 89:10:1 72 - 75
39 39 4:1:0* 68 - 70
40 40 89:10:1 76 - 78
41 + 79:20:1 69 - 70
42 41 89:10:1 79 - 81
43 45 3:1:0’ 63 - 68
44 46 7:10:1 66 - 71
45 47 90:10:1 80 - 81
46 48 3:1:0’ 75 - 78
47 49 3:1:0’ 88,5 - 93,5
48 50 4:1:0’ 75 - 78
49 51 3:1* 66 - 67 hydrochlorid
SO 52 3:1’ 50 - 56
hydrochlorid * Oxid kremičitý bol deaktivovaný s NET^ + 11-[(6-brómhexyl)oxylmetyl]benzén.
Príklad 51 4-hydroxy-a’-[[[5-(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Zmes 1,15 g medziproduktu 1, 10 ml DMF, 1,2 g N,N-di-izopropyletylamínu a 0,9 g medziproduktu 53 sa zohrieva dve hodiny na 75 ’C. Zmes sa zriedi 150 ml vody, okyslí sa na pH 4 2 M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje sa na pH 8 tuhým KHCO3 a extrahuje sa 2 x 80 ml EA. Extrakty sa premyjú 50 ml vody, 50 ml BR, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu, čím vznikne olej, ktorý sa prečistí (FCTS) za použitia EA-metanoltrietylamínu (85:15:1), ako eluenta, čím vznikne produkt ako olej. Tento sa rozpustí v 15 ml teplého EA a chladí sa, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,35 g belavej tuhej látky s teplotou topenia 117 až 119 °C. T.l.c. EN (EA-CHjOH, 17:3), Rf = 0,32.
Príklad 52
4-hydroxy-a'-[ [ [6-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]hexyl Jamino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
Zmes 0,95 g medziproduktu 1, 1,50 g medziproduktu 54 a 1,35 ml Ν,Ν-diízopropyletylamínu v 11 ml 5 DMF (sušenom molekulárnym sitom) sa zohreje počas jednej hodiny na 80 ’C pod dusíkom. Číry hnedý roztok sa zalkalizuje 36 ml 8% roztoku NaHCOj a zakalená zmes sa extrahuje 3 x 110 ml EA. Zmiešané organické extrakty sa postupne premyjú so 110 ml vody 10 a 50 ml BR, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa. 2,43 g výsledného oleja sa prečistí (FCS), čím vznikne tuhá látka, ktorá po triturácii s 25 ml ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,582 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 101 až 102 ’C.
Analýza pre CMH35NO5 vypočítané C 69,05, H 8,45, N 3,35 % nájdené C 68,65, H 8,55, N 3,35 %.
Príklad 53
4-hydroxy-a1-] [| l-metyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl]aminojmetyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,94 g medziproduktu 4 a 0,6 g medziproduktu 55 v 40 ml etanolu sa hydrogenuje cez 0,25 g 10% paládia na aktívnom uhlí a 0,25 g 5% platiny na aktívnom uhlí 20 hodín, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa prečisti na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 50 ml) (I), čim väiikne bezfarebný olej. Triturácia s 10 ml ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,3 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 68 až 76 ’C. T.l.c. (M), Rf = = 0,2.
Príklad 54 4-hydroxy-a’-[[| 1 -metyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl]ainino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
Roztok 1,39 g medziproduktu 4 a 1,0 g medziproduktu 56 v 40 ml etanolu sa hydrogenuje cez 0,2 g 10% paládia na aktívnom uhli a 0,2 g 5% platiny na aktívnom uhlí 26 hodín, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí na štipci oxidu kremičitého (Merck 9385, 100 ml), (I), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,62 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 57 až 60 ’C. T.l.c. (M), Rf = = 0,2.
Príklad 55 4-hydroxy-a'-[[[l-metyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl]aminojmetyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 1,6 g medziproduktu 4 a 1,0 g medziproduktu 58 v 60 ml etanolu sa hydrogenuje cez 0,3 g 10% paládia na aktívnom uhlí a 0,3 g 5% platiny na aktívnom uhlí počas 20 hodín, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 90 ml), čím vznikne bezfarebný olej. Triturácia oleja s 20 ml ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,8 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 86 až 93 ’C. T.l.c. (M), Rf = 0,25.
Príklad 56 4-hydroxy-a'-[|[l-etyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl]ammo]metylj-l ,3-benzéndimetanol
Roztok 1,0 g medziproduktu 60 a 3,19 g medziproduktu 4 v 60 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje nad zmesou katalyzátora 200 mg paládia na uhlí a katalyzátora 200 mg platiny na uhli pri RT a atmosférickom tlaku. Po 18 hodinách sa zmes filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím vznikne žltá tuhá látka. Prečistenie 120 g (FCTS) s EA-metanol-trietylamínom (95:5:1) ako eluentom poskytne výslednú zlúčeninu ako 480 mg bielej tuhej látky s teplotou topenia 82 až 84 ’C. T.l.c. EN (EA-metanol, 19:1), Rf=0,37.
Príklad 57 4-hydroxy-a*-[[[l-metyl-5-(4-fenylbutoxy)pentyl]ainino]-metyi]-l ,3-benzéndimetanol
Roztok 1,45 g medziproduktu 4 a 1,0 g medziproduktu 59 v 60 ml etanolu sa hydrogenuje cez 0,3 g 10% paládia na aktívnom uhlí a 0,3 g 5% platiny na aktívnom uhlí počas 20 hodín, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čisti na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 100 ml) (I), čím vznikne bezfarebný olej. Triturácia oleja s 20 ml ER poskytne výslednú zlúčeninu ako 0,9 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 64 až 66 ’C. T.l.c. (M), Rf = = 0,2.
Príklad 58
4-hydroxy-a1 -[ [ [ 5-{2-fenyletoxy)-1 -propy Ipentyl ]aminojmetylj-1,3-benzéndimetanolbenzoát
Roztok 2,77 g medziproduktu 4 a 2,0 g medziproduktu 61 v 120 ml etanolu sa hydrogenuje cez 0,25 g 10% paládia na aktívnom uhlí a 0,45 g 5% platiny na aktívnom uhlí počas 22 hodín, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čisti na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 150 ml) eluovanom EA-metanol-trietylamínom (19:1:
:0,1), čím vznikne 0,5 g bezfarebného oleja. Olej v 5 ml CHClj sa pridá k 0,2 g kyseliny benzoovej v 5 ml CHCI} a CHCb sa odparí. Zvyšok sa trituruje 3 x 25 ml ER, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,36 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 67 až 69 ’C. T.l.c. (M)ô, Rf = 0,35.
Príklad 59 a'-ÍÍIĎ-P-ffluórfenyljetoxyJ-l-metylhexyljaminoJmetyl]-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol
623 mg medziproduktu 63 a 896 mg medziproduktu 4 v 20 ml etanolu sa hydrogenuje nad vopred redukovanými 0,3 g 5% oxidu platiničitého na uhlí a 0,35 g 10% oxidu paladičitého na uhlí (50% pasta s H2O) pokiaľ vychytávanie vodíka neprestane. Katalyzátor sa odstráni filtráciou (Hyílo) a zvyšok sa čistí (FCS) eluovanim s EA-metanol-trietylamínom (94:5:1 až 89:10. : 1), čim vznikne po triturácii s ER výsledná zlúčenina ako 652 mg krémovej tuhej látky s teplotou topenia 60 až 62 ’C.
Analýza pre C24H34FNO4 vypočítané C 68,70, H 8,15, N 3,35 % nájdené C 68,75, H 8,45, N 3,25 %.
Príklad 60 4-hydroxy-a*-[[[6-[3-(4-metoxyfenyl)propoxy]-l-nietylhexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
Roztok 1,45 g medziproduktu 1 a 0,954 g medziproduktu 65 v 0,311 g kyseliny octovej a 22 ml metanolu sa spracuje s 0,228 g kyanobórhydridu sodného pri RT. Zmes sa 16 hodín mieša a vleje sa do 30 ml 8% vodného NaHCOj a extrahuje sa 3 x 30 ml EA. Zmiešané sušené (NajSC^) extrakty sa odparia na 1,06 g oleja, ktorý sa čistí (FCS) (I). Výsledný olej sa trituruje s 25 ml ER a odparí sa, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,713 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 75 až 77’C. T.l.c. (l),Rf=0,19.
Príklad 61 α'-[[[ 1,1 -dimetyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Roztok 0,70 g medziproduktu 67 v 35 ml etanolu sa hydrogenuje nad 0,2 g 5% platiny na aktívnom uhlí počas 30 minút, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa trituruje s CX-ER 9:1, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,51 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 67 až 69 ’C. T.l.c. (M), Rf= 0,3.
Príklad 62 a1 -[ [ [ 1,1 -dimetyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol
Roztok 2,2 g metyl-5-(brómacetyl)-2-hydroxybenzoátu, 2,0 g medziproduktu 70 a 1,16 g Ν,Ν-duzopropyletylaminu v 40 ml EA sa zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom, filtruje sa a odparí. Zvyšok v 50 ml ER sa filtruje a filtrát sa po kvapkách pridá k suspenzii 1,6 g L1AIH4 v 100 ml ER pri 0 ’C. Zmes sa mieša pri RT dve hodiny, pôsobí sa na ftu opatrne 10 ml vody, okysli sa na pH l s 2 M kyselinou chlorovodíkovou a zalkalizuje sa na pH 8 s tuhým K2CO3. Výsledná suspenzia sa extrahuje 4 x 200 ml CHCI} a sušený extrakt sa odparí. Zvyšok sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (Merck 9385, 150 ml), čím vznikne výsledná zlúčenina ako 0,3 g béžovej tuhej látky s teplotou topenia 68 až 71 ’C. T.l.c. (M), Rf=0,2.
Príklad 63 (RX-H-hydroxy-a’-[[[6-(3-fenylpropoxy)he:<y!]amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol
750 mg medziproduktu 77 sa hydrogenuje v 60 ml absolútneho etanolu nad 150 mg vopred redukovaného 10% oxidu paladičitého na uhlí (50% pasta). Po dvoch hodinách vychytávanie vodíka (70 ml) prestane. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Hyflo a filtrát sa vo vákuu koncentruje. Surový produkt sa čistí (FCS) za použitia EA-metanol-trietylamínu 80:20:1 ako eluenta, čím vznikne výsledná zlúčenina ako 270 mg veľmi viskózneho oleja. Špecifická rotácia [a]21^ = -25,7’ (c = 0,3 CHCh). T.l.c. (EA-metanol-trietylamín 80:20:1), Rf = = 0,22.
Analýza pre C24H35NO4 vypočítané C 71,79, H 8,79, N 3,49 % nájdené C 71,44, H 8,34, N 3,40 %.
Príklad 64 4-hydroxy-a'-[[[6-{3-fenylpropoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
a) 1 -[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]-2-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl](fenylmetyl)amino]etanón
2,77 g Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 5 ml CH2CI2 sa pridá k miešanej suspenzii 2,5 g 2-bróm-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etanónu a 4,15 g medziproduktu 22 v 30 ml CH2CI2. Roztok sa 24 hodín udržuje na 23 ’C, premyje sa 5 x 17,5 ml vody a odparí sa vo vákuu, čim vznikne surový produkt A) ako olej. T.l.c. (izopropylacetát: ľahký petroléter, teplota varu 60 až 80 ’C, 1:1), Rf=0,4.
b) 4-hydroxy-a‘-[ [ [ 6-( 3-fenylpropoxy)hexyl ]amino]metyl ]-1,3-benzéndimetanol
Roztok surového produktu a) v 120 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri 40 ’C a atmosférickom tlaku nad katalyzátorom 0,1 g 10% paládia na uhli a 0,1 g 10% platiny na uhlí. Zmes sa filtruje cez Hyflo a odparí sa na olej. Olej sa rozpustí v EA, roztok sa odparí za zníženého tlaku a zvyšný olej sa trituruje s 5 ml EA, čím vznikne výsledná zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 81 až 82,5 ’C. T.l.c. (EA:CH3OH:NH3, 30:10: l),Rf= 0,35.
Stimulačné pôsobenie na p2-adrenoreceptory zlúčenín podľa vynálezu bolo stanovené za použitia nasledujúceho postupu.
Preparát morčacieho tracheálneho prúžku
Tracheálne prstence sa namontujú do superfúzneho aparátu a kontinuálne sa premývajú okysličeným fyziologickým (Krebsovým) roztokom, obsahujúcim 2,4 x x ÍO’6 M indometacínu a 4 x 10‘7 M atropínu pri teplote 37 ’C a rýchlosti 2 ml/min. Zmeny v napätí preparátu sa merajú za použitia izometrického tenzometra. Preparáty sa kontrahujú počas trvania testu pridaním 2,9 x 10“6 M prostaglandínu F2C1 v superfúznom roztoku. Na začiatku každého testu sa získajú dve krivky vzťahu dávka - účinok pri aplikácii bólusu štandardu - izoprenalínu (1 x 10’12 až 1 x 10’’ mol) kumulatívnym spôsobom, ktorý dovoľuje relaxáciu na každú dávku, a tým umožňuje dosiahnuť svoje vlastné maximum pred ďalším podaním. Po dokončení tejto krivky dávka - účinok, sa nechá dostatočný čas na získanie tkaniva (15 až 30 minút). Po tomto období boli konštruované sekvenčné krivky koncentrácia - účinok najskôr pre izoprenalín a potom pre testovanú zlúčeninu. Tie sa konštruujú takto: infúnduje sa nízka koncentrácia (izoprenalín 3 x 10’10 M, testovaná zlúčenina 1 x 10’10 M) pokiaľ akákoľvek získaná odpoveď nedosiahne svoje maximum, potom sa infúzia zastaví a tkanivo sa nechá zotaviť maximálne 30 minút. Po tomto čase sa postup opakuje za použitia zvyšujúcej sa koncentrácie agonistu a týmto spôsobom sa získa celá krivka koncentrácia - účinok. Potencia bola určená porovnaním krivky koncentrácia - účinok takto konštruovanej s predtým získanou krivkou pre izoprenalín a vyjadrenou ako ekvipotentná koncentrácia (izoprenalín = 1), t.j. bola vypočítaná ako
BCjq teitoverej zlúčeniny
ECjq izoprenalínu
Bolo taktiež merané trvanie pôsobenia pre každú odpoveď a je to čas meraný od zastavenia infúzie do 50 % návratu. Boli konštruované grafy pre časy trvania k veľkosti odpovede a z týchto boli určené časy trvania pre 50 % maximálnej odpovede.
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu poskytnúť ochranu proti histamínom vyvolanej bronchokonstrikcii bola demonštrovaná za použitia nasledujúceho postupu.
Test na bdelých morčatách
Princípom tejto metódy je, že bronchokonstrikcia vedie k poklesu respiračného vzduchu, a tak k vzostupu respiračnej rýchlosti. Morčatá sa umiestnia do pletyzmografú pre celé telo, t.j. do komory, oddelenej prostredníctvom goliera na dve časti - hlavovú komoru a telovú komoru. Tlakové zmeny v telovej komore sa monitorujú pomocou nízkotlakového transduktora, z ktorého sa derivuje kontinuálny záznam respiračnej rýchlosti pomocou okamžitého merača rýchlosti spojeného so zapisovacím prístrojom. Hlavová komora je spojená s expanznou komorou, do ktorej sa zavedie histamínový aerosól zo sady koncentrácií (zvyčajne 5 mg/ml) počas vopred stanoveného času (zvyčajne 10 až 15 sekúnd). Na konci tohto času sa aerosól vypne, ale morča sa nechá v kontakte s aerosólizovaným histamínom ešte v expanznej komore, pokiaľ jeho respiračná rýchlosť sa nezvýši o 40 % alebo najviac počas 4 minút. Stupeň bronchokonstrikcie bol vyjadrený v termínoch plochy pod krivkou respiračnej rýchlosti. Morčatá boli skúšané v intervaloch, pokiaľ ich rýchlosti odpovede boli konštantné, potom dostali dávku testovanej zlúčeniny buď aerosólovú alebo orálnou cestou a odpoveď na histamín bola znova stanovená najskôr za 30 minút po aplikácii a potom v nasledujúcich intervaloch až do 24 hodín po aplikácii. Testovaním rozsahu dávok na testovanú zlúčeninu, bol určený dávkový vzťah v maximálnej ochrane a daný čas (do 24 hodín) pre odpoveď na histamínový podnet do návratu na stanovenú predtestovanú zlúčeninovú ochrannú úroveň. Každá dávka pre každú testovanú zlúčeninu bola testovaná najmenej na štyroch zvieratách.
Nasledujú sú príklady vhodných prípravkov zlúčenín podľa vynálezu. Pojem aktívna zložka je tu použitý na označenie zlúčeniny podľa vynálezu a môže to byť napríklad zlúčenina z príkladu 2.
Tablety
Tieto sa môžu pripraviť normálnymi metódami ako je vlhká granulácia alebo priama kompresia.
A. Priama kompresia g/tableta aktívna aložka 2,0 ikrokxyátalická celulóza USP 196,5 stearan horečnatý BP 1> 5
200.0
Aktívna zložka sa preoseje cez vlhké sito, zmieša sa s vehikulami a stlačí sa za použitia razidla s priemerom 7 mm.
Tablety inej sily sa môžu pripraviť zmenením pomeru aktívnej zložky k mikrokryštalickej celulóze alebo ku kompresnej hmotnosti za použitia vhodných razidiel.
B. Vlhká granulácia ng/tablcta aktívna zložka 2,0 laktóza B.P. 151,5 Škrob B.P. 30.0 pregclatínizovaný kukuričný škrob B.P. 15.0 stearan horečnatý B.P. 1.5 kompresná haetnoaž 200,0
Aktívna zložka sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa s laktózou, škrobom a preželatizovaným kukuričným škrobom. Pridajú sa vhodné objemy prečistenej vody a prášky sa granulujú. Po vysušení granuly sa preosejú a zmiešajú sa so stearanom horečnatým. Granuly sa potom stlačia na tablety za použitia razidiel priemeru 7 mm.
Môžu sa pripraviť tablety inej sily zmenou pomeru aktívnej zložky k laktóze alebo ku kompresnej hmotnosti a použitím vhodných razidiel.
C. Na bukálnu aplikácii ng/tablett
aktívna zložka 2.0
laktóza B.P. 94,8
sacharóza B.P. 86,7
hydroxypropylmetylcelulčza 15,0
stearan horečnatý B.P. 1,5
kompresná haotnosť 200,0
Aktívna zložka sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa s laktózou, sacharózou a hydroxypropylmetylcelulózou. Pridajú sa vhodné objemy puriíikovanej vody a prášky sa granulujú. .Po sušení sa granuly preosejú a zmiešajú so stearanom horečnatým. Granuly sa potom stlačia na tablety použitím vhodných razidiel.
Tablety môžu byť potiahnuté filmom vhodnými film tvoriacimi materiálmi, takými ako hydroxypropylmetylacelulóza za použitia štandardných techník. Tablety sa môžu potiahnuť aj cukrom.
Kapsule
aktívna zložka 2,0
'škrob 1300 97,0
stearan horečnatý B.P. 1.0
plniaoa haotnoaf 100,0
' Forma priamo stlačiteľného ikrobu.
Aktívna zložka sa preoseje a zmieša s vehikulami. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl č. 2 za použitia vhodného zariadenia. Iné dávky sa môžu pripraviť zmenou plniacej hmotnosti a ak je to potrebné, aj vhodnou zmenou veľkosti kapsule.
Sirup
Ten môže byť prípravkom buď sacharózovým alebo bezsacharózovým.
A. Sacharózový sirup g/5 «1 dávka
aktívna zložka 2,0
sacharóza B.P. 2750.0
glycerín B.P. 600,0
pufer —i
sronatižujúca látka | podlá potreby
farbivo |
ochranná látka
purifikovaná voda BP do 5,0 Ml
Aktívna zložka, pufer, aromatizujúca látka, farbivo a ochranná látka sa rozpustia v časti vody a pridá sa glycerín. Zvyšok vody sa zohreje na rozpustenie sacharózy a potom sa ochladí. Dva roztoky sa zmiešajú, objemovo sa upravia a miešajú sa. Vytvorený sirup sa vyčeri filtráciou.
B. Bezsacharózový sirup g/5 »1 dávka
aktívna zložka 2,0
hydroxypropylmetylcelulóza USP
(typ viskozity 4000) 22,5
pufer
arumat ižujúca Látka 1
farbivo 1 podlú potreby
ochranná látka 1
aladidlo -1
purifikovaná voda BP do 5,0 ml
Hydroxypropyhnetylcelulóza sa disperguje v horúcej vode, chladí sa a potom sa zmieša s vodným roztokom obsahujúcim aktívnu zložku a ostatné zložky prípravku. Výsledný roztok sa upraví objemovo a mieša sa. Vytvorený sirup sa vyčeri filtráciou.
Odmeme dávkovaný natlakovaný aerosól
A. Suspenzný aerosól ag/cdmeranú na nádobku
Inhalačné kapsule ng/kapsylú
dávku
aikronízovaná aktívna zlolka 0.100 26,40 B
kyselina olejová BP 0.010 2,64 •B
trlchlórfluórnetán BP 23,64 5,67 B
dichlórdlfluóraetán BP 61,25 14,70 B
Aktívna zložka sa mikronizuje v kvapalinovom energetickom mlyne na jemný rozsah veľkosti častíc. Kyselina olejová sa zmieša s trichlórfluórmetánom pri teplote približne 10 až 15 ’C a mikronizovaná aktívna zložka sa zamieša do roztoku pomocou vysokošmykového mixéra. Suspenzia sa odmerá do hliníkových aerosólových nádobiek a na tie sú namontované vhodné odmemé ventily dodávajúce 85 mg suspenzie a cez ventily sa do nádobiek tlakovo naplní dichlórdifluórmetán.
B. Roztok aerosólu
ng/odmeranú dávku na nádobku
aktívna zložka 0,100 24.00 mg
etanol BP 7,500 1,80 ag
trichlórfluórnetán BP 10,875 4,35 g
dichlórdifluórmetán BP 48,525 11.65 g
Môže sa tiež zahrnúť kyselina olejová BP alebo vhodné povrchovoaktívne činidlo, napríklad Span 85 (sorbitan trioleát).
Aktívna zložka sa rozpustí v etanole spolu s kyselinou olejovou, alebo ak sú použité, s povrchovoaktívnymi činidlami. Alkoholický roztok sa odmerá do vhodných aerosólových kontajnerov a potom sa pridá trichlórfluórmetán. Na kontajnery sa namontujú vhodné odmemé ventily a cez ventily sa do kontajnerov tlakovo naplní dichlórdifluórmetán.
Čapíky aktívna zložka 2,0 mg 'Witepsol (R.T.H.) H 15 do 1,0 g 'Chránený stupeň akosti Adeps Solidus Ph. Eur.
Pripraví sa suspenzia aktívnej zložky v roztavenom Witepsole a plní sa za použitia vhodného zariadenia do čapíkových foriem veľkosti 1 g.
Injekcie na intravenóznu aplikáciu
Mg/nl aktívna zložka 0,5 chlorid sodný B.P. podTa potreby voda pre injekciu B.P. do 1,0 al
Môže sa pridať chlorid sodný na úpravu tonicity roztoku a tiež sa môže upraviť pH za použitia kyseliny alebo zásady tak, aby sa zaistila optimálna stabilita a/alebo aby sa uľahčilo rozpustenie aktívnej zložky. Alternatívne sa môžu použiť vhodné pufrové soli. Roztok sa pripraví, vyčerí sa a plní do ampúl vhodnej veľkosti uzatváraných zatavením. Injekcie sa sterilizujú zohrievaním v autokláve za použitia primeraných cyklov. Alternatívne sa roztok môže sterilizovať filtráciou a plniť do sterilných ampúl za aseptických podmienok. Roztok sa môže plniť pod inertnou atmosférou dusíka alebo iných vhodných plynov.
lkrocizovanA aktívna zložka 0,200 laktóza BP do 22,0
Aktívna zložka sa mikronizuje na kvapalinovom energetickom mlyne na rozsah jemnej veľkosti častíc pred zmiešaním s laktózou normálneho tabletovacieho stupňa vo vysokoenergetickom mixéri. Prášok sa plní do č. 3 tvrdých želatínových kapsúl na vhodnom plniacom prístroji. Obsahy kapsúl sa aplikujú za použitia práškového inhalátora, napríklad ako je Glaxo Rotahaler (R.T.M.).

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenetanolamínové deriváty všeobecného vzorca I
    HOCHj___ r1
    OH—ς CHCH.NHCtCH,) -0-tCH.) -Ar (D \=/ L i· kde m je celé číslo od 2 do 8 a n je celé číslo od 1 do 7 s výnimkou, že celkový súčet m+n je 4 až 12; Ar znamená fenylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z atómov halogénu, alkylových alebo alkoxylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkyléndioxyskupinou vzorca -O(CH2)pO-, kde p je 1 alebo 2 a R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, s výhradou, že celkový súčet atómov uhlíka v R1 a R2 nie je väčší než 4, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých m je 3 a n je 6 alebo m je 4 a n je 3,4 alebo 5 alebo m je 5 a n je
    2, 3,4 alebo 5 alebo m je 6 a n je 2 alebo 3.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých celkový súčet m + n je 7, 8, 9 alebo 10.
  4. 4. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až
    3, v ktorých R* a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každý znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
  5. 5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    4, v ktorých Ar znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným substituentom vybraným z atómov chlóru a fluóru, metoxy a metylových skupín.
  6. 6. Zlúčeniny, podľa nároku 1, všeobecného vzorca la
    HOCH2 r1 H0 yZ/1- (CH2) m-0- (CHj) n -Ar (1 a)
    OH s2 v ktorom R1 a R2 majú význam definovaný vo všeobecnom vzorci I, v nároku 1; m je celé číslo oid 3 do 6; n je celé číslo od 2 do 6, s výhradou, že celkový súčet m + + nje7 až lOaArje fenyl alebo fenyl substituovaný metoxy alebo metylovou skupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca la podľa nároku 6, v ktorých R1 je atóm vodíka a R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca la podľa nároku 6, v ktorých R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každé samostatne atóm vodíka alebo metylová skupina, m je 4 alebo 5, n je 2, 3 alebo 4 a Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný atómom chlóru alebo fluóru alebo metoxy alebo metylovou skupinou.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 4-hydroxy-a*-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol a jeho fyziologicky prijateľné soli.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 4-hydroxy-a'-[[(6-(4-fenylbutoxy)hexyl]aniino]-metyl]-13-benzéndimetanol-1 -hydroxy-2-naftalénkarboxylát.
  11. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané z:
    4-hydroxy-a1 - [ [ [6-( 3-fenylpropoxy)hexyl ]amino]mefyl]-1,3-benzéndimetanol, 4-hydroxy-a*-[[[6-(2-fenyletoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol, 4-hydroxy-al-[[[5-(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol,
    4-hydroxy-a*-| [[ 1 -metyl-6-(2-fenyletoxy)hexyl ]amino]mefyl]-l ,3-benzéndimetanol, 4-hydroxy-al-[[[l-metyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl]amino]metyl]-l,3-benzéndimetanol,
    4-hydroxy-a*-I[[l-metyl-5-(4-fenylbutoxy )penfyl]amino]metyl]-l ,3-benzéndimetanol,
    4-hydroxy-a1 -[[ [ l -etyl-6-(2-fenyletoxy)hcxy 1 ]amino]metyl ]-1,3-benzéndimetanol, a*-[[[I,l-dimetyl-6-(2-fenyletoxy)hexyI]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol, a*-[[[6-[2-(4-íluórfenyl)etoxy]-l-metylhexyl]amino]mefylH-hydroxy-l,3-benzéndimetanol, soli, 4-hydroxy-a'-[[[6-[3-(4-metoxyfenyl)propoxy]-1 -metylhexyljaminojmetylj-l ,3-benzéndimetanol, 4-hydroxy-a* -[ [ [ 1 -metyl-6-(4-feny lbutoxy)hexy 1 Jaminojmetyl j-1,3-benzéndimetanol, 4-hydroxy-a*-[[[6-[2-(4-mefylfenyl)etoxy]hexyl]amino|metyl]-l ,3-benzéndimetanol, a*-[[[6-|2-(3-chlórfenyl)etoxy]hexyl]amino]metyl|-4-hydroxy-1,3-benzéndimetanol, 4-hydn>xy-a*-[[[6-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]hexyl]aminojmetyl j-1,3-benzéndimetanol, a'-[[[6-[3-(4-fluórfenyl)propoxy]hexyl]amino]metyl]-4-hydroxy-l,3-benzéndimetanol a ich fyziologicky prijateľné soli.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok so stimulačným pôsobením na p2-adrenoreceptory, vyznačujúci sa t ý m ,že ako svoju účinnú zložku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 11 alebo soli alebo solváty týchto látok, prijateľné z farmaceutického hľadiska spolu s fyziologicky prijateľným nosičom alebo inou pomocnou látkou.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa nachádza vo forme, vhodnej na inhaláciu alebo insufláciu.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa nachádza vo forme, vhodnej na perorálne, bukálne, parenterálne, miestne alebo rektálne podanie.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým.žesa nachádza vo forme suchého prášku, aerosólového spreja alebo vo
SK4028-91A 1983-04-18 1991-12-23 Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them SK278120B6 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK402891A3 SK402891A3 (en) 1995-07-11
SK278120B6 true SK278120B6 (en) 1996-02-07

Family

ID=27449465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4028-91A SK278120B6 (en) 1983-04-18 1991-12-23 Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (sk)
JP (2) JPS63264443A (sk)
KR (1) KR920004186B1 (sk)
AR (3) AR244199A1 (sk)
AT (1) AT390611B (sk)
AU (1) AU573212B2 (sk)
BE (1) BE899448A (sk)
BG (1) BG61490B2 (sk)
CA (2) CA1335999C (sk)
CH (2) CH661497A5 (sk)
CY (1) CY1482A (sk)
CZ (1) CZ285602B6 (sk)
DE (4) DE3448452C2 (sk)
DK (2) DK167493B1 (sk)
ES (2) ES8505641A1 (sk)
FI (1) FI85011C (sk)
FR (1) FR2545482B1 (sk)
GB (2) GB2140800B (sk)
GR (1) GR79925B (sk)
HK (1) HK36889A (sk)
HU (1) HU200160B (sk)
IE (1) IE57237B1 (sk)
IL (1) IL71569A (sk)
IT (1) IT1199112B (sk)
KE (1) KE3864A (sk)
LU (2) LU85329A1 (sk)
MX (1) MX9203226A (sk)
MY (1) MY102087A (sk)
NL (2) NL188406C (sk)
NO (2) NO159016C (sk)
NZ (2) NZ221999A (sk)
PH (1) PH21574A (sk)
PT (1) PT78443B (sk)
SE (1) SE462594B (sk)
SG (1) SG12289G (sk)
SK (1) SK278120B6 (sk)
ZW (1) ZW6584A1 (sk)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
IL74940A (en) * 1984-04-17 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0278727A3 (en) * 1987-02-10 1990-03-14 Glaxo Group Limited 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-(substituted amino)ethanol derivatives and their use in the treatment of respiratory disease
EP0286242A3 (en) * 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
DE3884363T2 (de) * 1987-12-18 1994-01-20 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivate.
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
JPH03178929A (ja) * 1989-09-07 1991-08-02 Glaxo Group Ltd 炎症及びアレルギー治療用化合物
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
DK0416950T3 (da) * 1989-09-08 1993-10-11 Glaxo Group Ltd Medikamenter
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
PT95542B (pt) * 1989-10-10 1999-09-30 Glaxo Group Ltd Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina
MY105368A (en) 1990-03-02 1994-09-30 Glaxo Group Ltd Inhalation device.
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
ATE171169T1 (de) * 1993-12-10 1998-10-15 Novartis Ag Substituierte oxazolidine mit stimulierende wirkung auf beta-adrenergic rezeptoren
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
CZ296209B6 (cs) * 1995-04-14 2006-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor a inhalacní systém
ATE373613T1 (de) 1995-04-14 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Verfahren zur herstellung eines dosierinhalators
TR199701168T1 (xx) 1995-04-14 1998-05-21 Glaxo Wellcome Inc. Flutikazon Propionat i�in �l��lm�� doz inhaleri.
PL180880B1 (pl) * 1995-04-14 2001-04-30 Glaxo Wellcome Inc Inhalator z dozymetrem
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
WO1999062451A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Verbiscar Anthony J Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
AU4417500A (en) 1999-04-14 2000-11-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
ATE447952T1 (de) * 1999-08-21 2009-11-15 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AR032361A1 (es) * 2000-08-05 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
JP2004509031A (ja) 2000-09-18 2004-03-25 グラクソ　グループ　リミテッド フルオロカーボンポリマーで２回以上コーティングした定量式吸入缶
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
BR0208012A (pt) * 2001-03-20 2004-03-02 Glaxo Group Ltd Usos de pelo menos duas drogas e um propelente hfa e de pelo menos uma composição farmaceêutica, e, inalador acondicionado para tratar asma
ATE381537T1 (de) * 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
JP4446661B2 (ja) * 2001-04-30 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド 抗炎症性の、１７α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの１７β−カルボチオ酸エステル誘導体
WO2002098404A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
EP1429751A1 (de) * 2001-09-14 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
JP2005519110A (ja) * 2002-03-04 2005-06-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なケイ皮酸塩、その調製方法及び医薬品としての使用
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
WO2003088961A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
JP2005523920A (ja) * 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE60320007T2 (de) 2002-10-28 2009-06-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
US20060076010A1 (en) * 2002-12-18 2006-04-13 King Michael L Drug delivery system with vented mouthpiece
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
WO2005016410A2 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AU2004268847A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
AU2004294889B2 (en) * 2003-12-03 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1732526A2 (en) * 2004-03-12 2006-12-20 Cipla Ltd. Salmeterol inhalation formulations
CN1984876A (zh) * 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
EP1811981B1 (en) 2004-10-12 2008-08-13 Merck Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007045857A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Generics (Uk) Limited Novel process
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US20090054382A1 (en) * 2005-10-19 2009-02-26 Abhijit Ray Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
WO2007079466A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US20070219223A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-20 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
JP5399902B2 (ja) 2006-08-22 2014-01-29 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
BRPI0717058A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-15 Ranbaxy Lab Ltd Composto, composição farmacêutica, método para tratar, prevenir, inibir ou suprimir uma condição inflamatória ou doença ou doenças do sistema nervoso central e método para a preparação de um composto
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
DK2124944T3 (da) 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
US9522916B2 (en) 2007-12-21 2016-12-20 Constance Neely Wilson A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2662046B1 (en) * 2008-05-09 2023-03-15 Nuvaira, Inc. Systems and assemblies for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
AR076621A1 (es) * 2009-05-29 2011-06-22 Pearl Therapeutics Inc Composiciones para el suministro de antagonistas muscarinicos de accion prolongada y agonista del receptor adrenergico b2 de accion prolongada. metodo de tratamiento. sistemas asociados. inhalador dosificador
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN107049479B (zh) 2009-10-27 2020-10-16 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
KR101820542B1 (ko) 2009-11-11 2018-01-19 호라이라 인코포레이티드 조직을 치료하고 협착을 제어하기 위한 방법, 기구 및 장치
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
UY33373A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?.
CA2796826A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
CA2812319A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
CN105188679B (zh) 2013-03-15 2018-10-16 珍珠治疗公司 用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
PT2815739T (pt) 2013-06-17 2020-01-13 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de enchimento de composição de inalação
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CA3226153A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
IL74940A (en) * 1984-04-17 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR840009063A (ko) 1984-12-24
ATA129184A (de) 1989-11-15
AU573212B2 (en) 1988-06-02
IT1199112B (it) 1988-12-30
HU200160B (en) 1990-04-28
DE3414752C2 (sk) 1993-03-25
IL71569A (en) 1987-10-30
FI85011B (fi) 1991-11-15
AT390611B (de) 1990-06-11
SG12289G (en) 1989-07-07
PT78443B (en) 1986-08-28
NZ221999A (en) 1988-11-29
GR79925B (sk) 1984-10-31
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
DK175083B1 (da) 2004-05-24
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
BE899448A (fr) 1984-10-18
NZ207885A (en) 1988-11-29
JPH0569817B2 (sk) 1993-10-01
NL188406B (nl) 1992-01-16
MX9203226A (es) 1992-07-01
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
NO841568L (no) 1984-10-19
GB2140800A (en) 1984-12-05
MY102087A (en) 1992-03-31
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
US5126375A (en) 1992-06-30
NL188406C (nl) 1992-06-16
CA1335999C (en) 1995-06-20
FI85011C (fi) 1992-02-25
NO159016C (no) 1988-11-23
DK201784A (da) 1984-10-19
NL8401258A (nl) 1984-11-16
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
PH21574A (en) 1987-12-11
PT78443A (pt) 1984-05-01
GB2140800B (en) 1987-09-23
AR244199A1 (es) 1993-10-29
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
GB2176476B (en) 1987-12-31
ES531722A0 (es) 1985-06-01
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
SE8402188L (sv) 1984-10-19
SE462594B (sv) 1990-07-23
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
AR245687A1 (es) 1994-02-28
US4992474A (en) 1991-02-12
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
IE57237B1 (en) 1992-06-17
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
IL71569A0 (en) 1984-07-31
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
IE840965L (en) 1984-10-18
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
KE3864A (en) 1989-05-19
DK158092D0 (da) 1992-12-30
DK201784D0 (da) 1984-04-18
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
DE3448338C2 (sk) 1993-05-19
LU88265I2 (sk) 1994-02-03
GB2176476A (en) 1986-12-31
DK158092A (da) 1992-12-30
CY1482A (en) 1989-12-08
US5091422A (en) 1992-02-25
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
SK402891A3 (en) 1995-07-11
CA1336004C (en) 1995-06-20
US5225445A (en) 1993-07-06
AR247721A1 (es) 1995-03-31
US5243076A (en) 1993-09-07
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
NO159016B (no) 1988-08-15
FI841548A (fi) 1984-10-19
HK36889A (en) 1989-05-12
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278120B6 (en) Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
JP3981357B2 (ja) 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
US4990505A (en) Phenethanolamine compounds
EP0181709B1 (en) Dichloroaniline derivatives
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
US4853381A (en) Ethanolamine compounds
EP0220878A2 (en) Ethanolamine compounds
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
JPH03858B2 (sk)
JPH0372448A (ja) 化合物
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
JPS62129259A (ja) エタノ−ルアミン誘導体
JPH0318607B2 (sk)