FR2783247A1

FR2783247A1 - Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2783247A1
Application number: FR9811289A
Authority: FR
Inventors: Christophe Philippo; Gerard Defosse; Patrick Mougenot; Alain Braun; Philippe R Bovy
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2000-03-17
Anticipated expiration: 2018-09-10
Also published as: AU5522499A; WO2000015617A1; FR2783247B1

Abstract

Composé de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle:- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy; B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, phényl-C 1-2 alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle; R2 ,R3 et R6 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 , ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, ou R2 et R3 , ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle; R4 et R5 , identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyle-C1-2 alkyle, C3-8 cycloalkényle, C3-8 cycloalkényle-C1-2 alkyle, phényl-C1-2 alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle pouvant être substitué par R7 et R8 ; à l'exclusion des composés pour lesquels R1 et R2 représentent simultanément un hydrogène.Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 2aminoéthyl-quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Ces dérivés de 2-aminoéthyl-quinoléine, répondent à la formule générale (I) suivante

dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène, un groupe CI-8 alkyle, C2-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou Cl-2 perfluoroalkyle, phényl-Cl-2 alkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, - R2, R3, R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, Ci.3 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou RI et R2, ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle,

C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyle-Cl-2 alkyle, C3-8 cycloalkényle, C3-8 cycloalkényle-Cl-2 alkyle, phényl-Cl-2 alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (la) suivante :

où n représente 3, 4 ou 5 et x= 0, 1 ou 2, tel que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ce cycle pouvant être substitué par R7 et R8; et - R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe CI-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, Ci-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, à l'exclusion des composés pour lesquels R1 et R2 représentent simultanément un hydrogène.

Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels A représente un hydroxy et plus particulièrement les composés pour lesquels A représente un hydroxy et B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle ou isopropyle, ou un benzyle.

Parmi ceux-ci, les composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés: * B représente un atome d'hydrogène * R1, R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1-4 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou i-propyle; ou un groupe CF3; ou R1 et R2, ensemble, forment une chaîne C3-6 alkylène, * R4 et R5 représentent chacun un groupe C1-4 alkyle, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou i-propyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe répondant à la formule

générale (la) dans laquelle n=5 et R7 et R8 représentent chacun un groupe C1-4 alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle, ou un groupe CF3, et * R6 représente un atome d'hydrogène.

Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diatéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique.

Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.

A titre d'autres sels, on peut citer ceux de l'acide oxalique ou pamoique.

Dans la présente demande : - C1-z (ou C2-z ou C3-z), où z peut prendre les valeurs entre 2 et 8, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone, - le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - le terme alkylène ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - Pg représente un groupe protecteur; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc.,

New York), et - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.

Les composés dérivés de 2-aminoéthyl-quinoléine de formule (I) selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après.

1. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1.

Schéma 1

R1 Ra R1 R2 , N R5" N Y Sn{C4Hg)3 R2 7' N "N R3 I I CHO III R3 1 B R6 C4HgLi. THF R6 1 R5/ N, R4 II R6 Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III. Les significations de Rl, R2, R3, R4, R5, R6 et B des composés de formule II ou III, sont celles indiquées dans la formule I.

Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane (THF), en présence de n-butyl lithium.

Les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule IV, selon le Schéma 2. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996,470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé quinoléine de formule IV et traitement par le N,N-diméthylformamide (DMF).

Pour le dérivé quinoléine de formule IV, Y représente un groupe nucléofuge tel que par exemple un halogène, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate.

Schéma 2

Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A. R. Katrizky et al.

(Synthesis 1994; 907).

Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous.

Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Skraup ou de DoebnerMiller. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par P. Belser (Tetrahedron 1996; 52 : 2937-2944) ou par Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993 ; 30:17-21).

Schéma 3

Selon ce schéma, une aniline de formule VI, pour laquelle Y représente un halogène, un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée avec un aldéhyde ou une cétone [alpha],ss-insaturée de formule V en présence d'un agent déshydrant, tel que l'acide

sulfurique, et d'un oxydant, tel que l'iodure de sodium, pour former un dérivé quinoléine de formule IV substituée en position 8 par le groupe Y. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, V et VI sont celles indiquées dans la formule I.

Alternativement, les composés de formule IV pour lesquels Y représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par une réaction de cyclisation intramoléculaire dans les conditions définies par Uchiyama K. et al (Synlett 1997; 445-446), selon le schéma 4.

Schéma 4

Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant un oxime de phénéthyl cétone de formule VII en présence d'hydrure de sodium et d'un oxydant tel que le 2,3-dichloro- 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). L'oxime de formule VII provenant de la condensation, connue de l'homme du métier, entre la phénéthylcétone de formule VIII et l'hydroxylamine de formule IX. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, VII et VIII sont celles indiquées dans la formule I.

D'autre part, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 5, par une réaction de condensation d'un (3-cétoester de formule XI, dans laquelle R représente un groupe C1-4 alkyle, sur une aniline de formule VI, dans laquelle Y représente un groupe O-CH3, par chauffage dans un solvant à haut point d'ébullition, tel que le diphényléther, pour donner une quinol-4-one de formule X. Ce composé est ensuite aromatisé de manière connue de l'homme du métier, pour fournir les composés de formule IV. Les significations

de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, VI, XI et XI sont celles indiquées dans la formule (I).

Schéma 5

2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 6.

Schéma 6

Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl quinoléine de formule XII avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mix-a ou de l'AD-mix-ss) ou l'acide métachloroperbenzoique, suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol de formule XIII dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule XIII, dans laquelle W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome.

On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule XIII, en faisant

réagir celui-ci avec une amine NHR4R5. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formule XII ou XIII et de l'amine NHR4R5, sont celles indiquées dans la formule (I) .

Le dérivé éthényl quinoléine de formule XII peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D.R. Mc Kean et al. (J. Org. Chem., 52; 1987 : 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci-dessus pour lequel Y représente un groupe nucléofuge, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate.

Alternativement, le dérivé éthényl quinoléine de formule XII peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini précédemment, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.

3. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (7) suivant:
Schéma 7

Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XIV avec une amine NHR4R5. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B du dérivé oxirane de formule XIV et de ladite amine, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.

Le dérivé oxirane de formule XIV peut être préparé selon l'un

des procédés suivants: * par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus; * par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoique sur le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV, dans des conditions classiques pour l'homme du métier; * en traitant en milieu basique le dérivé de formule XIII pour lequel W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome.

4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A représente un atome d'hydrogène, peuvent être avantageusement préparés selon le schéma réactionnel (8) suivant:
Schéma 8

R1 R1 R2 , N R2 R3 I CHO 3 R6 7* XV R61 1) XV Na CNBH3 R1 HNR5R4 R2 R3 )\J L t R6R5 R, Selon ce procédé, on réalise une homologation d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini plus haut, par exemple au moyen d'une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.

Le composé de formule XV obtenu peut ensuite être converti en composés de formule (I) selon l'invention par une réaction

d'amination réductrice, par exemple, en le faisant réagir avec une amine NHR4R5, telle que définie plus haut, en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium.

5. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.

La réaction de déshydroxylation peut être effectuée,de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc.

1997; 119 : 8572-8573).

6. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy et, B et R4 ne représentent pas un hydrogène, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 9.

R3 R6 R3 O b. s R6 R2 R3 N +R2 - R6 N R2 R6 N- RI Y VI V R1 metal metai HO 0 ",- B o 8 'L /8 ---! H'NR4 pg" R4 Pg" R4 XX XIX XVIII R1 .!! R1 R1 O g R2HJ1N 0 B R3 Y""N. .c: R3 \ N-R4 R3 1 N .1 R4 N - XVI XV R1 R2 / N A B R3 N f - R4 = support solide R6 R5

Selon ce procédé, les composés de formule (I), pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, sont obtenus par clivage du support solide des composés de formule XVI provenant de la déprotection du groupe protecteur Pg de l'azote du composé de formule XVII, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Un tel groupe protecteur peut être par exemple un groupe Cl-6 alcoxycarbonyle tel que le tert-butyloxycarbonyle (tBoc). Les significations de R1, R2, R3, R6 des composés de formule XVI et XVII, sont celles indiquées dans la formule (I) .

D'autre part, les composés de formule (I), pour lesquels R5 ne représente pas un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par fonctionalisation de l'amine secondaire de formule XVI puis clivage du support solide. Cette fonctionalisation peut être réalisée selon des procédés connus de l'homme du métier, par exemple par amination réductrice selon les conditions décrites par S. Balasubranian et al. (Tetrahedron Lett. 1996; 37 : 4819-4822).

Le clivage du support peut être accompli selon diverses méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, le composé peut être clivé du support solide par attaque nucléophile ou par hydrolyse (Hutchins et al. Tetrahedron Lett. 1994; 35 : 4055-4058). Pour une résine carboxy, le clivage peut être effectué par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de ter-butyl ammonium (Can. J. Chem. 1978; 56 : 1031), d'hydrure de diisobutylaluminium (J. Org. Chem. 1994; 59 : 5862), de borohydrure de lithium (Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd édition, Pierce Chemical company, p. 92), de méthanoate de sodium (Mol. Div. 1995; 1 : 13) ou de carbonate de potassium (Tet. Letters 1996; 37 : 8151).

Les composés de formule XVII peuvent être obtenus par capture à l'aide d'un support solide activé du mélange réactionnel provenant de la réaction d'un aldéhyde de formule XVIII, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, connu de l'homme du métier, avec un dérivé obtenu par métallation du dérivé halogéné de formule IV. Les significations de R1, R2, R3, R6

des composés de formule V, IV et VI, sont celles indiquées dans la formule (I) - La réaction de métallation du composé de formule IV peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane en présence de n-butyllithium, le terme "métal" dans le schéma 9 représentant alors du lithium.

Le support solide consiste en un matériau portant une fonctionalisation destinée à capturer un composé chimique.

Des exemples de tels matériaux sont des polymères, plastiques, résines, polysaccharides et dérivés de la silice.

De préférence, les résines sont utilisées et plus préférentiellement, les résines de polystyrène.

La fonctionalisation dépend de la molécule à capturer. Par exemple, dans le cas d'une molécule portant un hydroxy, la fonctionalisation peut consister en un groupe carboxyle activé en chlorure d'acide, en un dihydropyrane de Ellman, en un chlorotrityle ou en un chlorosilane.

De tels supports solides comprenant la fonctionalisation activée adéquate sont disponibles dans le commerce notamment chez Noavbiochem, Rapp ploymere, Sigma, Aldrich ou Argonaut Technologies ; ou nécessitent préalablement une activation par des méthodes connues de l'homme du métier. De préférence, les supports comprenant un groupe carboxyle activé en chlorure d'acide sont utilisés, soit par exemple des résines carboxypolystyrène où l'activation est réalisée selon des méthodes décrites dans Can J. Chem. 1977; 55 : 3351 ou J. Am.

Chem. Soc 1987 ; 12022.

Les aldéhydes de formule (XVIII) peuvent être obtenus par réduction, par exemple selon la méthode décrite par Jurczack J. et al. (Chem. Rev (1989); 89 : 149), à partir des dérivés d'a-aminoacides N-protégés correspondants de formule (XIX) provenant eux-mêmes des a-aminoacides de formule XX. Pg est défini tel que précédemment et D représente un groupe,

connu de l'homme du métier, permettant une réduction contrôlée et qui s'arrête à la formation d'un aldéhyde entre autres, la N-méthyl-0-méthyl-hydroxamine (Nahm et Weinreb Tetrahedron Lett., 1981; 22 : 3815).

Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention.

Exemple 1 : 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate : (1) 2,3-diméthyl-8-bromoquinoléine Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'un pousse-seringue, on introduit 55 ml d'acide sulfurique à 70%, 19 g (110,4 mmoles) de 2-bromoaniline et 0,22 g (1,47 mmoles) d'iodure de sodium. Le mélange est chauffé à 110 C. On additionne, à la vitesse de 4,23 ml/h, la 2-méthylbutén-2-al (17 ml ; mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 40 min. Le mélange réactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur de la glace pilée (2 1). Le mélange obtenu est rendu basique par l'ajout de carbonate de sodium puis on procède à une extraction par le dichlorométhane (3x300 ml).

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 6:4).

On obtient 8,34g (Rendement : 32 %) de 2,3-diméthyl-8-bromoquinoléine - F:78 C (2) 2,3-diméthyl-8-formylquinoléine: Dans un ballon de 100 ml,sous atmosphère inerte, on introduit 240 mg (1 mmole) de 2,3-diméthyl-8-bromoquinoléine et 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est refroidi à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 0,4 ml de n-butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on laisse agiter pendant 30 min. On additionne ensuite, goutte à goutte, 0,7 ml de diméthylformamide (10 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à

température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x20 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9:1).

On obtient 115 mg (Rendement : 62 %) de 2,3-diméthyl-8formylquinoléine - F: 96-98 C (3) 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl)quinoléine: Dans un tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 0,87 g (2,3 mmoles) de 1-(N,Ndiéthylamino) méthyltributylstannate (préparé selon la procédure de A. R. Katritzky et al, Synthesis 1994,907) et 5 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 1 ml de n-Butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on poursuit l'agitation pendant 30 min. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2,3-diméthyl-8-formylquinoléine (543 mg, 2,3 mmoles) dans le tétrahydrofurane(5 ml). On poursuit l'agitation pendant 1 heure à -78 C avant de laisser le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x15 ml). Les phases organiques sont rassemblées et extraites par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3x20 ml). Les phases aqueuses sont rassemblées, rendue basiques par l'ajout de soude (30%, 2 ml) et extraites par de l'éther éthylique (3x20 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95:5).

On obtient 376 mg de 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une cire jaune pâle.

(4) 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydatre: On ajoute au 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-

hydroxyéthyl)quinoléine obtenu à l'étape (3), un excès d' acide chlorhydrique en solution 1M dans l'isopropanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient le 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate - F:193-194 C.

Exemple 2: 2-méthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine. dichlorhydrate : (1) Chlorure de l'acide prop-3-(3-méthoxyphényl)-ionique Dans un ballon de 250 ml, on place 9,01 g (50 mmoles) d'acide prop-3-(3-méthoxyphényl)-ionique, 100 ml de dichlorométhane et 5 gouttes de DMF. La solution est refroidie à 0 C et on additionne lentement 10,8 ml (125 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La solution est agitée 5 heures à température ambiante puis concentrée sous vide pour donner le chlorure de l'acide prop-3-(3-méthoxyphényl)-ionique, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.

(2) N-Méthyl,0-méthyl-propan-3-(3-méthoxyphényl)-hydroxamide Dans un ballon de 500 ml, on place le chlorure de l'acide prop-3-(3-méthoxyphényl)-ionique (50 mmoles), 5,36 g (55 mmoles) de N-méthyl-O-méthyl-hydroxamine et 100 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à 0 C et on additionne lentement 15,3 ml (110 mmoles) de triéthylamine.

La solution est agitée 16 heures à température ambiante puis concentrée sous vide. On ajoute au résidu 100 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique et on extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 11,1 g de N-méthyl,O- méthyl-propan-3-(3-méthoxyphényl)-hydroxamide, sous forme d'une huile incolore; rendement 99%.

(3) N-Méthyl,0-méthyl-propan-3-(3-hydroxyphényl)-hydroxamide Dans un ballon de 250 ml, on place 4,46 g de N-méthyl,O- méthyl-propan-3-(3-méthoxyphényl)-hydroxamide (20 mmoles)et 100 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à -78 C, par un bain d'acétone et de carboglace, et on additionne lentement 2,8 ml (30 mmoles) de tribromure de bore. On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner le N-méthyl,0-méthyl-propan-3-(3hydroxyphényl)-hydroxamide, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.

(4) 4-(3-hydroxyphényl)-butan-2-one Dans un ballon de 1000 ml, on place 13 g de N-méthyl,O- méthyl-propan-3-(3-hydroxyphényl)-hydroxamide (62 mmoles)et 200 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à -15 C, par un bain d'acétone et de carboglace, et on additionne lentement 600 ml (180 mmoles) d'une solution (3 M) de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofurane (THF). On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 h. On ajoute, lentement, 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par 3 x 200 ml de d'acétate d'éthyle.

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 8,2 g de 4-(3-hydroxyphényl)-butan-2-one, sous forme d'une huile incolore ; rendement 80%.

(5) O-(2,4-dinitrophényl)hydroxlamine Dans un ballon de 250 ml, on place 8,0 g de 2,4dinitrochlorobenzène (39,6 mmoles), 4 g d'éthyl Nhydroxyacétamidate (38,8 mmoles) et 50 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute à la solution 5 ml d'eau

et 2,20 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h. On ajoute 200 ml d'eau. Le solide jaune obtenu (11 g) est filtré sous vide puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On place dans un ballon de 100 ml, 0,50 g (1,85 mmoles) de l'imine précédemment préparée et 5 ml de 1,4-dioxane. La solution est refroidie à 0 C par un bain de glace et on ajoute 1,5 ml d'une solution d'acide perchlorique à 40%. Le mélange est agité à 0 C pendant 10 minutes à température ambiante puis versé sur 50 ml de glace pilée. Le solide jaune obtenu est filtré sous vide puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner 0,30 g de 0-(2,4dinitrophényl)hydroxlamine; rendement 82% - F : 90 C.

(6) 2-Méthyl-8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 100 ml, on place 0,200 g de o-(2,4dinitrophényl)hydroxlamine, 0,164 g de 4-(3-hydroxyphényl)- butan-2-one (1 mmole), 20 ml d'éthanol et quelques gouttes d'acide chlorhydrique à 37%. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis concentrée sous vide pour donner un solide orangé. Ce résidu est dissout dans 20 ml de 1,4-dioxane, on ajoute 240mg d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile (10 mmoles) et le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 30 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute 900 mg d'acide acétique (15 mmoles) et 114 mg de DDQ (2,3-dichloro- 5,6-dicyanocyclohexa-2,5-diène-l,4-dione). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 h, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x50 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 95 :5) pour fournir 70 mg de 2méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide blanc.

Rendement 45%. F = 67 C.

(7) 2-Méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un ballon de 250 ml, on place 4,64 g de 2-méthyl-8hydroxyquinoléine (29. 2 mmoles) et 100 ml de pyridine. La solution est refroidie à 0 C, par un bain de glace, et on additionne lentement 10 ml (58,4 mmoles) d'anhydride d'acide trifluorométhane sulfonique. On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 24 h et on ajoute 100 ml d'eau.

On extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique à 10%, par de la saumure, et sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner le 2-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.

(8) 2-Méthyl-8-vinylquinoléine Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, on place, sous atmosphère inerte, 6. 0 g de 2-méthyl-8trifluorométhanesulfonatequinoléine (22,9 mmoles), 100 ml de 1,4-dioxane préalablement dégazé, 2. 8 g de chlorure de lithium (66 mmoles), 9. 9 ml de tributylvinylétain (34,3 mmoles) et 0,530 g de tétrakis-triphénylphosphine palladium.

(0,46 mmoles). Le mélange est chauffé à reflux pendant 90 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane) pour fournir 3,70 g de 2-méthyl-8vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore; rendement 95,6%.

(9) 2-Méthyl-8-oxirane quinoléine Dans un ballon de 250 ml, on place 3,7 g de 2-méthyl-8vinylquinoléine (21,9 mmoles) et 100 ml de chloroforme. La

solution est refroidie à 0 C, par un bain de glace, et on additionne 5,7 g (33 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoique.

On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 3 h et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 :1) fournir 2,0 g de 2-méthyl-8-oxiranequinoléine (0,80 g de 2-méthyl-8vinylquinoléine (21%) sont récupérés)sous forme d'une huile incolore; rendement 50%.

(10) 2-Méthyl-8-(2-diêthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,37 g de 2-méthyl-8-oxiranequinoléine (2,0 mmoles), 4,1 ml (40 mmoles) de diéthylamine et 5 ml de chloroforme. La solution est chauffé à reflux pendant 3 h puis concentrées sous vide.

Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95:5) pour fournir 0,43 g de 2-méthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une cire brune; rendement 83%.

(11) 2-Méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate Dans un ballon de 100 ml, on place une solution de 0,20 g de 2-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine (0,775 mmoles) dans 2 ml d'éthanol et on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir 0,21 de dichlorhydrate de 2-méthyl- 8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine sous la forme d'un solide blanc (F : 193 C).

Exemple 3: 2.3-diméthyl-8-f2-diéthylamio-1- hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate: (1) 2,3-Diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine Dans un tricol de 250 ml, muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on introduit 12,3 g de 2-méthoxyaniline, 14,2 g de 2-méthylacétoacétate d'éthyle et 3 gouttes d'HCl IN. Le mélange est agité pendant 1 nuit. 100 ml de toluène sont ajoutés et le mélange est porté à reflux jusqu'à distillation complète de l'azéotrope toluène/eau. Le toluène est ensuite évaporé et 100 ml de diphényléther sont ajoutés. Le mélange est chauffé pendant 1 h à 200 C. On évapore 50 ml de diphényléther et on refroidit le mélange à température ambiante. On ajoute 20 ml d'éther de pétrole et le produit qui cristallise est filtré. On obtient 2,1 g (Rendement : 10%) de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine - F : >290 C (2) 2,3-Diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 2,09 g de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine, 10 ml d'oxychlorure de phosphore et 0,43 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est mis sous reflux pendant 1 h. Le milieu réactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur 100 g de glace et extrait par l'acétate d'éthyle (2x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 0,85 g (Rendement : 37%) de 2,3-diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine - F : 130 C (3) 2,3-Diméthyl-8-méthoxyquinoléine Dans un flacon de Parr, on introduit 1,23 g de 2,3-diméthyl- 4-chloro-8-méthoxyquinoléine, 1 g d'acétate d'ammonium, 20 ml d'acide acétique et 1,2 g de palladium sur charbon (5%). On

soumet le mélange à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 4 h. Le milieu réactionnel est filtré et neutralisé par 75 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,32 g (Rendement : 77%) de 2,3diméthyl-8-méthoxyquinoléine - F: 138-139 C (4) 2,3-Diméthyl-8-hydroxyquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,25 g de 2,3-diméthyl-8-méthoxyquinoléine et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On chauffe à 100 C pendant 24 h. Le mélange réactionnel, refroidi à température ambiante, est neutralisé par une solution concentrée (30%) d'hydroxyde de sodium. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

On obtient 0,79 g (Rendement : quantitatif) de 2,3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine - F : 170 C (5) 2,3-Diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0,79 g de 2,3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine , 8 ml de diméthylformamide, 1,21 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophenyl et 0,62 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h et, ensuite, versé sur 100 ml d'acétate d'éthyle.

La phase organique est décantée et successivement lavée à l'eau (50 ml) et à la saumure (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 1:20). On obtient 0,396 g (Rendement : 29%) de 2,3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine (pureté : 84%) sous la forme d'une huile.

(6) 2,3-Diméthyl-8-vinylquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,38 g de 2,3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 10 ml de dioxane, 0,44 ml de tributylvinylétain, 0,19 g de chlorure de lithium et 0,08 g de palladium tetrakistriphénylphosphine. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, mis sous reflux pendant 3 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 1 :40). On obtient 0,169 g (Rendement: 68%) 2,3-diméthyl-8-vinylquinoléine sous la forme d'une huile.

(7) 2,3-Diméthyl-8-oxiranequinoléine Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0,169 g de 2,3-diméthyl- 8-vinylquinoléine et 2 ml de chloroforme. On refroidit le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 272 mg d'acide 3-chloroperbenzoique (pureté: 70%). Après 10 minutes d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec 10 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,196 g (Rendement: quantitatif) de 2,3-diméthyl-8oxiranequinoléine sous la forme d'une cire.

(8) 2,3-Diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,182 g de 2,3-diméthyl-8-oxiranequinoléine, 1,9 ml de diéthylamine et 1 ml de chloroforme. Le mélange est mis sous reflux pendant 3 h et le solvant est évaporé. le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol:ammoniaque 28% 95:5:0,5).

On obtient 85 mg (Rendement: 68%) de 2,3-diméthyl-8-(2diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine sous la forme d'une cire.

(9) 2,3-Diméthyl-8-(2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate

On dissout 85 mg de 2,3-diméthyl-8-(2-diêthylamino-1- hydroxyéthyl)quinoléine dans 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans l'isopropanol. On évapore l'isopropanol et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 71 mg (Rendement: 62%) de 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate - F:193-194 C.

Exemple 4: 2.3-diméthrl-8-(diêthylaminoéthyquinoléine: (1) 2,3-Diméthyl-8-(2-méthoxy-éthényl)quinoléine Dans un bicol de 100 ml, on introduit 1,54 g de chlorure de (methoxyméthyl) triphénylphosphine et 50 ml de THF. On refroidit le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 2,8 ml de butyllithiun (1,6 M) dans l'hexane. La solution devient rouge vif. On poursuit l'agitation pendant 30 min. à température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 0,555 g de 2,3-diméthyl-8-formylquinoléine dans 5 ml de THF. Après 30 minutes d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 60 ml d'eau et on extrait avec 2x60 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane:acétate d'éthyle 9:1). On obtient 0,36 g (Rendement : 56%) de 2,3-diméthyl-8-(2-méthoxy- éthényl)quinoléine sous la forme d'une huile.

(2) 2,3-Diméthyl-8-(éthanal)quinoléine Dans un bicol de 50 ml, on introduit 0,107 g de 2,3-diméthyl- 8-(2-méthoxy-éthényl)quinoléine, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF et 5 ml d'acide chlorhydrique (4 M). La solution devient jaune vif et on poursuit l'agitation pendant 16 h à température ambiante. On ajoute 20 ml de d'acétate d'éthyle et une solution diluée de soude et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. La phase organique est

séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,05 g(Rendement : 48%) de 2,3-diméthyl-8-(éthanal)quinoléine sous la forme d'une huile.

(3) 2,3-Diméthyl-8-(diéthylaminoéthyl)quinoléine, pamoate Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,160 g de 2,3diméthyl-8-(éthanal)quinoléine, 10 ml de méthanol et 0,76 g de chlorhydrate de diéthylamine. La solution est agité 1 h à température ambiante. On ajoute 0,10 g de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant 16 h. 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On ajoute au 0,11 g de 2,3-diméthyl- 8-(diéthylaminoéthyl)quinoléine, obtenue sous la forme d'une huile, un équivalent d'acide pamoique et le mélange est trituré dans de l'acétone puis filtré. On ajoute au filtrat de l'eau, on filtre et le précipité est séché au dessiccateur sur pentoxyde de phosphore pour donner le pamoate de 2,3diméthyl-8-(diéthylaminoéthyl)quinoléine sous forme d'un solide jaune - F: 140 C.

Exemple 4 : Synthèse asymétrique du (+) -2-éthyl-8- (2-

diéthylamino-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate (1)(-)-2-Ethyl-8-(1(R),2-dihydroxyéthyl)quinoléine Dans un ballon de 250 ml, on introduit 0,903 g de 2-éthyl-8vinylquinoléine, 25 ml de t-butanol, 25 ml d'eau. La solution est refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 6,9 g d'AD mix ss (complexe à base de K20s02(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de dihydroquinidinel,4-phtalazinediyl diéther). L'agitation est poursuivie 4h à 0 C et une solution de 4,93 g de sodium sulfite dans 10 ml d'eau est ajouté. Le mélange obtenu est agité 1 h à température ambiante, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x100 ml).

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution

dichlorométhane:méthanol 97.5:2,5). On obtient 0,726 g(Rendement : 68%) de (-) -2-éthyl-8- (1 (R) , 2- dihydroxyéthyl)quinoléine sous la forme d'un solide blanc. F: 58-59 C, [a] 20D=-47.2 (C=l, méthanol) , excès énantiomérique: 98,6 %.

(2):(-)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(1(R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,690 g de (-)-2-éthyl- 3-méthyl-8-(1(R),2-dihydroxyéthyl)quinoléine, 0,466 ml de triéthylamine et 12 ml de dichlorométhane. La solution est refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 0,237 ml de chlorure d'acétyle. L'agitation est poursuivie pendant 5 min à 0 C et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane:acétate d'éthyle 9:1).

On obtient 0,705 g (-)-2-éthyl-3-méthyl-8-(1(R)-hydroxy-2acétoxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore. [a] 20D=-55,5 (C=l, méthanol) (3) : (-) -2-Ethyl-8- (1 (R) -méthanesulfonate-2- acétoxyéthyl)quinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,501 g de (-)-2-éthyl- 8-(l(R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine, 0,201 ml de triéthylamine et 10 ml d'éther éthylique. La solution est refroidie à -30 C par un bain de carboglace/acétone et on ajoute 0,195 ml de chlorure de mésyle. L'agitation est poursuivie pendant 1 h à température ambiante et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,592 g (-)-2-éthyl-8- (1(R)-méthanesulfonate-2-acétoxyéthyl)quinoléine sous forme d'un solide blanc - F : 94 C

(4): (-)-(S)-2-Ethyl-8-oxiranequinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,501 g de (-)-2-éthyl- 8-(1(R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine, 4,2 ml de THF, 2,1 ml de méthanol, 0,167 g d'hydroxyde de potassium et 5 ml d'eau. La solution est agitée pendant 1 h à température ambiante et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

On obtient 0,364 g (-)-(S)-2-éthyl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile brune qui est utilisée sans autre purification pour l'étape suivante.

(5) : (+) - (S) -2-Ethyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,364 g de (-)-(S)-2-éthyl-8-oxiranequinoléine, 1,5 ml de diéthylamine et 2 ml de chloroforme. Le mélange est mis sous reflux pendant 3 h et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol:ammoniaque 28% 95 :5:0,5).

On obtient 311 mg (Rendement: 77%) de (+)-(S)-2-éthyl-8-(2diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine sous la forme d'une cire.

On dissout 311 mg de (+)-(S)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)quinoléine dans 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans l'isopropanol. On évapore l'isopropanol et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 225 mg de (+)-(S)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc - F: 159 C. [a] 20D=+40,6 (C=l, méthanol) Exemple 5 : (-)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-l(R)-hydroxy éthyl) quinoléine. dichlorhydrate En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 4, en utilisant l'AD-mix-a à la place de l'AD-mix- ss, on a préparé le (-)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-l(R)-

hydroxyéthyl)quinoléine, dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc - F: 155 C. [a] 20D=-44,1 (C=1, méthanol) Exemple 6: En utilisant essentiellement les mêmes procédés que ceux décrits ci-dessus et à partir des produits de départ adéquats, d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, ont été préparés. Ces composés ainsi que leurs caractéristiques physiques sont rassemblés dans le tableau 1.

Exemple 7 : (2 . 3-diméthyl-8- (2-éthylméthylaminoi -2 (R) -méthyl- 1(8) -hydroxyéthyl) quinoléine et 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylaminol-2(R)-méthyl-1(R)-hydroxyéthyl)inoléine . (1) Carboxylate gréffé sur une résine 1% divinylbenzènepolystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-[carboxylate de 1,1-

diméthyléthyle méthylamino]-2(R)-méthyl-1(S)- hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2-[carboxylate

de 1,1-diméthyléthyle méthylamino]-2(R)-méthyl-1(R)- hydroxyéthyl)quinoléine: Dans un tricol de 100 ml, on place 0,7 g (3 mmoles) de 2,3diméthylquinoléine et 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 1,875 ml (3 mmoles) d'une solution de n-butyle lithium 1,6 M dans l'hexane puis, à la suite, une solution de 0,347 g (2 mmoles) de (R)-Ncarboxylate de 1,1-diméthyléthyle alaninal (obtenu par réduction du l'amide de Weinreb du (R)-N-carboxylate de 1,1diméthyléthyle alanine par l'hydrure d'aluminium lithium dans le THF) dans 5 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 75 minutes à -78 C puis on ajoute, goutte à goutte 10 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 40 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 60 ml d'eau, 60 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est placé dans un tube en verre épais et on ajoute 5 ml de dichlorométhane, 0,50 g

de chlorure de carboxyl gréffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène (préparée selon le procédé décrit par Panek et al Tetrahedron Letters, vol37, n 45, 1996, pp 8151-8154), 0,061 g de diméthylaminopyridine (DMAP)et 0,57 ml de triéthylamine. Le tube est fermé par un bouchon en téflon, placé dans un bain à ultrason à 50 pendant 16 h. La résine est filtrée, rincée par du dichlorométhane (10x10 ml),et séchée sous vide (520 mg obtenu) pour donner le carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3diméthyl-8-(2-[carboxylate de 1,1-diméthyléthyle

méthylamino]-2(R)-méthyl-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2-[carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino]-2(R)-mêthyl-1(R)-hydroxyéthyl)quinoléine. Une analyse élémentaire permet de déterminer un pourcentage d'azote de 3,15% soit une résine chargée à 1,1 mmole/g.

(2) Carboxylate gréffé sur une résine 1% divinylbenzènepolystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-méthylamino]-2(R)-méthyl- 1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2-

méthylamino]-2(R)-méthyl-1(R)-hydroxyéthyl)quinoléine. Dans un flacon en PTFE, on place 0,10 g de carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl- 8-(2-[carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino]-2(R)-

méthyl-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2- [carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino]-2(R)-méthyl- l(R)-hydroxyéthyl)quinoléine et 5 ml d'une solution d'acide trifluoroacétique (TFA) dans le dichlorométhane (9/1). La suspension est agitée 4 h à température ambiante. La résine est filtrée, rincée par du dichlorométhane (5x5 ml), une solution méthanol/THF (1/2) (5x5 mL) puis séchée sous vide pour donner le carboxylate gréffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-méthylamino]- 2(R)-méthyl-l(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl- 8-(2-méthylamino]-2(R)-méthyl-l(R)-hydroxyéthyl)quinoléine.

(3) Carboxylate gréffé sur une résine 1% divinylbenzènepolystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-éthylméthylamino]-2(R)méthyl-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino]-2(R)-méthyl-l(R)-hydroxyéthyl)quinoléine.

Dans un tube, on place 0,1 g de carboxylate gréffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-

méthylamino]-2(R)-mêthyl-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2-méthylamino] -2 (R) -méthyl-1 (R) - hydroxyéthyl)quinoléine, 5 ml d'un mélange éthanol/DMF (1/3), 0,4 ml d'acétaldéhyde et 0,4 ml de complexe borane-pyridine (BAP). Le mélange est agité pendant 36 h à température ambiante. La résine est filtrée, rincée par un mélange éthanol/DMF (1/3)(3x5 mL), du dichlorométhane (2x5 ml), du méthanol (2x5 mL), du dichlorométhane (2x5 ml), puis séchée sous vide pour donner le carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-

éthylméthylamino]-2(R)-méthyl-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 (R) -méthyl-1 (R) hydroxyéthyl)quinoléine.

(4) 2,3-Diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 (R) -méthyl-1 (S) hydroxyéthyl)quinoléine et 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino]-2(R)-méthyl-1(R)-hydroxyéthyl)quinolêine Dans un tube en verre épais, on place 0,10 g de carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-

diméthyl-8-(2-éthylméthylamino]-2(R)-méthyl-1(S)hydroxyéthyl)quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino]-2(R)-méthyl-1(R)-hydroxyéthyl)quinoléine, 5 ml de THF et 2,5 mL d'hydroxyde de tétrabutylammonium en solution molaire dans le méthanol. Le tube est fermé par un bouchon en téflon, placé dans un bain à ultrason à 50 pendant 16 h. La résine est filtrée, rincée par de une solution de THF/méthanol (2/1) (5x10 ml). La solution provenant des lavages est concentrée sous vide et on ajoute 15 ml d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée à l'eau (3x10 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner un mélange de (2,3-diméthyl-8-(2-

éthylméthylamino]-2(R)-méthyl-1(S)-hydroxyéthyl)quinoléine et 2,3-dimêthyl-8-(2-éthylméthylaminol-2(R)-méthyl-1(R)- hydroxyéthyl)quinoléine.

Exemple 8 : En reproduisant essentiellement le même procédé de l'exemple 7, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, répertoriés dans le tableau 2.

Exemple 9 : On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau 1, de la manière suivante : On ajoute à une solution dans le méthanol du composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution (1M) d'acide chlorhydrique. Puis le sel obtenu est concentré sous vide.

On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau 2, de la manière suivante : On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

TABLEAUX 1. Tableau des composés synthétisés selon l'exemple 6

<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> ( C)
<tb> 1 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 2 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 193
<tb> 3 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 203
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 6 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 203
<tb> 7 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 8 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 202
<tb> 9 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 10 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 136
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 12 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 197
<tb> 13 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 14 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HC1 <SEP> 183
<tb> 15 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> (R) <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<tb> 16 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 155
<tb> (R) <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<tb> 17 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> (S)
<tb> 18 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 159
<tb> (S)~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<tb> 19 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb>

<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> ( C)
<tb> 20 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 128
<tb> 21 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H
<tb> c-Pr
<tb> 22 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr-CH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 161
<tb> c-Pr
<tb> 23 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> huile
<tb> 24 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 179
<tb> 25 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 26 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 130-
<tb> 135
<tb> 27 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 28 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> pamoate <SEP> >200
<tb> 29 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH <SEP> (Et) <SEP> (CH2) <SEP> 4 <SEP> - <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> racémique
<tb> 30 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(Et) <SEP> (CH2)4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> pamoate <SEP> 120racémique <SEP> 125
<tb> 31 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 32 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 112-
<tb> 116
<tb> 33 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 34 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> pamoate <SEP> 143-
<tb> 150
<tb> 35 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 36 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> pamoate <SEP> 139-
<tb> 145
<tb> 37 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H
<tb> 38 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> pamoate <SEP> 148-
<tb> 39 <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH <SEP> (Me)(CH2)3 <SEP> CH(Me)- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 74-78
<tb> n-Pr <SEP> (Me) <SEP> (CH2) <SEP> (Me) <SEP> - <SEP> 74-78
<tb> cis
<tb> 40 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb>

<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> ( C)
<tb> 41 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 193-
<tb> 194
<tb> 42 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> F <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 43 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> F <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 144
<tb> 44 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> H-
<tb> 45 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Pamoate <SEP> 140
<tb> 46 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 47 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 170-
<tb> 174
<tb> 48 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 49 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 196-
<tb> 199
<tb> 50 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 51 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 149-
<tb> 153
<tb> 52 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 53 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 158-
<tb> 160
<tb> 54 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 55 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 165-
<tb> 170
<tb> 56 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 57 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 120-
<tb> 124
<tb> 58 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP>
<tb> (S)
<tb> 59 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 129
<tb> (S)
<tb> 60 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP>
<tb> 61 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 151-
<tb> 153
<tb> 62 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb>

<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> NOTR, <SEP> ( C)
<tb> 63 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 139-
<tb> 142
<tb> 64 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 65 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 112-
<tb> 115
<tb> 66 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H-CH <SEP> (Me) <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> Hcis
<tb> 67 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH <SEP> (Me) <SEP> (CH2) <SEP> 4 <SEP> - <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 182cis <SEP> 186
<tb> 68 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H-CH <SEP> (Me) <SEP> (CH2) <SEP> 3 <SEP> CH <SEP> (Me) <SEP> - <SEP> H <SEP> OH <SEP> Hcis
<tb> 69 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H-CH <SEP> (Me) <SEP> (CH2) <SEP> 3 <SEP> CH <SEP> (Me) <SEP> - <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> >235
<tb> cis
<tb> 70 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH(Et)(CH2)4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> Hracémique
<tb> 71 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH(Et)(CH2)4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 109racémique <SEP> 114
<tb> 72 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 73 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> i-Pr <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 96-
<tb> 100
<tb> 74 <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 75 <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 155
<tb> 76 <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 77 <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> oxa <SEP> 84
<tb> late
<tb> 78 <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 79 <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> pamoate <SEP> 141-
<tb> 145
<tb> 80 <SEP> - <SEP> (CH2)4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 81 <SEP> -(CH2)4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 197-
<tb> 199
<tb> 82 <SEP> -(CH2)4- <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb>

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 180

<tb>
<tb> 84 <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 4 <SEP> - <SEP> H <SEP> -CH <SEP> (Et) <SEP> (CH2) <SEP> 4 <SEP> - <SEP> H <SEP> OH <SEP> Hracémique
<tb> 85 <SEP> - <SEP> (CH2)4- <SEP> H <SEP> -CH <SEP> (Et) <SEP> (CH2)4- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 202-
<tb> ~~~~~~ <SEP> racémique <SEP> 204
<tb> 86 <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 87 <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 90-91
<tb> 88 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> -
<tb> 89 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 208-
<tb>

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ 210

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 156

<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> ( C)
<tb> 103 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 6- <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> Cl
<tb> 104 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 6- <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 174
<tb> Cl
<tb> 105 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 7- <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> Me
<tb> 106 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 7- <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 101Me <SEP> 102
<tb> 107 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 5- <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> Me
<tb> 108 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 5- <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 210Me <SEP> 212
<tb> 109 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 110 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 205
<tb> 111 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H
<tb> 112 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 220-
<tb> 226
<tb> 113 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H-
<tb> 114 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> 190
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2. Tableau des composés préparés selon l'exemple 8

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (M+)

Dans ces tableaux :- oxalaterepr sente un sel d'acide oxalique, - pamoate repr sente un sel d'acide pamoique, - HCl repr sente un chlorhydrate, - 2HC1 repr sente un dichlorhydrate, - "-" repr sente un compos sous forme libre, - Me repr sente un groupe m thyle; - Et repr sente un groupe thyle, - nPr repr sente un groupe propyle lin aire, - i-Pr repr sente un groupe iso-propyle, - cPr repr sente un groupe cyclopropyle, - i-Bu repr sente un groupe iso-butyle, - Bn repr sente un groupe benzyle Par ailleurs, tous les compos s du Tableau sont des paires de diast r oisom res : La st r ochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas d finie, la st r ochimie du carbone portant le groupe B est pr cis e dans la colonne relative au groupe B.

Les compos s de l'invention ont t soumis des tests biologiques destin s mettre en vidence leur activit contractante des muscles lisses s lective.

1. L'activit in vitro des compos s de l'invention a t tudi e sur les muscles lisses ur traux et art riels.

Ces essais ont t r alis s sur des lapins femelles n oz landais pesant de 3 3,5 kg. Les animaux ont t tu s par dislocation vert brale, puis on a pr lev des anneaux de tissu d'art res m sent riques et d'ur tre. Ces anneaux de tissu ont t immerg s dans une solution de Krebs modifi e, oxyg n e par un m lange de 95 % de 02 et 5 % de C02 . Chaque chantillon de tissu a t soumis une tension de 1 g puis on a introduit de la ph nyl phrine des doses cumulatives et tabli la courbe dose/r ponse. Apr s rin age des chantillons, on a introduit le compos tudier des doses cumulatives et tabli la courbe dose/r ponse. L'effet contractile de chaque compos est valu par le calcul du pD2 (logarithme n gatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum repr sentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la ph nyl phrine (% Emax) .

Les r sultats obtenus montrent que les compos s conformes l'invention, pr sentent: * un pD2 ur tre sup rieur 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus g n ralement compris entre 5 et 8, * un pD2 art re inf rieur 3, * un %Emax ur tre sup rieur 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Emax art re gal z ro.

2. L'activit in vivo des compos s de l'invention sur la pression sanguine et ur trale a t tudi e chez le rat amy l et le lapin, selon les protocoles suivants:.

*Rats d m dul s Les rats Wistar sont anesth si s et d m dul s (suivant la technique d crite par Gillespie , MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating diff rent segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970,40:257-267).

Les cath ters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cath ter est introduit dans l'ur tre par une incision ex cut e dans la vessie. Les compos s tester sont administr s des doses croissantes par infusion intraveineuse.

Les r sultats sont exprim s en doses (g/kg) n cessaires pour augmenter la pression ur trale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression art rielle de 10 mm de Hg (PAIO) ou de 50 mm de Hg (PAso) .

Les compos s de l'invention ainsi test s, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inf rieures 100 g/kg, habituellement comprises entre 20 et 100 g/kg, - d'une PA10 avec des doses sup rieures 110 g/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 g/kg, - La PA50 n'a pu tre atteinte.

*Lapins Les exp riences sont r alis es sur des lapins femelles n oz landais pesant entre 3 et 4 kg, anesth si s au pentobarbital. Les cath ters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'art re f morale, dans une veine jugulaire et dans l'ur tre (1,5 cm sous le col de la vessie).

Les compos s tester sont administr s 5 15 jours suivant l'op ration, par administration intra-veineuse (i.v.).

Les compos s sont administr par voie i. v. en 5 minutes, en une seule dose (100 g/kg).

On a mesur ici l'augmentation de la pression ur trale (PU) et de la pression art rielle (PA), par rapport la pression basale, respectivement ur trale et art rielle.

Les r sultats obtenus sont exprim s en pourcentage de valeurs pr m dicamenteuses 5 minutes apr s dosage.

Les compos s de l'invention ainsi test s, ont permis une augmentation de la PU sup rieure 70%, habituellement comprise entre 90 et 125%. L'augmentation de la PA tait toujours inf rieure 10%, habituellement elle tait de 0%.

L'ensemble des r sultats ci-dessus, montrent que les compos s de l'invention ont une forte action ur trale et une faible action art rielle.

Il a pu tre d termin que les compos s de l'invention taient des ligands des r cepteurs alpha-adr nergiques mais pas de r cepteurs b ta-adr nergiques.

Ils peuvent tre utilis s comme m dicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particuli rement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les compos s selon l'invention pr sentent une bonne efficacit et, habituellement, des effets secondaires moindres que les m dicaments conventionnellement utilis s pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les art res.

Les compos s de l'invention ont t soumis des tests biologiques destin s mettre en vidence leur activit veinoconstrictrice.

1. L'activit in vitro des compos s de l'invention a t tudi e sur les veines saph nes de micro-porc Yucatan. Le

tissu est d coup en h lice et mont dans une cuve organes isol s dans une solution de Krebs modifi e oxyg n e par un m lange de 95% 02 et 5% C02 maintenue 37 C. Le vaisseau est reli un capteur isom trique sous une tension basale de 1 g et connect un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilit de chaque pr paration est test e par pr -stimulation avec la noradr naline 3 M.

Apr s rin age, le compos tudier est introduit et sa courbe concentration - r ponse construite de fa on cumulative jusqu' obtention d'une r ponse maximale. L'effet contractile de chaque compos est valu par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la r ponse maximale).

Les compos s de l'invention ont permis l'obtention d'une activit veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 M et 100 M.

Les compos s de l'invention peuvent tre utilis s dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulc re veineux.

Les compos s selon l'invention peuvent aussi tre mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.

Les compos s selon l'invention peuvent tre pr sent s sous diff rentes formes pharmaceutiques appropri es l'administration orale et l'application topique, le cas ch ant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropri es sont par exemple les comprim s, les g lules, les drag es, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent tre dos es pour permettre une dose journali re de 0,1 g/kg 50 mg/kg.

Claims

dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, phényl-C1-2 alkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, 1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou Ci.2 perfluoroalkyle, - R2, R3, R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou R1 et R2, ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyle-Cl-2 alkyle, C3-8 cycloalkényle, C3-8 cycloalkényle-C1-2 alkyle, phényl-Cl-2 alkyle,

REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I)

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où n représente 3,4 ou 5 et x= 0,1 ou 2, ce cycle pouvant être substitué par R7 et R8; et - R7 et Ra, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou Ci.2 perfluoroalkyle, à l'exclusion des composés pour lesquels R1 et R2, représentent simultanément un hydrogène, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.

ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (la) suivante :
2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II

avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III

les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B de l'aldéhyde de

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formule II et du dérivé aminoalkyl stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation d'un composéde formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XVI

avec une amine NHR4R5, les significations de R1, R2, R3, R6 et B de l'oxirane de formule XVI et de R4 et R5 de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir, après activation du groupe hydroxy, un composé de formule XIII,

dans laquelle W représente un groupe hydroxy activé, avec une amine NHR4R5, les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B du composé de formule XIII et de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un hydroxy et, B et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (I)

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dans laquelle les significations de R1, R2, R3, R4, R6 et B sont celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1 et représente un support solide.

selon la revendication 1, à l'exclusion de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on clive du support solide un composé de formule XVI
6. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.