FI85011B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenetanolaminderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenetanolaminderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85011B
FI85011B FI841548A FI841548A FI85011B FI 85011 B FI85011 B FI 85011B FI 841548 A FI841548 A FI 841548A FI 841548 A FI841548 A FI 841548A FI 85011 B FI85011 B FI 85011B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
mixture
oil
group
evaporated
Prior art date
Application number
FI841548A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841548A (fi
FI85011C (fi
FI841548A0 (fi
Inventor
Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI85011(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI841548A0 publication Critical patent/FI841548A0/fi
Publication of FI841548A publication Critical patent/FI841548A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85011B publication Critical patent/FI85011B/fi
Publication of FI85011C publication Critical patent/FI85011C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

1 85011
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenetanoli-amiinijohdannaisia Tämän keksinnön kohteen on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenetanoli-amiinijohdannaisia, joiden kaava I on HOCH2 OH // y_ -CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (I) \-/ OH R2 jossa m on kokonaisluku 2 - 8 ja n on kokonaisluku 1-7 edellyttäen, että kokonaissumma m + n on 4 - 12;
Ar on fenyy1iryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti11 a valittuna haiogeeniatomeista,
Ci - 3 alkyyli ja C1-3 alkoksiryhmistä, ja R1 ja R2, jotka kukin voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-3 alkyyliryhmää edellyttäen, että hiiliatomien kokonaismäärä ryhmissä R1 ja R2 ei ole enempää kuin 4; tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia.
Eräillä fenetanoliamiiniyhdistei11ä tiedetään olevan joko kiihottava tai salpaava vaikutus β-adrenoreseptoreihin. Esimerkiksi brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.200.886 on kuvattu ryhmä tällaisia f enetanol iamiine ja , joilla on yleisrakenne x1 chchnr2r3 HO -(f y Rl 2 85011 jossa, mm. Xi on hydroksialkyyli, Ri ja R2 ovat kumpikin vetyatomi, ja R3 on suora tai haarautunut C1-6 alkyyli, aralkyyli tai aryy1ioksialkyyli. Tästä nimenomaisesta ryhmästä on yksi yhdiste kehitetty kliiniseen käyttöön. Tämä on salbu-t amo li [ ( a1 - t e r t. - but yy 1 i aminomety y 1 i )-4-hydroksi-m-ksyleeni~ Qia3_dioli; Xi = CH20H, Ri = -H; R2 = -H; R3 = t-butyyli, yllä], jota tällä hetkellä laajasti määrätään sellaisten tilojen kuin keuhkoputken astman ja kroonisen keuhkoputkentulehduksen hoitoon. Salbutamolin menestys perustuu sen vaiku-tusprofii1iin, erityisesti sen tehoon, johon liittyy selektiivinen kiihottava vaikutus fl2~adrenoreseptoreihin.
Kaikilla tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevilla fi2-stimu-lanteilla on haittana se, että niillä on suhteellisen lyhyt vaikutusaika, kun ne annetaan inhaloimal1 a. fl2-stimulantti, jolla on suhteellisen pitkä vaikutusaika, merkitsisi sen vuoksi merkittävää edistystä keuhkoputken astman ja lähisukuisten tautien hoidossa.
Etsiessämme uusia, ominaisuuksiltaan edullisia fl-stimulantteja olemme nyttemmin löytäneet uuden ryhmän fenetanoliamiinijohdoksia, jotka rakenteellisesti ovat erilaisia kuin brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.200.886 kuvatut yhdisteet ja joilla kokeissamme on osoittautunut olevan tehokas selektiivinen kiihottava vaikutus fl2-adrenoreseptoreihin ja joilla lisäksi on edullinen vaikutusprofiili.
Huomionarvoista on, että yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin -CH-
OH
ryhmän hiiliatomi ja, kun R1 ja R2 ovat erilaisia ryhmiä, hiiliatomi, johon nämä ryhmät ovat kiinnittyneet.
3 85011
Keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät siten kaikki enantio-meerit, diastereoisomeerit ja niiden seokset, mukaanlukien rasemaatit, Suositeltuja ovat yhdisteet, joissa hiiliatomi -CH- ryhmässä on R konfigura atiossa.
OH
Yleiskaavassa (I) ketju ~^ H ^ ) m- voi olla esimerkiksi -(0H2)r, - (1 -1! 2 ) 4 - » -(CH2)5-, -(CH2)6- tai -(CH^-, ja ketju — (C112 ) n — voi olla esimerkiksi -(CH2)2-, -(CH^)^-, -(CH2)4-, -(CI12)5- tai (CH2)6-.
Hiiliatomien määrän kokonaissumma ketjuissa “(^2^m~ Ja -(CH2)n on parhaiten 6 - 12 ja voi olla esimerkiksi 7, 8, 9 tai 10. Erityisen suositeltuja ovat yhdisteet, joissa kokonaissumma m + n on 7, 8 tai 9.
Suositeltuja yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa m on 3 ja n 6, tai m on 4 ja n 3, 4 tai 5, tai m on 5 ja n 2, 3,4 tai 5, tai m on 6 ja n on 2 tai 3 .
R ja R^ voivat esimerkiksi kumpikin olla metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyy1iryhmiä paitsi, että jos toinen 1 2 ryhmistä R ja R on propyyli tai isop ropyy1iryhmä, toinen on vetyatomi tai metyyliryhmä. Siten esimrkiksi R^ voi olla vetyatomi tai metyyli-, etyyli- tai propyy1iryhmä.
.. 2 R voi olla esimerkiksi vetyatomi tai metyyliryhmä.
1 2 R ja R ovat kukin parhaiten vetyatomi tai metyyliryhmä.
1 2
Eräs suositeltu yhdisteryhmä on se, jossa R ja R ovat kumpikin vetyatomeja. Toisessa suositellussa yhdisteryhmässä - 1 2 R on vetyatomi ja R on ^ alkyyliryhmä, erityisesti metyyliryhmä. Eräässä toisessa suositellussa yhdisteryhmässä 1 2 R ja R ovat kumpikin metyy1iryhmiä.
4 85011 R1
Ketju -C (CH^ ) m0 (CU 2 ) yleiskaavassa (I) 1 2 ir voi olila esimerkiksi - ( C H 2 ) ^ 0 ( C H 2 ) ^ , (CH^^CKCH^^- CH- I 3 -(CH2)50(CH2)3, -(CH.2)50(CH2)4-, -CH(CH2)40(CH2)3^; ?H3 ?H3 fH3 -CH(CH2)40(CH2)4-, -CH(CH2)50(CH2)3, -CH(CH2)s0(CH2)4-, fH3 ' f , -C(CH2).50(CH2)2-, tai -CH(CH2) 50(CH2) 2-, jossa R1 on metyyli, ch3 etyyli tai propyyli.
Esimerkkejä valinnaisista substituenteista, joita voi olla ryhmän Ar tarkoittamassa fenyy1iryhmässä, ovat bromi-, jodi- tai, erityisesti kloori- tai fluoriatomit tai metyyli-, etyyli-, metoksi- tai etoksiryhmät. Ar on yleensä parhaiten substituoimaton fenyyliryhmä. Suositeltavaa on myös, että Ar on fenyyliryhmä substituoituna yhdellä substituent ilia, erityisesti fluori- tai klooriatomi 1la tai metoksi- tai metyy1iryhmäl1ä.
yleiskaavan (1) mukaisten yhdisteiden sopivia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on saatu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, maleaatit, tartraatit, sitraatit, bentsoaatit, 4-metoksibentsoaatit, 2- tai 4-hydroksib entsoaatit, 4-kloorib entsoaatit, p-tolueenisulfonaatit, met aa nisu1 fon aatit, askorbaatit, sali-sylaatit, asetaatit, fumaraatit, sukkinaatit, laktaatit, glutaraatit, glukonaatit, trikärba 1 ly la atit, hydroksinafta-leenikarboksylaatit, esimerkiksi 1-hydroksi- tai 3-hyd- 5 85011 roksi-1-naftaleenikarboksyla atit, tai oleaatit. Yhdisteet voivat myös muodostaa suoloja sopivien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli-(esimerkiksi natrium- tai kalium-) ja maa-a1ka1 imeta1li-(esimerkiksi kalsium- ja magnesium-) suolat.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen kiihottava vaikutus h -adien or-es cpto n: ihin , jolla vaikutuksella on lisäksi erityisen edullinen profiili. Tämä kiihottava vaikutus osoitettiin marsuilla, joilla yhdisteiden osoitettiin re-laksoivan PGF2a-supistettua eristettyä henkitorvea. Toisessa kokeessa keksinnön mukaisten yhdisteiden osoitettiin suojaavan histamiinilla indusoidulta keuhkoputken supistumiselta, kun näitä yhdisteitä annettiin inhaloimalla tai oraalista tietä valveilla oleville marsuille. Kummassakin kokeessa keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli erityisen pitkä vaikutusaika. Keksinnön mukaisten yhdisteiden selektiivinen vaikutus osoitettiin rotilla tai marsuilla. Yhdisteillä osoitettiin olevan vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta i:i' j s t. e t I y y n rotan tai marsun vasempaan eteiseen (0-adreno-resepLcrikudoks ia ) konscntraatio is s a, joissa ne aiheuttivat PGF^Oi-supistetun eristetyn henkitorven relaksaatiota. Keksinnön mukaisten yhdisteiden on myös osoitettu estävän spasmageenien ja in flammageenie n ana fy1a ktista vapautumista herkistetyistä ihmis kudoksista, esimerkiksi keuhko fragmenteista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa tauteja, jotka liittyvät reversiibeliin ilmateiden tukkeutumisiin, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputkentulehdusta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa liian aikaisia supistuksia, depressiota ja kongestiivista sydämen toimintavajavuutta. Niiden käyttöindikaatioitä ovat myös ihon tulehdus- ja allergeeni st en tautien hoito, psoriasiksen, proliferatiivisten ihotautien, glaukooman hoito ja sellaisten tilojen hoito, joissa on edullista alentaa mahanesteen happamuutta, erityisesti gastrisen 6 85011 ja peptisen haavauman hoidossa.
Erityisen tärkeällä yhdisteryhmällä, jonka ansioksi kokeissamme on osoittautunut edullisen pitkä vaikutusaika, on kaava (ia) HUGH'S-. R1 _J\ i · HO -P y- CHCH2NHC(CH2)m-0-.(CH2)n-Ar , (Ia) \=/ OH R2 jossa 1 2 R ja R tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I); m on kokonaisluku 3 - 6, n on kokonaisluku 2-6, ja Ar on fenyyli tai fenyyli substituoituna metoksi- tai metyy1iryhmä11ä tai parhaiten fluori- tai klooriatomilla, ja m iden Ey sio J u < j i susi i hyväksyttävät suolat ja livii ran t i t , jolloin kaikissa tapauksissa hiiliatomien kokonaismäärä ketjuissa - ( C H „ ) - ja - ( C H ) - on kokonaisluku 7 - 10, 2 m 2 n ’ erityisesti 7, 8 tai 9.
Eräässä hyvänä pidetyssä kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden 1 2 ____ ryhmässä R ja R ovat kumpikin vetyatomi.
Toisessa suositellussa kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden 1 2 ryhmässä R on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R on metyyli ryhmä.
Eräässä toisessa kaavan (Ia) yhdisteiden ryhmässä ja 2 R ovat kumpikin vetyatomi ja Ar on fenyyli tai fenyyli substituoituna metoksiryhmällä tai mieluiten fluori- tai kloorlatomilla.
Erityisen hyvänä pidetyllä yhdisteryhmällä on kaava (Ia), 1 2 jossa R ja R ovat kumpikin vetyatomi tai metyyliryhmä, 7 85011 m on 4 tai 5, n on 2, 3 tai 4, ja Ar on fenyyli tai fenyyli substituoituna kloori- tai fluoriatomilla tai metoksi-tai metyyliryhmäilä, ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Erityisen tärkeitä yhdisteitä ovat: 4-hydroksi-a'*'-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseeirridimetanoli ; ja sen 'fysiologisesti hyväkyttävät suo la t ; 4-hydroksi-a^-///6-(3-fenyylipropoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanoli; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; 4-hydroksi-a‘*'-///6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanoli ; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ; 4-hydroksi-a'*'-///5-(4-f(en,yylibutoksi)pentyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenid ime ta no 1i; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ; 4-hydroksi-a^-///l-metyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/amino/-metyyli/-1,3-bentseen id imetanoli; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; 4-hydroksi-a1-///l-metyyli-5-(3-fenyylipropoksi)pentyyli/-amino/metyyli/-1,3-bentseenidimetanoli; ja sen fysiologisesti hyvksyttävät suolat; 4-hydroksi-a'*'-///l-metyyli-5-(4-fenyylibutoksi)pentyyli/amino/- metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; 4-hydroksi-a^_///l-etyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/amino/ β 85011 me t y y 1 i/-1,3-bBn t s een i dimetanol i ; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; a'*'-///l,l-dimetyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/amino/metyyli-4-h y c) ro ks i-1,3 - ben t s een id ime ta no 1 i ; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; α ///6-/2-(A-fluori fenyyli)etoksi/-l-metyyliheksyyli/amino/-metyyli/-4-hydroksi-1, 3-bent seenidimetanoii; ja sen fysiologisesti hyväksyt, tiiviit suolat; 4-hydroksi-a*'-////6-/3-(4-metoksifenyyli)propoksi/-l-metyyliheksyyli/amino/metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; 4-hydroksi-a^-///l-metyyli-6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/-metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; 4-hydroksi-o^-///l-metyyli-6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/-metyyli/-1,3-bents e en id imetanoii ; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ; 4-hydroksi-o^-///6-/2-(4-meytylifenyyli)etoksi/heksyyli/amino/-metyy1i/-1,3-bentseenidimetanoii ; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; o^-///6-/2-(3-k loo rifen y y 1 i)etoksi/heksyyl i/amino/me tyyli/-4-hydroksi-1,3-bentseenid imetano 1i; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; 4-hydroksi-o^-///6-/2-(4-metoksifenyy1i)et oksi/heksyyli/-amino/-metyy1i/-l,3-bentseenid ime ta no 1i; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat; oi^- ///6-/3-(4-fluorifenyyli )propoksi/heksyyli/amino/metyyli/- 9 85011 4-h y d ro ks i-1 , 3-ben ts een idimetanoli ; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Keksintö tuo siten esiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit käytettäväksi ihmisillä ja eläimillä sellaisten tautien terapiassa ja profylaksiassa, joihin liittyy reversiibeli ilmateiden tukkeutuminen. Keksintö tuo myös esiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit ja niitä sisältävät seokset, kun näiden yhteydessä annetaan ohjeet niiden käytöstä ihmisillä ja eläimillä sellaisten tautien hoidossa tai profylaksiassa, johon liittyy reversiibeli ilmateiden tukkeutuminen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antamista varten formuloida millä tahansa sopivalla tavalla. Keksintö käsittää siten myös farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, formuloituna ihmis- tai eläinlääke-I niteessä käyttöä varten. Tällaiset seokset voivat olla käyttömuodossa, jossa on fysiologisesti hyväksyttäviä kantajia tai apuaineita, valinnaisesti täydentäviä lääkeaineita.
Yhdisteet voidaan formuloida muotoon, joka voidaan antaa inhaloimalla tai sisäänpuhaltamalla tai oraalisesti, bukkaa-listi, parenteraa1is esti, paikallisesti (mukaanlukien nenän kautta) tai rektaalisti. Suositeltava antamistapa on inhaloimalla tai sisäänpuhaltamalla.
Inhaloimalla antamista varten välitetään keksinnön mukaiset yhdisteet tarkoituksenmukaisesti aerosolisuihkeena paineen-alaisesta pakkauksesta käyttämällä sopivaa ponneainetta, kuten diklooridifluorimetaania, trikloorifluorimetaania, diklooritetrafluorietaania, hiilidioskidia tai muuta sopivaa kaasua, tai sumuttimesta. Paineistetun aerosolin tapauksessa annostusyksikkö voidaan määrittää käyttämällä venttiiliä, 10 8501 1 joka päästää läpi mitatun määrän.
Inhaloimalla tai sisäänpuha11ama1 la ’tapahtuvaa antamistapaa varten voivat keksinnön mukaiset yhdisteet vaihtoehtoisesti olla kuivana jauheseoksena, esimerkiksi yhdisteen ja sopivan jauhemaisen perusaineen, kuten laktoosin tai tärkkelyksen jauheseoksena. Jauheseos voi olla yksikköannostusmuodossa, esimerkiksi kapseleissa tai patruunoissa, jotka ovat esimerkiksi gelatiinista, tai rakkulapakkauksista, joista jauhe voidaan antaa inha la atiolai11een tai sisäänpuhalluslai11een avulla.
Oraalista antamista varten farmaseuttinen seos voi olla esimerkiksi tabletteina, kapseleina, jauheina, liuoksina, siirappeina tai suspensioina, jotka on valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä hyväksyttyjä apuaineita.
Bukkaalista antamistapaa varten seos voi olla tabletteina, pisaroina tai pastilleina, jotka on formuloitu tavalliseen tapaan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida parenteraalista *;· antamista varten. Injisoitavat formulaatiot voivat olla • yksikköannostusmuodossa ampullissa tai mon iannoks isissä ____: säiliöissä, joihin on lisätty säilytysainetta. Seokset : voivat olla esimerkiksi suspensioina, liuoksina tai emulsioina ‘Π öljy- tai vesi-väliteaineissa ja ne voivat sisältää formuloin-tiaineita, kuten suspendointiaineita, stabilointiaineita ja/tai dispergo intiaineita. Vaihtoehtoisesti aktiivinen ainesosa voi olla jauhemuodossa, joka ennen käyttöä rekonsti-tuoidaan sopivalla väliteaineella, esimerkiksi steriilillä . pyrogeenittomalla vedellä.
Paikallista antamista varten farmaseuttinen seos voi olla tavanomaisella tavalla formuloituina voiteina, liuoksina : : tai kermoina, joissa on esimerkiksi vesi- tai öljy-perusainetta 11 85011 ja joihin yleensä on lisätty sopivaa sakeutinta ja/tai liuotinta. Nenän kautta tapahtuvaa antamista varten seos voi olla suihkeena, joka on formuloitu esimerkiksi vesiliuokseksi tai -suspensioksi tai aerosoliksi, jossa on käytetty sopivaa ponneainetta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös formuloidut rektaalisiin seoksiin, kuten lääkepuikkoihin tai retentio-eneemoihin, jotka esimerkiksi sisältävät tavanomaisia lääke-puikkojen perusaineita, kuten kaakaovoita tai muuta glyseridiä.
Kun farmaseuttiset seokset on edellä kuvattu oraaliseen, bukkaaliseen, rektaaliseen tai paikalliseen antamistapaan, ne voivat olla tavanomaisissa muodoissa, joissa vapautuminen on säädettyä.
Ihmisen hoitamiseen ehdotettu aktiivisen yhdisteen päivä-annostus on 0,0005 - 100 mg, joka voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa yhtenä tai kahtena annoksena. Kulloinkin käytetty annos riippuu luonno1li s esti potilaan iästä ja tilasta ja anta mi stiestä. Siten inhaloimalla annettavaksi - - sopiva annos on 0,0005 - 10 mg, oraalisessa antamistavassa ; 0,02 - 100 mg ja parenteraa1 isessa antamistavassa 0,001 - ; - ’ 2 mg.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa monella eri menetelmällä, kuten on kuvattu seuraavassa, jolloin 12 m, n, Ar, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa (I) ellei toisin ole mainittu. Seuraavassa kuvatuissa yleis-menetelmissä (1) - (3) reaktion viimeinen vaihe voi olla suojaryhmän poistaminen. Sopivia suojaryhmiä ja niiden poistamista on kuvattu seuraavassa yleismenetelmässä (4).
Yleismenetelmän (1) mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa alkyloimalla . Voidaan käyttää . tavanomaisia ai ky lo in t imene t elm i ä .
12 8501 1
Siten esimerkiksi menetelmässä (1) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini R60CH2 κ50_/ \— CHCH2NR3R4 <ix>
OH
(jossa R3, R^ ja R^ tarkoittavat kukin vetyatomia tai suoja-ryhmää ja R^ on vetyatomi), minkä jälkeen mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä poistetaan.
Alkylointireaktio (a) voidaan suorittaa käyttämällä yleiskaavan (III) mukaista alkylointiainetta LCH(CH2)m0(CH2)nAr (III) I 2
R
(jossa L on poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeenia torni, kuten kloori, bromi tai jodi tai hydrokarbyylisulfonyy1i-oksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisul-fonyy lioksi ) .
Alkylointi suoritetaan parhaiten sopivan happoa poistavan aineen, esimerkiksi epäorgaanisten emästen, kuten natrium-tai kaliumkarbonaatin, orgaanisten emästen, kuten trietyyli-amiinin, di-isopropyylietyyliamiinin tai pyridiinin tai alkyleenioksidien, kuten etyleenioksidin ja propyleenioksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ketonissa, kuten butanonissa tai me t yy 1 i - isobut y y 1 iket onissa , substi-tuoidussa amidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, lämpötilassa, joka on ympäristön ja liuoksen refluksointiläm- 13 8501 1
Potilan välillä.
A Iky1 o intimenetelmän toisessa esimerkissä (b) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vetyatomi, valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini, joka kaava tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi, että on vetyatomi tai siksi muunnettavissa oleva ryhmä, reaktio-olosuhteissa yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2C0(CH2)m-0-(CH2)nAr (IV) pui kistimen läsnä o Ilossa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Esimerkkejä sopivista ryhmistä R^, jotka voidaan muuntaa vetyatomiksi, ovat aryylimetyyliryhmät, kuten bentsyyli, ct-me t y y 1 ib en t s y y 1 i ja bentshydryy li .
Sopivia pelkistimiä ovat vety me ta 1li ka ta lyytin, kuten platinan, platinaoksidin, palladiumin, Raney-nikkelin tai radiumin, joka on tukiaineen, kuten hiilen päällä, läsnäollessa käyttämällä reaktio1iuottimena alkoholia, esimerkiksi etanolia tai esteriä, esimerkiksi etyyliasetaattia tai eetteriä, esimerkiksi tetrahydrofuraan ia, tai vettä tai liuotinseosta, esimerkiksi kahden tai useamman juuri edellä kuvatun liuotimen seosta, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa ja paineessa, esimerkiksi 20 - 100°C:ssa ja 1 - 10 ilmakehässä.
Kun toinen tai kumpikin ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi, pelkistin voi vaihtoehtoisesti olla hydridi, kuten diboraani tai meta 11ihydridi, kuten natriumboorihydridi, natrium-syanoboorihydridi tai litiumalumiinihydridi. Reaktion, jossa näitä pelkistimiä käytetään, sopivat liuottimet riippuvat kulloinkin käytetystä hydridistä, mutta näihin kuuluvat alkoholit, kuten metanoli tai etanoli tai eetterit, kuten dietyylieetteri tai tert-butyy1 imetyy1iee11eri tai tetrahydro-fu r aan i.
14 8501 1
Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa sekä 3 4 R että R ovat vetyatomeja, voi muodostua välituotteena kaavan (V) mukaista imiiniä r6'och2 R50 -/ \--CHCH2N=C(CH2)m-0-(CH2)nAr (V) \ / I 2
V=/ OH P
(jossa R ^ ja R ^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (II)).
Kun imiini pelkistetään edellä kuvatuissa olosuhteissa ja sen jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät, saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste.
Kun halutaan käyttää yleiskaavan (II) mukaista suojattua välituotetta, on erityisen tarkoituksenmukaista käyttää edellä kuvattua vetyä ja me ta 1li ka ta 1yy11ia sellaisten suojaryhmien R3, R^ ja R^ kanssa, jotka voivat muuntua vetyatomiksi näissä pelkistysolosuhteissa, jolloin vältytään cd o 1 i j se J I ä suo j a uk senpo i s I o va i het; 11 a . Sopivin tämän tyyppisiä suojaryhmiä ovat aryy1imetyy1iryhmät , kuten bentsyyli, bentshydryyli ja α-nte t y y 1 i b en t s y y 1 i .
Toisessa yleismenetelmässä (2) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa pelkistämällä. Siten esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa pelkistämällä yleiskaavan (UI) mukainen välituote
X
\ Λ / - X1"X2-X3-CH20CH2X-Ar (VI) (jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yleiskaavassa (II) ja ainakin 12 3 4 yksi ryhmistä X, X , X , X ja X on pelkistyvä ryhmä ja 15 8501 1 muulla ryhmällä (muilla ryhmillä) on sopivat seuraavat merkitykset: X on CH^R6, X1 on -CH(OH)-, X2 on -Ch^NR^, X3 on -CR^R2(CH2)-_2 ja on “(CH2)- ), minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Sopivia pelkistyviä ryhmiä ovat ne, joissa X on ryhmä -CO R^ 7 2 (jossa R on vetyatomi tai alkyyli-, aryyli- tai aralkyyli- ryhmä) tai -CHO, X on ryhmä -C=0, X ^ on ryhmä -CH^NY- (jossa Y on ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi hydraamalla katalyytti:; osti., esimerkiksi aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai α-metyy1ibentsyyli ) , tai imiini (-CH = N-)-ryhmä tai ryhmä -CONH-, ja X3 on ryhmä -C0(CH )- 1255 ^ m“-*· tai ryhmä -CR R X—, jossa X on C2 ^alkenyleeni tai C2 ^al- kynyleeni, tai X2-X3- on ryhmä -CH.N = CR2(CH.) . , ja X^ i. L m-l °n C2 galkenyleeni tai C2 ^alkynyleeni. Pelkistysmenetelmän eräässä tarkoituksenmukaisessa muodossa ryhmä R3 voi olla ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi käytetyissä pelkistävissä olosuhteissa. Se voi olla tällöin esimerkiksi aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai a-metyylibentsyyli.
Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä pelkistimiä, joita tarkoituksenmukaisesti käytetään karboksyylihappojen, aldehydien, estereiden, ketonien, imiinien, amidien, etylee-nien, asetyleenien ja suojattujen amiinien pelkistämiseen. Esimerkiksi, kun X yleiskaavassa (UI) on ryhmä -CO^R^ tai -CHO, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -CH2OH käyttämällä hydridiä, kuten diboraania tai kompleksista metallihydridiä, kuten litiumalumiinihydridiä, natriumbis(2-metoksietoksi)alu-miinihydridiä, natriumboorihydridiä, di-isobutyylialumiini-hydridiä tai litiumtrietyyliboorihydridiä liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, tai halogenoitua hiilivetyä, esimerkiksi dikloorimetaania lämpötilassa 0°C - refluksointilämpötila.
Kun X"*· yleiskaavassa (UI) on -C = 0-ryhmä, tämä voidaan pelkistää -CH(OH)-ryhmäksi käyttämällä vetyä metal 1ikatalyytin , jota 16 8501 1 edellä on kuvattu menetelmän (1) osan (b) yhteydessä, läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti pelkistin voi olla esimerkiksi hydridi, kuten diboraani tai me ta 1lihydridi, kuten litium-alumiinihydridi, natrium bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridi, natriumboorihydridi tai alumiinihydridi. Reaktio voidaan tarvittaessa suorittaa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, tai halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetäänissä.
2
Kun X yleiskaavassa (VI) on CH^NY-ryhmä tai ryhmä -CH=N-, tai -X2-X^ on -CH NrCR2(CHn ) . , tämä voidaan pelkistää -CH^NH- tai -CH^NHCHR (CH^^^-ryhmäksi käyttämällä vetyä edellä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä kuvatunlaisen 2 2 3 me ta 11 ikä ta 1yytin läsnäollessa. Kun X tai -X -X -ryhmä 2 on ryhmä -CH=N- tai -CH„N=CR (CH„) tämä voidaan pelkistää z z m -1 -CH^NH- tai CH^NHCHR (CH^ ) ^-ryhmäksi käyttämällä pelkistintä ja olosuhteita, joita juuri edellä on kuvattu ryhmän X*, kun tämä on -C=0-ryhmä, pelkistämisen yhteydessä.
Kun X2 tai X^ yleiskaavassa (VI) on -C0NH- tai -C0(CHo)- - ryhmä, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -CH^NH- tai -Ct^iCH^- 1 käyttämällä hydridiä, kuten diboraania tai kompleksista metal1ihydridiä, kuten litiumalumiinihydridiä tai natrium bis(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydro furaanissa tai dietyyli-eetterissä.
3 12 5
Kun X yleiskaavassa (VI) on ryhmä -CR R X -, tämä voidaan 1 2 pelkistää ryhmäksi -CR R (CH )— ^ käyttämällä vetyä, kun mukana on katalyyttiä, kuten platinaa tai palladiumia tukiaineena, kuten hiilellä, liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa tai metanolissa, tai esterissä, esimerkiksi etyylaisetaatis s a, tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa normaalissa tai korotetussa lämpötilassa ja pa ineessa.
17 8501 1 4
Kun X on C2_gai kenyle eni tai C2_^ai ky ny leeni, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -(CH^)- ^ käyttämällä vetyä ja juuri edellä kuvattua katalyyttiä. Pelkistysmenetelmän tässä muodossa ovat kaavan (VI) mukaisia sopivia lähtöaineita ne, joissa kukin CR^R^X^ ja/tai X^ sisältää yhden -C=C-tai -C=_C-s idoks en. Kun kumpikin sisältää tyydyttämättömiä sidoksia, nämä voivat olla samoja tai erilaisia.
Yksittäisiä esimerkkejä pelkistysmenetelmästä ovat ne, joissa yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -(CH^^-on valmistetaan vastaavasta yhdisteestä, jossa -(CH2)m- on -CH = CH(CH2)5, -C = C(CH£ ) 3-, -(CH2)2CH = CHCH?-tai - (CH 2 ) 2C=_CCH -. Lisäesimerkkejä ovat, että yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -(^2^n- 00 ta;*- ~^^2^3-’ voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on -CH^CHrCH-CH^, -CH2C_=CCH2, -CH2CH2CH = CH-, -CH CI-^C^C-, -CH2CH = CH tai -CH^sC-.
Juuri kuvatuissa pe 1 kistysmenetelmissä voivat ryhmät X ja R^ kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä yhdessä tarkoittaa
O
tarkoituksenmukaisesti ryhmää R OCH~- R9^ jossa R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai alkyyli- tai aryyliryhmää. Pelkistämisen jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste lohkaisemalla tämä ryhmä käyttämällä esimerkiksi laimeaa happoa liuottimessa, kuten vedessä, normaalissa lämpötilassa.
Yleismenetelmässä (3) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste saada saattamalla yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste R60CH2 \ (VII) r5o—f z 10 8501 1 (jossa Z on ryhmä -CH - CH^ tai -CHCH^L, ja L , R ^ ja R 6
N O OH
tarkoittavat -samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa R1 Ϊ NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (VIII) p2 (jossa Y1 on vetyatomi tai ryhmä, joka voidaan muuntaa vetyatomiksi hydraama1la kata 1yy11isesti ) , minkä jälkeen poistetaan mahdolliset suojaryhmät jäljempänä kuvattavalla tavalla ·
Sopivia Y^-ryhmiä, jotka voidaan muuntaa vetyatomiksi, ovat aryylimetyy1lryhmät, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai a-metyy1ibent syy 1i .
Reaktio voidaan suorittaa sopivan liuottimen, esimerkiksi alkoholin, kuten etanolin, halogneoidun hiilivedyn, kuten kloroformin, sub stituoidun amidin, esimerkiksi dimetyy-liformaidin tai eetterin, kuten tetrahydrofuraanin tai dioksaanin läsnäollessa ympäristön lämpötilassa - refluk-sointi1ämpötilassa , valinnaisesti, kun mukana on emästä, kuten orgaanista amiinia, esimerkiksi di-isopropyyli-etyy1iamiin ia tai epäorgaanista emästä, kuten natriumkarbonaattia .
Yleiskaavan (VIII) mukaiset amiini-välituotteet ja niiden happoadditiosuolat ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat osan keksinnöstä. Erityisen suositeltu ryhmä yleiskaavan (VIII) mukaisia amiineja ovat ne, joissa hiiliatomien kokonaismäärä ryhmissä i9 8501 1 R1
Lov„ Js (C,V" 00 ’ u· 1=
Vlei'emenetelmässä( 4) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan saada poistamalla suojaus suojatusta yleiskaavan (IX) mukaisesta välituotteesta R60CH2 r1 5 / \ 31 R30 —/ X)- CHCH7NR- C (CH^) -0-(CH~) -As (IX) \ / ] / - 2. m b n X—/ OH P2 (jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että ainakin yksi ryhmistä R , ja R^ on suojaryhmä).
Suojaryhmä voi olla mikä tahansa tavanomainen suojaryhmä, joita on esimerkiksi kuvattu teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry", toim. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Esimerkkejä sopivista hydroksyyliryhmän suojaryhmistä R^ ja R^ ovat ar a lk y y 1 i ry hmä t, kuten bentsyyli, dif enyylimetyyli tai trifenyylimetyyli ja tetrahydropyranyyli. Esimerkkejä sopivista aminoryhmän suoja ryhmistä ovat aralkyy liryhmät, kuten bentsyyli, α-metyylibentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli ja asyy1iryhmät, kuten triklooriasetyyli tai trifluoriasetyyli.
Suojauksenpoisto, jolloin saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa. Siten esimerkiksi, kun R5, R6 ja/tai R^ on aralkyyliryhmä, tämä voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla me ta liika ta lyytin (esimerkiksi palladium/hiili ) läsnäollessa. Kun R^ ja/tai 20 8501 1 on tetrahydropyranyyli, tämä voidaan lohkaista hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa. Asyyliryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla, esimerkiksi emäksellä, kuten nat-riumhydroksidilla, tai sellainen ryhmä kuin triklooriasetyyli tai trifluoriasetyyli voidaan poistaa pelkistämällä esimerkiksi sinkillä ja etikkahapolla.
Suojauksenpoistomenetelmän (A) eräässä erityisessä suoritusmuodossa R ja R^ voivat yhdessä tarkoittaa suojaryhmää, kuten yleiskaavan (X) mukaisessa yhdisteessä R8 /0CH2\ R1 R9/'0__</ \— CHCH2NHC (CH2)m-0-(CH2) nAr (X)
Oft R2 8 9 (jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä).
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan saada käsittelemällä kaavan (X) mukainen yhdiste laimealla hapolla, esimerkiksi suolahapolla, liuottimessa, kuten vedessä tai alkoholissa, kuten etanolissa, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa.
Edellä kuvatuissa yleismenetelmissä (1) - (4) kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan saada suolana, tarkoituksenmukaisesti fysiologisesti sopivana suolana. Haluttaessa tällaiset suolat voidaan muuntaa tavanomaisilla menetelmillä vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti sopivia suoloja voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa sopivan liuottimen, kuten asetonitriilin, asetonin, kloroformin, etyyliasetaatin tai alkoholin, esimerkiksi metanolin, etanolin tai isopropanolin läsnäollessa.
2i 8501 1
Fysiologisesti sopivia suoloja voidaan valmistaa myös yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden muista suoloista, mukaanlukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista, käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Kun halutaan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on yksi asymmetrinen hiiliatomi, jokin tietty enantiomeeri, tämä voidaan saada erottamalla yleiskaavan (I) mukaisen vastaavan yhdisteen enantiomeerien seos tavanomaisilla menetelmillä.
Eräässä esimerkissä voidaan sopivaa optisesti aktiivista happoa käyttää muodostamaan suoloja yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerien seoksen kanssa. Saatu isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa, esimerkiksi fraktiokiteyttä-mällä, diastereoisomeeriseksi suoloiksi, joista yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen haluttu enantiomeeri voidaan eristää muuntamalla halutuksi vapaaksi emäkseksi.
Yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa onsyksi asytomeihciinen hiiliatomi, enantiomeerit, voidaan vaihtoehtoisesti syntetisoida sopivista optisesti aktiivisista välituotteista käyttämällä mitä Intiansa tässä yhteydessä kuvattua yleis-mene telmää.
Kun kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on kaksi asymmetristä hiiliatomia, sen spesifisiä dia st ereoisomeerejä tai enantio-meerejä voidaan saada sopivasta asymmetrisestä lähtöaineesta tai erottamalla juuri kuvatuilla menetelmillä isomeerien kyseeseen tuleva seos.
Seuraavassa on kuvattu menetelmiä, joilla voidaan valmistaa edellisissä yleismenetelmissä käytettyjä välituotteita.
Seuraavassa tarkastelussa, Ar, m, n, R^, R^, R^, R^, Y 1 12 3 ja Y , Z, X , X , X , X ja L tarkoittavat samaa kuin edellä, ellei toisin ole mainittu. "Hai" on halogeen ia torni. Kun halutaan välituote, jossa on suojattuja hydroksyyli- ja/tai % 22 8 5 01 1 aminoryhmiä, tämä voidaan saada käyttämällä tavanomaisia suojausmenetelmiä, esimerkiksi menetelmiä, joita on kuvattu McOmie'n teoksessa (kts. menetelmä (4) edellä).
Yleiskaavan (lii) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (XI) mukainen alkoholi
Ar(CH2)n0H (X) reagoimaan yleiskaavan (XII) mukaisen disubstituoidun alkaanin kanssa LCH2(CH2)m1-1 (XII) (jossa tarkoittaa samaa kuin L edellä, ja L ja voivat olla samoja tai erilaisia), valinnaisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa aina kiehumispisteeseen asti. Reaktio suoritetaan muodostamalla ensin yleiskaavan (XI) mukaisen alkoholin anioni lisäämällä esimerkiksi natriumia, natriumhydridiä tai vahvaa emästä, kuten natriumhydroksidia ja faasinsiirto-katalyyttiä, kuten tetrabutyy1iammoniumsu 1 faa11ia. Valinnaisesti voidaan lisätä liuotinta, kuten diklocrimetaa nia tai tetrahydro fura a n ia. Reaktio voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Yleiskaavojen (XI) ja (XII) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen käytettyjen menetelmien kanssa.
Yleiskaavan (IV) mukaiset aldehydi-välituotteet (joissa 2 R on vetyatomi) voidaan valmistaa hapettamalla yleiskaavan (XIII) mukainen alkoholi : Ar(CH2)n0(CH2)mCH20H (XIII) 23 8501 1 hapettimella , kuten pyridiniumkloorikromaatilla 1iuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, .esimerkiksi dikloorimetaa-nissa. Kaavan (XIII) mukaiset alkoholit voidaan valmistaa kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan natriumasetäätin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla tuote esimerkiksi natriumhydroksidilla.
Kaavan (IV) mukaiset ketoni-vä1ituotteet (joissa R on alkyy1iryhmä) voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XIV) mukainen halogenidin Grignard-kompleksi
Ar(CH2)nO(CH2)mHal (XIV) 2 reagoimaan asyylihalogenidin tai R C0C1 tai anhydridin 2 (R C0)20 kanssa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi di etyy1iee11erissä tai tetrahydrofuraanissa. Kaavan (XIV) mukaiset halogenidit voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (XI) mukainen alkoholi kaavan L(CH_) Hai mukaisella disubsti- L m tuoidulla alkaanilla, kuten edellä on kuvattu kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä. Yhdisteet L(CH2)mHal ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa me nete lmi11ä , jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistusmente lmien kanssa.
Yleismenetelmässä (2) käytettävät yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa monella menetelmällä.
Siten esimerkiksi yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X1 on ryhmä -C=0, voidaan valmistaa kaavan (XV) mukaisesta halogeeniketonista r50 \- COCHjIIal <xv> ' X ^_ 24 8501 1 saattamalla tämä reagoimaan yleiskaavan (VIII) mukaisen amiinin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa kylmässä tai kuumassa 1iuo11ime ssa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tert-butyy1 imetyy1iee11erissä, dioksaanissa, kloroformissa, dimetyy1iformamidiss a, asetonitriilissä tai ketcnissa, kuten butanonissa tai metyy1i-isobutyy1iketonissa, tai esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, parhaiten emäksen, kuten di-isopropyyl ietyy liamiinin , natriumkarbonaatin tai muun happoaiepparin , kuten propy 1eenioksid in läsnäollessa.
Kun -(C H £)m ja/tai kaavan (VIII) mukaisessa amiinissa sisältää tyydyttämättömän sidoksen, tällä mentelmällä voidaan 3 12 5 saada kaavan (VI) mukainen välituote, jossa X on -CR R X -4 ja/tai X on C^ ^alkenyleeni tai ^ alkynyleeni.
Yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X^ on ryhmä -C = 0, voidaan pelkistää vastaavaksi välituotteeksi, jossa X1 on ryhmä -CH(OH)-, käyttämällä esimerkiksi metallihydridiä, kuten natriumboorihydridiä liuottimessa, esimerkiksi etanolissa.
Yleiskaavan (VI) mukaiset iminoketonit, so. yhdisteet, 2 joissa X on ryhmä — C11 = N —, voidaan saada kaavan (XVI) mukaisesta fenyyliglyoksaalijohdoksesta
X
\ \__ r5° —/ y>~~ COCHO (XVI) saattamalla tämä reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinin kanssa, jossa Y^ on vetyatomi, liuottimessa, kuten bentsee-nissä, tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, lämpötiloissa aina re fluksointi1ämpötilaa n asti. Kaavan (XVI) mukaiset fenyyliglyoksaa1ijohdokset voidaan saada kaavan (XV) mukaisesta halogeeniketonista dia 1kyy1isulfoksid in, kuten dimetyylisulfoksidin vaikutuksen 25 8501 1 avulla .
Kun X ja R8 .kaavan (XVI) mukaisessa glyoksaalissa tarkoittavat yhdessä ryhmää R8 yOC\\0-
r9X
tätä menetelmä;) käyttämällä näin muodostettu kaavan (VI) mukainen iminoketoni voidaan sen jälkeen pelkistää kaavan (X) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä metallihydridiä , kuten natriumboorihydridiä, liuottimessa, kuten etanolissa.
Yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X'* on ryhmä -00((^2^-, voidaan valmistaa asyloimalla kaavan (XVII) mukainen amiini X
5 / \ i , P- 0 -— X CH2NHRJ (XVII) käyttämällä kaavan (XVIII) mukaisen hapon aktivoitua johdosta
Ar(CH2)nO(CH2)nC02H (XVIII)
Sopivia aktivoituja johdoksia ovat happokloridi, anhydridi tai imidatsolidi. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa liuottimessa, kuten tetrahydro furaan is sa, bentseenissä tai kloroformissa, valinnaisesti emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Happoja (XVIII) voidaan käyttää suoraan, jos lisätään kytk entäainetta, kuten disyklo-heksyylikarbodi-imidiä.
Kaavan (XVIII) mukaiset hapot voidaan saada käsittelemällä yleiskaavan (XIII) mukainen alkoholi sopivalla hapettimella, esimerkiksi pyridiniumdikromaatilla , liuottimessa, kuten 26 8501 1 dime tyyliformamidissa.
Kaavan (VI) mukaiset, välituotteet, joissa -X2_X3_ on 2 -CH^NrCR (CH2)m voidaan saada saattamalla kaavan (XVII) mukainen amiini, jossa on vetyatomi, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 1iuottimessa, kuten asetonit-riilissä.
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa X2 on -CONH-, voidaan valmistaa .saattamalla kaavan (Vili) mukainen amiini reagoimaan kaavan (XIX) mukaisen hapen kanssa X
X _ r5o ^—x1co2h (XIX) kytkentäaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Kaavani- (VII) mukaiset, yhdisteet, joissa Z on ryhmä -CHCH^Hal voidaan valmistaa kaavan (XX) mukaisesta halonit ιμ'ΐΜΐ ike ton ist a r6och2 C0CH2I,al (XX) pelkistämällä esimerkiksi meta 11ihydridi11ä , kuten natrium-boorihydridillä liuottimessa, kuten etanolissa.
Haiogeenia torni voidaan korvata niin, että saadaan muita yleiskaavan (V11) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä -UICII^L, jossa I on jokin muu poistuva ryhmä kuin halogeenini! atomi.
! i ! 27 8 50 1 1
Kaavan (V I I ) mukaiset yhdisteet, joissa Z on -CH - CH
n 0 ' 1 voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, josssa Z on CIHCH^L, käsittelemällä emäksellä, esimerkiksi amiinilla,
OH
joka voi olla esimerkiksi yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste, tai epäorgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidilla, 1luottimessa, kuten etanolissa.
Yleiskaavan (VIII) mukaiset amiinit, joissa Y^ on ryhmä, 1 2 joka voidaan muuntaa vedyksi, ja R ja R tarkoittavat kumpikin vetyatomeja, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan 2 (III) mukainen yhdist.e, jossa R on vetyatomi, reagoimaan amiinin YNH^ kanssa. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi ketoni, esimerkiksi butanoni tai metyyli-isobutyyliketoni, eetteri, kuten tetrahydro fura ani tai substituoitu amidi, kuten di-meLyy1if ormamid ι , valinnaisesti emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai orgaanisen amiinin, kuten trietyy1iamiin in tai N,N-di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0° C ja re f 1uksointi1ämpötila. Haluttaessa saadaan kaavan (Vili) mukainen yhdiste, jossa Y^ on vetyatomi, suorittamalla tämän jälkeen reaktio vedyn kanssa metalli-katalyytin, kuten platinan läsnäollessa, liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa.
Kaavan (VIII) mukaiset amiinit, joissa R·^ on vetyatomi, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa alkyloimalla pelkistävästä amiini Y^NH^, jossa Y on ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi, kaavan (IV) mukaisella yhdisteellä, minkä jälkeen tarvittaessa Y ^ ryhmä muunnetaan juuri kuvatulla tavalla vetyatomiksi.
Reaktio voidaan suorittaa vedyllä liuottimen, kuten alkoholin, esimerkiksi etanolin, läsnäollessa tai ilman liuotinta • käyttämällä meta 1 11 ka ta 1 yy11iä , kuten platinaa tai palladiumia tai käyttämällä kompleksista meta 1lihydridιä, kuten natrium- 28 8501 1 boorihydridiä tai natriumboorisyanoboorihydridiä alkoholissa, esimerkiksi etanolissa.
Menetelmässä, jossa saadaan kaavan (VIII) mukaisia amiineja, 1 2 jossa R ja R vojvat molemmat olla alkyyli ryhmiä, käytetään kaavan (XXI) mukaista happoa R1 HO2CC(CH2)m0(CH2)nAr (XXI) l2
Happo muunnot.aan kloridinsa ja atsidinsa kautta Curtius-reakti on avulla kaavan (Vili) mukaiseksi amiiniksi, jossa Y1 on vetyatomi. Reaktiossa tapahtuu atsidin terminen toisiin-tuminen isosyanaatiksi, joka hydrolysoidaan käsittelemällä epäorgaanisella emäksellä, esimerkiksi vesipitoisella natrium-hydroksidilla, valinnaisesti liuottimessa, kuten etanolissa.
Kaavan (XXI) mukaiset hapot voidaan valmistaa alkyloimalla happo (XXII) R1 CHCO-H (XXII) >2
R
di 1 itiojohdoksensa kautta kaavan (XIV) mukaisella alkylointi-aineella liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydro-furaanissa, alhaisessa lämpötilassa, kuten 0°C - ympäristön lämpötilassa.
Kaavojen (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) ja (XXII) mukaiset yhdisteet ovat. joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan saada tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen käytettyjen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä.
29 8 501 1
Seuraajat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Lämpötilat ovat °C. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin 5 i O 2 : 11a. 'Kuivattu' viittaa kuivaamiseen magnesiumsulfaatilla, ellei toisin ole mainittu.
‘ieuraavia lyhennyksiä on käytetty: DMF - dimety y 1 i formamidi ; Γ H F - tetrahydrofuraani; EA - etyyliasetaatti; ER - dietyyli-eetteri; (CX - sykloheksaani; HX - heksaani; BR - suolaliuos; Flas-pylväskromatografia /FCS/ - silikalla /FCTS/ - trietyyli-amiinilla de a ktivoidulla silikalla; TLC EN - TLC trietyyli-amiinilla deaktivoidulla SiO :11a.
K romatogra fiässä ja TLC:ssä käytetyt eluointiaineet ovat: /A/ - CX-FR(19:1); /8/ - CX-ER(9:1); /C/ - ER-CX-trietyyli-amiim( 60 : 40 : 1 ) ; /0/ - CX-ER(1:4); /E/ - CX-EA(19:1); /F/ -CX-ER(4:1); /0/ - ER; /H/ - EA; /1/ - EA-metanoli-trietyyliamiin.i(9:1:0,1); /3/ - C X-E R(7:3 ) /K/ - CX-EA(9:1); /1/ - C X — E K ( 3 : 1 ) ; /M/ - F A-CH OH-NH (9 :1 : 0,1) ; /N/ -LA-CH30H(9:1) ; /0/ - CX-ER(1:1).
Välituote 1 on -(aminometyy1)-4-hydroksi-1,3-bentseeni- dimetanoli.
Välituote 2 /2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/bentseeni F en etyy1ia 1 koho 1 in (20 g), 1,6-dibromiheksaanin (195 g) ja tetrabutyyliammoniumbisulfaatin (3,0 g) seosta 50% u//v Na0H-liuoksessa (100 ml) kuumennettiin 4 tuntia 65-70°C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen (400 ml) ja uutettiin :;y k 1 o h e k s a a n i 1 1 a ( 2 x 300 ml). Kuivatut uutteet haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin keitaista nestettä, joka puhdistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatiin otsikkoyh-distettä värittömänä nesteenä (26 g), kp. 110°/0,1 mm.
TLC (EA) Rf 0,62.
,0 8501 1 Välituote 3 /4-/(6-bromiheksyyli)oksi/butyyli/bentseeni
Natriumhydridiä (46% dispersio öljyssä; 6,5 g) lisättiin annoksittain 4-fenyyli-l-butanolin (15,0 g) ja 1,6-dibromi-heksaanin (48,8 g) liuokseen tetrahydro furaanissa (200 ml) typen alla. Saatua suspensiota re fluksoitiin 27 tuntia ja käsiteltiin vedellä (80 ml). Seos uutettiin dietyylieet-terillä (2 x 200 ml) ja kuivattu uute haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi oranssinväristä öljyä. Öljy puhdistettiin s liika pylväässä (800 ml) /A/, jolloin saatiin keltaista öljyä, josta tislattaessa saatin otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä (15,0 g), kp. 90-95°/0,l mmHg.
Välituote 4 on 4-hydroksi-ai-V/bis(fenyy1imetyy1i)amino/-metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli.
Ι/ali tuote 5 6- (4-fenyylibutuksi)heksan-l-oli Välituotteen 3 (10 g), natriumas eta a11itrihydraatin (34,8 g), veden (25 ml) ja trioktyylipropyyli-NHCl:n (2 g) seosta seko i l et I. i i n voimakkaasti höy ry ha ui on 11 a 2,5 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin 2 M natriumhydroksidia (50 ml) ja etanolia (50 ml) ja seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos laimennettiin suolaliuoksella (200 ml), uutettiin dietyylieetterillä ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (200 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), minkä jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikkoalkcholia keltaisena öljynä (7,16 g).
TLC /G/ Rf G, / 3.
Välituote 6 6-(4-f en y y1i b ulo ks i ) he ks a naali
Pyridiniumkloonkromaattia (4,1 g) lisättiin välituotteen (3 g) liuokseen CHCltssa (25 ml). Seosta sekoitettiin 31 8501 1 huoneen lämpötilassa 0,75 tuntia, hierrettiin dietyylieetterin (75 ml) kanssa ja suodatettiin hyflon läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin di etyylie etteriin (50 ml), suodatettiin silikan läpi ja haihdutettiin alipaineessa vaaleankeltaiseksi öljyksi. /FCS/-puhdistuksen (120 g) /B/ avulla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (1,65 g). TLC /B/ Rf 0,3.
Välituote 7 N-/6-(4-fenyylibutcksi)heksyyli/bentseenimetaaniamiini lientsyyliamiinin (16,64 g) ja välituotteen 3 (11,27 g) liuosta t o t I- nhy d ro fu r aan i ssa (45 ml) pidettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa, laimennettiin dietyylieetteril1ä (450 ml), suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin saatiin väritöntä öljyä, joka /FCS/-puhdistettiin /C/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (9,94 g) värittömänä öljynä.
Analyysi, Saatu: C , 81,6 0 ; H,10,1; N,4,2. ^23^33^ laskettu C , ö 1 , 35 ; H,9,80; N,4,15?i.
Välituote 8 1- /4-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)fenyyli/-2-/6-(4-fenyyli-butoksi)heksyyli/fenyylimetyyli)amino/etanoli 2- bromi-l-/4-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)fenyyli/etanonin (1 cj ) , välituotteen 7, (1,4 g ) ja N,N-di-isopropyylietyyli- amiinin (0,8 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (10 ml) pidettiin 3 päivää 23°:ssa. Seos laimennettiin dietyylieetterillä (60 ml), pestiin 8-p rosenttti s el 1 a natriumbikarbonaatilla (50 ml) ja suolaliuokella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä Öljyksi. /FCS/-puhdist.amalla (40 g) /D/ saatiin otsikkoyhdiste viskoosisena keltaisena öljynä (1,68 g).
Γ L C /0/ Rf 0,42.
V ;il 11. u o t e 9 2-bromi-l-(2,2 -d imet y y i-1,3 -b e n ts o d1 o k s a n -6-y y1i)e t a n o n i 32 8501 1 2-metoksipropeenia (10 g) lisättiin 15 minuutin aikana 2-bromi-l-/4-hydroksi-3-(hydroksime.tyyli ) fenyyli/etanonin (5 g) ja tolbeeni-4-sulfonihapon (0,5 g) sekoitettuun liuokseen ^2^2:SSa ml) 23°:ssa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia, suodatettiin trietyy1iamiini1la deaktivoidun silikakerroksen läpi ja haihdutettiin öljyksi. /FCT5/-puhdistamalla (300 g) /1/ saatiin otsikkoyhdiste öljynä (4,8 g), joka jäähdytettäessä jähmettyi. Pieni näyte kiteytettiin kevytpetrolista (kp. 60-80°), jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 47-48°.
Välituote 10 l-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsodioksan-6-yyli)-2-/6-(4-fenyyli-butoksi)heksyyli/(fenyylimetyyli)amino/etanoni Välituotteen 9 (1, 6 g), välituotteen 7 (2,1 g) ja N,N-di-isorpopyy1ietyy1iamiin in (1,2 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (15 ml) pidettiin 2 päivää 23°:ssa. Seos laimennettiin <· I y y 1 i n aa I. a a I. i I 1 a (00 ml), pestiin 8-p rosent tisel la natriumbikarbonaatilla (50 ml) ja suo 1 a 1iuoksella (50 ml), kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin tyhjiössä keltaiseksi öljyksi. /FCS/-puhdistamalla (150 g) /F/ saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (2,2 g). TLC /F/ Rf 0,27.
Välituote 11 6-(4-fenyylibuotkis)heksaanihappo Välituotteen 5 (4 g) ja pyridiniumdikromaatin (21,04 g) seosta dimetyyli formamidissa (50 ml) sekoitettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä (300 ml) ja uutettiin dietyy1ieetteri1lä (2 x 100 ml). Uute pestiin vedellä (2 x 250 ml), kuivattiin, suodatettiin silikakerroksen läpi ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin väritöntä öljyä. /FCS/-puhdistamalla (80 g) /F/ saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,85 g).
\ TLC /F/ Rf 0,27.
” 85011 Välituote 12 N-/2-hydroksi-2-/4-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)fenyyli/etyyli/- l-(4-fenyylibutoksi)heksaaniamidi
Dimetyyliformamidia (0,U03 ml) ja tionyylikloridia (0,51 ml) lisättiin välituotteen 11 (0,89 g) liuokseen kuivassa di kloorime taanissa (17 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin happokloridia. Välituote 1 (0,934 g) tetra-hydrofuraanissa käsiteltiin etyyli(trimetyylisilyyli)ase-taatilla (3,57 ml). Sekoitettuun suspensioon lisättiin tipottain 0 0 C : s s a tetrabutyyliammoniumfluoridia (0,9 ml).
Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja lisättiin typpikaasun alla edellä mainitun happokloridin liuokseen tel. ra hydrofura unissa (10 ml). Sen jälkeen lisättiin trietyy1iamiinia (3,4 ml) ja liuosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, annettiin seistä yön yli, lisättiin 2N suolahappoa (30 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin (3 x 25 ml), uutteet pestiin vedellä (25 ml), 8-prosen11is ella natriumbikarbonaattiliuok-sella (25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml). Kuivattu (Na^SO^j orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea öljy kromatografoitiin silikalla (Merck art 7754, 40 g) /H/, - jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Kuivattu öljy jähmettyi, jolloin saatiin otsikon amidia likaisenvalkoisena kiinteänä aineena (1,06 g), sp. 96-97,5°.
Välituote 13 6 - (4-fenyylibutoksi )heksaaniamiini Välituotetta 7 (25 g) absoluuttisessa etanolissa (250 ml) - ’ hydrattiin pa 11adium/hii1i-ka ta 1yyti11ä (1 g) ja pla- tina/hiili-katalyytillä (1 g). Seos suodatettiin Hyf1o'n läpi ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon amiinia värittömänä öljynä (16,49 g).
ILC E N(C H 3 Π11) Hf 0,3.
3* 8501 1 Välituote 14
Metyyli 2-hydroksi-5-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/imino/-asetyyli/bentsoaatti Välituotteen 13 (0,49 g) liuos metanolissa (5 ml) lisättiin 15 minuutin aikana metyyli 5-(dihydroksiasetyyli)-2-hydroksi-bentsoaatin sekoitettuun suspensioon metanolissa (10 ml) 23°:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin /FCTS/-menetelmällä (40 g) /G/, jolloin saatiin otsikon imiiniä tummana oranssinvärisenä öljynä (0,61 g). Imiini oli epästabiili ja se tulisi käyttöä nopeasti valmistamisen jälkeen.
I LL' EN/G/ Rf 0,57.
Välituote 15 g-(bromimetyyli)-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini-6-me ta noli
Natriumboorihydridiä (0,1 g) lisättiin välituotteen 9 (0,6 g) sekoitettuun liuokseen etanolissa (20 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa, laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Uute pestiin suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Saadusta öljystä saatiin hierrettäessä heksaanin kanssa otsikon bromihydriiniä valkoisena kiinteänä aineena (0,55 g), sp. 84-85° muuttumaton uudel1eenkiteytettäessä HX:sts.
Välituote 16 2,2-dimetyyli-6-oksiranyyli-4H-l,5-bentsodioksiini Välituotteen 15 (0,45 g), metanolin (10 ml) ja vedettömän K^CO^rn (0,25 g) seosta sekoitettiin 2 tuntia 23°:ssa.
Seos laimennettiin d ie t.y y 1 ieet t er i 1 lä (50 ml), suodatettiin pienen si 1ikakerrnksen läpi ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännosöljy liuotettiin dietyylieetteriin (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon epoksidia öljynä 35 8501 1 (0,27 g).
TLC (CX-EA 7:3) R f 0,56.
Välituote 17 /4-(2-propynyylioksi)butyyli/bentseeni
Pro pargyy1 ialkoholin (10,U g), (4-bromibutyyli )bentseenin (38,0 g), vesipitoinen nn t r i umhyd roks idin ¢0 ml, 50?ί w/v) ja tetrabutyy1iammoniumbisu1 fa atin (1,0 g) seosta sekoitettiin voimakkaasti 3 päivää, käsiteltiin vedellä (100 ml) ja uutettiin dietyy1ieetteri11ä (2 x 200 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin si 1ikapy1väässä (Merck 9385; 500 ml) /H/, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä (18,3 g).
TLC /A/ Rf 0,2.
Välituote 18 //4-(6-kloori-2-heksynyyli)oksi/butyyli/bentseeni Välituotetta 17 (15,0 g) lisättiin tipottain litamidin (litiumista, 0,6.1 y) suspensioon nestemäisessä ammoniakissa (50 ml) -33°:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin tipottain bromiklooripropaania (13,9 g) dietyylieetterissä ··· · (10 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin 3 tuntia -33°:ssa ja ammoniakin annettiin haihtua yön aikana. Jäännös käsiteltiin varovasti vedellä (30 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 50 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (12,9 g), kp. 140-150°/0,3mmHg.
TLC /A/ Rf G,2.
Välituote 19 //4-(6-iodi-2-heksynvvli)oksi/butyyli/bentseeni Välituotteen 18 (12,0 g), natriumjodidin (20,0 g) ja butanonin (50 ml) seosta refluksoitiin 6 tuntia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 56 8501 1 liuotettiin dietyylieetteriin (50 ml) ja pestiin vedellä (50 ml) ja vesipitoisella natriumtiosulfaatilla (50 ml). Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (12,6 g).
Välituote 20 4-hydoksi-0i*-///6-(4-fenyylibutoksi)-4-heksynyyli/amino/- metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli Välituotetta 19 (8,66 g) lisättiin tipottain 70°:ssa välituotteen 1 (6,7 g) ja N , N-di-isopropyylietyyliamiinin (3,9 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (250 ml). Seosta kuumennettiin 2 tuntia 70°:ssa ja DMF poistettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (IM; 200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385; 250 ml) /1/, jolloin saatiin keltaista öljyä. Hiertämällä öljy dietyylieetterin kanssa saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (4,3 g), sp. 89-90°.
TLC /M/ Rf 0,2.
Välituote 21 3-//(6-bromiheksyyli)oksi/propyyli/bentseeni 3-fenyylipropanolia (3,00 g) ja 1,6-dibromiheksaania (16,10 g, 10,2 ml) sekoitettiin nopeasti huoneen lämpötilassa tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaatin (0,5 g) ja 12,5M vesipitoisen natriumhydroksidin (16 ml) kanssa 30 tunnin aikana. Seos laimennettiin vedellä (80 ml), uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin vedellä (80 ml) ja suolaliuoksella (80 ml). Kuivatut uutteet haihdutettiin ja jäännösöljy puhdistettiin /FCS/-menetelmällä eluoimalla sykloheksaanilla (yksi pylväällinen), minkä jälkeen EA-CX käsiteltiin (1:20), jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (5,35 g) värittömänä öljynä.
57 8501 1
Analyysi, saatu: C,60,25; H,7,8; Br,26,45.
C15H23 BrO, laskettu C , 60,2 ; H,7,75; Br,26,7?«'.
V äli tuote 22 N-/6-(3-fenyylipropoksi)heksyyli/bentseenimetaaniamiini-hydrobromid i Välituotetta 21 (317 g) lisättiin bentsyyliamiiniin (1116 ml) 115-125° lämpötilassa samalla sekoittaen typen alla. Ylimääräinen bentsyyliamiini poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös käsiteltiin metyyli-isobutyyliketonilla (1280 ml), lämpötila säädettiin 50°:een ja 50-55°:ssa lisättiin 4 7?ό ω / v bromivetyhappoa (115 ml) vedessä (800 ml). Vesifaasi poistettiin ja orgaaninen liuos pestiin vedellä (3 x 800 ml) 50°:ssa. Tislaamalla alipaineessa ja kiteyttämällä jäännös propan-2-olista saatiin otsikkoyhdisteen suolaa (318 g), sp. 135-136°.
Välituote 23
Metyyli 2-hydroksi-5-//(fenyylimetyyli)/6-(3-fenyylipropoksi)-heksyyli/amino/asetyyli/bentspaatti N , N-di-isop ropyy1ietyy1iamiin in (9,93 g) liuos dikloori-metaanissa (15 ml) lisättiin metyyli 5-bromiasetyyli-2-hydroksibentsoaatin (10 g) ja välituotteen 22 (14,87 g) liuokseen dikloorimetaanissa (256 ml) 16°:ssa. Liuosta sekoitettiin typen alla 23 tuntia 20°:ssa, pestiin vedellä (5 x 100 ml), kuivattiin ja suodatettiin. Tämä otsikkoyhdisteen " - liuos käytettiin enempää puhdistamatta. TLC (ER) Rf 0,7.
- Välituote 24 [-/4-/(6-bromiheksyyli)oks.i. / butyyli/-2-metoksibentseeni
Natirumhydridia (46?» dispsersio öljyssä, 1,36 g) lisättiin annoksittain 2-metoksibentseenibutanolin (5,0 g) ja 1,6-dibro-miheksaanin (13,8 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (50 ml).
38 8 501 1
Suspensiota refluksoit iin 20 tuntia ja sen jälkeen käsiteltiin varovasti vedellä (20 ml). Saatu emulsio uutettiin dietyyli-eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattu uute haihdutettiin.
Jäljelle jäänyt keltainen öljy puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385, 600 mi) /A/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (5,6 g). TLC /B/ Rf 0,2.
Välituote 25 2-/(A-klooributyyli)oksi/tetrahydropyraani
Dihydropyraania (15,5 g) lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa 4-k lo o r i bu t a no 1 in (20 g) ja suolahapon (18M, 1 pisara) seokseen. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja pestiin vedellä (100 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (IM, 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Kuivattua nestettä kuumennettiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi otsikko-yhdistettä värittömänä nesteenä (31,9 g). TLC /1/ Rf 0,5.
Välituote 26 2-2-/(6-bromihek;.;yyli)oksi/etyyli/-lt3-dimetyylibentseeni
Natriumhydridiä (46?i dispersio öljyssä; 4,2 g) lisättiin annoksittain 2,6-dimetyy1ibentseenietanolin (6,0 g) ja 1,6-dibromiheksaanin (19,52 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (50 ml) typen alla. Seosta reflukso itiin 18 tuntia ja käsiteltiin varovasti vedellä (20 ml). Saatu emulsio uutettiin dietyy1ieetteril1ä (3 x 100 ml) ja kuivattu uute haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä. Ylimääräinen 1,6-dibromi-heksaani poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikapylväässä (300 ml) /B/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (6,6 g), kp. 110-115°/0,4mmHg.
Seuraavat välituotteet valmistettiin samalla tavalla kuin ·'- välituote 21.
Välituote 27 l-/3-/(6-bromiheksyyli)oksi/propyyli/-4-fluoribentsei8ni 39 8501 1 (2,22 g), kp. 170°/0,7 torr, 1,6-dibromiheksaanista (8,82 g) ja välituotteesta 29 (2,0 g).
Väl ituote 28 1-/2-/(6-bromiheksyyIi)oksi/etyyli/-3-klooribentseeni (A,12 g), Γ L C (ER-HX 1:79) R f 0,16, 1,6-dibromiheksaanista (11,71 g) ja 3-k 1 oo r ib en I. soimi j n I. n no.1 i s t. a (2,5 g).
Välituote 29 4-fluoribentseenipropanoli
Grignard-reagenssi valmistettiin 4-bromi-1-fluor ib entseenistä (8,0 g), magnesiumlastuista (1,10 g) ja jodista (yksi pieni kide) tetrahydrofuraanissa (40 ml). Huoneen lämpötilassa lisättiin oksetaania (2,3 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden yön yli. Jäähdytetty liuos kaadettiin vesipitoiseen kyllästettyyn ammonium-kloridiin (100 ml), uutettiin di etyy1ieetterillä (2 x 150 ml) ja yhdistetyt kuivatut (Na^SO^) uutteet haihdutettiin. Jäännösöljy puhdistettiin fla sh-kromatograa fisesti silika-geelillä (Merck 9285, 5,0 cm leveä pylväs) eluoimalla ER-CX:llä (1:5*1:3). Saatu öljy puhdistettiin tislaamalla, jolloin ··' saatiin otsikkoyhdiste (3,15 g) värittömänä öljynä, kp.
; ' : 150°/0,8 torr.
Välituote 30 (E/Z)-4-/l,3-bentsodioksol-5-yyli/-3-butenoli, (E : Z = 3 : 2 ) n-butyylilitumin HX-liuosta (1,6 M, 6,5 ml) lisättiin 5 -- minuutin aikana /3-(1-metoksi-1-metyy1ietoksi ) propyy1i/- t.rifenyylifosoniumbromidin (4,8 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) 0°:ssa typen alla.
Seosta sekoitettiin 45 minuuttia 0°:ssa, käsiteltiin pipe-ronaalin (1,2 g) liuoksella kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja sekoitettiin yksi tunti 0 - 23°:ssa. Lisättiin dietyylieett. eriä (70 ml), seos suodatettiin silikan läpi 8501 1 ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Saatu keltainen Öljy liuotettiin THF-H20-2M suolahappo-seokseen 25:5:1 (31 ml) ja pidettiin 0,5 tuntia 23°:ssa. Seos laimennettiin 8-prosent-tisella natriumbikarbonaatilla (30 ml), uutettiin dietyyli-eeterillä (2 x 50 ml) ja uute pestiin suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoalkoholi keltaisena öljynä (1,05 g) (E : Z suhde 3:2). rLC /0/ Rf 0,22.
Välituote 31 i,3-bentsodioksoli-5-butanoli Välituotteen 30 (3,5 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (50 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 10 ?ό pa 1 la dium/hi i 1 i-ka ta ly y t i 1 la (200 mg). Vedyn kulutus (392 ml) lakkasi 45 minuutin kuluttua, liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikon alkoholi värittömänä öljynä (3,5 g).
TLC (EA-CX (3:2) Rf 0,49.
Seuraavat välituotteet valmistettiin samalla tavalla kuin välituote 21.
Välituote 32 l.-/2-/(6-bromiheksyyll)oksi/etyyli/-4-metyylibentseeni (8,51 g) TLC /K/ Rf 0,56 1,6-dibromiheksaanista (24,2 g) ja 4-metyy1 ibentseenieta no 1ista (4,5 g).
Välituote 33 /2-/(5-bromipentyyli )oksi/etyyli/bentseeni (3,8 g), TLC /K/ Rf 0,46 1,5-dibromipentaani sta (11,3 g) ja bentseeni-;; etanolista (2 g ) .
: - Välituote 34 /4-/(5-bromipen tyyli)oksi/butyyli/bentseeni 4-fenyylibutanol ia (5,80 g) sekoitettiin 1 , 5-dibromipentaanin 41 8501 1 (52 ml) ja 5N NaOH-1iuoksen (50 ml) seoksessa ja lisättiin tetrabutyyliammoniumbisulfaattia (0,87 g) ja reaktioseosta sekoitettiin 72 tuntia huoneen lämpötilassa. (42 tunnin kuluttua NaQH-kerros korvattiin uudella liuoksella). Molemmat kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä (5 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kirkasta nestettä. Ylimääräinen 1,5-dibromipentaani poistettiin tislaamalla 60°/l,OOmmHg:ssä. Jäännös kromatografoitiin si 1ikapy1väässä (70-230 mesh, 30 g) käyttämällä CX-eluenttia ja lisäämällä hitaasti dietyy1ieetterin määrää, kunnes saatiin otsikkoyh-distettä, josta haihduttamalla saatiin väritöntä öljyä (3,26 g). TLC (CX-ER (99:1)) Rf 0,15.
Välituote 35 1-/2-/(6-bromiheksyyli)oksi/etyyli/-4-metoksibentseeni 4-metoksi bentseen ie tanolia (5,0 g) ja 1,6-dibromiheksaan ia (23,7 g) sekoitettiin nopeasti huoneen lämpötilassa tetra-n-butyy1iammoniumbisu1 faatin (0,94 g) ja 12,5M vesipitoisen natriumhydroksidin (30 ml) kanssa 16 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä (125 ml), uutettiin dietyylieetterillä (3 x 150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin vedellä (125 ml) ja suolaliuoksella (125 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä (24,6 g), öljy puhdistettiin /FC5/-menetelmäl 1 ä käyttämällä ER-CX-eluenttia (0:100 4:96), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (8,30 g). TLC (CX-ER (40:1)) Rf 0,33.
Välituote 36 / - / 2 - ( f en y y 1 1ι.1. o k s i / - 2 - h e p t; a non i Välituotteen 3 3 (2,0 g) dietyylieel: terissä (15 ml) lisättiin tipottain magnesiumiin (0,18 g). Seosta refluksoitiin 1 tunti, jäähdytettiin ja lisättiin 40 minuutin aikana etikka-happoanhydridi in (1,4 g) die tyyli eetterissä (10 ml) -78°;ssa. Suspensiota sekoitettiin 2 tuntia -78°:ssa, lämmitettiin 42 8501 1 -10°:een ja käsiteltiin kyllästetyllä vesipitoisella ammonium-kloridilla (20 ml). Seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 25 ml) ja uute pestiin 5-prosenttisella natriumhydroksidilla (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin si 1ikäpylväässä (100 ml) /L/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,70 g), rLC /11 Rf 0,25.
Seuraavat ketonit valmistettiin samalla tavalla: Välituote 37 7- /4-(fenyylibutoksi/-2-heptanoni (1,15 g) välituotteesta 34 (3,0 g) ja asetanhydridistä (2 g). TLC /L/ Rf 0,25.
Välituote 38 6-(3-fenyylipropoksi)-2-heksanoni (1,3 g) välituotteesta 43 (3,5 g) ja a s el arihy dr i d i s t n (2,6 g). TLC /L/ Rf 0,25.
Välituote 39 6- (4-fenyylibutoksi)-2-heksanoni (1,3 g) välituotteesta 56 (3,0 g) ja a setanhy dr id is t ä (2,5 g). TLC /L/ Rf 0,35.
Välituote 40 8- (2-fenyylietoksi)-3-oktanoni (4,35 g) välituotteesta
: 33 (7,0 g) ja propionianhydridistä (6,53 g). TLC (CX-ER
7:1) Rf 0,22.
Välituote 41 7- /2-(4-fluorifenyyli)etoksi/-2~heptanoni (1,88 g) välituotteesta 44 (6,0 (] ) ja a s e t a nhy d r i d i s t ä (4,2 q), kp.
i 7 2 °/0,7 Torr.
Välituote 42 7-/3-( 4-rnetoks ifenyyli)propoksi/--2-heptanoni (2,17 g) väli- " tuotteesta 45 (5,5 g) ja aset.anhydridistä (3,66 g). TLC /F/ Rf 0,18.
43 8501 1 Välituote 43 //3-(4-bromibutoksi)/propyyli/bentseeni 3- fenyy1ipropanolin (2 g), tetrabutyyliammoniumbisu1 faatin (0,5 g), 1,4-dibromibutaanin (9,5 g) ja 50-prosenttisen natriumhydroksidin (11 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia, laimennettiin vedellä (250 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä (250 ml) ja suolaliuoksella (250 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin väritöntä öljyä. /FCS/-puhdistama1la (120 g), eluoi-malla sykloheks a ani1la ja sen jälkeen /K/-seoksella saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (2,72 g).
TLC (CX - EA 1:9) Rf 0,51.
Välituote 44 l-/2-/(5-bromipentyyli)oksi/etyyli/-4-fluoribentseeni 4 - f luo r ib en ts een i r: t a no l i a (10,0 g), 1,5-dibromipentaania (29 ml), L c t r n-n-bu I. y y J i ammon ium ve t. y su 1 f aa 11 ia (3,2 g, 9 millimoolia) ja vesipitoista 12,5M natriumhydroksidia (109 ml) sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa ;·· yön yli. Seos laimennettiin vedellä (400 ml), uutettiin dietyylieetterillä (3 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin. Jäännösöljy puhdistettiin /FCS/-systeemillä eluoimalla CX - ER-seoksella (100:0-+100:6), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (14,37 g).
TLC (ER-CX , 19:1) Rf 0,22.
Välituote 45 1-/3-/(5-bromipentyyli)oksi/propyyli/-4-metoksibentseeni 4- metoksib ents eon ipropanolia (7,5 g) ja 1,5-dibromipenta ania (30,5 g) sekoitettiin nopeasti huoneen lämpötilassa tetra-n- - butyy liammoniumbisulfaatin (1,02 g) ja 12,5M natriumhydroksidin (36 ml) kanssa 16 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä 44 85011 ( J 7 U ml), uutettiin d 1 e t y y 11 e e 11 e r i 1 1 ä (3 x 200 ml) j a yhdistetyt: orgaaniset. uutteet pestiin peräkkäin vedellä (170 ml) ja suolaliuoksella (170 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (34,8 g). Öljy /FCS/ puhdistettiin eluoimalla ER - CX-seoksella (0:100 4:96), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (8,83 g). TLC (CX-ER 79:1) Rf 0,1 (93:7:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena (0,88 g), sp. 108-109°. TLC /M/ Rf 0,25.
Välituote 46 1.1- dimetyyli-7-(2-fenyylietoksi)heptaanihappo n-butyy1i1iLlumi a heksain i ssa (1,6M; 172 ml) lisättiin tipottain typen alla -78°:ssa di-isopropyyliamiiniin (27,5 g) tetrahydro-furaanissa (40 ml). Seos lämmitettiin 0°:een, sekoitettiin 45 minuuttia ja lisättiin tipottain isovoihappoa (12,0 g). Saatua suspensiota sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja välituote 33 (25,0 g) lisättiin tipottain. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, käsiteltiin hitaasti suolahapolla (2M; 350 ml) ja uutettiin dietyy1ieetteri1lä (2 x 250 ml). Kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös puhdis---- Lettiin si likapy lväässä (Merck 9385; 300 ml) /B/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (17,0 g). TLC /L/ Rf 0,35.
Välituote 47 1.1- dimetyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyylikarbamaattisuola, ____ fenyylimetyyliesteri
Etyyliklooriformaattia (3,26 g) asetonissa (10 ml) lisättiin välituotteen 46 (8,0 g) ja t r iet y y 1 ia mi in in (3,03 g) liuokseen : asetonin (100 ml) ja veden (10 ml) seoksessa 0°:ssa. Seosta sekoitettiin 40 minuuttia 0°:ssa ja lisättiin tipottain natriumatsidia (2,25 g) vedessä (25 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 45 8501 1 vedellä (200 ml) ja uutettiin tolueenilla (2 x 200 ml). Kuivattiin (Na^SO^) uute, haihdutettiin puoleen tilavuuteen, kuumennettiin 2 tuntia 70-80°:ssa ja tolueeni poistettiin alipaineessa. Saatua isosyanaattia bentsyylialkohOlissa (20 ml) kuumennettiin 60 tuntia 80-83°:ssa ja bentsyylialkoholi [toistettiin alipaineessa (1 Torr). Jäännös puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385; 300 ml) eluoimalla CX - ER-seok-sella (17:3), jolloin saatiin otsikkoyhdist e värittömänä öljynä (7,45 g). TLC /L/ Rf G,25.
Välituote 48 l,l-dimetyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksaaniamiini Välituotteen 47 (6,8 g) liuos etanolissa (100 ml) hydrattiin 10¾ palladium/hiilellä (0,5 g) 40 minuutin aikana, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (4,3 g ) .
V a J .1 tuoli. 49
Met yyli 5-/2-(dimetyyliamino)-l-hydroksietyyli/-2-fenyyli- metoksi )bentsoaatti ---- Dime t yy 1 ia mi in ia (33¾ etanolissa, 156 ml) lisättiin metyyli 5-( bromi ase t y y 1 i )-2 - ( f en yy 1 ime t o ksi ) ben t soaa t in (105,8 g) sekoitettuun suspensioon absoluuttisen etanolin (1 1) ja ;; tetrahydrofuraanin (1 1) seoksessa. Saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, käsiteltiin natriumboori-hydridillä (25 g) ja sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa.
____ Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin vettä (500 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml), yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na^SO^) ja väkevöitiin tyhjiössä. Tuote puhdistettiin kaksi kertaa /FCS/-menetelmäl1ä, eluoitiin EA-me tanoli-1rietyyli ami ini1 la ( 80:20:1 ), jolloin saatiin otsikkoyhdiste nahanvärisenä kiinteänä aineena (59,8 g), up. 79-71°.
46 8501 1 Välituote 50 (R)-metyyli-5-/2-(dimetyyliamino)-l-hydroksietyyli/-2-( feny y 1 ime toksi )bent soaa t; t i/S - ( R* 1 R )-2,3-bis/(4-metyyli-bentsoyyli)oksi/but aanidioaatti (1:1) (suola)
Sekoitettiin keskenään välituotetta 49 (50 g) kuumassa metanolissa (250 ml) ja (-)-di-p-toluoyyliviinihapon mono- hydraattia (60 g) kuumassa metanolissa (250 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin kolme kertaa uudelleen metanolista (25 ml/g), jolloin saatiin otsikko^hdiste valkoisina neulasina (16,4 g), sp. 169-170° /a/1B'2 -108,30 (c 0,51, CH OH) 0 Välituote 51 (R) -metyyli 5-/2-(dimetyyliamino)-l-hydroksietyyli/-2-(fenyylimetoksi)-bentsoaatti Välituotetta 50 (16,4 g) uutettiin etyyliasetaatin (175 ml) ja 6N ammoniumhydroksidin (8,4 ml) seoksella vedessä (175 ml). Orgaaninen kerros pestiin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella, kuivattiin (N a £ 50 ^ ) ja väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikko-yhdiste viskoosisena öljynä (7,9 g). TLC ( E A-me t ano 1 i -1 r i-etyyliamiini 80:20:1) R f = 0,23.
Välituote 52 (R)-B-hydroksi-3-(metoksikarbonyyli)-N,N,N-trimetyyli-4-(fenyylimetoksi)bentseenietaaniamiinijodidi Välituotetta 51 (7,85 g) ja metyy1ijodidia (17,5 ml) asetonissa (55 ml) sekoitettiin refluksoiden 3 tuntia typen alla.
Asetoni poistettiin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin kloroformia (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä (12,2 g). Kiteyttämällä . . uudelleen metanolista saatiin otsikkoyhdist e likaisenvalkoisena kiinteänä aineena (4,5 g), sp. 85-120° -32,2° 47 8501 1 (c 0,7, DMSO) Välituote 53 (IQ-m o tyyli 5-okslranyyli-2-(renyylimetoksi)bentsoaatti Välituotteen 52 lämmin suspensio kuivassa asetonitriilissä (200 ml) käsiteltiin tetrametyy1iammoniumfluoridi-bi-meta-no1i-so 1vaati1la (5,5 g) ja sekoitettiin 2,5 tuntia refluk-soiden, samalla koko ajan poistaen tisle. Jäähdytetty reaktio-seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjiössä puolikiin-teäksi aineeksi. Lisättiin kuivaa dietyy1ieetteriä (100 ml) ja seos suodatettiin uudelleen. Suodos väkevöitiin öljyksi, joka puhdistettiin /FCS/-menetelmällä eluoimalla CX-EA-trietyyliamiinilla 80:20:1, jolloin saatiin otsikko- n 7 iO _ yhdiste värittömänä öljynä (1,98 g). /a/z ' + 19,9° (c 0,8 6 , bent seeni ) . ^ ILO ( 0 X -I A-1 r inf. y y 1 i a mi in i 80:20:1 ) Rf = 0,14.
Välituote 54 (R)-metyyli 5-/l-hydroksi-2-/(fenyylimetyyli)/6-(3-fenyyli-propoksi)heksyyli/amino/etyyli/-2-(fenyylimetoksi)bentsoaatti )Välituotetta 53 (1,9 g) ja välituotetta 22, vapaana emäksenä (2,17 g) metanolissa (50 ml) sekoitettiin refluksoiden 6 tuntia typen alla. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös-öljy puhdistettiin /FC5/-menetelmä1lä eluoiden CX-EA-tri-etyyliamiinilla 75:25:1, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 2 gO — vaaleankeltaisena öljynä, (2,1 g) . /ot / -62,4 (c 0,74,
IIC D
(CX-EA-trietyyliamiini 80:20:1) Rf - 0,12.
Välituote 55 (R)-(-)-4-(fenyylimetoksi)-o^-//(fenyylimetyyli)/6-(3- fenyylipropoksi)heksyyli/amino/metyyli-1.3-bents.eeni- d ime tanoli 48 8501 1 Välituotetta 54 (2,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) lisättiin typen alla litiumalumiinihydridin (300 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laitettiin öljy-hauteelle, esikuumenriettiin 80°:een ja sekoitettiin refluk-soiden 5 minuuttia. Jäähdytetty seos käsiteltiin varovasti vedellä (40 ml) ja dietyylieetterillä (40 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen dietyylieetterillä (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na^O^) ja väkevöitiin tyhjiössä. /FCS/-puhdistama 11a ja käyttämällä CX-EA-trietyyliamiinia 66:33:1 eluenttina saatiin otsikkoyhdiste kirkkaana värittömänä öljynä, (1,70 g). /a/£ - 64,6° (c 0,6, CHC13) TLC (CX-EA-trietyyliamiini 66:33:1) Rf = 0,15.
Välituote 56 /4-(4-bromibutoksi)butyyli/bentseeni (2,44 g), TLC (syklo-heksaani-EA 9:1) Rf 0,68, valmistettiin samalla tavalla kuin välituote 21 1,4-dibromibutaanista (8,6 g) ja bentseeni-butanolista (2 g).
Esimerkki 1 4-hydroksi-*'*'-///6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/amino/metvyii-l<3-bentseenidimetanoli, hydraatti : Välituotteen 1 (0,93 g), välituotteen 2 (1,6 g), pyridiinin (1 ml) ja dimetyy1iformamid in (25 ml) seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 viikkoa. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikapy1väässä (Merck 9385: 250 ml) /1/, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy hierrettiin die t y y li ee 11. er in kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste kermanvärisenä kiinteänä aineena (0,20 g), sp.
89-91°. TLC /M/ Rf 0,1.
49 8501 1
Esimerkki 2 4-hydroksi-q^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli- r,3-frentseen.idimetanoli Välituotteen 1 (8,9 g), kaliumjodidin (4,0 g), trietyyliamiinin (5 ml) ja dimetyyliformamidin (250 ml) liuos 70°:ssa käsiteltiin tipottain välituotteella 3 (7,3 g). Liuosta kuumennettiin 1 tunti 65-70°:ssa ja DMF poistettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin vedellä (200 ml) ja saatu emulsio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Hiertämällä jäännöstä 16 tuntia ER/10?i EA-seoksen (200 ml) kanssa, saatiin suspensio, josta otsikko-yhdiste otettiin talteen valkoisena kiinteänä aineena (2,6 g), sp. 75,5-76,5°. TLC /M/ Rf 0,2.
Esimerkki 3 4-hydroksi-ot^-///6-(4-fenyylibutoksi )heksyyli/amino/metyyli/- 1,3-bentseenidimetanoli Välituotteen 4 (2,2 g) ja välituotteen 6 (1,0 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (25 ml) hydrattiin huoneen 1 ä m -Γ"pötilassa ja ilmakehän paineessa 10¾ palladium/hiili-kata- · lyytillä (0,2 g). Seos suodatettiin hyflon läpi ja haihdutettiin öljyksi. /FCTS/-puhdistamalla (40 g) /N/ saatiin öljyä, joka dietyy1ieetterin kanssa hierrettäessä antoi otsikko-yhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (0,77 g), sp. 75-76°, sek. sp. 74-76° esimerkin 2 tuotteen kanssa. TLC EN /N/ :·: Rf 0,31.
Esimerkki 4 4-hydroksi-g^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/- metyyli/-lt3-bentseenidimetanoli ·' ‘ Välituotetta 6 (0,5 g) lisättiin välituotteen 1 (0,5 g) sekoitettuun suspensioon metanolissa (5 ml) 23°.ssa.
™ 85011
Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia, lisättiin natriumboorihydridiä (0,5 g) ja sekoittamista jatkettiin 7 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (50 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml) ja orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. /FCTS/-puhdistamalla (30 g) saatiin öljyä, josta hierrettäessä kylmän dietyyli-eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,25 g), sp. 76-77°, seka-sp. 75-76° esimerkin 2 tuotteen kanssa.
TLC EN/N/ Rf 0,31.
Esimerkki 5 4-hydroksi-g^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/(fenyylimetyyli)- amino/metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli Välituotteen 7 (51 g) ja 4-bromiasetyyli-2-(hydroksimetyyli)-feno 1 id ia seta atin /valmistettu 36,25 g:sta 4-asetyyli-2-(hydro k s ime t y y 1 i ) f eno 1 id iaseta a 11 i a / liuosta kloroformissa (410 ml) sekoitettiin 24 tuntia refluksoiden, jäähdytettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännösöljy liuotettiin tolueeniin . (75 ml) ja väkevöitiin. Öljy liuotettiin tolueeniin (125 - ml), pestiin vedellä (150 ml) ja suolaliuoksella (50 ml).
! Vesiliuokset uutettiin tolueenilla (30 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (50 ml) ja väkevöitiin. Puhdistamaton ketoamino-dia seta a11i sekoitettiin etanoliin (155 ml) ja lisättiin tipottain 10N suolahappoa (4B ml) pitämällä lämpötila alle 20°C. Liuoksen annettiin seistä 2 päivää 0°C:ssa, minkä jälkeen se käsiteltiin etanolilla (180 ml) ja natrium-hydroksidilla (17,6 g) vedessä (18 ml) samalla pitäen lämpötila alle 15°. Lisättiin natriumboorihydridiä (11,06 g) ja natrium-hydroksidia (2,11 g) vedessä, minkä jälkeen 24 tunnin kuluttua lisättiin lisää natriumboorihydridiä (0,5 g) 48 tunnin aikana. Seos neutraloitiin 2N rikkihapolla ja väkevöitiin . ·.. lietteeksi, joka jaettiin 2N natriumkarbonaatin (100 ml) ja etyyliasetaatin (200 ml) kesken. Orgaaninen kerros käsiteltiin uusilla erillä 2N natriumkarbonaattia (100 ml) 51 8501 1 ja etyyliasetaattia (200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Puhdistamaton trioli kr omatogra fo itiin Sorbsil'lla ( 700 g), /G/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (26,5 g), joka tunnistettiin NMR-spektrin a v u 11 a .
Esimerkki 6 4-hydroksi-o^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1,3-bentseenidimetanoli Välituotteen 8 (0,4 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (25 ml) hydrattiin 23°:ssa ja ilmakehän paineessa 10¾ pal-ladium/hiili- (0,2 g) ja 10¾ platina/hiili- (0,2 g) katalyyteillä. Seos suodatettiin hyflon läpi ja haihdutettiin öljyksi. Puhdistamalla /FCTS/-meneelmällä (20 g) /N/ saatiin öljyä, joka hierrettäessä dietyylieetterin kanssa antoi otsikkoyhdistenu valkoisena kiinteänä aineena (0,21 g), sp . /6,5-//,5°, sek.sp. 75,5-76,3° esimerkin 2 tuotteen kanssa.
ΓLC EN /N/ Rf 0,31.
Esimerkki 7 2,2-dimetyyli-o-///6-(4-fenyylbutoksi)heksyyli/amino/- metyyli/-4H-1.3-bentsodioksiini-6-metanoli Välituotteen 10 (1 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (20 ml) hydrattiin 23°:ssa ja ilmakehän paineessa 10¾ pal-ladium/hiili- (0,1 g) ja 10¾ platina/hiili- (0,1 g) katalyyteillä. Seos suodatettiin hyflon läpi ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi hitaasti. Kiinteä aine lietettiin heksaaniin, erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä (0,72 g), sp. 68-70°.
TLC EN (EA - Me o II 19:1) Rf 0,45 5z 8501 1
Esimerkki 8 4-hydroksi--///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimet.anoli Välituotteen 12 (0,3 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin 1itiumalumi inihydridin (0,26 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0°:ssa typen alla. Seosta sekoitettiin 23°:ssa 20 tuntia, laimennettiin varovasti vedellä (30 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 2M suolahapolla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin /FCTS/-menetelmällä /N/. Hiertämällä saatua öljyä kylmän dietyy1ιeetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,064 g), sp. 75-76,5° sek.sp. 75-60° esimerkin 2 tuotteen kanssa. TLC EN/N/ Rf 0,31.
Esimerkki 9 4-hydroksi-g^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanoli Välituotteen 13 (0,91 g) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin 15 minuutin aikana metyyli 5-(bromiasetyy1i)-2 - hydroksibentsoaatin (1 g) ja N ,N-di-isopropyylietyyliamiinin (0,85 g) sekoitettuun liuokseen tetrahydrofuraanissa (10 ml) 0°:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa, laimennettiin eetterillä (50 ml), pestiin 0,5M suolahapolla (50 ml), 8-prosenttisena natriumbikarbonaatilla (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Puhdistamalla /FCS/-menetelmällä (60 g) /0/ saatiin glysyyli-. välituotetta öljynä (0,6 g). Tämän öljyn (0,6 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin litiumalu-miinihydridin (0,25 g) sekoitettuun lietteeseen kuivassa : ‘ - tetrahydrofuraanissa (25 ml) typen alla 23°:ssa. Seosta : ·.: sekoitettiin 18 tuntia, laimennettiin varovasti vedellä 53 8501 1 (.50 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 2M suolahapolla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon Θ natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Kuivattu uute haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin /FCTS/-menetelmällä (20 g) /N/, jolloin saatiin öljyä, joka hierrettäessä dietyy-lieetterin kanssa antoi otsikkoyhdisteen va 1 k öisenä jauheena (0,12 g), sp. 75,5-76,5°, sek.sp. 75-76° esimerkin 2 tuotteen kanssa. TLC EN /N/ Rf 0,31.
Esimerkki 10 4-hydroksi-ot^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli)amino/metyyli/-1 ,3-bentseenidimetanoli Välituotteen ]4 (0,58 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin 10 minuutin aikana litiumalumiinihydridin (0,5 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) 0°:ssa typen alla. Seosta sekoitettiin 18 tuntia 23°:ssa, 1äimennettιin varovasti vedellä (50 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 2M suolahapolla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Uute pestiin suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin Na2S0^) ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdis-tetiin /FCTS/-menetelmä 11 ä /N/, jolloin saatiin vaaleankel-- - täistä öljyä. Hiertämällä kylmän dietyylieetterin kanssa ( saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,115 g), sp. 76-77° sek.sp. 75,5-76,5 esimerkin 2 tuotteen kanssa. --· ILC EN/N/ Rf 0,31.
Esimerkki 11 2,2-dimetyyli-g-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/(fenyyli-me tyyli )amino/me tyyli/-4H-l,3-bentsodioksiini-6-nietanoli ;;; Välituotteen 16 (0,24 g) ja välituotteen 7 (0,8 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 ml) refluksoitiin typen : ‘ - alla 24 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin : /F C S/-mene t elmä 11 ä / J / , jolloin saatiin o t s ikk oy h di s t e 50 8501 1 vaaleankeltaisena öljynä (0,18 g). TLC /0/ Rf 0,49.
Esimerkki 12 2.2- d imet yyli - g-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/(fenyyli-metyy1i)amino/met y y1i/-4H-1,3-bentsodioksiini-6-metano1i Välituotteen 15 (0,2 g) ja välituotteen 7 (0,7 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) refluksoitiin typen alla 18 tuntia. Seos laimennettiin dietyylieetterillä (15 ml), pestiin B-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuoksella (15 ml) ja suo 1 a laiuoksella (10 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (0,8 g). Puhdistamalla öljy /FCS/-menetelmäl1ä (20 g) /J/ saatiin otsikkoyhdist e vaaleankeltaisena öljynä (0,09 g) . TLC /0/ R f' 0,49.
Esimerkki 13 4-hydroksi-g^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/aroino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanoli
Esimerkin 7 tuotteen (0,3 g) liuos metanolissa (2 ml) laimennettiin 2M suolahapolla (2 ml) ja liuosta pidettiin 5 tuntia 23°:ssa. Lisättiin etyyliasetaattia (15 ml) ja seos pestiin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla (15 ml) ja suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin väritöntä öljyä. Hiertämällä dietyylieetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,23 g), sp. 76-77°, sek.sp. 75,5-77° esimerkin 2 tuotteen kanssa. TLC EN/N/ Rf 0,31.
Esimerkki 14 4-hydroksi-g^-//(6-(4-fenyylibutoksi )heksyyli/amino/metyyli/--: ‘ 1,3-bentseenidimetarioli
Esimerkissä 5 kuvattu tuote (230 g) etanolissa (1,3 1) - . pelkistettiin vedyllä 10¾ pa 1ladium/hii1i-katlayytin (46,5 % tahna vedessä; 60 g) läsnäollessa. Katalyytti ja liuotin 55 8 501 1 poistettiin ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (2 1). Liuos dekantoit. iin pienestä määrästä liukenematonta kumia ja annettiin- seistä yön yli. Suodattamalla seos saatiin otsikkoyhdiste (147 g), sp. 75-77°.
Esimerkki 15 4-hydroksi-g'1,-///6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/ amino/me t y yl i /-1, 3 - b e n t s e e n i d i m e t a n o 1 i, hydraatti Välituotteen 20 (30 mg) liuos etyyliasetaatissa (20 ml) hydrattiin palladium/hiilellä (10 %, noin 20 mg) 5 tunnin aikana, suodatettiin hyflon läpi ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (27 mg). TLC (EA-etanoli-NH^ 10:1:1) Rf 0,5. HPLC. Pylväs: 5u Hypersil 5mm x 10 mm, γ max: 276 nm; virtausnopeus: 2 ml/min.; eluentti: HX-EA-isopropano 1i-NH 10:1:1:0,15, retentioaika 11,5 min.
Esimerkki 16 4-hydroksi-o^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanolibentsoaattisuola
Esimerkin 2 yhdisteen (2,3 g) liuos etyyliasetaatissa (5 ml) 40°:ssa lisättiin bentsoehapon (0,7 g) liuokseen etyyli-— asetaatissa (5 ml) 40°:ssa. Liuotin jäähdytettiin 0°:een ja etyyliasetaatti erotettiin dekantoimalla saadusta kiinteästä aineesta. Tämä kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä (3x5 ml) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, sp. 117-117,5°.
Esimerkki 17 4-hydroksi-g^-///6— (4—fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanoli 2-hydroksibentsoaatti (suola) 2-hydroksibentsoehapon (0,83 g) liuos lämpimässä isopropa- 5* 8501 1 nolissa (10 ml) lisättiin esimerkin 2 yhdisteeseen (2,50 g) isopropanolissa (10 ml). Seosta laimennettiin yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen tuote otettiin talteen, pestiin isopropanoli1la (3x5 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 6 0 ° : s s a , jolloin saatiin otsikkosuola värittömänä kiinteänä aineena, sp. 134-135°.
Seuraavat suolat (esimerkit 18-21) valmistettiin samalla tavalla esimerkin 2 yhdisteestä.
Esimerkki 18 4-hydroksi-ct^-///6- ( 4-fenyy li but oksi )heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetano1i 4-klooribentsoaatti (suola)
Tuote suli 117-1190:ssa, osittain kiteytyi ja uudelleensuli 2 3 4° : ss a.
Esimerkki 19 4-hydroksi-Qi'',-///6-(4-fenyylibutoksi )heksyyli/amino/metyyli/- 1.3- bentseenidimetanoli 4-hyroksibentsoaatti (suola), sp. 136,5-138°.
Esimerkki 20 4-hydroksi-0^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/- ____ 1,3-bentseenidimetanoli l-hydroksi-2-naftaleenikarbosylaatti (suola ) , sp. 137-138°
Esimerkki 21 4-hydroksi-0^-///6-(4-fenyylituloksi)heksyyli/aminometyyli/-1f3-bentseenidimetanoli 3-hydroksi-2-naftaleenikarboksylaatti (suola), sp. 135-137°
Esimerkki 22 4 -hytdroksi-0^-///6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/amino/metyyli/-1 t3-bentseenidimetanolisulfaa11i (2:1) (suola) 57 8501 1 li ikk ihappon (98 % u/w, 613 mg) lisättiin etanoliin (10 ml) ja osa liuoksesta (5,2 ml) lisättiin esimerkin 2 yhdisteen emäksen (2,5 g) liuokseen etanolissa (10 ml). Kun liuoksen annettiin seistä av/okaulaisessa kolvissa 24 tuntia, siitä saostui neulasia, jotka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla (2x5 ml) ja kuivattiin 50°:ssa tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkosuolaa (1,89 c), sp. 117,5-119,5°*
Esimerkki 23 4-hydroksi-q^-///6-(3-fenyylipropoksi)heksyyli/amino/metyyli/- 1,3-bentseenidimetanoli Välituotteen 1 (0,84 g), välituotteen 21 (1,0 g), N,N-di-isopropyylie tyylinmiinin (0,706 g, 0,95 ml) ja dimetyyli-formamidin (7,3 ml) seosta kuumennettiin 1 tunti 80°:ssa. Kirkas ruskea liuos laimennettiin vedellä (75 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 4 2N suolahapolla ja sen jälkeen tehtiin emäksiseksi kiinteällä ka 1iumbikarbonaati1la pH-arvocn 8. Samea vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä (75 ml) ja suolaliuoksella (35 ml). Yhdistetyt kuivatut (Na2S0^) uutteet haihdutettiin ja jäännösöljy puhdistettiin /FCS/-mene-telmällä /1/, jolloin saatiin dietyylieetterin kanssa jauha-misen jälkeen (25 ml) otsikkoyhdiste (0,279 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 77-78°. TLC /1/ Rf 0,13.
Esimerkki 24 4-hydΓoksi-o^'ί-//(fenyylimetyyli)-/6-(3-fenyylipΓopoksi)heksyy- li/amino/metyyli-l,3-bentseenidimetanoli Välituotetta 23 lisättiin 15 minuutin aikana natriumbis (2-metoksietoksi )alumiinihydridin (3,4M liuos tolueenissa; 33 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) liuokseen samalla kun lämpötila pidettiin välillä 4° ja 18° typen alla. Seosta pidettiin 1,75 tuntia 15°:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin : - ' 5°;een ja käsiteltiin hyvin varovasti vedellä (10 ml).
Suodos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös etyyliasetaatissa on 8501 1 (250 ml) ja käsiteltiin 2N suolahapolla (250 ml). Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2N Na^CO^-l iuoksella (200 ml) ja vedellä (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdist e oranssinvärisenä öljynä (15,B g).
TLC (ER) Rf 0,3.
Esimerkki 25 4-hydroksi-a*-///6-(3-fenyylipropoksi)heksyyli/amino/metyy1i/-J , j-br;nt3eenidimetanol ι
Esimerkin 24 tuote (19 g) etanolissa (150 ml) hydrattiin 10¾ palladium-hiili-katalyytin (5,2 g) läsnäollessa. 2 tunnin ja 40 minuutin kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Saatu vaaleankeltainen öljy kiteytyi etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, (10,1 g), sp. 82-84°.
Analyysi, saatu: C , 71,7 6; H,8,60; N,3,43.
C25H35N04’ lasketl-u 0,71,78; H,8,79; N, 3,49¾.
Esimerkki 26 4-hydroksi-a^-//(fenyylimetyyli)-/6-(3-fenyylipropoksi)- heksyyli/amino/mctyyli/-lt3-bentseenidiroetanoli 4-bromia setyy1i-2-(hydroksimetyyli)fen oli dia setäätin /valmistettu 4-asetyyli-2-(hydroksimetyyli)fenolidiasetaatista (30 g)/ liuos kloroformissa (221 ml) käsiteltiin propyleeni-oksidilla (16,7 g) ja välituotteen 22 hydrokloridilla (43,4 g). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin tolueeniin (200 ml) ja pestiin vedellä (2 x 50 ml). Tolueeniliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin etanolin (270 ml), veden (117 ml) ja 10N suolahapon (89 ml) seokseen. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Tämä puhdistamaton hydro kloridi liuotettiin-'etanoliin (283 ml) ja sekoitettua liuosta käsiteltiin natriumhydroksidin (3,53 59 8501 1 g) liuoksella vedessä (3,53 ml) pitämällä lämpötila alle 20 . Liuos jäähdytettiin alle 10° ja 0,5 tunnin aikana lisättiin natriumboorihydridin (0,15 g) ja natriumhydroksidin U,26 g) liuos vedessä (34,9 ml) pitäen lämpötila alle 10 . Seosta sekoitettiin 24 tuntia 20°:ssa ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon 7,3 5N rikkihapolla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin (291 ml) ja 2N natriumkarbonaatin (176 ml) seokseen. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 117 ml), yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin IN natriumkarbonaatilla (162 ml) ja vedellä (8 x 162 ml) ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy puhdistet-I iin py1väskromatograafisesti (Sorbsil, 500 g) /0/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (17,0 g). Tämä yhdiste pelkistettiin esimerkin 25 mukaisesti esimerkin 23 yhdisteeksi.
Esimerkki 27 4-hydroksi-o^-///6-(3-fenyylipropoksi)heksyyli/amino/roetyyli- 1,3-bentseenidimetanoli, sulfaatti (2:1) suola Väkevän rikkihapon (0,3 g) liuos etanolissa (5 ml) lisättiin esimerkin 23 emäksen (2,4 g) lämpimään liuokseen etanolissa (10 ml). Otsikkosuola saostui valkoisena kiinteänä aineena (1,9 g) , sp. 111-112°.
Esimerkki 28 a^-///6-/2-(2<6-dimetyylifenyyli)etoksi/heksyyli/amino/-metyyli/-4-hydroksi-l,3-bentseenidimetanoli, hemihydraatti Välituotetta 26 (2,0 g) lisättiin tipottain välituotteen 1 (2,34 g), kaliumjodidin (0,9 g) ja trietyyliamiinin (4 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (60 ml) 60°:ssa. Liuosta sekoitettiin yksi tunti 60-70°:ssa ja sen jälkeen lisättiin veteen (800 ml). Emulsio haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä. Puhdistamalla öljy silikapylväässä (100 ml) /1/ saatiin väritöntä öljyä. Hiertämällä tätä öljyä dietyy1ieetterin kanssa (25 ml) saatiin valkoista 60 8501 1 kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista..
Näin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,43 g), sp. 83-86°. TLC /M/ Rf 0,15.
Ueuraavat esimerkit valmistettiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla .
Esimerkki 29 a^-///6-/3-( 4-f luor i f enyy li )propoksi/hlBksyy 1 i/- amino/metyyli/-4-hydroksi-l ,3-bentseenidimetanoli. sp. 63-67° välituotteesta 1 ja välituotteesta 27. /FCS/ käyttämällä EA-CH^OH-trietyyliamiinia 89:10:1 eluenttina.
Esimerkki 30 ot"*-///6-/2-( 3-k loor if enyy li ) et oks i/heksyyli/- amino/metyyli-4-hydroksi-l,3-bentseenidimetanoli, sp. 76-78° välituotteesta 1 ja välituotteesta 28. /FCS/ käyttämällä EA-CH^OH- trietyyliamiinia 89:10:1 eluenttina.
Esimerkki 31 4-h y d ro ks i-ot^ -///6-/2 - ( 4-me t y y 1 i f eny y 1 i ) - etoksi/heksyyli/amino/metyyli/-l,3-bentseeni-;Y- dimetanoli, sp. 88,5-93,5°, välituotteesta 1 ja välituotteesta 32. /FCT5/ käyttämällä : _- EA-CHj0H 3:1 eluenttina.
Esimerkki 32 4-hydroksi-a^-///5-(4-fenyylibutoksi)pentyyli/amino/-metyyli/-!,3-bentseenidimetanoli Välituotteen 1 (1,15 g), dimetyy1iformamidin (10 ml), N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (1,2 g) ja välituotteen 34 (0,9 g) seosta kuumennettiin 2 tuntia 75°:ssa. Seos laimennettiin vedellä (150 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon -·- 4 2M suolahapolla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8 kiinteällä : ka 1 iumbikärbonaati 1 la ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 80 ml). Uutteet pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 61 8501 1 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy puhdistettiin /ECTS/-menetelmä11ä käyttämällä eluenttina EA-metanoli-trietyyliamiinia (85:15:1), jolloin saatiin tuote öljynä. Tämä liuotettiin lämpimään etyyliasetaattiin (15 ml) ja jäähdytettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 1 ik ais enva1koisena kiinteänä aineena (0,35 g), sp. 117-119°. TLC EN (EA - CH30H 17:3) Rf 0,32.
Esimerkki 33 4-hydroksi-g^-///6-/2-(4-roetoksifenyyli)etoksi/heksyyli/-amino/metyyli/-!,3-bentseen id imetanoli Välituotteen 1 (0,95 g), välituotteen 35 (1,50 g) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (1,35 ml) seosta dimetyyli-fcrmamidissa (kuivattu molekyyliseula 11a, 11 ml) kuumennettiin 1 tunti typen alla 80°:ssa. Kirkas ruskea liuos tehtiin emäksiseksi 8-prosenttisellä natriumbikarbonaattiliuoksella (36 ml) ja samea seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 110 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin vedellä (110 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin. Saatu öljy (2,43 g) puhdistettiin /FCS/-menetelmällä /1/, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kun tätä hierrettiin dietyylieetterin kanssa (25 ml) saatiin -·' otsikkoyhdist e valkoisena kiinteänä aineena (0,582 g), : sp. 101-102°.
Analyysi, saatu: C ,68,65 ; H,8,55; N,3,35.
C24H35N°5' laskettu C , 69,05 ; H,8,45; N,3,5¾.
Esimerkki 34 4-hydroksi-a1-///l-metyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/-amino/metyyli/-l. 3-bentseenid imetanoii Välituotteen 4 (0,94 g) ja välituotteen 36 (0,6 g) liuos etanolissa (40 ml) hydrattiin 20 tunnin aikana 10¾ palladium/ hiilellä (0,25 g) ja 5¾ piStina/hiileilä(0,25 g), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikapylväässä 62 8501 1 (Merck 9385, 50 ml) /1/, jolloin saatiin väritöntä öljyä. Hiertämällä öljyä dietyylieet.terin kanssa (10 ml) saatiin otsikkoyhdist e valkoisena kiinteänä aineena (0,3 g), sp. 08-76°. TLC /M/ Rf 0,2.
Esimerkki 35 4-hydroksi-a'''-///l-metyyli-6-(4-fenyylibutoksi)heksyyli/- amino/metyyli/-lt3-bentseenidimetanoli Välituotteen 4 (1,39 g) ja välituotteen 37 (1,0 g) liuos etanolissa (40 ml) hydrattiin 26 tunnin aikana 10% palladium/ hiilellä (0,2 g) ja 5% platina/hiil ellä (0,2 g), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385; 100 ml) /1/, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,62 g), sp. 57-60°. TLC /M/ Rf 0,2.
Esimerkki 36 4-hydroksi-Qt^-///l-metyyli-5-(3-fenyylipropoksi)pentyyli/- amino/metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli Välituotten 4 (1,6 g) ja välituotteen 38 (1,0 g) liuos etanolissa (60 ml) hydrattiin 20 tunnin aikana 10?0 palladium/-hiilellä (0,3 g) ja 5% p la t ina/hi il el lä (0,3 g), suodatettiin · ; ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385; 90 ml) /1/, jolloin saatiin väritöntä öljyä. Hiertämällä öljy dietyylieetterin kanssa (20 ml) saatiin otsikk oyhdiste11ä valkoisena kiinteänä aineena (0,8 g), sp. 86-93°. TLC /M/ Rf 0,25.
Esimerkki 37 4-hydroksi-g^-///l-etyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyyli/- amino/metyyli/-l»3-bentseenidimetanoli Välituotteen 40 (1,0 g) ja välituotteen 4 (2,19) liuos absoluuttisessa etanolissa (60 ml) hydrattiin palladium/ 63 8501 1 hii1ika ta1yytin (200 mg) ja platina/hii1i-katalyytin (200 mg) seoksella huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa.
18 tunnin kukuttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Puhdistamalla /FCTS/-menetelmällä (120 g) ja käyttämällä eluenttina EA-metanoli-trietyyliamiinia (95:5:1) saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (480 mg), sp. 82-84°, TLC EN (EA-metanoli) (19:1) Rf 0,37.
Esimerkki 38 4-hydroksi-a^-///l-metyyli-5-(4-fenyylibutoksi)pentyyli/-amino/metyyli/-1,3-benteenidimetanoli Välituotteen 4 (1,45 g) ja välituotteen 39 (1,0 g) liuos etanolissa (60 ml) hydrattiin 20 tunnin aikana 10¾ pal-ladium/hiilellä (0,3 g) ja 5-prosenttisella platina/hiilellä (0,3 g), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385; 100 ml) /1/, jolloin saatiin väritöntä öljyä. Hiertämällä öljyä dietyylieetterin kanssa (20 ml), saatiin otsikkoydhiste valkoisena kiinteänä aineena (0,9 g), sp. 64-66°. TLC /M/ Rf 0,2
Esimerkki 39 a^-///6-/2-(4-fluorifenyyli)etoksi/-l-metyyliheksyyli/-amino/metyyli/-4-hydroksi-1.3-bentseenidimetanoli Välituote 41 (623 mg) ja välituote 4 (896 mg) etanolissa (20 ml) hydrattiin esipelkistetylla 5¾ platinaoksidi/hiilellä (0,3 g) ja 10¾ pa 1ladiumoksidi/hii1 el1ä (50¾ tahna, jossa vettä, 0,35 g), kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla (Hyflo) ja jäännös /FCS/-puhdistettiin eluoimalla EA-metanoli-trietyyliamiinilla (94 :5:1+89:10:1), jolloin dietyylieetterin kanssa hiertamisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste kermanvärisenä kiinteänä aineena (652 mg), sp. 60-62°.
Analyysi, saatu: C,68,75; H,8,45; N,3,25.
C24H34FN04» laskettu: C,68,7; H,8,15; N,3,35¾.
t 64 85011
Esimerkki 40 4-hydroksi- -///6-/3-(4-metoksifenyyli)-propoksi-l-metyyliheksyyli/amino/metyyli/-l,3-bentseenidimetanoli Välituotteen 1 (1,45 g) ja väli tuotteen 45 (0,954 g) liuos etikkahapon (0,311 g) ja metanolin (22 ml) seoksessa käsiteltiin huoneen lämpötilassa natriumsyanoboorihydridillä (0,228 g). Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja kaadettiin 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt kuivatut (Na^SO^) uutteet haihdutettiin öljyksi (1,06 g), joka puhdistettiin /FCS/-menetelmällä /1/. Saatu öljy hierrettiin dietyylieetterin kanssa (25 ml) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,731 g), sp. 75-77°. TLC /1/ Rf 0,19.
Esimerkki 41 aX-///l,l-dimetyyli-6-(2-fenyylietoksi)heksyvli/amino/ metyyli-4-hydroksi-l,3-bentseenidimetanoli Metyyli 5-(bromiasetyyli)-2-hydroksibentsoaatin (2,2 g), välituotteen 48 (2,0 g) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (1,16 g) liuosta etyyliasetaatissa (40 ml) refluksoitiin 3 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös dietyyli-eetterissä (50 ml) suodatettiin ja suodos lisättiin tipottain litiumalumiinihydridin (1,6 g) suspensioon dietyylieetterissä (100 ml) 0°:8sa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, käsiteltiin varovasti vedellä (10 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 1 suolahapolla (2M) ja tehtiin kiinteällä kaliumkarbonaatilla emäksiseksi pH-arvoon 8. Saatu liete uutettiin kloroformilla (4 x 200 ml) ja kuivattu uute haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikapylväässä (Merck 9385} 150 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste beigenvärisenä kiinteänä aineena (0,3 g), sp. 68-71°. TLC /M/ Rf 0,2.
Esimerkki 42 (R ) - ( - ) -4-hydroks i-g^-///6- (3-fenyylipropoksi)heksyyli/- t 65 8 501 1 ami no / met y y 1 i -1 , .5- bon t s een i d ime ta no 1 i Välituote 55 ( 750 mg) hydrattiin absoluuttisessa etanolissa (60 ml) esipelksitetyllä 10¾ palladiumoksidi/hiilellä (50¾ tahna, 150 mg). Vedyn kulutus (70 ml) lakkasi kahden tunnin kuluttua. Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi ja suodos väkevöi t iin tyhjiössä. Puhdistamaton tuote /FCS/-puhdistettiin käyttämällä eluenttna EA-metanoli-trietyyli-amiinia 80:2=,1, jolloin saatiin otsikkoyhdiste erittäin v/iskoosisena öljynä (270 mg).
Ominaiskiertokyky /^/539 = -25,7° ( c = 0,5 C H C1 ^ TLC (E A -metano1i-1rietyy1iami ini 80:2 = :1) Rf = 0,22.
Analyysi, saatu: C,71,44; H,8,34; N,3,40 C24H35N04’ lsskettu C , 71,79 ; H,8,79; N,3,49¾
Keksinnön mukaisten yhdisteiden B^-adrenoreseptoreihin kohdistuva stimuloiva vaikutus määritettiin seuraavasti:
Marsun trakeanauliavalmiste T ra kea renka a t laitettiin superf uusiolaitteeseen ja 37°:ssa superfuusioitiin jat.kuvatoimisest i 2 ml/min. nopeudella hapetetulla fysiologisella liuokella (Kreb'in) liuos, joka sisälsi indometasiinia (2,4 x 10~^M) ja atropiinia (4 x 10~^M). Valmisteen jännityksen muutokset mitattiin käyttämällä isometristä venymämittaria. Kokeen ajaksi valmisteet supis-: : ' tettiin lisäämällä superfuusionesteeseen prostaglandiinia F^a (2,9 x 10 ^M). Kunkin kokeen alussa saatiin ^tandardina ·; · - * käytetylle isoprenaliinille (1 x 10” ^ ^ X ^ moolia) kaksi bolus-annos-vaikutuskäyrää antamalla kummallakin annoksella saadun relaksaation saavuttaa maksimiarvonsa : : ennen seuraavaa lisäystä. Tämän annos-vaikutuskäyrän selvit- : : tämisen jälkeen kudoksen annettiin palautua riittävän pitkän ajan (15 - 30 minuuttia). Tämän jälkeen konstrutoitiin \ . ensin isoprenaliinille ja sen jälkeen testattavalle yhdisteelle se k v en t i a a 1 i s e t korisen t r aa 11 o - va iku tu skäy rä t. Nämä muodos- 66 8501 1 lettiin seuraavasti: Infuusioitiin alhainen konsentraatio (isoprenaliini 3 x 10 ^ M; testattava yhdiste 1 x 10 - ^ M) , kunnes saatu reaktio oli saavuttanut maksimiarvonsa, minkä jälkeen infuusio lopetettiin ja kudoksen annettiin palautua enintään 30 minuuttia. Tämän jakson jälkeen toimenpide toistettiin käyttämällä yhä suurempi agonistikonsentraatioitä ja näin saatiin täydelliset kcnsentraatio-vaikutuskäyrät.
Ieho määritettiin vertaamalla näin muodostettua konsentraa-tio-vaikutuskäyraä käyrään, joka oli aikaisemmin saatu isoprena1iini11 e, ja ilmoitettiin yhtä tehokkaana konsentraa-tiona (isoprenaliini = 1), so. laskettiin EC^q testattava yhdiste EC^q isoprenaliini
Kullekin reaktiolle mitattiin myös vaikutusaika aikana, joka kuluu infuusion lopettamisesta 50-prosenttiseen palautumiseen. \/aikutusajoista piirrettiin käyrät reaktiovoi-makkuuden funktiona ja näistä käyristä määritettiin vaikutusajat 50-prosenttiessti maksimaalisille reaktioille.
kuuraavalla menetelmällä osoitettiin keksinnön mukaisten •. yhdisteiden kyky suojata histamiinilla indusoidulta bronko- konstriktiolta:
Koe, jossa käytettiin valveilla olevia marsuja:
Menetelmä! periaatteena on, että bronkokonstriktio aiheuttaa virtaustilavuuden pienenemistä ja siten hengitysnopeuden lisääntymistä. Guinea-marsut laitettiin koko kehon plesytmo-graafiin, so. kammioon, joka on kauluskappaleen avulla erotettu kahteen osaan - pääkammioon ja kehokammioon. Keho-kammion painemuutokset rekisteröitiin pienille paineille tarkoitetulla muuntimella, josta saatiin jatkuva lineaarinen hengitysnopeuden lukema piirturiin yhdistetyn hetkellisen nopeusmittarin avulla. Pääkammio oli yhdistetty paisunta-• ; kammioon, johon määrätyn ajan (tavallisesti 10 - 15 sekuntia) «7 8 5 01 1 painettiin histamiiniaerosolia konsentraatioltaan (tavallisesti 5 mg/ml) määrätystä liuoksesta. Tämän ajan lopussa aerosoli-syöttö lopetettiin, mutta marsun annettiin olla vielä paisutus-kammiossa kosketuksessa aerosolisoituneen histamiinin kanssa, kunnes hengitysnopeus oli kasvanut 40 % tai kun oli kulunut yhteensä 4 minuuttia, riippuen siitä, kumpi tapahtui ennen. Bronkokonstriktion määrä ilmoitettiin hengitysnopeuskäyrän alle jääneenä pinta-alana. Marsut asetettiin alttiiksi ärsytykselle, kunnes niiden hengitysnopeusreaktiot olivat vakioita, minkä jälkeen niille annettiin testattavaa yhdistettä joko aerosolina tai oraalista tietä ja määritettiin uudelleen reaktio histamiinin ensin 30 minuutin kuluttua annoksen jälkeen ja sen jälkeen sopivin välein 24 tuntiin asti annoksen antamisesta. Testaamalla tutkittavan yhdisteen annostusalue määritettiin maksimaalisen suojauksen annossuhde ja aika (24 tuntiin asti), joka his-tamiiniärsytyksen reaktiolta kuluu palautumiseen yhdisteen ennen koetta edeltäville suojatasoille. Jokaisen yhdisteen kukin annos testattiin vähintään neljällä eläimellä.
4-Hydoksi-a1-[[[6-(4-fenyy1ibutoksi)heksyyli]amino]metyy1i]-1,3-bentseenidimetanolin bronkodi11atoorinen teho suhteessa iroprenaliiniin ja kaupallisesti käytettyyn salbutamoliin on esitetty seuraavassa. Taulukosta ilmenee myöskin kyseisten yhdisteiden vaikutus minuuteissa.
Teho Vaikutus (isoprenaliini=l) (min.)
Vaatimuksen 2 mukainen yhdiste 0,64 >12 - >30
Salbutamol 2,0 3,7
Taulukkoarvot osoittavat yhdisteiden tehon verrattuna isoprena-liiniin. Tämän mukaan esimerkiksi 0,64 g keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä vastaa 1 g isoprenaliinia. Vertailukokeista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on vertailu-yhdistettä sekä tunnettua yhdistettä tehokkaampi, jonka lisäksi se on huomattavasti pitkävaikutteisempi kuin salbutamoli.

Claims (2)

  1. 68 8501 1 Patentt i vaat imukset
FI841548A 1983-04-18 1984-04-18 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenetanolaminderivat. FI85011C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8310477 1983-04-18
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB8317087 1983-06-23
GB8329568 1983-11-04
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds
GB8401889 1984-01-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841548A0 FI841548A0 (fi) 1984-04-18
FI841548A FI841548A (fi) 1984-10-19
FI85011B true FI85011B (fi) 1991-11-15
FI85011C FI85011C (fi) 1992-02-25

Family

ID=27449465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841548A FI85011C (fi) 1983-04-18 1984-04-18 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenetanolaminderivat.

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (fi)
JP (2) JPS63264443A (fi)
KR (1) KR920004186B1 (fi)
AR (3) AR244199A1 (fi)
AT (1) AT390611B (fi)
AU (1) AU573212B2 (fi)
BE (1) BE899448A (fi)
BG (1) BG61490B2 (fi)
CA (2) CA1335999C (fi)
CH (2) CH667084A5 (fi)
CY (1) CY1482A (fi)
CZ (1) CZ285602B6 (fi)
DE (4) DE3448452C2 (fi)
DK (2) DK167493B1 (fi)
ES (2) ES8505641A1 (fi)
FI (1) FI85011C (fi)
FR (1) FR2545482B1 (fi)
GB (2) GB2140800B (fi)
GR (1) GR79925B (fi)
HK (1) HK36889A (fi)
HU (1) HU200160B (fi)
IE (1) IE57237B1 (fi)
IL (1) IL71569A (fi)
IT (1) IT1199112B (fi)
KE (1) KE3864A (fi)
LU (2) LU85329A1 (fi)
MX (1) MX9203226A (fi)
MY (1) MY102087A (fi)
NL (2) NL188406C (fi)
NO (2) NO159016C (fi)
NZ (2) NZ207885A (fi)
PH (1) PH21574A (fi)
PT (1) PT78443B (fi)
SE (1) SE462594B (fi)
SG (1) SG12289G (fi)
SK (1) SK278120B6 (fi)
ZW (1) ZW6584A1 (fi)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK633588A (da) * 1987-11-13 1989-05-14 Glaxo Group Ltd Aminderivater
PT89239B (pt) * 1987-12-18 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de drivados de etanolamina
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
EP0416925A3 (en) * 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
JP3042866B2 (ja) * 1989-09-08 2000-05-22 グラクソ・グループ・リミテッド 呼吸疾患治療薬
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
PT95542B (pt) * 1989-10-10 1999-09-30 Glaxo Group Ltd Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina
TW197380B (fi) 1990-03-02 1993-01-01 Glaxo Group Ltd
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
WO1995015953A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Ciba-Geigy Ag Novel substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
CA2217954C (en) * 1995-04-14 2005-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for salmeterol
SK284448B6 (sk) 1995-04-14 2005-04-01 Glaxo Wellcome Inc. Merací dávkovací inhalátor
TR199701167T1 (xx) 1995-04-14 1998-03-21 Glaxo Wellcome Inc. Albuterol i�in �l��lm�� doz inhaleri.
NZ306281A (en) * 1995-04-14 1999-07-29 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler with part or all internal surfaces coated with fluorocarbon polymers for dispensing beclomethasone dipropionate
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
CN1303279A (zh) * 1998-06-01 2001-07-11 A·J·沃比斯卡 局部透皮疗法
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
ATE233084T1 (de) 1999-04-14 2003-03-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische aerosolformulierung
CA2381802C (en) * 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0014546D0 (en) 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
IL154175A0 (en) * 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US20030207057A1 (en) 2000-09-18 2003-11-06 Britto Ignatius Loy Metered dose inhaler can coated two or more times with fluorocarbon polymers
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60220887T2 (de) * 2001-03-08 2008-02-28 Glaxo Group Ltd., Greenford Agonisten von beta-adrenorezeptoren
BR0208012A (pt) * 2001-03-20 2004-03-02 Glaxo Group Ltd Usos de pelo menos duas drogas e um propelente hfa e de pelo menos uma composição farmaceêutica, e, inalador acondicionado para tratar asma
WO2002076933A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
AU2002253342B2 (en) * 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
US7238680B2 (en) * 2001-06-01 2007-07-03 Rosen Steven E Topical compositions for veterinary uses
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
EP1429751A1 (de) * 2001-09-14 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
JP2005519110A (ja) * 2002-03-04 2005-06-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なケイ皮酸塩、その調製方法及び医薬品としての使用
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US7378438B2 (en) * 2002-04-19 2008-05-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
ATE381535T1 (de) * 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
PT1556342E (pt) * 2002-10-28 2008-04-28 Glaxo Group Ltd Derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
WO2004060260A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) * 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP2275479A1 (en) 2003-08-11 2011-01-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
BRPI0413330A (pt) * 2003-08-29 2006-10-10 Ranbaxy Lab Ltd inibidores de fosfodiesterase do tipo iv, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
RU2006136025A (ru) * 2004-03-12 2008-04-20 Сипла Лимитед (In) Ингаляционные композиции
CN1984876A (zh) * 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
WO2006014704A1 (en) * 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
US9808423B2 (en) 2004-10-12 2017-11-07 Generics [Uk] Limited Preparation of suspension aerosol formulations
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
PL1937626T3 (pl) * 2005-10-17 2016-08-31 Generics Uk Ltd Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu
WO2007045980A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
EP2001881A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
EP2474531A3 (en) 2006-08-22 2013-12-04 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
US20110021473A1 (en) * 2006-09-22 2011-01-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
NZ579645A (en) * 2007-03-14 2012-01-12 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
JP5603248B2 (ja) 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CN102014779B (zh) 2008-05-09 2014-10-22 赫莱拉公司 用于治疗支气管树的系统、组件和方法
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
PL3111926T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-29 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje, sposoby i układy do dostarczania dwóch lub większej liczby środków czynnych do układu oddechowego
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN107049479B (zh) * 2009-10-27 2020-10-16 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
EP4111995A1 (en) 2009-11-11 2023-01-04 Nuvaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
US8394829B2 (en) 2010-05-10 2013-03-12 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional quinoline analogs
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
KR20130140688A (ko) 2010-09-24 2013-12-24 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
WO2014202513A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation composition filling method
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
WO2023283441A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.

Also Published As

Publication number Publication date
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
DK201784A (da) 1984-10-19
CA1336004C (en) 1995-06-20
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
GB2176476A (en) 1986-12-31
NZ221999A (en) 1988-11-29
FI841548A (fi) 1984-10-19
SK402891A3 (en) 1995-07-11
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
SE462594B (sv) 1990-07-23
AR245687A1 (es) 1994-02-28
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
NO159016B (no) 1988-08-15
ES531722A0 (es) 1985-06-01
CY1482A (en) 1989-12-08
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
CA1335999C (en) 1995-06-20
GB2140800B (en) 1987-09-23
PH21574A (en) 1987-12-11
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
US5243076A (en) 1993-09-07
MY102087A (en) 1992-03-31
DE3414752C2 (fi) 1993-03-25
FI85011C (fi) 1992-02-25
NZ207885A (en) 1988-11-29
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
JPH0569817B2 (fi) 1993-10-01
BE899448A (fr) 1984-10-18
US5091422A (en) 1992-02-25
DK158092A (da) 1992-12-30
PT78443B (en) 1986-08-28
IL71569A0 (en) 1984-07-31
HU200160B (en) 1990-04-28
DK167493B1 (da) 1993-11-08
NO841568L (no) 1984-10-19
DE3448338C2 (fi) 1993-05-19
IE840965L (en) 1984-10-18
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
IL71569A (en) 1987-10-30
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
DK175083B1 (da) 2004-05-24
AR247721A1 (es) 1995-03-31
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
ATA129184A (de) 1989-11-15
US5225445A (en) 1993-07-06
US5126375A (en) 1992-06-30
NL8401258A (nl) 1984-11-16
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
AR244199A1 (es) 1993-10-29
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
DK158092D0 (da) 1992-12-30
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
NO159016C (no) 1988-11-23
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
LU88265I2 (fi) 1994-02-03
PT78443A (pt) 1984-05-01
SG12289G (en) 1989-07-07
DK201784D0 (da) 1984-04-18
NL188406C (nl) 1992-06-16
SE8402188L (sv) 1984-10-19
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
KR840009063A (ko) 1984-12-24
AU573212B2 (en) 1988-06-02
NL188406B (nl) 1992-01-16
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
KE3864A (en) 1989-05-19
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
IE57237B1 (en) 1992-06-17
SK278120B6 (en) 1996-02-07
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
US4992474A (en) 1991-02-12
HK36889A (en) 1989-05-12
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
IT1199112B (it) 1988-12-30
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
GB2176476B (en) 1987-12-31
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
MX9203226A (es) 1992-07-01
AU2706484A (en) 1984-10-25
GB2140800A (en) 1984-12-05
AT390611B (de) 1990-06-11
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
GR79925B (fi) 1984-10-31
BG61490B2 (bg) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85011B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenetanolaminderivat.
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
JPH07103056B2 (ja) 神経細胞変性修復又は保護剤
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
US4937268A (en) Chemical compounds
NO852809L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.
EP0445749B1 (en) N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
EP0703913B1 (en) Imidazoles as lipoxygenase inhibitors
JPH03858B2 (fi)
AU635424B2 (en) Dichloroaniline compound
WO2008088936A1 (en) Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
US4906658A (en) Fluoro-sulfones
US5624948A (en) 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.
PL141862B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenyloethanoloamine
FR2783247A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
PL141883B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenylethanolamine

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L13

Extension date: 20051025

MA Patent expired

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED