JP2008115188A - 代謝調節剤として有用なマロニル−CoA脱炭酸酵素阻害剤としてのアゾール - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)および(II)で表される化合物
(式中、YはSまたはOであり;Cは1個から3個のヘテロ原子を含む置換単環式5〜7員環であり、R1およびR2は異なっていて、それぞれは独立に水素、ハロゲン、C1〜C12アルキルなど、またはヘテロ原子を含む置換もしくは無置換単環式3〜7員環であり、R7は水素、C1〜C12アルキル、ハロゲンなどから選択されるか、またはR7およびR6は共にN、O、またはSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む縮合置換5〜7員環を形成してもよい。)
【選択図】なし
Description
本発明は、特定の代謝性疾患の治療法と、そのような疾患を治療する際に有用な、新規化合物およびそれらのプロドラッグ、ならびに/または薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む薬学的組成物に関する。特に、本発明は、マロニル-コエンザイムA脱炭酸酵素(マロニル-CoA脱炭酸酵素、MCD)の阻害を通じた、心血管疾患、糖尿病、癌、および肥満の予防、管理または治療のための新規化合物および組成物の使用に関する。
マロニル-CoAは、体内で酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)によって産生される重要な代謝中間体である。肝、脂肪細胞、および他の組織において、マロニル-CoAは脂肪酸合成酵素(FAS)の基質である。ACCおよびマロニル-CoAは、脂肪酸合成酵素レベルが低い骨格筋および心筋組織で見いだされる。マロニル-CoA脱炭酸酵素(MCD、EC4.1.1.9)は、マロニル-CoAのアセチル-CoAへの変換を触媒し、それによりマロニル-CoAレベルを調節する。MCD活性は、原核生物、鳥類、および哺乳類を含む広範な生物において記載されている。この酵素は細菌リゾビウム・トリフォリ(Rhizobium trifolii)(Anら、J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999):非特許文献1)、水鳥の尾腺(Bucknerら、Arch. Biochem. Biophys 177: 539 (1976):非特許文献2;KimおよびKolattukudy、Arch. Biochem. Biophys. 190: 585 (1978):非特許文献3)、ラット肝ミトコンドリア(KimおよびKolattukudy、Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978):非特許文献4)、ラット乳腺(KimおよびKolattukudy、Biochim. Biophys, Acta 531: 187 (1978):非特許文献5)、ラット膵β細胞(Voilleyら、Biochem. J. 340: 213 (1999):非特許文献6)およびガチョウ(ハイイロガン)(Jangら、J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989):非特許文献7)から精製されている。MCD欠損症患者の同定は、ガチョウおよびラットMCD遺伝子に相同のヒト遺伝子のクローニングにつながる(Gaoら、J. Lipid. Res. 40: 178 (1999):非特許文献8;Sackstederら、J. Biol. Chem. 274: 24461 (1999):非特許文献9;FitzPatrickら、Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999):非特許文献10)。ノーザンブロット分析で単一のヒトMCD mRNAが観察される。筋および心臓組織で最も高いmRNA発現レベルが観察され、肝、腎および膵ではその次に高く、検査したその他の組織すべてにおいて検出可能な量が認められる。
健康なヒトの心臓は利用可能な代謝基質を利用している。血糖値が高い場合、グルコースの取り込みおよび代謝によって心臓の主な燃料源が得られる。絶食状態では、脂肪組織によって脂質が提供され、心臓での脂肪酸取り込みおよび代謝によってグルコース代謝が下方制御される。脂肪酸およびグルコースの血清レベルによる中間代謝の調節は、グルコース-脂肪酸回路を含む(Randleら、Lancet, 1: 785-789 (1963):非特許文献16)。虚血状態では、酸素供給が限られるため、脂肪酸およびグルコース両方の酸化が低下し、心臓組織における酸化的リン酸化によって産生されるATPの量が減少する。十分な酸素がない状態では、ATPレベルを維持しようとして解糖が増大し、その結果、乳酸の増加および細胞内pHの低下が起こる。エネルギーを費やしてイオンの恒常性を維持し、異常に低いATPレベルおよび細胞の浸透性崩壊の結果、筋細胞死が起こる。加えて、AMPKが虚血中に活性化されてリン酸化し、したがってACCを不活化する。全体の心臓マロニル-CoAレベルが低下し、したがってCPT-I活性が上昇し、脂肪酸の酸化がグルコースの酸化よりも有利となる。心臓組織における代謝調節剤の有益な効果は、酸素1モルあたりのATPの有効性が脂肪酸に比べてグルコースで高まることで、より重要なことには、解糖とグルコース酸化の結合が増大することにより、虚血組織におけるプロトン負荷の正味の低下が起こる。
糖尿病に最もよく付随する二つの代謝性合併症は、肝のケトン体過剰産生(NIDDMにおいて)および持続性のグルコースレベル上昇に伴う臓器毒性である。脂肪酸酸化の阻害は、血糖値を調節し、II型糖尿病のいくつかの症状を寛解することができる。CPT-Iのマロニル-CoA阻害は、低インスリン-高グルカゴン血症状態発症中の脂肪酸酸化速度を制御する最も重要な調節機構である。いくつかの不可逆的および可逆的CPT-I阻害剤が、その血糖値を制御する能力について評価されており、これらはすべて決まって血糖降下性である(Anderson、Current Pharmaceutical Design 4: 1 (1998):非特許文献25)。肝特異的かつ可逆的なCPT阻害剤であるSDZ-CPI-975は、18時間絶食させた健常な非ヒト霊長類およびラットで、心肥大を引き起こすことなくグルコースレベルを著しく低下させる(Deemsら、Am. J. Physiology 274: R524 (1998):非特許文献26)。マロニル-CoAは膵β細胞におけるグルコースおよび脂肪酸の相対的利用可能性のセンサーとしての重大な役割を果たしており、したがってグルコース代謝を細胞のエネルギー状態およびインスリン分泌に連結している。インスリン分泌促進物質がβ細胞におけるマロニル-CoA濃度を高めることが明らかにされている(Prentkiら、Diabetes 45: 273 (1996):非特許文献27)。しかし、糖尿病をCPT-I阻害剤で直接治療することは、機構に基づく肝および心筋毒性の原因となっている。したがって、CPT-Iをその内因性阻害物質、マロニル-CoAの増加を通じて阻害するMCD阻害剤は、糖尿病性疾患の治療のために、CPT-I阻害剤と比べて安全かつ優れている。
マロニル-CoAは、ヒト乳癌細胞および異種移植片において脂肪酸合成酵素阻害により誘導される細胞毒性の媒介物質である可能性が示唆されている(Pizerら、Cancer Res. 60: 213 (2000):非特許文献28)。抗腫瘍抗生物質セルレニンまたは合成類縁体C75を用いての脂肪酸合成酵素の阻害は、乳癌細胞のマロニル-CoAレベルを著しく上昇させることが判明している。一方、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)のレベルでのみ阻害する、脂肪酸合成阻害剤TOFA(5-(テトラデシロキシ)-2-フロン酸)は、抗腫瘍活性は全く示さないが、同時にマロニル-CoAレベルは対照の60%に低下する。マロニル-CoAレベルの上昇はこれらの脂肪酸合成酵素阻害剤の抗腫瘍活性を担っていると考えられる。MCD阻害剤を用いてマロニル-CoAレベルを調節することは、したがって、癌性疾患治療のための価値ある治療戦略となる。
マロニル-CoAはニューロペプチドY経路の阻害により、脳の食欲シグナリングにおいて主要な役割を果たすことが示唆されている(Loftusら、Science 288: 2379 (2000):非特許文献29)。脂肪酸合成酵素(FAS)阻害剤セルレニンまたはC75によるマウスの全身または脳室内治療は、摂食阻害および劇的な体重減少を引き起こした。C75は海馬において摂食亢進性(prophagic)シグナルニューロペプチドYの発現を阻害し、マロニル-CoAによって仲介されると考えられるレプチン非依存性の様式で作用することが判明した。したがって、MCDの阻害を通じてのマロニル-CoAレベルの制御は、肥満の予防および治療への新規アプローチを提供する。
Anら、J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999) Bucknerら、Arch. Biochem. Biophys 177: 539 (1976) KimおよびKolattukudy、Arch. Biochem. Biophys. 190: 585 (1978) KimおよびKolattukudy、Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978) KimおよびKolattukudy、Biochim. Biophys, Acta 531: 187 (1978) Voilleyら、Biochem. J. 340: 213 (1999) Jangら、J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989) Gaoら、J. Lipid. Res. 40: 178 (1999) Sackstederら、J. Biol. Chem. 274: 24461 (1999) FitzPatrickら、Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999) Zammit、Biochem. J. 343: 505-515 (1999) AlamおよびSaggerson、Biochem J. 334: 233-241 (1998) Dyckら、Am J Physiology 275: H2122-2129 (1998) McGarryおよびBrown、Eur. J. Biochem. 244: 1-14 (1997) Fraserら、FEBS Lett. 446: 69-74 (1999) Randleら、Lancet, 1: 785-789 (1963) Hearse、「虚血性心疾患とその管理への代謝的アプローチ(Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management)」、Science Press Kennedyら、Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996) McCormackら、Genet. Pharmac. 30: 639 (1998) Pepineら、Am. J. Cardiology 84: 46 (1999) Kantorら、Circ. Res. 86: 580-588 (2000) Wargovichら、Am. J. Cardiol. 61: 65-70 (1996) Abo-Hashema、Biochem. 38: 15840 (1999) Abo-Hashema、J. Biol. Chem. 274: 35577 (1999) Anderson、Current Pharmaceutical Design 4: 1 (1998) Deemsら、Am. J. Physiology 274: R524 (1998) Prentkiら、Diabetes 45: 273 (1996) Pizerら、Cancer Res. 60: 213 (2000) Loftusら、Science 288: 2379 (2000) McNeill、「心血管機能の測定(Measurement of Cardiovascular Function)」、CRC Press、1997
本発明は、構造IおよびIIで示される新規化合物、これらの化合物を含む新規薬学的組成物ならびに代謝性疾患およびMCD阻害によって調節される疾患の予防、管理および治療のための方法を提供する。本発明の化合物は、マロニル-CoA調節グルコース/脂肪酸代謝に関与する疾患の予防、管理および治療のために有用である。特に、これらの化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物は、心血管疾患、糖尿病、癌および肥満の予防、管理および治療において必要とされる。本発明の新規化合物および組成物に加えて、本発明の化合物調製のために有用な中間体および方法も、本発明の範囲内に含まれる。
下記の本発明の詳細な説明は、網羅的であること、または開示する正確な詳細に本発明を限定することを意図してはいない。これは、他の当業者に本発明の詳細を十分に説明するために選択され、記載されたものである。
YはSまたはOから選択され;Cは1個から3個のヘテロ原子を含む置換単環式5〜7員環であり、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR1およびR2から選択され;
R1およびR2は異なっていて、それぞれは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルファニル、アリール、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、-C(X)R3、-CR11(V)R12、-CH2CR11(V)R12、-S(O)nR3、-NR4P(O)(R5)2、-P(O)(R5)2、または0個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは無置換単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択される、またはR1もしくはR2は下記式の基
R3は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アルキルアミノ、アリール、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R4は水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アリール、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R5は水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリール、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R6はIIにおいて規定された5位または6位のいずれかに位置し、-NR8P(O)(R5)2、または下記式の基
R7は水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロゲン、シアノ、SO2R4、SO2NR4R4から選択されるか、またはR7およびR6は共にN、O、もしくはSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む縮合置換5〜7員環を形成してもよく、ただしそのような置換基はR9から選択され;
R8はC2〜C12置換アルキル、C3〜C12分枝アルキル、C2〜C6(アルキレン)R14、-CH(CF3)2、-CH((CF2)nCF3)n、-CH(CF3)R11、-CHR12(アリール)、-CHR11(ヘテロアリール)、-CHR11(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R9は水素、ハロゲン、-CN、-C(O)CF3、-S(O)nCF3、-C(O)CH2F、-CH(OH)CF3、-N(CN)2、-C(CN)3、-CHR10R11、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、-CF3、-(CF2)mCF3、-CH(CF3)2、-CF(CF3)2、-SO3H、アルキルアミノ、アルキルスルファニル、アリール、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、-C(X)R10、-CR11(V)R12、-CH2CR11(V)R12、-S(O)nR12、-S(O)2NHMe(OH)、-S(O)2NH(2-チアゾリル)、-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデン)、テトラゾリル、-CH2(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-チオモルホリン-4-イル)、-S(O)2CH2NO2、-S(O)2CH2S(O)2R12、-P(O)(OR11)R12、-NR11P(O)OR12、-P(O)(NR11R12)、1個から3個のヘテロ原子を含む置換または無置換単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され;
R10はヒドロキシ、アミノ、NHCN、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、C1〜C12アルコキシ、-CF3、ヘテロシクリル、アリールから選択され;
R11は水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールから選択され;
R12はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールから選択され;
R13は置換C2〜C12アルキル、置換C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルキニル、ヘテロシクリル、アルキルエーテル、アルキルアミノ、および無置換もしくは置換ヘテロアリールまたはp-R9置換フェニルから選択され;
R14は-COR3、R6から選択され;
Aは結合、-NR5-、または-CR4R5-であり;
Bは結合、-NR4-、-CR4H-、-CR4(OH)-または-CR4R5-であり;
Gは-CH(CH2)m-、>C=CH-、-N(CH2)m-であり;
Lは結合、-O-、-C(O)-、-NR5-、-CR4H-、-CR4(OH)-、または-CR4R5-、-NHNR5-であり;
Qは結合、-NR5-、-C(O)-、-O-、または-CR4R5-であり;
XはO、S、NR4、NOR4、NCN、NNO2、CR11NO2、CR11CN、C(CN)2、CR11R12、またはN-NR11R12であり;
Vは-OH、-SH、-CNであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1または2である]。
本発明の組成物は下記を含む:
(a)安全で治療的に有効な量のMCD阻害化合物IまたはII、その対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ;および
(b) 薬学的に許容される担体。
本発明の化合物および組成物は、局所または全身投与することができる。全身適用には、化合物を体の組織内に導入する任意の方法、例えば関節内、くも膜下腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下投与、吸入、直腸内、または経口投与が含まれる。本発明の化合物は、経口投与することが好ましい。
本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘプチルなどの、炭素および水素のみを含む直鎖アルカン、アルケン、またはアルキン置換基を意味する。アルキル基は飽和でもよく、または一つまたは複数の位置で不飽和(すなわち、-C=C-または-C≡C-結合を含んでいる)でもよい。特定の不飽和度が好ましい場合、前記置換基は「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれ、それぞれ-C=C-または-C≡C-結合を含む置換基を意味する。炭素数は「Ci〜Cjアルキル」(iおよびjは炭素原子の最小および最大の数を意味する)として示すこともできる。典型的には、アルキル基は1個から12個の炭素原子、好ましくは1個から10個、より好ましくは2個から8個の炭素原子を含むことになる。
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は公知であるか、公知の方法によって調製するか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求されている化合物に関連する前駆体および官能基を調製する方法は、文献中に一般に記載されていることが明らかであると思われる。当業者は、文献および本開示を読めば、特許請求されている任意の化合物を調製する能力が十分にあると考えられる。
インビトロMCD阻害アッセイ:
文献に記載されているマロニル-CoA脱炭酸酵素活性アッセイのための分光光度的方法を、高処理量様式でMCD阻害活性アッセイに合わせて改変する(Kolattukudyら、Methods in Enzymology 71: 150 (1981))。下記の試薬を96穴滴定プレートに加える:トリス-HCl緩衝液、20μL;DTE、10μL;l-リンゴ酸塩、20μL;NAD、10μL;NADH、25μL;水、80μL;リンゴ酸脱水素酵素、5μL。これらの内容物を混合し、2分間インキュベートした後、クエン酸シンターゼ5μLを加える。化合物と、続いてラット心臓から調節したマロニル-CoA脱炭酸酵素5μLおよびマロニル-CoA 20μLを加える。内容物をインキュベートし、460nMでの吸光度を測定する。
雄Sprague-Dawleyラット由来の動いている摘出心臓を、5mmol/Lのグルコース;100μU/mLのインスリン;3%BAS;および1.2mmol/Lのパルミチン酸塩を含む、改変クレブス-ヘンゼライト液と共に60分間の有酸素灌流期間に供する。これらの試験では、インビボで認められる心臓の代謝的需要を概算するために、動いている心臓を用いる(Kantorら、Circulation Research 86: 580-588 (2000))。被験化合物を灌流期間開始の5分後に加える。
本発明をさらに詳しく例示するために、下記の実施例が含まれる。実施例は、本発明を特に制限すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲内でのこれらの実施例の変更は、当業者の範囲内であり、本明細書において記載され、主張されている本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示を読み、当技術分野の技能を備えた当業者であれば、網羅的な実施例なしで、本発明を調製し、用いることができることを理解すると思われる。
Ac=アセチル
Bn=ベンジル
Bz=ベンゾイル
CDI=カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP=4-(ジメチルアミノ)-ピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDClまたはECAC=塩酸1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
ESIMS=電子スプレー質量分析
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
HMTA=ヘキサメチレンテトラミン
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LHDMS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4=硫酸マグネシウム
NaH=水素化ナトリウム
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NH4Cl=塩化アンモニウム
Ph=フェニル
Py=ピリジニル
r.t.=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)
アルキル基の略語
Me=メチル
Et=エチル
n-Pr=ノルマルプロピル
i-Pr=イソプロピル
n-Bu=ノルマルブチル
i-Bu=イソブチル
t-Bu=三級ブチル
s-Bu=二級ブチル
c-Hex=シクロヘキシル
500mlの丸底フラスコに、6-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(5.0g、0.03mol)、ヘキサナール(3.0g、0.03mol)、メタノール(250ml)、氷酢酸(2.5ml)、水(1ml)、およびNaCNBH3(1.9g、0.03mol)を加えた。混合物を4時間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色固体を得た。固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで粉砕して表題化合物4.0g(61%)を得た。
50mlの丸底フラスコに、6-[(2-メチルプロピル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(52.36mg、0.22mmol)、ジクロロメタン(10ml)、およびα,α,α-トリフルオロ-p-トリルイソシアネート(41.1mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を8時間撹拌し、ろ過し、得られた固体をクロロホルムと、続いてクロロホルム/メタノール(9:1混合物)で粉砕して、表題化合物60mg(64%)を得た。
50mlの丸底フラスコに、6-[(2-メチルプロピル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(100mg、0.42mmol)、アセトン(10ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.2mg、0.42mmol)およびクロロギ酸4-クロロフェニル(78.8mg、0.42mmol)を加えた。反応混合物を10時間撹拌し、ろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物38mg(48%)を得た。
50mlの丸底フラスコに、6-[(2-メチルプロピル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(200mg、0.89mmol)、ピリジン(10ml)および塩化4-フルオロフェニルスルホニル(208mg、1.07mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、調製用TLC(5%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、表題化合物11mg(3%)を得た。
13×100mmのねじ口Pyrex(登録商標)バイアルに、6-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(108mg、0.59mmol)、2-イソチオシアン酸酢酸メチル(94.8mg、0.72mmol)、およびピリジン(2ml)を加えた。バイアルにArをパージし、フタをし、乾燥器中、60℃で8時間振盪した。溶液を濃縮し、残渣をEt2Oで粉砕して、褪せた褐色の粉末(59mg、35%)を得た。
段階1:
1Lのフラスコに、2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(15.01g、77.78mmol)および無水THFを加えた。溶液を氷水浴中で10分間冷却し、Arで排気/パージすることにより脱気した。ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム(19.34g、85.8mmol)のTHF溶液(275mL)を調製して脱気し、次いでクロロピリジンの溶液に30分かけて滴加した。溶液を0℃で5時間撹拌し、次いで室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、暗橙色残渣をEtOAcにとり、水で3回、食塩水で1回洗浄した。有機画分を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、琥珀色の油状物を得た。フラッシュカラム(SiO2ゲル;10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、橙色油状物(ジエチル-ジチオカルバミン酸6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルエステル)17.3g(73%)を得た。
250mLの丸底フラスコに、段階1で得た生成物(12.38g、40.48mmool)、K2CO3(5.64g、40.8mmol)、およびアセトニトリル(100mL)を加えた。イソプロピルアミン(3.5mL、40.5mmol)を5分かけて加え、溶液を一晩撹拌した。反応溶液を2cmのセライトパッドを通してろ過し、濃縮し、残渣をEtOAcにとり、1Mクエン酸で3回および食塩水で洗浄した。有機画分を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、赤橙色の油状物を得た。Et2O/ヘキサンから結晶化して表題化合物(9、Z=C、R5=イソプロピル)12.3g(92%)を橙色結晶として得た。
250mLの丸底フラスコに、9(Z=C、R5=イソプロピル、4.55g、13.8mmol)およびEtOH(100mL)を加えた。水(50mL)中、NaOH(5.66g、141mmol)およびNa2S(5.58g、71.5mmol)の溶液をゆっくり加え、反応混合物をAr雰囲気下で一晩還流した。反応混合物をクエン酸でpH6に中和し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcにとり、層を分離した。水性画分をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、3-アミノ-6-イソプロピルアミノピリジン-2-チオールを褐色ケーキとして得た。
段階3で得た粗生成物(〜13.8mmol)を含む250mLの丸底フラスコに、キサントゲン酸エチル、カリウム塩(3.42g、21.3mmol)、およびEtOH(100mL)を加えた。反応混合物をAr雰囲気下で5時間還流し、次いで約40℃まで冷却し、炭で脱色した。2cmのセライトパッドを通してろ過し、単褐色ケーキを得、これを最少量の水に溶解し、酢酸で酸性化して、粗生成物を黄褐色固体として得た。ろ過ならびに、水およびその後のエーテルを用いた洗浄により、5-イソプロピルアミノ-チアゾル[5,4-b]ピリジン-2-チオール2.55g(9由来で82%)を黄褐色粉末として得た(表6、項目1)。
13×100mmのpyrex反応バイアルに、5-エチルアミノ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(105mg、0.49mmol)、無水ピリジン(2ml)およびイソシアン酸4-ブトキシフェニル(135μl、0.74mmol)を加えた。反応混合物を3.5時間撹拌し、濃縮した。調製用TLC(40%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物26mg(13%)を得た。
13×100mmのpyrex反応バイアルに、5-エチルアミノ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(99mg、0.47mmol)、無水ピリジン(1.5ml)およびイソシアン酸4-ブトキシフェニル(100μl、0.72mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間撹拌し、濃縮した。調製用TLC(40%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物36mg(22%)を得た。
1.5mlのマイクロ波反応バイアルに、5-イソプロピルアミノ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(50mg、0.22mmol)、無水ピリジン(1.5ml)およびクロロギ酸4-クロロフェニル(40μl、0.29mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波により120℃で15分間加熱し、濃縮した。調製用TLC(40%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物10.2mg(12%)を得た。
Claims (34)
- 薬学的に許容される担体中の、下記式の化合物、その対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグからなる群より選択されるメンバー:
YはSまたはOから選択され;Cは1個から3個のヘテロ原子を含む置換単環式5〜7員環であり、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR1およびR2から選択され;
R1およびR2は異なっていて、それぞれは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルファニル、アリール、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、-C(X)R3、-CR11(V)R12、-CH2CR11(V)R12、-S(O)nR3、-NR4P(O)(R5)2、P(O)(R5)2、または0個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは無置換単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択されるか、またはR1もしくはR2は下記式の基
R3は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アルキルアミノ、アリール、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R4は水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アリール、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R5は水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリール、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R6はIIにおいて規定された5位または6位のいずれかに位置し、-NR8P(O)(R5)2、または下記式の基
R7は水素、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロゲン、シアノ、SO2R4、SO2NR4R4から選択されるか、またはR7およびR6は共にN、O、またはSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む縮合置換5〜7員環を形成してもよく、ただしそのような置換基はR9から選択され;
R8はC2〜C12置換アルキル、C3〜C12分枝アルキル、C2〜C6(アルキレン)R14、-CH(CF3)2、-CH((CF2)nCF3)n、-CH(CF3)R11、-CHR12(アリール)、-CHR11(ヘテロアリール)、-CHR11(ヘテロシクリル)、シクロアルキル、または0個から3個のヘテロ原子を含む単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、そのような置換基は独立にR9から選択され;
R9は水素、ハロゲン、-CN、-C(O)CF3、-S(O)nCF3、-C(O)CH2F、-CH(OH)CF3、-N(CN)2、-C(CN)3、-CHR10R11、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、-CF3、-(CF2)mCF3、-CH(CF3)2、-CF(CF3)2、-SO3H、アルキルアミノ、アルキルスルファニル、アリール、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、-C(X)R10、-CR11(V)R12、-CH2CR11(V)R12、-S(O)nR12、-S(O)2NHMe(OH)、-S(O)2NH(2-チアゾリル)、-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデン)、テトラゾリル、-CH2(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-チオモルホリン-4-イル)、-S(O)2CH2NO2、-S(O)2CH2S(O)2R12、-P(O)(OR11)R12、-NR11P(O)OR12、-P(O)(NR11R12)、1個から3個のヘテロ原子を含む置換または無置換単環式3〜7員環から選択され、ただしそのようなヘテロ原子はO、N、またはSから選択され;
R10はヒドロキシ、アミノ、NHCN、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、C1〜C12アルコキシ、-CF3、ヘテロシクリル、アリールから選択され;
R11は水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールから選択され;
R12はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、ヘテロシクリル、またはアリールから選択され;
R13は置換C2〜C12アルキル、置換C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルキニル、ヘテロシクリル、アルキルエーテル、アルキルアミノ、および無置換もしくは置換ヘテロアリールまたはp-R9置換フェニルから選択され;
R14は-COR3、R6から選択され;
Aは結合、-NR5-、または-CR4R5-であり;
Bは結合、-NR4-、-CR4H-、-CR4(OH)-または-CR4R5-であり;
Gは-CH(CH2)m-、>C=CH-、-N(CH2)m-であり;
Lは結合、-O-、-C(O)-、-NR5-、-CR4H-、-CR4(OH)-、または-CR4R5-、-NHNR5-であり;
Qは結合、-NR5-、-C(O)-、-O-、または-CR4R5-であり;
XはO、S、NR4、NOR4、NCN、NNO2、CR11NO2、CR11CN、C(CN)2、CR11R12、またはN-NR11R12であり;
Vは-OH、-SH、-CNであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1または2である]。 - YがSである、請求項1記載の化合物。
- 環Cがピリジンまたはピリミジンである、請求項1または2記載の化合物。
- R1およびR2が本明細書における構造IIにおいて規定された環の番号付けにおいて規定された協定により5位または6位に結合されている、請求項3記載の化合物。
- R1およびR2が本明細書における構造IIにおいて規定された環の番号付けにおいて規定された協定により6位に結合されている、請求項4記載の化合物。
- 下記のアミド化合物の群より選択されるメンバーからなる、請求項7記載の[5,4-b]ピリジン化合物:
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
4-{[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ベンズアミド、
4-シアノ-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)ベンズアミド、
4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)ベンズアミド、
4-(シアノメチル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)ベンズアミド、
7-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(1-メチルエチル)アミノ]-7-オキソヘプタン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-6-(1H-テトラアゾル-5-イル)ヘキサンアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]ベンズアミド、
4-(アミノスルホニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)ベンズアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド、
4-{[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ベンズアミド、
4-シアノ-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド、
4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド、
4-(シアノメチル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド、
7-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-7-オキソヘプタン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-6-(1H-テトラアゾル-5-イル)ヘキサンアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]ベンズアミド、
4-(アミノスルホニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド、
5-((2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル){[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)ペンタン酸、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(ピリジン-4-イルカルボニル)アミノ]ペンタン酸、
4-{[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}安息香酸、
5-((2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル){[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)ペンタン酸、
5-[[(4-シアノフェニル)カルボニル](2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]カルボニル}(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[4-(シアノメチル)フェニル]カルボニル}(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
7-[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]-7-オキソヘプタン酸、
5-{(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[6-(1H-テトラアゾル-5-イル)ヘキサノイル]アミノ}ペンタン酸、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[4-(アミノスルホニル)フェニル]カルボニル}(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ピリジン-4-カルボキサミド、
4-({(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-4-(2H-テトラアゾル-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ベンズアミド、
4-シアノ-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ベンズアミド、
4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ベンズアミド、
4-(シアノメチル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ベンズアミド、
7-{(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}-7-オキソヘプタン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-6-(1H-テトラアゾル-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ヘキサンアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ベンズアミド、
4-(アミノスルホニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]ベンズアミド、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-カルボキサミド、
4-{[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}安息香酸、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ベンズアミド、
4-シアノ-N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミド、
N-エチル-4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミド、
4-(シアノメチル)-N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミド、
7-[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]-7-オキソヘプタン酸、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-6-(1H-テトラアゾル-5-イル)ヘキサンアミド、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]ベンズアミド、
4-(アミノスルホニル)-N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルピリジン-4-カルボキサミド、
4-{[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ベンズアミド、
4-シアノ-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルベンズアミド、
4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルベンズアミド、
4-(シアノメチル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルベンズアミド、
7-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプタン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-6-(1H-テトラアゾル-5-イル)ヘキサンアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]ベンズアミド、および
4-(アミノスルホニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチルベンズアミド。 - 下記のウレイド化合物の群より選択されるメンバーからなる、請求項7記載の[5,4-b]ピリジン化合物:
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-ピリジン-4-イル尿素、
4-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)尿素、
6-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}尿素、
4-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-ピリジン-4-イル尿素、
4-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)尿素、
6-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}尿素、
4-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[(ピリジン-4-イルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
4-({[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[(4-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(シアノメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
6-({[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[({4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
5-[({[4-(アミノスルホニル)フェニル]アミノ}カルボニル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-ピリジン-4-イル-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
4-[({(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
6-[({(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
4-[({(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-ピリジン-4-イル尿素、
4-({[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)尿素、
N-エチル-N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)尿素、
6-({[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-エチル-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}尿素、
4-({[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N'-ピリジン-4-イル尿素、
4-({[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル尿素、
6-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}尿素、および
4-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド。 - 下記のカルバミル化合物の群より選択されるメンバーからなる、請求項7記載の[5,4-b]ピリジン化合物:
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({[4-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[(ピリジン-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]オキシ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[(4-クロロフェニル)オキシ]カルボニル}(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[(4-シアノフェニル)オキシ]カルボニル}(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]オキシ}カルボニル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(シアノメチル)フェニル]オキシ}カルボニル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
6-({[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
5-[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)({[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]オキシ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[({4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}オキシ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
5-[({[4-(アミノスルホニル)フェニル]オキシ}カルボニル)(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]ペンタン酸、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-[({(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサン酸、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
エチル(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[(2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、および
2-メルカプト[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル(メチル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル。 - [4,5-b]ピリジン環を有する、請求項8記載のアミド化合物から選択される化合物。
- [4,5-b]ピリジン環を有する、請求項9記載のウレイド化合物から選択される化合物。
- [4,5-b]ピリジン環を有する、請求項10記載のカルバミル化合物から選択される化合物。
- [4,5-c]ピリジン環を有する、請求項8記載のアミド化合物から選択される化合物。
- [4,5-c]ピリジン環を有する、請求項9記載のウレイド化合物から選択される化合物。
- [4,5-c]ピリジン環を有する、請求項10記載のカルバモイル化合物から選択される化合物。
- R8がC3〜C7分枝アルキル、C3〜C7シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクリル、-CH2(ヘテロシクリル)、またはC2〜C8(アルキレン)R14であり、かつR13がC2〜C8(アルキレン)R14、無置換もしくはR9置換ヘテロアリール、またはp-R9置換フェニルであり、ただしR9は-CN、-C(O)CF3、-S(O)nCF3、-C(O)CH2F、-CH(OH)CF3、-N(CN)2、-C(CN)3、-CHR10R11、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、-CF3、-(CF2)mCF3、-CH(CF3)2、-CF(CF3)2、-SO3H、C2〜C12アルコキシ、置換C2〜C12アルコキシ、-C(X)R10、-CR11(V)R12、-CH2CR11(V)R12、-S(O)nR12、-S(O)2NHMe(OH)、-S(O)2NH(2-チアゾリル)、-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデン)、テトラゾリル、-CH2(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-チオモルホリン-4-イル)、-S(O)2CH2NO2、-S(O)2CH2S(O)2R12、-P(O)(OR11)R12、-NR11P(O)OR12、-P(O)(NR11R12)、または下記から選択される環である、請求項17記載の化合物:
- R8がC3〜C7分枝アルキル、C3〜C7シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクリル、-(CH2)4〜8R14であり、かつR13がR9置換ヘテロアリールまたはp-R9置換フェニルであり、ただしR9はF、Cl、Br、I、OH、-CN、-N(CN)2、-C(CN)3、-CF3、-(CF2)mCF3、-CH(CF3)2、-CF(CF3)2、-SO3H、C2〜C12アルキルスルファニル、C2〜C12アルコキシ、置換C2〜C12アルコキシ、-C(X)R10、テトラゾリル、3-ヒドロキシ-イソキサゾール-4-イル、3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-イルであり、かつR10は-OH、アミノ、アルキルアミノ、CF3、NHCN、5〜6員ヘテロシクリルであり、R14は-C(X)R10であり、かつXはO、NH2、NCN、NNO2である、請求項17記載の化合物。
- 下記のウレイド化合物の群より選択されるメンバーからなる、請求項18記載の化合物:
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-ピリジン-4-イル尿素、
4-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)尿素、
6-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(1-メチルエチル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}尿素、
4-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-ピリジン-4-イル尿素、
4-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)尿素、
6-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}尿素、
4-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N'-ピリジン-4-イル-N-(ピリジン-4-イルメチル)尿素、
4-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)尿素、
6-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}-N-(ピリジン-4-イルメチル)尿素、
4-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
5-[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[(ピリジン-4-イルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
4-({[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸、
5-[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)({[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[(4-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(シアノメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
6-({[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ヘキサン酸、
5-[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)({[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[({4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
5-[({[4-(アミノスルホニル)フェニル]アミノ}カルボニル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N'-ピリジン-4-イル-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
4-[({(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-N'-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]尿素、
N'-(4-シアノフェニル)-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
N'-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
N'-[4-(シアノメチル)フェニル]-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、
6-[({(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ヘキサン酸、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]-N'-[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]尿素、
N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}-N-[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]尿素、および
4-[({(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド。 - 下記のカルバミル化合物の群より選択されるメンバーからなる、請求項18記載の化合物:
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(1-メチルエチル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(2-メチルプロピル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸ピリジン-4-イル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-({[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル(ピリジン-4-イルメチル)カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル、
5-[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[(ピリジン-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
5-[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)({[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル]オキシ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[(4-クロロフェニル)オキシ]カルボニル}(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[{[(4-シアノフェニル)オキシ]カルボニル}(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル]オキシ}カルボニル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
5-[({[4-(シアノメチル)フェニル]オキシ}カルボニル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
6-({[(4-カルボキシブチル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]カルボニル}オキシ)ヘキサン酸、
5-[(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)({[5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル]オキシ}カルボニル)アミノ]ペンタン酸、
5-{(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[({4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル}オキシ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸、
5-[({[4-(アミノスルホニル)フェニル]オキシ}カルボニル)(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)アミノ]ペンタン酸、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(トリフルオロメチル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(2H-テトラアゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-クロロフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-シアノフェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(3-ヒドロキシイソキサゾル-5-イル)フェニル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(シアノメチル)フェニル、
6-[({(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]アミノ}カルボニル)オキシ]ヘキサン酸、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸5-(1H-テトラアゾル-5-イル)ペンチル、
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-[(1,1,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)オキシ]フェニル、および
2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル[4-(2H-テトラアゾル-5-イル)ブチル]カルバミン酸4-(アミノスルホニル)フェニル。 - 患者においてマロニルCoA脱炭酸酵素を阻害する方法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な量の投与を含む方法。
- 患者において脂肪酸代謝を炭水化物代謝にシフトさせる方法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な量の投与を含む方法。
- 患者におけるマロニルCoA濃度の増大による脂肪酸およびグルコースの代謝に関連する疾患または症候群の治療法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な量の投与を含む方法。
- 疾患が心血管疾患である、請求項25記載の方法。
- 心血管疾患がうっ血性心不全である、請求項26記載の方法。
- 疾患が虚血性心血管疾患である、請求項26記載の方法。
- 虚血性心血管疾患に起因する狭心症を管理するための、請求項25記載の方法。
- 疾患が糖尿病である、請求項25記載の方法。
- 疾患がアシドーシスである、請求項25記載の方法。
- 疾患が肥満である、請求項25記載の方法。
- 疾患が癌である、請求項25記載の方法。
- 患者におけるマロニルCoA濃度の増大により脂肪酸およびグルコースの代謝に関連する疾患を治療するために有用な薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体中に請求項1記載の化合物の治療的に有効な量を含む薬学的組成物。
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