WO1998025913A1 - Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]-benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]-benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
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- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to new derivatives [3H] -benzoxa (thia) zole-2-th ⁇ ones substituted, their preparation process and the pharmaceutical compositions which contain them.
- the compounds of the present invention show particularly advantageous peripheral analgesic therapeutic properties.
- R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C Ce) alkyl group
- R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (CC 6 ), a halogen atom, a linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ) or trihaloalkyl (CrC 6 ) group,.
- X represents a hydrogen atom,
- Y represents a hydrogen atom or a hydroxy group, or X and Y together form an oxo group, .
- Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
- Ar represents an aromatic group chosen from phenyl, naphthyl, substituted phenyl, substituted naphthyl or a heteroaromatic group chosen from pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, quinolyl, pyrrolyl, thienyl, benzothienyl, furyl, each of these heteroaromatic groups being optionally substituted,
- substituted affecting the phenyl, naphthyl or heteroaromatic means that these may be substituted by one or more halogen atom or one or more alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (CrC 6) linear or branched, hydroxy, trihaloalkyl (dC 6 ) linear or branched,
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
- the invention relates to the derivatives of formula (I) for which Z represents an oxygen atom, the derivatives of formula (I) for which Z represents an oxygen atom, X and Y together form an oxo group and Ar represents a substituted or unsubstituted phenyl group, the derivatives of formula (I) for which Z represents an oxygen atom, X represents a hydrogen atom, Y represents a hydroxy group and Ar a substituted or unsubstituted phenyl group, or the compounds of formula (I) for which Z represents a sulfur atom and X and Y together form an oxo group.
- the invention preferably relates to 6-benzoyl- [3H] -benzoxazole-2-thione, 5-methyl-6-benzoyie- [3H] -benzoxazole-2-thione, 5-chloro-6-benzoyl- [3H ] -benzoxazole- 2-thione and their addition salts with a pharmaceutically acceptable base.
- the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
- R ′ 1 represents a linear or branched (CrC 6 ) alkyl group or a benzoyl group
- R 2 and Z have the same meaning as in formula (I)
- R, R, Z and Ar have the same meaning as before, which is reacted with a thionating agent such as ethyl potassium xanthate for example or in the presence of carbon disulfide and alcoholic potassium hydroxide, to lead to the compound of formula (la), special case of compounds of formula (I):
- the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties.
- the pharmacological study of the derivatives of the invention has in fact shown that they are non-toxic, endowed with a peripheral analgesic activity, that is to say not linked to central receptors such as the opiates for example. They also have the advantage of being without gastric toxicity, which sets them apart from conventional peripheral analgesics such as aspirin. This spectrum of activity therefore makes the compounds of the present invention interesting for the treatment of any type of pain, including inflammatory pain.
- These compounds are particularly useful for a certain number of indications such as sprains, fractures, dislocations, post-traumatic pain, post-operative pain, dental pain, neurological pain such as facial neuralgia, visceral pain such as renal colic, dysmenorrhea, surgery proctological, pain in the ENT sphere, pancreatitis, various pain, headache, pain in cancer patients.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) or its optical isomers with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
- the pharmaceutical compositions thus obtained can be presented in various forms, the most advantageous being tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments, oral suspensions, transdermal forms (gel, patch), etc.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as according to the age and weight of the patient. This unit dosage varies from 0.01 g to 4 g per day in one or more doses.
- Example 1 5-chloro-6-benzoyl- [3H] -benzoxazole-2-thione
- a mixture of 20 mmol of 3-benzoyl-5-chloro- [3H] -benzoxazole-2-one and 30 mmol of benzoic acid in 50 ml of polyphosphoric acid is stirred and heated at 110-120 ° C for 24 hours .
- the reaction medium is then cooled to 70-80 ° C and then thrown into an ice bath.
- the precipitate formed is filtered and then recrystallized from an ethanol / water mixture.
- Examples 33 to 40 are obtained using the same method.
- Examples 41 to 45 are obtained by proceeding as for Example 15 from the corresponding 3-methyl- [3 H] -benzoxazole-2-thiones.
- Examples 46 to 49 are obtained by following the same procedure as for Example 24 from the corresponding 3-methyl- [3H] -benzoxazo! E-2-thiones.
- Examples 50 and 51 are obtained by proceeding as for stages A, B and C of Example 32 taking as starting substrate 3-methyl- [3H] -benzothiazole-2-one.
- the toxicity was assessed by oral administration of increasing doses of the test compounds to batches of 3 male NMRI mice.
- the animals were observed at regular intervals during the 24 hours following the administration of the product.
- the compounds of the invention appear to be particularly non-toxic, no death being observed up to a dose of 1024 mg / kg with the compounds tested.
- the analgesic potential of these products was investigated according to the Siegmund test which is based on the counting of abdominal cramps induced in mice by injection. phenylbenzoquinone intraperitoneal (Siegmund E., Cadmus R., Proe Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729).
- mice Male CD-1 mice randomized in batches of 8 (weight 150+ 10 g) receive the test products per os 30 minutes before the 0.25 cm 3 intraperitoneal injection of a 0.01% solution of phenylbenzoquinone in a water / ethanol mixture (95/5).
- the number of cramps is counted between the 5th and the 15th minute after the injection of phenylbenzoquinone.
- the percentage of activity was evaluated for each compound by the percentage of decrease in the number of cramps in the treated animals compared to the controls. An ED 50 could be determined.
- the tested compounds showed excellent analgesic properties, with ED 50 always significantly lower than 30 mg / kg while that of aspirin is 54.5 mg / kg.
- the analgesic potential of these products was sought according to the Koster test which is based on the counting of abdominal cramps induced in rats by intraperitoneal injection of acetic acid (Koster R., Anderson M. De Béer E., J. Fed Proe, 1959, 18, 412).
- Male Wistar rats randomized in batches of 8 receive the test products per os 30 min before the intraperitoneal injection of 1 cm 3 of 1% acetic acid. The number of cramps is counted during the 25 minutes following the injection.
- the activity was evaluated for each compound by the percentage decrease in the number of cramps in the treated animals compared to the controls.
- An ED 50 dose which leads to a 50% reduction in cramps in the treated animals compared to the controls
- the compounds of the invention tested all showed an ED 50 less than or equal to that of aspirin. b) Duration of action of the tested products
- test compounds were administered 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours and 6 hours before inducing the cramps with acetic acid.
- the compounds tested have a duration of action at least as long.
- the duration of action recorded is longer than that of aspirin.
- the compounds are administered for 10 days at the same dose and the analgesic effect is compared on the 1 st day with that obtained by an acute administration.
- the results show that there is no tolerance for the analgesic effect: the effect is as marked in animals treated chronically as in animals receiving a single administration of the compound.
- the analgesic effect is evaluated by measuring the reaction time of the rat when applying pressure to the paw (method of Randall L.O and Selitto J.J., 1957, Arch. Int.
- the products of the invention have shown activity on this type of test while non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not active in this model.
- NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
- mice are administered the compounds of the invention per hour one hour before edematous induction (Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W., 1962, Proe Soc. Exp. Biol. Med., Mi, 544-547).
- the volume of the edema is measured 1 hour, 2 hours and 3 hours after the carrageenan induction.
- the compounds of the invention have shown a reduction in the volume of edema from
- Gastric tolerance is evaluated on a group of 3 rats kept fasting 12 hours before the oral administration of the test compounds at a dose of 100 mg / kg and then sacrificed 4 hours later.
- the rate of gastric irritation / ulceration is defined by an index measuring the degree of hemorrhage as well as the severity of ulcerative lesions.
- a test substance with an index corresponding to at least 50% of the value of the index of aspirin (150 mg / kg orally) or that of indomethacin (40 mg / kg orally) is considered to be positive.
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
L'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C¿1?-C6) linéaire ou ramifié; R?2¿ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C¿1?-C6) linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié; X représente un atome d'hydrogène; Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou X et Y forment ensemble un groupement oxo; Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle, chacun de ces groupements hétéroaromatiques étant éventuellement substitué, leurs isomères géométriques et/ou optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables. Les composés de la présente invention montrent des propriétés thérapeutiques analgésiques périphériques particulièrement intéressantes.
Description
NOUVEAUX DERIVES [3H]-BENZOXAZOLE-2-THIONES ET[3H]-BENZOTHIAZOLE-2-
THIONES SUBSTITUES,LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés [3H]-benzoxa(thia)zole-2-thιones substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention montrent des propriétés thérapeutiques analgésiques périphériques particulièrement intéressantes.
Des benzoxa(thia)zole-thιones ont été décrits dans la littérature notamment dans les brevets DE 3008225 et DE 3121675 en tant qu'intermédiaires de synthèses ou impliqués dans des processus de vulcanisation. Par ailleurs, la demande de brevet J05124925 décrit des dérivés benzoxa(thia)zole-thiones en tant qu'inhibiteur de la mélanogénèse. Les composés revendiqués dans la présente demande sont nouveaux et se démarquent totalement par leur application thérapeutique très différente.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle : . R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C Ce) linéaire ou ramifié,
. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C C6) linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, . X représente un atome d'hydrogène,
. Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou X et Y forment ensemble un groupement oxo,
. Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
. Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle, chacun de ces groupements hétéroaromatiques étant éventuellement substitué,
étant entendu que : lorsque R1, R2, X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, Ar ne peut représenter un groupement phényle,
étant entendu que : le terme substitué affectant les substituants phényle, naphtyle ou hétéroaromatique signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un ou plusieurs atome d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
De façon préférentielle, l'invention concerne les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, X et Y forment ensemble un groupement oxo et Ar représente un groupement phényle substitué ou non, les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxy et Ar un groupement phényle substitué ou non, ou les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome de soufre et X et Y forment ensemble un groupement oxo.
L'invention concerne préférentiellement la 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione, la 5- méthyle-6-benzoyie-[3H]-benzoxazole-2-thione, la 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole- 2-thione ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
O
=< (H)
dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on fait réagir avec un acide arylcarboxylique (III) Ar-COOH où Ar est tel que défini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en présence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composé de formule (IV) :
dans laquelle R , R , Z et Ar ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le composé de formule (V)
qui peut être
- soit réduit partiellement en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R , R , Z et Ar ont la même signification que précédemment,
- soit réduit totalement en présence de triéthylsilane dans de l'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R .1 , r R2 , Z et Ar ont la même signification que précédemment ,
les composés de formules (la), (Ib) et (le) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification,
qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques et/ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
Les benzoxazolones et benzothiazolones de départ utilisées dans le procédé précédemment décrit sont commerciales ou accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature comme par exemple ceux décrits par : Ch.
Lespagnol et A. Marcincal-Lefebvre, Chim. Ther., 1967, 2 (5), 395 ; J. sam et J.L Valentine, J. Pharm. Sci., 1969, 58 (9), 1046 ; Y. Tanabe et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56 (4), 1255.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient non toxiques, doués d'une activité analgésique périphérique, c'est à dire non liée à des récepteurs centraux tels que les opiacées par exemple. Ils présentent de plus l'avantage d'être sans toxicité gastrique, ce qui les démarque des analgésiques périphériques classiques comme l'aspirine. Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants pour le traitement de tout type de douleur, y compris les douleurs inflammatoires. Ces composés sont particulièrement intéressants pour un certain nombre d'indications telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou ses isomères optiques avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront être présentées sous diverses formes, les plus avantageuses étant les comprimés, les dragées, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les suspensions buvables, les formes transdermiques (gel, patch), etc..
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie unitaire varie de 0,01 g à 4 g par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazoie-2-one
Un mélange de 20 mmoles de 3-benzoyl-5-chloro-[3H]-benzoxazole-2-one et 30 mmoles d'acide benzoïque dans 50 ml d'acide polyphosphorique est agité et chauffé à 110-120 °C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 70-80 °C puis jeté dans un bain de glace. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange éthanol/eau
(2/1 ).
Point de fusion : 162-165 ° C
Microanalyse élémentaire : C14HθCINO3 Cale % C 61 ,44 H 2,95 N 5.12 Tr. % C 61 ,90 H 2,79 N 4,62
Stade B : 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol
30 mmoles de 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 60 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % sont portées à ébullition pendant 4 heures. Après refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide chiorhydrique concentré, puis une solution saturée de carbonate de sodium est ajoutée lentement jusqu'à cessation d'effervescence. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé.
Stade C : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Un mélange de 15 mmoles de 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol et 25 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 15 ml d'éthanol et 2,5 ml d'eau est porté à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le mélange est filtré à chaud puis 15 ml d'eau sont ajoutés avant de refroidir et acidifier avec de l'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans de l'éthanol. Point de fusion : 242-253 °C (décomposition) Microanalyse élémentaire : C14H8CINO2S Cale. % C 58,04 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 58,61 H 2,88 N 4,57
Les exemples 2 à 14 ont été préparés de façon similaire.
Exemple 2 : 5-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 214-219 °C
Microanalyse élémentaire : C15HιιNO S Cale % C 66,90 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,67 H 4,20 N 4,89
Exemple 3 : 5-méthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 4 : 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 210-212 °C
Microanalyse élémentaire : C14H9NO2S Cale % C 65,90 H 3,55 N 5,49
Tr. % C 65,72 H 3,44 N 5,22
Exemple 5 : 6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 156-162 °C (décomposition)
Microanaiyse élémentaire : C14H8CINO2S Cale. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 58,30 H 3,17 N 5,17
Exemple 6 : 6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 234-238 °C Microanalyse élémentaire : Cι4H8CINO2S Cale % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 57,91 H 2,42 N 4,71
Exemple 7 : 6-(3-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 242-253 °C (décomposition)
Microanalyse élémentaire : C15HnNO2S Cale % C 66,89 H 4,12 N 5,20 Tr. % C 66,52 H 4,26 N 5,00
Exemple 8 : 6-{4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 228-231 °C
Microanalyse élémentaire : C15HnNO2S Cale % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,84 H 4,05 N 4,98
Exemple 9 : 6-(4-méthoxybenzoyl)-[8H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 219-221 °C
Microanalyse élémentaire : C15HnNO3S Cale. % C 63,14 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 63,26 H 4,06 N 4,91
Exemple 10 : 6-(3-trifiuorométhylbenzoyl)-[3H]-beπzoxazole-2-thione
Point de fusion : 217-219 °C
Microanalyse élémentaire : C15H8F3 O2S Cale % C 55,73 H 2,50 N 4,33
Tr. % C 55,09 H 2,65 N 4,30
Exemple 11 : 6-(4-fluorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 224-226 °C
Exemple 12 : 6-naphtoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 232-234 °C
Exemple 13 : 6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 14 : 6-(2-pyrazinylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 15 : 6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
10 mmoles de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione sont dissoutes dans 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 3 %. 5 mmoles de borohydrure de sodium sont ajoutées sous agitation en deux fois à une heure d'intervalle à 25-35 ° C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, on ajoute 50 ml d'eau glacée puis le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique (1/1 ) jusqu'à pH 3. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du toluène.
Point de fusion : 153-158 °C
Microanalyse élémentaire : Cι4HnNO2S Cale % C 65,35 H 4,31 N 5,44 Tr. % C 65,71 H 4,30 N 5.19
Les exemples 16 à 23 ont été préparés de façon similaire.
Exemple 16 : 6-[(2-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 178-182 °C Microanalyse élémentaire : C14H10CINO2S Cale % C 57,63 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,84 H 3,67 N 4,49
Exemple 17 : 6-[(4-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 172-175 °C
Exemple 18 : 6-[(3-méthoxyphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 154-157 °C
Microanalyse élémentaire : Cι5H13NO2S Cale % C 66,89 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,67 H 4,82 N 5.10
Exemple 19 : 6-[(4-méthylphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 197-199 °C Microanaiyse élémentaire : C15H13NO2S Cale % C 66,40 H 4,83 N 5,20
Tr. % C 66,25 H 5,48 N 5,27
Exemple 20 : 6-[2-pyridylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 21 : 6-[2-quinolylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 22 : 5-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thlone
Point de fusion : 174-185 °C (décomposition)
Exemple 23 : 5-chloro-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 197-201 °C
Microanalyse élémentaire : Cι4H10CINO2S Cale % C 57,64 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,92 H 3,26 N 4,67
Exemple 24 : 6-(4-méthylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
A une solution de 8 mmoles de 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione dans 80 mmoles d'acide trifluoroacetique refroidi avec de la glace sont ajoutées goutte à goutte 18 mmoles de triéthylsilane. Le mélange est agité à 25-35 °C et la réaction suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a réagi, le milieu réactionnel est jeté dans de l'eau glacée, le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange acétone/eau.
Point de fusion : 185-189 °C
Les exemples 25 à 31 sont obtenus de façon similaire.
Exemple 25 : 6-(4-méthoxybenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 175-177 °C
Exemple 26 : 6-(3-trifluorométhylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 204-209 °C
Microanalyse élémentaire : Cι5Hι0F3NO2S Cale % C 58,24 H 3,25 N 4,52
Tr. % C 57,61 H 3,23 N 4,68
Exemple 27 : 6-(3-méthylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 195-198 °C
Microanalyse élémentaire : Cι5H13NOS Cale % C 70,56 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,72 H 5,12 N 5,29
Exemple 28 : 6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 182-185 °C
Exemple 29 : 6-(2-pyridylméthyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 30 : 5-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 137-140 °C
Microanalyse élémentaire : Cι5H13NO2S Cale % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,64 H 5,40 N 5,28
Exemple 31 : 5-chloro-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 233-235 °C
Microanalyse élémentaire : Cι4H10CINO2S Cale % C 60,98 H 3,66 N 5,08
Tr. % C 61 ,11 H 3,96 N 4,87
Exemple 32 : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
A une solution de 20 mmoles de 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 50 g d'acide polyphosphorique, on ajoute, lentement et sous agitation 20 mmoles d'acide benzoïque. Le mélange est chauffé à 100 °C pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolyse avec de l'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans de l'alcool à 95 %.
Point de fusion : 147-149 °C
Stade B : Même procédé que pour le stade B de l'exemple 1
Stade C : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Une solution de 50 mmoles de 5-benzoyl-2-N-méthylaminophénol et 90 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 50 ml d'éthanol et 7 ml d'eau est portée à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi, et le précipité filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans de Péthanol. Point de fusion : 144,5-146 °C
Les exemples 33 à 40 sont obtenus en utilisant le même procédé.
Exemple 33 : 3-méthyl-6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 215,5-218,5 °C
Exemple 34 : 3-méthyi-6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 162-164 °C
Exemple 35 : 3-méthyl-6-(3-trifluorométhyl benzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 279,5-282,5 °C
Exemple 36 : 3-méthyl-6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]benzoxazole-2-thione
Exemple 37 : 3-méthyl-6-(2-pyrazinyl carbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 38 : 3,5-diméthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 151 -152 °C
Microanalyse élémentaire : C16Hι3NO2S Cale % C 67,82 H 4,62 N 4,94
Tr. % C 67,70 H 5,00 N 5,02
Exemple 39 : 3,5-dimét yl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 40 : 3-méthyl-5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 180-181 °C
Les exemples 41 à 45 sont obtenus en procédant comme pour l'exemple 15 à partir des 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Exemple 41 : 3-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 136-138 °C Microanalyse élémentaire : C15H13NO2S Cale % C 66,40 H 4,83 N 5.16
Tr. % C 66,70 H 4,99 N 5,22
Exemple 42 3-méthyl-6-[(4-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2- thione
Point de fusion : 161-163,5 °C
Microanalyse élémentaire : C15H12CINO2S Cale % C 58,92 H 3,96 N 4,58 Tr. % C 59,15 H 3,79 N 4,47
Exemple 43 3-méthyl-6-[(2-chlorophényi)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2- thione
Point de fusion : 172-174 °C
Exemple 44 : 3-méthyl-6-[(2-pyridyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thlone
Exemple 45 : 3-méthyl-6-[(2-quinolyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 46 à 49 sont obtenus en suivant la même procédure que pour l'exemple 24 à partir des 3-méthyl-[3H]-benzoxazo!e-2-thiones correspondantes.
Exemple 46 : 3-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 124-126 °C Microanalyse élémentaire : C15H13NOS Cale % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,78 H 5,11 N 5,56
Exemple 47 : 3-méthyl-6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 173-176 °C
Exemple 48 : 3-méthyl-6-(3-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazoie-2-thione
Point de fusion : 136-139 °C
Microanalyse élémentaire : Cι5H12CINOS Cale % C 62,17 H 4,18 N 4,83
Tr. % C 62,31 H 4,45 N 4,85
Exemple 49 : 3-méthyl-6-(2-pyridylméthyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 50 et 51 sont obtenus en procédant comme pour les stades A, B et C de l'exemple 32 en prenant comme substrat de départ la 3-méthyl-[3H]-benzothiazole-2-one.
Exemple 50 : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion : 164-165 °C
Microanaiyse élémentaire i dsHnNOSz Cale % C 63,13 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 62,99 H 4,04 N 5,02
Exemple 51 : 3-méthyl-6-{4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion : 210-212 °C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
A/ Etude de la toxicité aigϋe
Test d'Irwin (Irwin S., Psychopharmacologia, 13, 222, 1968)
La toxicité a été appréciée par administration orale de doses croissantes des composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mâles.
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers durant les 24 heures suivant l'administration du produit.
Il apparaît que les composés de l'invention semblent particulièrement atoxiques, aucun décès n'étant observé jusqu'à une dose de 1024 mg/kg avec les composés testés.
B/ Recherche de l'activité analgésique
1. Crampes induites à la phénylbenzoαuinone
Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de Siegmund qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez la souris par injection
intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (Siegmund E., Cadmus R., Proe Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729).
Des souris mâles CD-1 randomisées en lot de 8 (poids 150+ 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de 0,25 cm3 d'une solution à 0,01 % de phénylbenzoquinone dans un mélange eau/éthanol (95/5).
Le nombre de crampes est compté entre la 5ème et la 15ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone.
Le pourcentage d'activité a été évalué pour chaque composé par le pourcentage de diminution du nombre de crampes chez les animaux traités par rapport aux témoins. Une ED50 a pu être déterminée.
Les composés testés ont montré d'excellentes propriétés antalgiques, avec des ED50 toujours nettement inférieures à 30 mg/kg alors que celle de l'aspirine est de 54,5 mg/kg.
2. Crampes induites à l'acide acétique
a) Potentiel analgésique des produits testés
Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de Koster qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R., Anderson M. De Béer E., J. Fed. Proe, 1959, 18, 412).
Des rats mâles Wistar randomisés en lot de 8 (poids 150 ± 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 min avant l'injection intrapéritonéale de 1 cm3 d'acide acétique à 1 %. Le nombre de crampes est compté durant les 25 minutes qui suivent l'injection.
L'activité a été évaluée pour chaque composé par le pourcentage de diminution du nombre de crampes chez les animaux traités par rapport aux témoins. Une ED50 (dose qui entraine une diminution de 50 % des crampes chez les animaux traités par rapport aux témoins) a pu être déterminée.
Les composés de l'invention testés ont tous montré une EDso inférieure ou égale à celle de l'aspirine.
b) Durée d'action des produits testés
Dans le même test, les composés à tester ont été administrés 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 6 heures avant d'induire les crampes à l'acide acétique. A dose inférieure à celle de l'aspirine, les composés testés ont une durée d'action au moins aussi longue.
A dose équivalente, la durée d'action enregistrée est plus longue que celle de l'aspirine.
c) Tolérance à l'effet antalgique
Les composés sont administrés pendant 10 jours à la même dose et on compare le 1 1 ème jour l'effet antalgique par rapport à celui obtenu par une administration aigϋe. Les résultats montrent qu'il n'y a pas de tolérance à l'effet antalgique : l'effet est aussi marqué chez les animaux traités chroniquement que chez les animaux recevant une seule administration du composé.
C/ Hyperaigésie provoquée par les PGE2
Des rats mâles Wistar reçoivent les produits par voie orale (40 mg/kg) 30 minutes avant l'injection des PGE2 dans la patte (100 nanogrammes / patte).
L'effet antalgique est évalué par la mesure du temps de réaction du rat lorsqu'on applique une pression sur la patte (méthode de Randall L.O et Selitto J.J., 1957, Arch. Int.
Pharmacodyn., 61., 409-419).
Les produits de l'invention ont montré une activité sur ce type de test alors que les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas actifs sur ce modèle.
D/ Activité antiinflammatoire
La méthode retenue est celle de l'oedème plantaire à la carraghénine. On administre à des souris mâles les composés de l'invention per os une heure avant l'induction oedémateuse (Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W., 1962, Proe Soc. Exp. Biol. Med., Mi, 544-547).
Le volume de l'oedème est mesuré 1 heure, 2 heures et 3 heures après l'induction à la carraghénine.
Les composés de l'invention ont montré une réduction du volume de l'oedème à partir de
25 mg/kg.
E/ Etude de la tolérance gastrique (Cashin C.H., Dawson W., Kitchen E.A., J. Pharm. Pharmacol. 1977, 29, 330).
La tolérance gastrique est évaluée sur un groupe de 3 rats maintenus à jeun 12 heures avant l'administration per os des composés à tester à une dose de 100 mg/kg puis sacrifiés 4 heures après. Le taux d'irritation/ulcération gastrique est défini par un index mesurant le degré d'hémorragie ainsi que la sévérité des lésions ulcéreuses. Une substance-test ayant un index correspondant à au moins 50 % de la valeur de l'index de l'aspirine (150 mg/kg per os) ou de celui de l'indométhacine (40 mg/kg per os) est considérée comme positive.
Les composés testés se sont tous avérés négatifs, montrant une excellente tolérance gastrique.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Comprimés dosés à 150 mg de 5-ch!oro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazo!e-2-thione
(Exemple 1 )
Formule de préparation pour 1000 comprimés
5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione 150 g
Amidon de blé 15 g
Amidon de maïs 15 g
Lactose 65 g Stéarate de Mg 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Claims
REVENDICATIONS
1 ) Composés de formule (I) :
. R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
. X représente un atome d'hydrogène,
. Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou X et Y forment ensemble un groupement oxo,
. Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
. Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle, chacun de ces groupements hétéroaromatiques étant éventuellement substitué,
étant entendu que : lorsque R1, R2, X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, Ar ne peut représenter un groupement phényle,
étant entendu que : le terme substitué affectant les substituants phényle, naphtyle ou hétéroaromatique signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un ou plusieurs atome d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (d-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C C6) linéaire ou ramifié,
leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable.
2) Les composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X représente un atome d'hydrogène et Y un groupement hydroxy, leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X et Y forment ensemble un groupement oxo, leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
6) Les composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ar représente un groupement phényle substitué ou non, leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
7) Composé selon la revendication 1 qui est la 6-benzoyl-[3H]-beπzoxazole-2-thιone et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
8) Composé selon la revendication 1 qui est la 5-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2- thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
9) Composé selon la revendication 1 qui est la 5-chioro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2- thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
10) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
o=- (il)
dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on fait réagir avec un acide arylcarboxylique (III) Ar-COOH où Ar est tel que défini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en présence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composé de formule (IV) :
dans laquelle R >1 , n R- , Z et Ar ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le composé de formule (V)
que l'on fait réagir avec un agent de thionation comme le xanthate d'éthyle et de potassium par exemple ou en présence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R , R , Z et Ar ont la même signification que précédemment,
qui peut être
- so iitt réduit partiellement en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de form nuullee ((IIbb)),, ccaass particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R , R , Z et Ar ont la même signification que précédemment,
- soit réduit totalement en présence de triéthylsiiane dans de l'acide trifluoroacetique pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R , R , Z et Ar ont la même signification que précédemment ,
les composés de formules (la), (Ib) et (le) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques et/ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
11) Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon les revendications 1 à 9 ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
12) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour le traitement de tout type de douleur y compris les douleurs inflammatoires.
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