FR2792313A1 - Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2792313A1
FR2792313A1 FR9904576A FR9904576A FR2792313A1 FR 2792313 A1 FR2792313 A1 FR 2792313A1 FR 9904576 A FR9904576 A FR 9904576A FR 9904576 A FR9904576 A FR 9904576A FR 2792313 A1 FR2792313 A1 FR 2792313A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
sep
compound
group
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR9904576A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Philippo
Patrick Mougenot
Philippe R Bovy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Priority to FR9904576A priority Critical patent/FR2792313A1/fr
Priority to PCT/FR2000/000921 priority patent/WO2000061553A1/fr
Priority to AU39713/00A priority patent/AU3971300A/en
Publication of FR2792313A1 publication Critical patent/FR2792313A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

Composé de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3 alkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle,- R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-4 alkényle, ou un phényle, - R3 et R6 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle,- R4 et R5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou C2-4 alkényle. Application en thérapeutique.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
Dérivés de 2-aminoéthyl-indole, leur préparation et leur application enthérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés de 2aminoéthyl-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Ces dérivés de 2-aminoéthyl-indole, répondent à la formule générale (I) suivante
Figure img00010001

dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3 alkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cl-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-4 alkényle, ou un phényle, - R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou C2-4 alkényle.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels A représente un hydroxy et plus particulièrement les composés pour lesquels A représente un hydroxy et B représente un atome d'hydrogène.
Parmi ceux-ci, les composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés: * R1 représente un méthyle ou un éthyle, * R2 représente un groupe C1-4 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou :-propyle ; ou un groupe CF3, * R3 représente un atome d'hydrogène, * R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un méthyle ou éthyle, de préférence éthyle, et
<Desc/Clms Page number 2>
* R6 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diatéréoisomères.
Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique.
Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.
A titre d'autres sels, on peut citer ceux de l'acide fumarique ou citrique.
Dans la présente demande : - C1-z (ou C2-z, où z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2) à z atomes de carbone, - le terme alkyle, alkényle représente respectivement un alkyle, ou alkényle à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - Pg représente un groupe protecteur ; exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York), et - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
Les composés dérivés de 2-aminoéthyl-indole de formule (I) selon l'invention, peuvent être préparés selon différents
<Desc/Clms Page number 3>
procédés. Ces procédés sont décrits ci-après.
1. Les composés de formule (I), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1.
Schéma 1
Figure img00030001

Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un stannate de formule III. Les significations de RI, R2, R3, R4, R5, R6 et B des composés de formule II ou III, sont celles indiquées dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane (THF), en présence de n-butyl lithium.
Les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction de formylation d'un dérivé indole de formule IV, selon le Schéma 2. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996,470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé indole de formule IV et traitement par le N,N-diméthylformamide (DMF). Pour le dérivé quinoléine de formule IV, Y représente un groupe nucléofuge tel que par exemple un halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate.
<Desc/Clms Page number 4>
Schéma 2
Figure img00040001

Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A. R. Katrizky et al. (Synthesis 1994, 907).
Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous.
Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Madelung. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par J. Heindl et al (DE 79-2908279).
Schéma 3
Figure img00040002

Selon ce schéma, une N-acyl o-alkylaniline de formule V dans laquelle Y représente un hydroxy ou un méthoxy, préparée selon des méthodes connues de l'homme du métier c'est à dire l'acylation de l'aniline correspondante, est chauffée en présence d'une base forte, tel que l'amidure de sodium, pour former un dérivé indole de formule IV, dans laquelle R1 est un hydrogène, substituée en position 4 par le groupe Y. Les significations de R2, R3 et R6 des composés de formule IV et V sont celles indiquées dans la formule I.
<Desc/Clms Page number 5>
Les composés de formule IV dans laquelle R1 représente un hydrogène peuvent ensuite être transformés en composés de formule IV dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) selon des méthodes connues de l'homme de métier.
Alternativement, les composés de formule IV pour lesquels Y représente un groupe halogène, hydroxy ou un méthoxy peuvent être préparés par une réaction de Fisher dans les conditions définies par Cross, P. et al (W095/06046 p.44), selon le schéma 4.
Schéma 4
Figure img00050001

Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant une aryl hydrazone d'aldéhyde ou de cétone de formule VI en présence d'agent acide tel que le l'acide polyphosphorique (PPA). L'aryl hydrazone de formule VI peut provenir de la condensation, selon des méthodes connues de l'homme du métier, d'une hydrazine de formule VII avec un aldéhyde ou une cétone de formule VIII. Les significations de R1, R2' R3 et R6 des composés de formule IV, VI, VII et VIII sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule IV, dans laquelle Y représente un groupe méthoxy peuvent être hydrolysés selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner des composés de formule IV dans laquelle Y représente un hydroxy.
Le groupe hydroxy peut ensuite être transformé en un groupe partant selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 5.
<Desc/Clms Page number 6>
Schéma 5
Figure img00060001

Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl indole de formule X avec un oxydant tel que le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mixa ou de l'AD-mix-ss) de sorte à former un diol de formule IX dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule IX, dans laquelle W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule IX, en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR4R5. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formule XII ou XIII et de l'amine NHR4R5, sont celles indiquées dans la formule (I).
Le dérivé éthényl quinoléine de formule X peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D.R. Mc Kean et al. (J. Org. Chem., 52 ; 1987 : 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci-dessus pour lequel Y représente un groupe nucléofuge, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate.
Alternativement, le dérivé éthényl indole de formule X peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini précédemment, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
<Desc/Clms Page number 7>
3. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (6) suivant:
Schéma 6
Figure img00070001

Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XI avec une amine NHR4R5. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B du dérivé oxirane de formule XIV et de ladite amine, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.
Le dérivé oxirane de formule XI peut être préparé selon l'un des procédés suivants: * par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus; * par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl benzofurane de formule X, dans des conditions classiques pour l'homme du métier ; * en traitant en milieu basique le dérivé de formule IX pour lequel W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome.
4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du
<Desc/Clms Page number 8>
triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc.
1997 ; 119: 8572-8573).
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention.
Figure img00080001
Exemple 1 : 1(N)-méthyl-2-éthylindole-4-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthylindole (1) 3-hydroxy-2-méthylaniline Dans une bouteille de Parr de 100 mL, on introduit 10,1 g de 2-méthyl-3-nitrophénol, 70 mL de méthanol et 0,70 g de palladium sur charbon (5%). La bouteille est soumise à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré et évaporé pour fournir 7,79 g de 3hydroxy-2-méthylaniline sous la forme d'une huile.
(2) 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide Dans un ballon de 250 mL, on introduit 11,57 g de 3hydroxy-2-méthylaniline, 95 mL de dichlorométhane et 14,4 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0 C à l'aide d'un bain de glace. 8,6 mL de chlorure de propionyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 16 h. On ajoute 40 mL d'eau et on décante. La phase organique est lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 10,98 g (rendement : 99%) de 3-hydroxy-2méthylpropioanilide - F : (3) 2-éthyl-4-hydroxyindole Dans un tricol de 500 mL, on introduit 32 g d'une suspension d'amidure de sodium dans le toluène, 74 mL de diéthylaniline et 5,3 g de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide.
La température du mélange est amenée à 215 C en 45 minutes.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min. La
<Desc/Clms Page number 9>
température est amenée à 90 C et le milieu réactionnel est hydrolysé goutte à goutte avec de l'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (2x250 mL) et acidifié jusqu'à pH=2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N. Le milieu est de nouveau extrait avec de l'éther diéthylique (3x250 mL). Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1:9). On obtient 3,1 g de 2-éthyl-4-hydroxyindole (rendement : 75%) - F: 120 C.
(4) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 30 mL de diméthylformamide et 2,5 g de 2-éthyl-4-hydroxyindole. On refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 0,93 g d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 15 min. 2,9 mL d'iodométhane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. On verse sur 200 mL d'eau et on extrait avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée à la saumure (3x100 mL), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 2,9 g de 1(N)-méthyl-2- éthyl-4-méthoxyindole (rendement : 99%) - F : 92 C.
(5) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-hydroxyindole Dans un ballon de 250 mL, on introduit 2,9 g de 1(N)méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole et 100 mL de dichlorométhane. On refroidit le mélange réactionnel à - 78 C et on ajoute goutte à goutte 2,9 mL de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est amené à température ambiante et alcalinisé avec 75 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On décante et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 2,6 g de l(N)-méthyl- 2-éthyl-4-hydroxyindole (rendement : 97%) - F : 79 C.
<Desc/Clms Page number 10>
(6) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-trifluorométhanesulfonyloxyindole Dans un bicol de 100 mL, on introduit 2,6 g de l(N)-méthyl- 2-éthyl-4-hydroxyindole et 40 mL de diméthylformamide. On refroidit le mélange à 0 C et ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium. On agite 30 min. Et on ajoute une solution de 4,82 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophényle dans 15 mL de diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on verse sur 100 mL d'eau et on extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à la saumure (3 x 50 mL), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 1 :9).
On obtient 5,2 g (Rendement : 99%) de 1(N)-méthyl-2-éthyl- 4-trifluorométhanesulfonyloxyindole sous la forme d'une huile.
(6) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-vinylindole Dans un tricol de 250 mL, muni d'un réfrigérant, on introduit 5. 2 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxy-1(N)méthyl-2-éthylindole, 45 mL de dioxane, 4,75 mL de tributylvinylétain, 1,88 g de chlorure de lithium et 0,69 g de tetrakistriphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 2 :98).
On obtient 3,2 g (Rendement: 99%) 4-vinyl-1(N)-méthyl-2- éthylindole sous la forme d'une huile.
(7) (+)-1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1,2-dihydroxyéthyl)indole Dans un tricol de 500 mL, on introduit 25 g D'AD-mix a, 100 mL de tert-butanol et 150 mL d'eau. Le mélange est refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 3,2 g de 4-vinyl-1(N)-méthyl-2-éthylindole. Après 2 h d'agitation à
<Desc/Clms Page number 11>
0 C, on ajoute 25 g de sulfite de sodium et le mélange réactionnel est agité 1 h à température ambiante. On verse sur 50 mL d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (2x100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane :méthanol 99 :1). On obtient 1,7 g de (+)- 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1,2-dihydroxyéthyl)indole (rendement : 52%) F: 108 C, [a] 20D = +54.8 (C=l, méthanol).
Figure img00110001
(8) (+)-1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1,6 g de (+)-1(N)- méthyl-2-éthyl-4-(1,2-dihydroxyéthyl)indole, 40 mL de dichlorométhane et 1,5 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0 C et 1,4 g de chlorure de tosyle sont ajoutés. L'agitation est maintenue 6 h à température ambiante et le mélange réactionnel est versé sur 40 mL d'eau. On décante et on procède à une extraction avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 2,2 g de (+) -1 (N) -méthyl-2- éthyl-4-(1-hydroxy-2-tosyloxyéthyl)indole (rendement : 81%) (9) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)indole et 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2diéthylamino-1-hydroxyéthyl)indole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 2,2 g de (+)-l(N)- méthyl-2-éthyl-4-(1-hydroxy-2-tosyloxyéthyl)indole, 12 mL de diéthylamine et 10 mL de chloroforme. Le mélange réactionnel est reflué 2 h et concentré. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution chloroforme:acétone:méthanol:ammoniaque 98 :2:0,2:0,2). On obtient 0,07 g de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-
Figure img00110002

(7-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)indole sous la forme d'une
<Desc/Clms Page number 12>
huile, 0,32 g de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino-1hydroxyéthyl)indole sous la forme d'une huile et 0,456 g de mélange de régioisomères.
(10) chlorhydrate de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino- 1-hydroxyéthyl)indole On ajoute au 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino-1hydroxyéthyl)indole 2 équivalents d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le mélange est concentré, trituré dans l'éther diéthylique et filtré puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner le chlorhydrate de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)indole - F : 148-149 C, [a] 20D = +67,7 (C=l, méthanol).
Exemple 2 : En reproduisant essentiellement le même procédé de l'exemple 1, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, répertoriés dans le tableau ci-après.
<Desc/Clms Page number 13>
TABLEAU
Figure img00130001
Figure img00130002
<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F
<tb> ( C)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 2 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 186-
<tb> 187
<tb> 3 <SEP> Me <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> Et <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 148-
<tb> 149
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 6 <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 218-
<tb> 219
<tb> 7 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 8 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 169-
<tb> 171
<tb> 9 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H- <SEP> huile
<tb> 10 <SEP> Et <SEP> Me <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> citrate <SEP> 122
<tb> 11 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> F <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> F <SEP> Et <SEP> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> H
<tb>
Dans ces tableaux:- HCl représente un chlorhydrate, - "-" représente un composé sous forme libre, - Me représente un groupe méthyle; - Et représente un groupe éthyle, - Ph représente un groupe phényle, - i-Bu représente un groupe iso-butyle, - Bn représente un groupe benzyle Par ailleurs, tous les composés du Tableau sont des paires d'énantiomères : La stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie.
<Desc/Clms Page number 14>
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels.
Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néozélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Emax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent: * un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8, * un pD2 artère inférieur à 3, * un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Emax artère égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat anesthésiés selon le protocoles suivant:
<Desc/Clms Page number 15>
*Rats anesthésiés La technique utilisée est adaptée de celle décrite par D.
Martin, D. Jammes and I. Angel, Life Sci., 57 :387-391, 1995.Les rats Wistar sont anesthésiés. Les cathéters sont introduits dans l'aorte abdominale (via l'artère fémorale) et la veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre (via une bourse vésicale). Les pressions artérielle, urétrale et la fréquence cardiaque sont enregistrées en continu. Les composés à tester sont administrés par voie intra-veineuse. Quatre doses de composé, avec un intervalle de 10 minutes, sont évaluées.
Les résultats sont exprimés en doses (g/kg) nécessaire pour augmenter la pression urétrale de 50% (ED50) et diminuer la fréquence cardiaque de 10% (ED10).
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention : - d'une ED50 inférieure à l'ED10 (environ 3 à 10 fois).
Habituellement l'ED50 est comprise entre 3 et 300 g/kg et l'ED10 nes pas atteinte.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères.
<Desc/Clms Page number 16>
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles.
La viabilité de chaque préparation est testée par préstimulation avec la noradrénaline 3M. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE,0 habituellement comprise entre 1 M et 100 M.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale, rectale, vaginale ou parentérale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés,
<Desc/Clms Page number 17>
les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops et les suppositoires.
Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 g/kg à 50 mg/kg.

Claims (6)

  1. dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3 alkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe CI-6 alkyle, C2-4 alkényle, ou un phényle, - R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cl-4 alkyle, C1-4 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou C2-4 alkényle et éventuellement sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables d'une de ces formes.
    Figure img00180001
    REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I)
  2. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II
    Figure img00180002
    avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III
    Figure img00180003
    <Desc/Clms Page number 19>
    les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B de l'aldéhyde de formule II et du dérivé aminoalkyl stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle A est un hydroxy et éventuellement on déshydroxyle ce composé pour donner un composé de formule (I) dans laquelle A est un hydrogène.
  3. 3. Procédé de préparation d'un composéde formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XI
    Figure img00190001
    avec une amine NHR4R5, les significations de R1, R2, R3, R6 et B de l'oxirane de formule XI et de R4 et R5 de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir, après activation du groupe hydroxy, un composé de formule IX,
    Figure img00190002
    dans laquelle W représente un groupe nucléophuge, avec une amine NHR4R5, les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B du composé de formule XIII et de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
  5. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un
    <Desc/Clms Page number 20>
    composé selon la revendication 1.
  6. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
FR9904576A 1999-04-13 1999-04-13 Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique Withdrawn FR2792313A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9904576A FR2792313A1 (fr) 1999-04-13 1999-04-13 Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2000/000921 WO2000061553A1 (fr) 1999-04-13 2000-04-11 Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU39713/00A AU3971300A (en) 1999-04-13 2000-04-11 2-aminoethyl-indole derivatives, their preparation and therapeutic use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9904576A FR2792313A1 (fr) 1999-04-13 1999-04-13 Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2792313A1 true FR2792313A1 (fr) 2000-10-20

Family

ID=9544315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9904576A Withdrawn FR2792313A1 (fr) 1999-04-13 1999-04-13 Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU3971300A (fr)
FR (1) FR2792313A1 (fr)
WO (1) WO2000061553A1 (fr)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4378368A (en) * 1981-11-04 1983-03-29 Purdue Research Foundation Use of 4-(2-di-n-propylaminoethyl)indole or a salt thereof as a presynaptic dopamine autoreceptor stimulant
EP0076713A1 (fr) * 1981-09-17 1983-04-13 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indole 4-méthanol et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions les renfermant
EP0099766A1 (fr) * 1982-06-03 1984-02-01 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
EP0164633A2 (fr) * 1984-06-09 1985-12-18 MERCK PATENT GmbH Dérivés de l'indole
EP0230179A2 (fr) * 1985-12-13 1987-07-29 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant
EP0655440A2 (fr) * 1993-10-22 1995-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-Aminoéthylindoles
EP0768301A1 (fr) * 1995-10-10 1997-04-16 Eli Lilly And Company N-(2-substitué-3-(2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yl)-amides comme agonistes de 5-HT1F
WO1999007667A1 (fr) * 1997-08-07 1999-02-18 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Nouveaux derives d'ethylamine

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076713A1 (fr) * 1981-09-17 1983-04-13 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indole 4-méthanol et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions les renfermant
US4378368A (en) * 1981-11-04 1983-03-29 Purdue Research Foundation Use of 4-(2-di-n-propylaminoethyl)indole or a salt thereof as a presynaptic dopamine autoreceptor stimulant
EP0099766A1 (fr) * 1982-06-03 1984-02-01 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
EP0164633A2 (fr) * 1984-06-09 1985-12-18 MERCK PATENT GmbH Dérivés de l'indole
EP0230179A2 (fr) * 1985-12-13 1987-07-29 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant
EP0655440A2 (fr) * 1993-10-22 1995-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-Aminoéthylindoles
EP0768301A1 (fr) * 1995-10-10 1997-04-16 Eli Lilly And Company N-(2-substitué-3-(2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yl)-amides comme agonistes de 5-HT1F
WO1999007667A1 (fr) * 1997-08-07 1999-02-18 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Nouveaux derives d'ethylamine

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADVAN. PHARMACOL. (1968), 6(PT. B), 233-46 *
ARZNEIM.-FORSCH. (1979), 29(6), 911-12 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 130, no. 14, 5 April 1999, Columbus, Ohio, US; abstract no. 182472, XP002127334 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; CANNON, JOSEPH G. ET AL: "Proposed dopaminergic pharmacophore of lergotrile, pergolide, and related ergot alkaloid derivatives", XP002127338, retrieved from STN Database accession no. 94:95882 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; CERLETTI, AURELIO ET AL: "Pharmacologic studies on the structure-activity relationship of hydroxyindole alkylamines", XP002127340, retrieved from STN Database accession no. 72:130696 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; CLARK, ROBIN D. ET AL: "1,9-Alkano-bridged 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines with affinity for the.alpha.2-adrenoceptor and the 5-HT1A receptor", XP002127341, retrieved from STN Database accession no. 112:55570 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ENGLER, H. ET AL: "Effect of 5-alkyl-substituted histamines and N.alpha.- methylhistamines on gastric secretion by anesthetized cats with Heidenhain pouches", XP002127339, retrieved from STN Database accession no. 91:68674 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KOONS, JAY C. ET AL: "In vivo and in vitro dopaminergic effects of three ergoline fragments", XP002127337, retrieved from STN Database accession no. 102:106090 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; PERSONS, P. E. ET AL: "Preliminary evaluation of 4-(2-N,N-dialkylaminoethyl)indoles as potential dopamine agonists", XP002127335, retrieved from STN Database accession no. 115:158886 *
DATABASE CHEMABS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; WIKSTROEM, HAKAAN ET AL: "The dopaminergic moiety of the ergots. A controversial topic studied with molecular mechanics", XP002127336, retrieved from STN Database accession no. 107:126474 *
EUR. J. MED. CHEM. (1991), 26(4), 473-5 *
J. MED. CHEM. (1981), 24(3), 238-40 *
J. MED. CHEM. (1987), 30(10), 1928-34 *
J. MED. CHEM. (1990), 33(2), 633-41 *
NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCH. PHARMACOL. (1984), 328(2), 180-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU3971300A (en) 2000-11-14
WO2000061553A1 (fr) 2000-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0351282B1 (fr) Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0302788B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2789076A1 (fr) Derives de alpha-azacyclomethyl quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2143252C (fr) Derives de benzodioxane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0004494A1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997032870A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2792313A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752840A1 (fr) Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752839A1 (fr) Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2785903A1 (fr) Derives de 1-aminoethylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998025913A1 (fr) Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]-benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0705261A1 (fr) Naphtyridines antiproliferatives
FR2792316A1 (fr) Derives de 1-aminoethylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999031097A1 (fr) Derives d&#39;imidazole en tant qu&#39;antagonistes des recepteurs muscariniques m3
FR2802532A1 (fr) Derives de 2-phenyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998011112A1 (fr) Derives d&#39;indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2670780A1 (fr) Derives de 4-(acylamino)benzopyranes, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2000015617A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1240146A1 (fr) Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1995000513A1 (fr) Naphtyridines antiproliferatives
FR2761989A1 (fr) Derives de alpha-azacyclomethyl benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2781800A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-benzofurane et de 2-aminoethyl-benzothiophene, leurs preparations et leurs applications en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
ST Notification of lapse