MXPA03007441A - Azoles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa utiles como modulares metabolicos. - Google Patents

Azoles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa utiles como modulares metabolicos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para el tratamiento de ciertas enfermedades metabolicas, y a compuestos novedosos y sus farmacos, y/o sales farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos utiles en el tratamiento de dichas enfermedades. En particular, esta invencion se refiere al uso de compuestos y composiciones novedosas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, canceres, acidosis y obesidad, a traves de la inhibicion de malonil-CoA-descarboxilasa (MCD). Estos compuestos tienen las formulas I y II, en donde Y, C, R1, R2, R6 y R7 se definen aqui. (ver formulas).

Description

AZOLES COMO INHIBIDORES DE M ALONI L-CoA DESCARBOXILASA UTILES COMO MODULARES METABOLICOS REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional serie No. 60/270034, presentada el 20 de Febrero del 2001; toda la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de ciertas enfermedades metabólicas y ciertos compuestos novedosos y sus profármacos y/o sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos útiles en el tratamiento de dichas enfermedades. En particular, esta invención se refiere al uso de compuestos novedosos y composiciones para la profilaxis, manejo o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres, y obesidad, a través de la inhibición de malonil-coenzima A-descarboxilasa (malonil-CoA-descarboxilasa, MCD).
ANTECEDENTES La malonil-CoA es un intermediario metabólico importante producido por la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, adipositos y otros tejidos, la malonil-CoA es un substrato de sintasa de ácido graso (FAS). La ACC y malonil-CoA se encuentran en el músculo esquelético y tejido muscular cardiaco, en donde los niveles de sintasa de ácido graso son bajos. La enzima malonil-CoA descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de malonil-CoA a acetil-CoA y de esta manera regula los niveles de malonil-CoA. La actividad de MCD ha sido descrita en una amplia variedad de organismos, incluyendo procariotes, aves y mamíferos. Ha sido purificada a partir de la bacteria Rhizobium trifolii (An y otros, J. Biochem. Mol. Biol. 32:414-418 (1999)), las glándulas uropigiales de aves acuáticas (Bucker y otros, Arch. Biochem. Biophys 177:539 (1976); Kim y Kilattukudy Arch. Biochem. Biophys. 190:585 (1989)), mitocondria del hígado de rata Kim y Kilattukudy Arch. Biochem. Biophys. 190:234 (1978)), glándulas mamarias de rata Kim y Kilattukudy Arch. Biochem. Biophys Acta 531:187 (1978)), célula ß pancreática de rata (Voilley y otros, Biochem. J. 340:213 (1999)), y ganso (Anser anser) (Jang y otros, J. Biol. Chem. 264:3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia de MCD condujo la clonación de un gen humano homólogo a los genes de MCD de ganso y rata (Gao y otros, J. Lipid. Res. 40:178 (1999); Sacksteder y otros, J. Biol. Chem. 274:24461 (1999); FitzPatrick y otros, Am. J. Hum. Genet. 65:318 (1999)). Se observó un ARNm de MCD humano individual a través de análisis de tinción Northern. Los niveles más altos de expresión de ARNm se encontraron en músculos y tejido cardiaco, seguido por hígado, riñon y páncreas, con cantidades detectables en todos los otros tejidos examinados. La malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de palmitoil transferasa-1 de carnitina (CPT-I), una enzima esencial para el motabolismo de ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es la enzima limitante de velocidad en la oxidación de ácido graso y cataliza la formación de acil-carnitina, la cual es transportada desde el citosol a través de las membranas de mitocondria mediante acilcarnitina-translocasa. Además de las mitocondrias, los ácidos grasos de cadena larga son transferidos de regreso a la forma de CoA a través de enzima complementaria, CPT-II, y, en la mitocondria, la acil-CoA entra a la trayectoria de oxidación ß generando acetil-CoA. En el hígado, los altos niveles de acetil-CoA ocurren, por ejemplo, después de un alimento, conduciendo a niveles elevados de malonil-CoA, los cuales inhiben CPT-I evitando así el metabolismo de grasas y favoreciendo la síntesis de grasa. En forma inversa, los bajos niveles de malonil-CoA favorecen al metabolismo de ácido graso permitiendo el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la mitocondria. De esta manera, la malonil-CoA es un metabolito central que juega un papel importante en el equilibrio de la síntesis de ácido graso y oxidación de ácido graso (Zammit, Biochem. J. 343:5050-515 (1999)). Trabajos recientes indican que MCD es capaz de regular los niveles de maionil-CoA citoplásmicos así como de mitocondria [Alam y Saggerson, Biochem J. 334:233-241 (1998); Dyck y otros, Am. J. Physiology 275:H2122-2129 (1998)].
Aunque la malonil-CoA está presente en músculo y tejidos cardiacos, solamente se han detectado bajos niveles de FAS en estos tejidos. Se cree que el papel de malonil-CoA y MCD en estos tejidos es el de regular el metabolismo de ácido graso. Esto se logra a través de la inhibición de malonil-CoA de isoformas del músculo (M) e hígado (L) de CPT-I, las cuales son codificadas por distintos genes (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244:1-14 (1997)). La isoforma es más sensible a la inhibición de malonil-CoA (IC50 0.03 µ?) que la isoforma del hígado (1C50 2.5 µ?). La regulación de malonil-CoA de CPT-I ha sido descrita en hígado, corazón, músculo esquelético y células ß pancreáticas. Además, también ha sido descrita la actividad de acil-CoA transferasa sensible a malonil-CoA presente en microsomas, tal vez parte de un sistema que suministra grupos acilo hacia el retículo endoplásmico (Fraser y otros, FEBS Lett. 446:69-74 (1999)). Enfermedades Cardiovasculares: El corazón humano saludable utiliza substratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles de glucosa en la sangre son altos, la absorción y metabolismo de glucosa proporcionan la fuente principal de combustible para el corazón. En el estado en ayuno, los lípidos son provistos por tejidos adiposos, y la absorción y metabolismo de ácido graso en el corazón regula de manera descendente el metabolismo de glucosa. La regulación del metabolismo intermediario a través de niveles de ácido graso y glucosa en el suero, comprende el ciclo de glucosa-ácido graso (Randle y otros, Lancet. 1:785-789 (1963)). Bajo condiciones isquémicas, el suministro limitado de oxígeno reduce tanto la oxidación de ácido graso como de glucosa y reduce la cantidad de ATP producida por fosforilación oxidante en los tejidos cardiacos. En ausencia de suficiente oxígeno, la glicólisis se incrementa en un intento para mantener los niveles de ATP y se presenta un desarrollo de lactato y una caída en el pH intracelular. La energía es gastada manteniendo homeostasis de ión, y ocurre la muerte de célula de miocito como resultado de los niveles anormalmente bajos de ATP y osmolaridad celular interrumpida. Además, AMPK, activada durante isquemia, se fosforila y de esta manera inactiva ACC. Los niveles totales de malonii-CoA cardiacos caen, de esta manera la actividad de CPT-I se incrementa y la oxidación de ácido graso se ve favorecida con la oxidación de glucosa. Los efectos benéficos de moduladores metabólicos en tejido cardiaco son la eficiencia incrementada de ATP/mol de oxígeno para glucosa, según comparado con ácidos grasos y de manera más importante, el acoplamiento incrementado de glicólisis a oxidación de glucosa que da como resultado la reducción neta del protón quemado en el tejido isquémico. Un número de estudios clínicos y experimentales indican que el desplazamiento de metabolismo de energía en el corazón hacia oxidación de glucosa es un aspecto efectivo para reducir los síntomas asociados con enfermedades cardiovasculares, tales como, pero no limitándose a isquemia al miocardio (Hearse, "Metabolic approaches to isquemic heart disease and its management", Science Press). Varios fármacos anti-angina probados clínicamente, incluyendo perhexilina y amiodarona, inhiben la oxidación de ácido graso a través de la inhibición de CPT-I (Kennedy y otros, Biochem. Pharmacology, 52:273 (1996)). Los fármacos anti-angina, ranolacina, actualmente en ensayos clínicos de fase III, y trimetacidina, han mostrado inhibir la ß-oxidación de ácido graso (McCormack y otros, Genet. Pharmac. 30:639 (1998), Pepine y otros, Am. J. Cardiology 84:46 (1999)). La trimetacidina ha mostrado que inhibe específicamente la 3-cetoacetil CoA tiolasa de cadena larga, un paso esencial en la oxidación de ácido graso (Cantor y otros, C/rc. Res. 86:580-588 (2000)). El dicloroacetato incrementa la oxidación de glucosa estimulando el complejo de piruvato-deshidrogenasa y mejora la función cardiaca en aquellos pacientes con enfermedades de arteria coronaria (Wargovich y otros, Am. J. Cardiol. 62:65-70 (1996)). La inhibición de la actividad de CPT-I a través de los niveles incrementados de malonil-CoA con inhibidores de CD podría dar como resultado no solo un método novedoso sino que también mucho más seguro, según comparado con otros inhibidores de CPT-I de molécula pequeña, conocidos, para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La mayoría de los pasos involucrados en la síntesis de glicerol-lípido ocurren en el lado citosólico de la membrana de retículo endoplásmico del hígado (ER). La síntesis de triacil glicerol (TAG) activada para la secreción dentro del retículo endoplásmico a partir de diacil glicerol (DAG) y acil-CoA depende del transporte de ácil- CoA a través de la membrana del retículo endoplásmico. Este transporte depende de una actividad de acil-CoA-transferasa sensible a malonil-CoA (Zammit, Biochem. J. 343:505 (1999) Abo-Hashema, Biochem. 38: 15840 (1999) y Abo-Hashema. J. Blol. Chem. 274:35577 (1999)). La inhibición de la biosíntesis de TAG a través de un inhibidor de MCD puede mejorar el perfil de lípido en la sangre y de esta manera reduce el factor de riesgo de enfermedad de arteria coronaria en pacientes. Diabetes: Dos complicaciones metabólicas más comúnmente asociadas con diabetes son sobreproducción hepática de cuerpos de cetona (en NIDDM) y toxicidad de órganos asociada con niveles elevados sostenidos de glucosa. La Inhibición de la oxidación de ácido graso puede regular los niveles de glucosa en la sangre y mitigar algunos síntomas de diabetes tipo II. La inhibición de malonil-CoA de CPT-I es el mecanismo regulador más importante que controla la velocidad de oxidación del ácido graso durante el inicio del estado hípoinsulinémico-hiperglucagonémico. Se ha evaluado varios inhibidores de CPT-I y irreversibles y reversibles para su habilidad para controlar lo niveles de glucosa en la sangre y todos son invariablemente hipoglicémicos (Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1 (1988)). Un inhibidor de CPT específico de hígado irreversible, SDZ-CPI-975, significativamente reduce los niveles de glucosa en primates que no son seres humanos con 18 horas de ayuno y ratas sin inducir hipertrofia cardiaca (Deems y otros, Am. J. Physio!ogy 274-R524 (1998)). La malonil-CoA juega un papel importante como un sensor de la habilidad relativa de glucosa y ácido graso en células ß pancreáticas, y de esta manera enlaza el metabolismo de glucosa al estado de energía celular y secreción de insulina. Se ha mostrado que los segregadores de insulina elevan la concentración de malonil-CoA en células (Prentki y otros, Diabetes 45:273 (1996)). Sin embargo, el tratamiento de diabetes directamente con inhibidores de CPT-I ha dado como resultado toxicidades hepáticas y al miocardio a base de mecanismos. Los inhibidores de MCD que inhiben CPT-I a través del incremento de su inhibidor endógeno, malonil-CoA, son de esta manera más seguros y superiores según comparados con los inhibidores de CPT-I para el tratamiento de enfermedades diabéticas. Cánceres: Se ha sugerido que malonil-CoA puede ser un mediador potencial de citotoxicidad inducida por la inhibición de sintasa de ácido graso en células cancerosas de mama humana y xenoinjertos (Pizer y otros, Cáncer Res. 60:213 (2000)). Se ha encontrado que la inhibición de sintasa de ácido graso utilizando el antibiótico antitumoral cerulenina o un análogo sintético C75, notablemente incrementa los niveles de malonil-CoA en células de carcinoma de mama. Por otro lado, el inhibidor de síntesis de ácido graso, TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), el cual sólo inhibe a nivel de acetil-CoA-carboxilasa (ACC), no muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que el mismo tiempo el nivel de malonil-CoA se reduce a un 60% del control. Se cree que el nivel incrementado de malonil-CoA es responsable de la actividad antitumoral de estos inhibidores de ciníaza de ácido graso. La regulación de los niveles de malonil-CoA utilizando inhibidores de MCD de esta manera constituye una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de enfermedades cancerosas. Obesidad: Se sugiere que malonil CoA juega un papel importante en la señalización de apetito en el cerebro a través de la inhibición de la trayectoria Y de neuropéptido (Loftus y otros, Science 288: 2379 (2000)). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de ratones con el inhibidor de cintaza de ácido graso (FAS), cerulenina o C75 condujo a la inhibición de la alimentación y pérdida dramática de peso. Se encontró que C75 inhibió la expresión del neuropéptido de señal profágica Y en el hipotálamo y actuó en una forma independiente a Ieptina que parece ser mediada por malonil-CoA. Por lo tanto, el control de los niveles de malonil-CoA a través de la inhibición de MCD proporciona un aspecto novedoso para la profilaxis y el tratamiento de obesidad. El diseño de inhibidores de MCD para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres u obesidad no ha sido reportado en la literatura. Se ha encontrado ahora una serie novedosa de compuestos que contienen tlazoles y oxazoles, miembros de los cuales son potentes inhibidores de MCD. Los compuestos probados tanto in vítro como in vivo inhiben las actividades de malonil-CoA-descarboxilasa e incrementan la concentración de malonil-CoA en ei cuerpo. Además, a manera de ejemplo, los compuestos seleccionados inducen un incremento importante en la oxidación de glucosa según comparado con el control en un ensayo de corazón de rata prefundido aislado (McNeil, Meassurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). Ventajosamente, los compuestos preferidos, tales como Cuadro 3, entrada 16 y Cuadro 8, entrada 7 de ia invención, tienen más efectos profundos en el desplazamiento de metabolismo que los moduladores de metabolismo conocidos tales como ranolacina q crimetacidina. Los compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, son, por lo tanto, útiles en medicina, especialmente en la profilaxis, manejo y tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad. Además, estos compuestos también son útiles como una herramienta de diagnóstico para enfermedades asociadas con deficiencia o mal funcionamiento de CD.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos novedosos ilustrados a través de las estructuras I y II, composiciones farmacéuticas novedosas que contienen ios mismos, y métodos para la profilaxis, manejo tratamiento de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición de MCD. Los compuestos de esta invención son útiles para la profilaxis, manejo y tratamiento de enfermedades que involucran metabolismo de glucosa/ácido graso regulado por malonil-CoA. En particular, estos compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, son indicados en la profilaxis, manejo y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y obesidad. Además de los compuestos y composiciones novedosas de esta invención, los intermediarios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención también son incluidos dentro del alcance de esta invención. La presente invención también incluye, dentro de su alcance, métodos de diagnóstico para la detección de enfermedades asociadas con deficiencia o más funcionamiento de MCD. Los compuestos de la invención están representados por las siguientes estructuras: en donde Y, C, R-?, R2, F¾6 y R son como se definen más adelante. También se incluyen dentro de esta invención los enantiómeros, diastereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes, de estos compuestos. Otros aspectos de esta invención serán evidentes a medida que continúa la descripción de la misma. Por lo tanto, lo anterior meramente resume ciertos aspectos de la invención y no pretende, ni debe ser construida como limitante de la invención de ninguna manera.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La siguiente descripción detalla no está destinada a ser exhaustiva o a limitar la invención a los detalles precisos descritos. Ha sido seleccionada y descrita para explicar mejor los detalles de la invención a otros expertos en la técnica. Los compuestos de la invención están representados por las siguientes fórmulas: I II en donde: Y se selecciona de S u O; C es un anillo de 5-7 miembros monocíclico substituido que contiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde tales átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Ri y R2; Ri y R2 son diferentes, y cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, alquiiamino, alquilsufanilo, arilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -C(X)R3, -CRn(V)R12, -S(0)nR3, -NR4P(0)(Rs)2, -P(0)(R5)2, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se selecciona de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9, o R-, o R2 puede ser un grupo de las siguientes fórmulas: en donde el anillo D es un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido conteniendo de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente Rg, y R3 y R4, tomados juntos, pueden formar un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido conteniendo de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se selecciona de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9, o R, y R2, tomados juntos, pueden formar un anillo de 5-7 miembros substituido o no substituido conteniendo de 0 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan de R9; 3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, alquilamino, arilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 12 átomos de carbono, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico conteniendo de 0 a 3 átomos de carbono heterogéneos, en donde tales átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Rg; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, alquilamino, alcoxi, arilo, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Rg; R6, el cual está colocado ya sea en ia posición 5 o en la posición 6 como se define en II, se selecciona de -NR8P(0)(R5)2, o un grupo de las siguientes fórmula: en donde el anillo D es un anillo de 5-7 miembros monocíclico, substituido que contiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se selecciona de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9, y el anillo E es un anillo heteroaromático de 5 miembros, substituido o un heterociclilo de 3, 4, 6 o 7 miembros, monocíclico, conteniendo de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9, y Q se selecciona de -NR8-, -C(O)-, o -O-; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno, ciano, SO2 4, SO2NR4R4, o R7 y R6, tomados juntos, pueden formar un anillo de 5-7 miembros substituido, fusionado conteniendo de 1 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan de R9; Ra se selecciona de alquilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 6 átomos de carbono-R14, -CH(CF3)2, -CH((CF2)nCF3)n-, -CH(CF3)R , -CHR12(arilo), -CHR íheteroarilo), -CHRi-iíheterociclilo), cicloalquilo, o un anillo de 3-7 miembros monocíclicos que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9; R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN -C(0)CF3, -S(0)nCF3, -C(0)CH2F, -CH(OH)CF3, -N(CN)2, -C(CN)3, -CHR10R , alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -CF3, -(CF2)mCF3, -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -S03H, alquilamino, alquiisufanilo, arilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -C(X)R10, -CR11(V)R12, -CH2CR11(V)R12, -S(0)nR12, -S(0)2NHMe(OH), -S(0)2NH(2-tiazolilo), -(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilideno), tetrazolilo, -CH2(1 ,1-dioxo-1 iambda*6*-tiomorfolin-4-ilo), -S(0)2CH2N02, -S(0)2CH2S(0)2R12, -P(0)(OR)11)R12, -NR11P(0)OR12, -P(0)(NR11R12), un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido, que contiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S; R10 se selecciona de hidroxi, amino, NHCN, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -CF3, heterociclilo, arilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, heterociclilo, o arilo; R-I2 se selecciona de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, heterociclilo o arilo; Ri3 se selecciona de alquilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, heterociclilo, alquiléter, alquilamino, y heteroarilo no substituido o substituido o fenilo substituido con p-Rg; R-I4 se selecciona de -COR3, R6; A es un enlace, -NR5, o -CR4R5-; B es un enlace, -NR4-, CR4H-, -CR4(OH)- o -CR4R5-; G es -CH(CH2)m-, >C = CH-, -N(CH2)m; L es un enlace, -O-, -C(O)-, -NR5-, -CR4H-, CR4(OH)-, o Q es un enlace, -NR5-, -C(O)-, -O- o -CR4R5-; X es O, S, NR4, NOR4, NCN, NN02, CRnN02, CR CN, C(CN)2, C i, i2, o -NRiiR12; V es -OH, -SH, -CN; m es cero, uno, dos o tres; n es uno o dos; sus enantiómeros, diaestereoisómeros o tautómeros correspondientes, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se describió anteriormente, los compuestos de esta invención pueden ser provistos como profármacos, los siguientes sirven como ejemplos: En donde la estructura III describe un enlace disulfuro, el cual es convertido, in vivo, a la forma activa, es decir, la estructura I. La estructura IV describe un etil éster, el cual es convertido al ácido correspondiente, es decir, la forma -C02H, in vivo. Los expertos en la técnica apreciarán que la designación: describe la colocación de los substituyentes R¡ y Rj en cualquier posición disponible sobre el anillo y cualquier posición relativa entre sí, y que las posiciones relativas de R¡ y Rj en la designación anterior no implica nada más que su colocación sobre el anillo. Esta convención se utiliza a través de esta especificación para describir radicales que pueden ser colocados a cualquier valencia disponible, sin implicar más. Además, ya que se refiere a la nomenclatura en la presente, los compuestos explícitamente nombrados en general son nombrados utilizando convenciones de IUPAV, pero los compuestos que son estructuralmente descritos utilizan la siguiente numeración de anillo sin considerar la convención de IUPAC o átomos heterogéneos presentes en el anillo: II De esta manera, si los compuestos contienen átomos heterogéneos, tales como N, por ejemplo, en la parte del anillo de 6 miembros, los radicales unidos a esa parte del anillo se describen por la numeración mostrada anteriormente. De esta manera, para estos heterociclos: La convención de numeración descrita anteriormente se aplica, y usualmente se describe con referencia a la "estructura II", excepto cuando los compuestos son explícitamente nombrados. Existen varias modalidades preferidas de la presente invención. Una modalidad preferida es que Y en las estructuras I y II es un átomo de azufre. Otra modalidad preferida es que el anillo C en la estructura I es ya sea piridina o pirimidina. Otra modalidad preferida es que los substituyentes R-\ y R2 en la estructura I están colocados ya sea en la posición 5 o en ia posición 6, según indicado por las siguientes estructuras: En otra modalidad preferida, el substituyente R2 es hidrógeno y de otra manera no está presente, y R1 está unido en la posición 6, como se indica por las siguientes estructuras: Otra modalidad preferida es que el anillo C es piridina, y que el substituyente R2 es hidrógeno o de otra manera no está presente, y Ri está unido en la posición 6, como se indica por las siguientes estructuras: En donde el substituyente R., es un grupo de las siguientes fórmula: Una modalidad aún muy preferida es que R-, es un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: Una modalidad aún más preferida es que en los grupos funcionales listados anteriormente, R5- es hidrógeno y R5 se selecciona de alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-R 4, cicloalquilo, CH2 (heterociclilo), CH2 (arilo), heterociclilo, y R4 es alquilo substituido de 6 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-R14, heteroarilo substituido, heterociclilo substituido, o fenilo substituido con p-Rg. Muy preferiblemente, R4 es un heterociclilo de 5-6 miembros substituido, heteroarilo substituido con R9, o fenilo substituido con p-Rg.
Otra modalidad preferida es que en la estructura II, el substituyente R7 es hidrógeno y Re está unido en la posición 6, como se indica por la siguiente estructura: Una modalidad muy preferida es que la estructura anterior R es un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: Una modalidad particularmente preferida es que R8 se selecciona de alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-R 4, cicloalquilo, CH2 (heteroarilo), CH2 (heterociclilo), heterociclilo, y R13 es un alquilo substituido de 6 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-R 4, heterociclilo, heteroarilo substituido, fenilo substituido con p-R9. Muy preferiblemente, R13 en los grupos funcionales anteriores es un heteroarilo substituido con R9 o un fenilo substituido con p-Rg. Una modalidad aún muy preferida es que en las fórmulas trazadas anteriormente, R8 es alquilo ramificado de 3 a 7 átomos de carbono, en particular isopropilo e isobutilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, un heterociclilo de 5-6 miembros, en particular tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, y pirrolinililo, CH2 (heteroarilo), en particular metil piridinilo, metil tiazolilo y metil isoxazolilo, CH (heteroarilo), en particular metiltetrahidropiranilo, metiltetrahidrofuranilo, metilpiredinilo, y metil pirrolinililo; y R-,3 es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono-Ri4, muy preferiblemente -(CH2)2-8Ri4. heteroarilo no substituido, o heteroarilo substituido con R9, particularmente heteroarilo de 5-6 miembros, por ejemplo, piridilo y oxazolinilo, tiofenilo, y especialmente R-|3 preferido es fenilo substituido con p-R9. Una modalidad altamente preferida es que en las fórmulas anteriormente trazadas, R13 es fenilo substituido con p-Rg, en donde el grupo R9 muy preferido se selecciona de -CN -C(0)CF3, -S(0)nCF3l -C(0)CH2F, -CH(OH)CF3, -N(CN)2, -C(CN)3, -CHR10R , alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -CF3, -(CF2)mCF3, -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -S03H, alcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 2 a 12 átomos de carbono, -C(X)R10, -CR (V)R12, -CH2CR11(V)R12, -S(0)nR12, -S(0)2NHMe(OH), -S(0)2NH(2-tiazolilo), -(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilideno), tetrazolilo, -CH2(1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*- tiomorfolin-4-??), -S(0)2CH2N02, -S(0)2CH2S(0)2R12, -P(0)(OR)11)R12, -NRnP(0)ORi2, -P(0)(NRnR12), o un anillo seleccionado de lo siguiente: unido en la unido en la unido en la unido en la posición posición 1 ó 2 posición 2,4 ó 5 posición 2, 4 ó 5 2,4 ó 5 sición Una modalidad particular y altamente preferida es aquella de la fórmula: donde R6 se selecciona de el grupo R8 muy preferido se selecciona de alquilo ramificado de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5-6 miembros, -(CH2)4-8Ri4, y el grupo R13 muy preferido se selecciona de heteroarilo de 5-6 miembros substituido con R9 o fenilo substituido con p-R9, en donde el grupo R9 muy preferido se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, -CN, -N(CN)2, -C(CN)3, -CF3, -(CF2)mCF3, -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -S03H, alquilsulfanilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 2 a 12 átomos de carbono, -C(X)R10, tetrazolilo, 3-hidroxi-isoxazol-4-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, y el grupo R-| muy preferido se selecciona de -C(X)R10, y X es O, NH2, NCN, NN02l en donde el grupo R10 muy preferido se selecciona de -OH, amino, alquilamino, CF3, NHCN, y heterociclilo de 5-6 miembros.
COMPOSICIONES Las composiciones de la presente invención comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de un compuesto I o II inhibidor, MCD, su enantiómero diaestereómero o tautómero correspondiente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo; y (b) un vehículo farmacéuticamente. Como se discutió anteriormente, numerosas enfermedades pueden ser mediadas a través de terapia relacionada con MCD. De esta manera, los compuestos de esta invención son útiles en terapia con respecto a condiciones que implican esta actividad de MCD.
Por consiguiente, los compuestos de esta invención, por lo tanto, pueden ser formulados a composiciones farmacéuticas para utilizarse en la profilaxis, manejo y tratamiento de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica estándares, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Una "cantidad segura y terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención es una cantidad que es efectiva para inhibir MCD en el sitio(s) de actividad, en un sujeto, tejido, o célula, y preferiblemente en un animal, y muy preferiblemente en un mamífero sin efectos laterales adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, cuando se utiliza en la forma de esta invención. La "cantidad segura y terapéuticamente efectiva" específica, obviamente, variará con factores tales como la condición particular que va a ser tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente (si hay alguna), la forma de dosis específica que será usada, el vehículo empleado, la solubilidad del compuesto ahí, y el régimen de dosis deseado para la composición. Además del compuesto de la invención, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, significa uno o más diluyentes llenadores sólidos o líquidos compatibles, o substancias de encapsulación, que son adecuados para la administración a un mamífero. El término "compatible", como se utiliza aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el compuesto de la invención, o con otro, en una forma que no exista ninguna interacción que pudiera reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables y claro, deben ser de una pureza suficientemente alta de una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administrarse preferiblemente a un animal, de preferencia un mamífero que trate. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o sus componentes son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como glicol propilénico, glicerina, sorbitol, manitol y glicol polietilénico; ácido algínico; emulsificantes tales como los TWEENS; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes formadores de tabletas, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógeno; salina isotónica; y soluciones reguladoras con fosfato. La selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que será utilizado junto con el compuesto de la invención básicamente se determina a través del compuesto que va a ser administrado. Si el compuesto de la invención va a ser inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, el pH del cual se ajusta a aproximadamente 7.4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH con fosfato, emulsificantes, salina isotónica, y agua libre de pirógeno. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen glicol propilénico, oleato de etilo, pirrolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. De preferencia, el vehículo farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral comprende por lo menos alrededor de 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención preferiblemente son provistas en una forma de dosis unitaria. Como se utiliza aquí, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para administrarse a un animal, preferiblemente un mamífero, en una sola dosis, de acuerdo con la buena práctica médica. (La preparación de una forma de dosis individual o unitaria, sin embargo, no implica que la forma de dosis sea administrada una vez al día o una vez durante el curso de la terapia. Dichas de formas de dosis están contempladas para ser administradas una vez, dos veces, tres veces o más veces al día, y se espera que se proporcionen más de una vez durante el curso de una terapia, aunque una sola administración no está específicamente excluida. Los expertos en la técnica reconocerán que la formulación no contempla específicamente todo el curso de la terapia y tales decisiones se dejan a aquellos expertos en la técnica en el tratamiento en lugar de la formulación). Estas composiciones de preferencia contienen de aproximadamente 5 mg (miligramos), preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg, de preferencia de aproximadamente 500 mg, y muy preferiblemente aproximadamente 300 mg del compuesto seleccionado. Las composiciones de esta invención pueden estar en una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intravenosa, intramuscular, o parenteral. (Los expertos en la técnica apreciarán que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran a través de inhalación, y se hacen utilizando metodologías disponibles). Dependiendo de la ruta particular de administración deseada, se puede utilizar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores sólidos o líquidos, diluyentes, hldrótropos, agentes tensoactivos, y substancias de encapsulación. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos, opcionales, los cuales no interfieren substancialmente con actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de vehículo empleado junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica del material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosis útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas aquí por referencia: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rodees, editors, 1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2o. Edición (1976), Se pueden utilizar varias formas de dosis orales, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, gránulos y polvos voluminosos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, usualmente por lo menos alrededor de 5%, y de preferencia de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% del compuesto. Las tabletas pueden ser comprimidas, trituradas, o con capa entérica, con capa de azúcar, con capa de película, o multicomprimidas, conteniendo aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes de desintegración, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de inducción de fiujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosis orales líquidas incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, acuosas, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstiuidas a partir de gránulos efervescentes, conteniendo solventes, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes todos adecuados. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de forma de dosis unitaria para administración peroral es bien conocido en la técnica. Las tabletas típicamente comprenden auxiliares farmacéuticamente compatibles convencionales tales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; agentes de desintegración tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden utilizar agentes deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden agregar para apariencia agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta y sabores a frutas son auxiliares útiles para tabletas masticables. Las cápsulas típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes de portador depende de consideraciones secundarias como el sabor, el costo, y la estabilidad al almacenamiento, los cuales no son críticos para los propósitos de la presente invención y fácilmente se pueden hacer por algún experto en la técnica.
Las composiciones perorales también incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones líquidas, y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, gllcol propilénico, glicol polietilénico, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alglnato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores tipos incluyen metilparaben y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes y los colorantes descritos anteriormente. Tales composiciones también pueden ser cubiertas a través de métodos convencionales, típicamente con cubiertas dependientes del pH o del tiempo, de manera que el compuesto de la presente es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación tópica deseada, o a diferentes tiempos para extender la acción deseada. Tales formas de dosis típicamente incluyen, pero no se limitan a, uno o más de acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, cubiertas de Eudragit, ceras y goma de laca. Las composiciones de la presente Invención opcionalmente pueden incluir otros activos de fármaco.
Otras composiciones útiles para obtener el suministro sistémico de los compuestos de la presente incluyen formas de dosis sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones típicamente comprenden uno o una más substancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristaiina, carboximetilceulosa e hidroxipropilmetil celulosa, también se pueden incluir agentes de desliz, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes de sabor como los descritos anteriormente. Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas tópicamente a un sujeto, por ejemplo, a través de la aplicación directa o extensión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente a través de un "parche". Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas de preferencia comprenden una cantidad segura y efectiva, usualmente de por lo menos alrededor de 0.1%, y de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% del compuesto. Los vehículos adecuados para administración tópica preferiblemente permanecen en su lugar sobre la piel como una película continua, y resisten a ser removidos a través de la transpiración o inmersión en el agua. En general, el vehículo es orgánico por naturaleza y es capaz de tener dispersado o disuelto en el mismo el compuesto. El vehículo puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesantes, solventes y similares farmacéuticamente aceptables.
METODOS DE ADMINISTRACION Los compuestos y las composiciones de esta invención pueden ser administrados tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir el compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intra-articular, intrahecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, administración sublingual, inhalación, rectal, o administración oral. Los compuestos de la presente invención de preferencia se administran oralmente. La dosis específica del compuesto que será administrado, así como la duración del tratamiento van a ser individualizados por los médicos que tratan. Típicamente, para un adulto humano (con un peso de aproximadamente 70 kilogramos), de aproximadamente 5 mg, de preferencia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 3,000 mg, preferiblemente aproximadamente 1,000 mg, muy preferiblemente aproximadamente 300 mg del compuesto seleccionado, se administran por día. Se debe entender que estas escalas de dosis son, solamente a manera de ejemplo, y que la administración diaria puede ser ajustada dependiendo de los factores listados anteriormente. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como mezclas, y las composiciones además incluyen fármacos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, claramente se contempla que la invención se puede utilizar junto bloqueadores ß, antagonista de calcio, inhibidores de ACE, diuréticos, inhibidores de receptor de angiotensina, o fármacos o terapias cardiovasculares conocidas. Por lo tanto, en este ejemplo, los compuestos novedosos o composiciones de esta invención son útiles cuando se dosifican conjuntamente con otro activo y se pueden combinar en una forma de dosis individual o composición. Las composiciones también pueden ser administradas en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes, y vesículas múltilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
DEFINICIONES Como se utiliza aquí, "alquilo" significa un substituyente alcano, alqueno o alquino de cadena recta, conteniendo solamente carbono y hidrógeno, tal como metilo, etilo, butilo, pentilo, heptilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar saturados o insaturados (es decir, contener enlaces -C=C- o -C C-), en una o varias posiciones. Cuando se prefiere un grado específico de instauración, dicho substituyente es denominado ya sea como "alquenilo" o "alquinilo", denotando los substituyentes que contiene enlaces -C=C- o -CfC-, respectivamente. El número de carbonos puede ser denotado como "alquilo de C¡-Cj", en donde i y j se refieren al número mínimo y máximo de átomos de carbono, respectivamente. Típicamente, los grupos alquilo comprenderán de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 y muy preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono. Como se utiliza aquí, "alquilo substituido" representa un substituyente hidrocarburo, el cual es lineal, cíclico o ramificado, en donde uno o más átomos de hidrógeno están substituidos por carboxi, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido o halógeno. Los grupos alquilo substituidos preferidos tienen sus separadores alquilo (es decir, una porción que es alquilo) de 1 a aproximadamente 5 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales, y pueden incluir substituyentes cíclicos, ya sea como parte o como toda su estructura. Ejemplos preferidos de "alquilo substituidos" incluyen 4-carboxibutilo, pi rid i ?-2-i Imeti lo y 1 ,3-tiazol-2-ilmetilo, bencilo, fenetilo y trifluorometilo. El término "alquilo substituido" puede ser combinado con otros términos aceptados en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi substituido" representa un alcoxi como se entiende en la técnica, en donde la porción alquilo del substituyente está substituida. Como se utiliza aquí, "alquilo ramificado" representa un subgrupo de "alquilo", y de esta manera es un substituyente hidrocarburo el cual está ramificado. Los alquilos ramificados preferidos son de 3 a aproximadamente 12 carbonos, y pueden incluir cicloalquilo dentro de su estructura. Ejemplos de alquilo ramificado incluyen isopropilo, isobutilo, 1 ,2-dimetil-propiIo, ciclopentilmetilo, y similares. El término "alquilo ramificado" puede ser combinado con otros términos aceptados en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi ramificado" significa un alcoxi como se entiende en la técnica, en donde la porción alquilo del substituyente está ramificada. Como se utiliza aquí, "cicloalquilo" es un substituyente hidrocarburo que es cíclico, y puede estar substituido o no substituido. Cuando está substituido, uno o más átomos de hidrógeno son substituidos por carboxi, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, suifamido, o halógeno. Los alquilos cíclicos preferidos son de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 carbonos. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,3-hidroxiciclopentilo, y similares. Como se utiliza aquí, "alquileno" es un radical alquilo, es decir, un alquilo que tiene valencias abiertas en dos diferentes átomos de carbono. De esta manera "(alquileno)R¡" es un radical alquilo unido a un carbono y que tiene un substituyente R¡ unido a otro carbono, el cual puede ser uno o más carbonos lejos del punto de unión. El alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. Ejemplos de alquileno incluyen -CH2-, CH2CH2-, -(CH2) -, -(ciclohexilo)-, y similares. Como se utiliza aquí, "arilo" es un aromático substituido o no substituido, es decir, aplica la regla de 4n + 2 de Hückel, un radical que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, naftilo o antriio), que puede contener de 0 a 4 átomos heterogéneos. De esta manera, el término "heteroarilo" claramente está contemplado en el término de "arilo". El arilo carbocíclico preferido es fenilo. Los heterociclos monocíclicos preferidos, es decir, heteroarilos, son anillos de 5 o 6 miembros. De preferencia, el término "arilo" representa un heterociclo aromático, se denomina como "heteroarilo" o "heteroaromático", y tiene uno o más átomos heterogéneos. Los números preferidos de tales átomos heterogéneos son de 1 a 3 átomos N, y preferiblemente cuando "heteroarilo" es un heterociclo de 5 miembros, tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de O, N, o S. De esta manera, los heterociclos preferidos tienen hasta 3, muy preferiblemente 2 o menos, átomos heterogéneos presentes en el anillo aromático. Los expertos en la técnica reconocerán que entre heteroarilo, existen anillos tanto de 5 como de 6 miembros. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, furilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiacililo, triacinilo, triazolilo, tiadiazolilo, y otros, los cuales los expertos en la técnica reconocerán. En esta invención, se contempla claramente que la substitución en el anillo arilo está dentro del alcance de esta invención. Cuando ocurre substitución, el radical es denominado como "arilo substituido". Preferiblemente, de 1 a 3, de preferencia de 1 o 2, y muy preferiblemente un substituyente está unido al anillo arilo. Aunque muchos substituyentes serán útiles, los substituyentes preferidos incluyen aquellos comúnmente encontrados en compuestos arilo, tales como alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, halógeno, haloalquilo, mercapto y similares. Tales substituyentes se preparan utilizando metodologías conocidas. Estos substituyentes pueden ser unidos en varias posiciones del anillo arilo, y en donde se prefiera una colocación dada, dicha colocación está indicada por "o, m, p-R¡-arilo". De esta manera, si el substituyente R¡ está unido en la posición para del arilo, entonces se indica como "arilo substituido con p-R¡". Como se utiliza aquí, "amida" incluye tanto RNR'CO- (en el caso en donde R = alquilo, alcaminocarbonilo-) y RCONR'-(en el caso de R = alquilo, alquilcarbonilamino). Como se utiliza aquí, "éster" incluye tanto ROCO- (en el caso de R = alquilo, alcoxicarbonilo) y RCOO- (en el caso de R = alquilo, alquilcarboniloxi). Como se utiliza aquí, "halógeno" es un radical de un átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. El cloro, bromo o fluoro son halógenos preferidos. El término "halógeno" también contempla términos algunas veces denominados como "halo", o "halogenuro". Como se utiliza aquí "alquilamino" es un radical amina en donde por lo menos un átomo de hidrógeno en el nitrógeno ha sido reemplazado con alquilo. Ejemplos preferidos incluye etilamino, butilamino, isopropilamino, y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, substituido, saturado o insaturado.
Como se utiliza aquí, "alquilsulfanilo" es un radical tiol en donde el átomo de hidrógeno sobre el azufre ha sido reemplazado con alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen etilsulfanilo, butilsulfanilo, isopropilsulfanilo, y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, substituido, saturado o insaturado. Como se utiliza aquí, "alcoxi" es un radical hidroxilo en donde el átomo de hidrógeno en el oxígeno ha sido reemplazado con alquilo. Ejemplos preferidos incluyen etoxi, butoxi, benciloxi, y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, substituido, saturado o insaturado. Como se utiliza aquí, "heterociclo(s)" representa sistemas de anillo, preferiblemente de 3-7 miembros, los cuales son saturados o insaturados, y no aromáticos. Estos pueden ser substituidos o no substituidos, y están unidos a otras partes de la molécula a través de cualquier valencia disponible, de preferencia cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos muy preferidos son de 5 o 6 miembros. En los heterociclos monocíclicos de 6 miembros, los átomos heterogéneos son de 1 a 3 de O, S, o N, y en donde cuando el heterociclo es de 5 miembros, preferiblemente tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de O, N o S. Como se utiliza aquí, "heterociclilo" significa heterociclos radicales. Estos pueden ser substituidos o no substituidos, y están unidos a otros a través de cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o nitrógeno disponible.
Como se utiliza aquí "sulfamido" representa un grupo alquií-N-S(0)2N-, aril-NS(0)2N- o heterociclil-NS(0)2N-, en donde el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es como se definió anteriormente. Como se utiliza aquí, "sulfonamido" representa un grupo alquil-S(0)2N-, aril-S(0)2N- o heterociclil-S(0)2N-, en donde el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es como se describió anteriormente. Como se utiliza aquí, "ureido" significa un grupo alquil-NCON-, aril-NCON- o heterociclil-NCON-, en donde el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es como se describió aquí. Un substituyente denominado como un radical en esta especificación puede formar un anillo con otro radical como se describió aquí. Cuando dichos radicales se combinan, los expertos en la técnica entenderán que no hay ninguna valencia no satisfecha en dicho caso, pero que se hacen substituciones específicas, por ejemplo, un enlace para un hidrógeno. De esta manera, ciertos radicales pueden ser descritos como anillos de formación en conjunto. Los expertos en la técnica reconocerán que tales anillos pueden y fácilmente se forman a través de reacciones químicas rutinarias, y está dentro de la experiencia de los expertos en la técnica tanto contemplar dichos anillos como los métodos de sus formaciones. Se prefieren anillos que tengan de 3-7 miembros, muy preferiblemente 5 o 6 miembros. Los compuestos descritos aquí pueden tener estructuras cíclicas en los mismos, tales como un anillo R1 y R2. A este respecto, los expertos en la técnica reconocen que este método de descripción es de rutina en la química médica, aunque esto puede no rigurosamente reflejar la ruta sintética química. Como se utiliza aquí, el término "anillo" o "anillos" cuando se forman por la combinación de dos radicales, se refiere a radicales heterocíclicos o carbocíclicos, y dichos radicales pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Por ejemplo, los sistemas de anillo heterocíclicos preferidos incluyen anillos heterocíclicos tales como morfollnilo, piperidinilo, imidazolilo, pirrolidinilo y piridilo. Los expertos en la técnica reconocerán que el radical de la fórmula: representa un número de diferentes funcionalidades. Las funcionalidades preferidas representadas por esta estructura incluyen amidas, ureas, tioureas, carbamatos, ésteres, tioésteres, amidinas, cetonas, oximas, nitro-olef inas, hidroxiguanidinas y guanidinas. Las funcionalidades muy preferidas incluyen ureas, tioureas, amidas y carbamatos. Los expertos en la técnica reconocerán que algunas estructuras descritas aquí pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser absolutamente representados por otras estructuras químicas. Los expertos en la técnica reconocen que dichas estructuras claramente están contempladas dentro del alcance de esta invención, aunque dichas formas de resonancia o tautómeros no estén representados aquí. Por ejemplo, las estructuras: claramente representan el mismo compuesto(s), y hacen referencia a cualquiera que claramente contemple el otro. Además, los compuestos de esta invención pueden ser provistos como profármacos, los siguientes de los cuales sirven como ejemplos: en donde R es un grupo (o enlace) removido a través de procedimientos biológicos. De esta manera, claramente se contempla en esta invención compuestos provistos como profármacos bio hidrolizables, ya que son entendidos en la técnica. "Profármaco", como se utiliza aquí, es cualquier compuesto en donde cuando se exponga a los procedimientos biológicos en un organismo, es hidrolizado, metabolizado, deri vatizado, o similares, para producir una sustancia activa teniendo la actividad deseada. Los expertos en la técnica reconocerán que los profármacos pueden o no tener cualquier actividad como profármaco. Es inherente que los profármacos descritos aquí no tengan ningún efecto peligroso en el sujeto que va a ser tratado cuando se dosifiquen en cantidades seguras y efectivas. Estos incluyen, por ejemplo, amidas y ésteres biohidrolizables. Una "amida biohidrolizable" es un compuesto amida que esencialmente no interfiere con la actividad del compuesto, o que fácilmente se convierte in vivo a través de una célula, tejido, o humano, mamífero o animal para producir un compuesto activo de la invención. Un "éster biohidrolizable" se refiere un compuesto éster de la invención que no interfiere con la actividad de estos compuestos o que fácilmente se convierte a través de un animal para producir un compuesto de la fórmula activa (I). Aquellos expertos en la técnica entienden que dichos profármacos biohidrolizables están modalizados en líneas de guía reguladoras. Los compuestos y composiciones de la presente también específicamente contemplan sales farmacéuticamente aceptables, ya sea catiónicas o aniónicas. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal aniónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo), o una sal catiónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, camino). Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se describe en la solicitud de patente mundial 87/05297, de Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada aquí por referencia). Los contraiones preferidos de sales que se pueden formar en grupos ácidos pueden incluir cationes de sales, tales como las sales de metal alcalino (tal como sodio y potasio), y sales de metal alcalinotérreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales preferidas que se pueden formar en sitios básicos incluyen aniones tales como los halogenuros (tales como sales de cloro). Claro que, los expertos en la técnica están al pendiente de que se puede utilizar un gran número y variación de sales, y existen ejemplos en la literatura ya sea de sales orgánicas o inorgánicas útiles en esta forma. Ya que los compuestos de la invención pueden contener uno o más centro esterogénicos, los términos "isómero óptico), "estereoisómero", "enantiómero", "diastereómero", como se presentan aquí tienen los significados reconocidos en la técnica estándares (cf. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11o. Ed.) y están incluidos en los compuestos reclamados ya sea como racematos, o sus isómeros ópticos, estereoisómeros, enantiómeros y diaestereómeros. Asimismo, ya que los compuestos de la invención pueden existir como "regio-isómero", específicamente aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen varias orientaciones relativas de los átomos heterogéneos dentro del anillo C, con referencia a tales isómeros tienen el significado estándar reconocido en la técnica (cf. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11o. Ed.) y están incluidos en los compuestos reclamados. Como se utiliza aquí, el término "enfermedad metabólica" significa un grupo de trastornos identificados en donde ocurren errores de metabolismo, desequilibrios en metabolismo o metabolismo sub-óptimo. Las enfermedades metabólicas como se utiliza aquí, también contemplan una enfermedad que pueda ser tratada a través de la modulación del metabolismo, aunque la misma enfermedad pueda o no ser causada por bloqueo específico de metabolismo. De preferencia, dicha enfermedad metabólica involucra glucosa y trayectoria de oxidación de ácido graso. Muy preferiblemente, dicha enfermedad metabólica implica MCD o es modulada a través de los niveles de malonil-CoA, y es denominada aquí como un "trastorno relacionado con MCD o MCA".
PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se hacen a través de métodos conocidos o están comercialmente disponibles. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que los métodos para preparar precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reclamados aquí generalmente se describen en la literatura. Los expertos en la técnica que proporcionan la literatura y está descripción están bien equipados para preparar cualquiera de los compuestos reclamados. Se reconoce que los expertos en la técnica de química orgánica fácilmente pueden realizar manipulaciones sin dirección adicional, es decir, están dentro del alcance y práctica de los expertos en la técnica para realizar estas manipulaciones. Estas incluyen reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, alquilación reductiva de aminas, oxidaciones, acilaciones, substituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, heterificaciones, esterificación, saponificación, y similares. Estas manipulaciones se describen en textos estándares tales como March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry y similares. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que ciertas reacciones son mejor realizadas cuando otra funcionalidad es enmascarada o protegida en la molécula, evitando así cualquier efecto lateral, reacciones indeseables, y/o incremento en la producción de la reacción. Por lo general, los expertos en la técnica utilizan grupos protectores para lograr dichas producciones incrementadas o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance de la experiencia técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar en, por ejemplo, T. Greene y P. Wuts Protecting Groups in Organic Síntesis, 2o. Edición, John Wiley & Sons (1991). Los siguientes esquemas de ejemplos se proporcionan para la guía del lector, y representan métodos preferidos para hacer los compuestos ilustrados aquí. Estos métodos no son limitantes, y será evidente que se pueden emplear otras rutas para preparar estos compuestos. Tales métodos específicamente incluyen químicas a base de fase sólida, incluyendo química de combinación. Los expertos en la técnica están concienzudamente equipados para preparar estos compuestos a través de aquellos métodos dados en la literatura y esta descripción.
ESQUEMA 1 Como se muestra en el Esquema 1, las amino-2-mercaptobenzotiazol(es) 1, los cuales están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos, se condensan con aldehidos o cetonas y se reducen con cienoborohidruro de sodio para proporcionar la N-alquilanilina(s) 2 correspondiente. Los compuestos 2 son subsecuentemente convertidos a la urea(s) o tiourea(s) 3 correspondientes (Ri3 = heterociclilo o heteroarilo alifático, aromático), amidas (4, R 3 = heterociclilo o heteroarilo alifático, aromático), sulfonamida(s) (5, R13 = alifático, aromático, heterociclilo o heteroarilo), o carbamato(s) (6, R 3 = alifático, aromático, heterociclilo o heteroarilo), bajo las condiciones de reacción ilustrada. Como se muestra en el Esquema 2, se prepararon análogos de tiohidantoina (7) a través del tratamiento directo de 1 con varios ésteres de isotiocianato de aminoácido (Rg = alquilo, arilo, heterociclilo) en piridina caliente.
El andamio(s) de pirimidina y piridina 10 se obtiene como se muestra en el Esquema 3. El desplazamiento iteractivo de los cloros en 8 (los cuales están comercialmente disponibles o se preparan utilizando métodos conocidos) a través de dietiltiocarbamato de sodio, y una amina primaria (R4NH2), respectivamente proporcionan los intermediarios 9, los cuales después de reducción/tiolisis con sulfuro de sodio básico y condensación con la sal de básico xántico de potasio proporcionan 10.
ESQUEMA 3 Los expertos en la técnica reconocen que los compuestos tales como 10 se utilizan en forma similar como los compuestos 1 como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos en la presente invención. También se entiende por aquellos expertos en la técnica el uso de pirimidina y piridina similares (es decir, sus regio-isómeros) como se describe aquí en forma similar a 1 para la preparación de los compuestos descritos en esta invención. Otros compuestos descritos en la presente invención se preparan en forma análoga a las enseñanzas descritas por Arrhenius, Chen y otros, solicitudes CH010-0.1 PCT, CH010-02.PCT, y CH011-01.PCT, presentadas en 12 de enero del 2002. Las descripciones de ahí se incorporan aquí por referencia.
ACTIVIDAD BIOLOGICA Ensayo inhibidor de MCD In Vitro Un método espectrofotométrico para la determinación del ensayo de actividad de malonil-CoA-descarboxilasa descrito en la literatura, se adaptó y se modificó para el ensayo de actividad inhibidora de MCD en un formato de alta producción (Kolattukudy y otros, Methods in Enzymology 71:150 (1981)). Se agregaron los siguientes reactivos en una placa de titulación de 96 cavidades: regulador de pH de trís-HCi, 20 pL; DTE, 10 pL; l-malato, 20 pL; NAD, 10 pL; NADH, 25 pL; agua, 80 pL; deshidrogenasa mélica, 5 pL. Los contenidos se mezclaron y se incubaron durante 2 minutos seguido por la adición de 5 pL de sintasa de citrato. El compuesto se agregó por 5 pL de malonií-CoA-descarboxilasa preparada a parrt'r de corazón de rata y 20 µ?_ de malonil-CoA. El contenido se incubó y se midió la absorbencia a 460 nM. Los compuestos activos se caracterizan por la concentración del compuesto que ocasionó un 50% de inhibición de la actividad de MCD (ICS0). Los compuestos preferidos tienen un valor de IC so enor que 10 µ?. Los compuestos muy preferidos tienen el valor de IC50 menor que 100 nM.
CUADRO 1 ICsn de los inhibidores de MCD Compuesto ICso (µ?) Medición de oxidación de glucosa y de oxidación de ácido graso en el corazón de rata perfundido Se sometieron corazones trabajando aislados de ratas macho Sprague-Dawley a un período de perfusión aeróbica de 60 minutos con una solución de Krebs-Henseleit modificada conteniendo 5 mmoles/L de glucosa; 100 µ??/mL insulina; 3% BAS; y 1.2 mmoles/L palmitato. Se utilizaron corazones trabajando en estos estudios para aproximar la demanda metabólica del corazón visto in vivo. (Cantor y otros, Circulation Research 86:580-588 (2000)). El compuesto de prueba se agregó 5 minutos al período de perfusión. Se determinaron las velocidades de oxidación de glucosa a través de la colección cuantitativa de 4C02 producido por los corazones prefundidos con regulador de pH conteniendo [U14]-glucosa. Se determinaron las velocidades de oxidación de ácido graso a través de la colección cuantitativa de 4C02 producido por corazones prefundidos con regulador de pH conteniendo [ 4C]palmitato (McNeill, J. H. En "Measurement of cardiovascular function", capítulo 2, CRC press, New York (1997)). Los compuestos activos se caracterizan por un incremento en la oxidación de glucosa según comparado con el experimento de control (DMSO). Los compuestos que ocasionaron incrementos estadísticamente importantes en la oxidación de glucosa se consideran como activos. Los compuestos preferidos ocasionan un incremento estadísticamente importante en la oxidación de glucosa a 20 µ?. La importancia estadística se calculó utilizando la prueba T de Student para muestras en pares o disparejas, según es apropiado. Los resultados con P < 0.05 se consideran como estadísticamente importantes.
EJEMPLOS Para ilustrar más esta invención se incluyen los siguientes ejemplos. Los ejemplos no deben ser construidos como específicamente limitando la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones están dentro de la visión de algún experto en la técnica y se considera que caen dentro del alcance de la invención según se describan y se reclamen aquí. El lector reconocerá que los expertos en la técnica, equipados con la descripción de la presente, y con la experiencia en la técnica son capaces de preparar y utilizar la invención sin ejemplos exhaustivos. Las marcas comerciales utilizadas aquí son solamente ejemplos y reflejan materiales ilustrativos usados en el momento de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que esperan variaciones en el lote, procedimientos de fabricación, y similares. De esta manera, los ejemplos y las marcas comerciales utilizados ahí son no limitantes, y no sé considera que sean limitantes, sino que más bien son meramente una ilustración de cómo un experto en la técnica puede seleccionar para realizar una o más de las modalidades de la invención. Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (NMR) se miden en CDCI3 u otros solventes según indicado por un espectrómetro Varían NMR (Unity Plus 400, 400 MHz para 1H) a menos que se indique otra cosa, y las posiciones pico se expresan en partes por millón (ppm) en campo a descendente a partir de tetrametilsilano. Las formas pico son denotadas como sigue, s banda individual; d banda doble; t triplete; q cuarteto; m bandas múltiples.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Ac = acetilo Bn = bencilo Bz = benzoilo CDI = carbonil diimidazol CH2CI2 = diclorometano DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina DMF = N,N-dimet¡lformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo EDCI = ácido clorhídrico de 1 -[3-(dimetilamonio)propil]-3-etilcarbodiimida ESIMS = espectrometría de masas de aspersión de electrones Et3N = trietilamina EtOAc = acetato de etilo HMTA = hexametilentetramina LDS = diisopropilamina de etilo LHDMS = bis(trimetils¡lil)amida de litio MgS04 = sulfato de magnesio NaH = hidruro de sodio NBS = N-bromosuccinimida NCS = N-clorosuccinimida NH4CI = cloruro de amonio P = fenilo Py = piridinilo r. t. = temperatura ambiente TFA = ácido trif luoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Tf20 = anhídrido tríflico Abreviaturas del grupo alquilo Me = metilo Et = etilo n-Pr = propilo normal i-Pr = isopropilo n-Bu = butilo normal i-Bu = isobutilo t-Bu = butilo terciario s-Bu = butilo secundario c-Hex = ciclohexilo CUADRO 2 Preparación de N-alqu¡l benzotiazoles aldehido o Entrada R8 Ejemplo de Procedimiento para síntesis benzotiazoles: 6-[(2-metilpropil)amino]-1 ,3-benzotiazol-2-tiol (Cuadro 2, entrada 1): A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregaron 6-amino-1 ,3-benzotiazol-2-tiol (5.0 g, 0.03 moles), hexanal (3.0 g, 0.03 moles), 250 mi de metanol, 2.5 mi de ácido acético glacial, 1 mi de agua, y NaCNBH3 (1.9 g, 0.03 moles). La mezcla se agitó durante 4 horas, se filtró, y el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo claro. El sólido se lavó con agua y se tituló con éter dietíllco para dar 4.0 g (61%) del compuesto del título. 1H NMR (D SO-d6) d = 0.088 (t, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.99 (d, 2H); ESIMS: m/z 239 (M-H).
CUADRO 3 Preparación de compuestos benzotriazol-ureido Entrada R8 R1: 1 Isobutilo 4-(trifluorometil)fenilo 2 lsobutilo 4-bromofenilo 3 Isobutilo 4-cianofenilo 4 Isobutilo 4-piridin-3-ilo 5 4-pirid in-2-ilo 4-bromofenilo 6 4-piridin-2-ilo 4-(trifluorometil)fenilo 7 4-piridin-2-ilo 2-cloroetilo 8 -CH2(5-metil-tiofen) 4-bromofenilo 9 -CH2(5-metiI-tiofen) 4-(trifluorometil)fenilo 10 2-benziloxi-etilo 4-bromofenilo 11 2-benciloxi-etilo 4-(trifluorometii)fenilo 12 4-tiazol-2-ilmetilo 2-cloroetilo 13 4-tiazol-2-ilmetilo 4-(trifluorometil)fenilo 14 Isopropilo 4-butoxifenilo 15 Isopropilo 4-cianometilfenilo 16 Isopropilo 4-(trifluorometil)fenilo 17 Isopropilo 4-carboximetilfenilo 18 isopropilo -(CH2)5C02Et Ejemplo de procedimiento para la síntesis de compuesto benzotiazol-ureido N-(2-mercapto-1 , 3-benzotiazol-6-ii)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(tr¡fluorometil)fenil)urea (Cuadro 3, entrada 1): A un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregaron 6-[(2-metilprop¡l)am¡no]-1 ,3-benzotiazol-2-tiol (52.36 mg, 0.22 mmoles), 10 mi de diclorometano, y ¡socianato de a, ,a-trifluoro-p-tolilo (41.1 mg, 0.22 mmoles). La mezcla de reacción de agitó a 8 horas, se filtró, y el sólido que se obtuvo se tituló con cloroformo, seguido con cloroformo/metanol (mezcla de 9:1) para dar 60 mg (64%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de) d = 0.84 (d, 6H), 1.66 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.71 (s, 1H); ES/MS: m/z (M-H).
CUADRO 4 Preparación de compuestos de benzotiazol-carbamilo Entrada i: Ejemplo de procedimiento para la síntesis de compuestos benzotiazol-carbamilo: 2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(met¡lprop¡l)carbamato de clorofenilo (Cuadro 4, entrada 1): A un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregaron met¡lpropil)amino]-1 ,3-benzotiazol-2~tiol (100 mg, 0.342 mmoles), 10 mi de acetona, N,N-düsopropiletilamina (54.2 mg, 0.42 mmoles) y cloroformiato de 4-clorofenilo (78.8 mg, 0.42 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas, se filtró y el sólido que se obtuvo con éter dietílico para dar 38 mg (48%) del compuesto del título. H N MR (DMSO-c/6) d = 0.85 (d, 6H), 1.70 (m, 1H), 3.53 (br s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.79 (s, 1H): ESMS: m/z 393 (M + H).
Ejemplo de procedimiento para la síntesis de compuestos de benzotiazol-sulfonamida 4-fluoro-N-isopropil-N-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-bencensulfonamida: En un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregaron 6-[(2-metilpropil)amino]-1 ,3-benzotiazol-2-tiol (200 mg, 0.89 mmoles), 10 mi de piridina y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (208 mg, 1.07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y después se concentró. El sólido que se obtuvo se tituló con éter dietílico, después se purificó a través de TLC de preparación (5% MeOH en CHCIs) para dar 11 mg (3%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-c6) d = 0.90 (d, 6H), 4.41 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 13.9 (br s, 1H); ESIMS: m/z 381 (M-H).
CUADRO 5 Preparación de compuestos de benzotiazol-tioidantoina Entrada R£ Ejemplo de procedimiento para síntesis de compuestos benzotiazol-tioidantoina 3-(2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-il)-2-tioxoimidazol¡din-4-ona (Cuadro 5, entrada 1 ): A un frasco de Pyrex® de tapa de tornillo de 13 x 100 mm se agregaron 6-amino-1 ,3-benzotiazol-2-tiol (108 mg, 0.59 mmoles), metil-2-isotiocianatoacetato (94.8 mg, 0.72 mmoles), y 2 mi de piridina. El frasco se purgó con Ar, se tapó y se agitó en un horno a 60°C durante 8 horas. La solución se concentró y el residuo se tituló con Et20 para dar un polvo de color café oxidado (59 mg, 35%). H NMR (DMSO-d6) d = 4.27 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 13.86 (br s, 1H); ESIMS: m/z 280 (M-H); mp >266°C.
CUADRO 6 Preparación de 5-alquilamino-tiazoir5,4-blpiridin (o pirimidin)-2- tiol(es) Entrada z R5 Ejemplo del procedimiento para la síntesis de 5-alquilamino-tiazol[5,4-b]piridin-2-tiol(s): Preparación de 5-isopropiIamino-tiazol[5,4-b]p¡ridin-2-tiol (Cuadro 6, entrada 1). Paso 1: a un matraz de 1 litro se le agregaron 2,6-dicloro-3-nitropiridina (15.01 g, 77.78 mmoles) y THF anhidro. La solución se enfrió en un baño de hielo-agua durante 10 minutos y se desgasificó a través de evacuación/purga con Ar. Se preparó y se desgasificó una solución de dietiltiocarbamato de sodio (19.34 g, 85.8 mmoles) en 275 mi de THF, y después se agregó durante gota a gota durante 30 minutos a la solución de cloropiridina. La solución se agitó a 0°C durante 5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo naranja oscuro se absorbió en EtOAc y se lavó tres veces con agua, después una vez con salmuera.
La fracción orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un aceite color ámbar. La purificación a través de columna a través de vaporización instantánea (Si02 gel; 10% EtoC/hexanos) proporcionó 17.3 g (73%) de un aceite color naranja (éster 6-cloro-3-nitro-piridin-2-ílico de ácido ditiocarbámico). Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregaron el producto obtenido en el paso 1 (12.38 g, 40.48 mmoles), K2C03 (5.64 g, 40.8 mmoles) y 100 mi de acetonitrilo. Se agregó isopropilamina (3.5 mi, 40.5 mmoles) durante 5 minutos, y la solución se agitó durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite de 2 cm, se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc y se lavó tres veces con 1 M de ácido cítrico, y después salmuera. La fracción orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un aceite color naranja-rojo. La cristalización a partir de Et20/hexanos proporcionó 12.3 g (92%) del compuesto del título (9, Z = C, R5 = isopropilo) como cristales naranjas. H NMR (CDCI3) d = 1.98 (d, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.81 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 5.08 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 8.19 (d, 1H). Paso 3: En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregaron (9; Z = C, R5 = isopropilo, 455 g, 13.8 mmoles) y 100 mi de EtOH. Se agregó lentamente una solución de NaOH (5.66 g, 141 mmoles) y Na2S (5.58 g, 71.5 mmoles) en 50 mi de agua, y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche bajo Ar. La mezcla de reacción se neutralizó a un pH de 6 con ácido cítrico, después se concentró. El residuo se absorbió en EtOAc, y las capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron (MgS04), se filtró y se concentró para dar 3-amino-6-isoprpilamino-piridin-2-tiol como una torta de color café. Paso 4: en un matraz de fondo redondo de 250 mi conteniendo el producto crudo obtenido en el paso 3 (aproximadamente 13.8 mmoles) se agregó ácido etilxántico, sal de potasio (3.42 g, 21.3 mmoles) y 100 mi de EtOH. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 horas bajo Ar, después se enfrió a aproximadamente 40°C y se decoloró con carbón. La filtración a través de una almohadilla de Celite de 2 cm proporcionó una torta de color café claro, la cual se disolvió en una cantidad mínima de agua y se acidificó con ácido acético para dar el producto crudo como un sólido color canela. La filtración y el lavado con agua seguido por éter proporcionó 2.55 g (82% de 9) de 5-isopropiiamino-tiazol [5,4-b]piridin-2-tio (Cuadro 6, entrada 1) como un polvo color canela. H NMR (DMSO-d6) d = 1.09 (d, 6H), 3.90 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 13.36 (br s, 1H); ESIMS: m/z 224 (M-H).
CUADRO 7 Preparación de compuestos r5,4-blpir¡din-ureido Entrada R5 R¿ Ejemplo de procedimiento para síntesis de compuestos de [5,4 bjpiridin-ureido 3-(4-butoxi-fenil)-1 - etil-1 - (2-mercapto-tiazol[5,4-b] piridin-5-il)urea (Tabla 7, entrada 1 ): En un frasco de reacción de pyrex de 13 x 100 mm se agregaron 5-etilamino-tiazolo[5,4-b]piridin-2-tiol (105 mg, 0.49 mmoles), 2 mi de piridina anhidra y isocianato de 4-butoxifenilo (135 µ?, 0.74 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas, y después se concentró. La purificación a través de TLC de preparación (40% de EtOAc en hexano) proporcionó 26 mg (13%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-c/6) d = 0.91 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.99 (br d, 1H), 9.43 (s, 1H); ESIMS: m/z 401 (M-H); p.f. 143.3 -135°C.
CUADRO 8 Preparación de compuestos f5,4-blpiridin-amido Entrada R5 Ejemplo de procedimiento para la síntesis de compuestos [5,4-b]piridin-amido N-etil-N-(2-mercapto-tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-2-fenoxi-acetamida (Cuadro 8, entrada 1 ): En un frasco de reacción de pyrex de 13 x 100 mm se agregaron 5-etiiamino-tiazolo [5,4-b] piridin-2-tiol (99 mg, 0.47 mmoles), 1.5 mi de piridina anhidra y isocianato de 4-butoxifenilo (100 µ?, 0.72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas, después se concentró. La purificación a través de TLC de preparación (40% de EtOAc en hexano) proporcionó 36 mg (22%) del compuesto del título. 1H NMR (D SO-d6) d = 1.02 (t, 3H), 3.73 (m, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.86 (t, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.59 (br 1H); ESIMS: m/z 344 (M-H); p.f. 107.5-109.0°C.
Ejemplo del procedimiento para síntesis de compuestos [5,4-b]piridin-carbamilo: En un frasco de reacción de microondas de 1.5 mi se agregaron 5-isopropilamino-tiazolo [5,4-b] piridin-2-tiol (50 mg, 0.22 mmoles), 1.5 mi de piridina anhidra y clorformiato de 4-clorofenilo (40 µ?, 0.29 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 120°C durante 15 minutos, después se concentró. La purificación a través de TLC de preparación (40% EtOAc en hexanos) proporcionó 10.0 mg (12%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d = 1.21

Claims (34)

(d, 6H), 4.42 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.39 (d, 1H; ESIMS: m/z 378 (M-H). Todas las referencias descritas aquí se incorporan aquí por referencia, por ejemplo, todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citas aquí se incorporan aquí por referencia. La modificación de las modalidades precedentes está dentro del alcance de la experiencia técnica en la formulación, dada la guía de la especificación en vista del estado de la técnica. Aunque se han descrito modalidades particulares de esta invención, será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y modificaciones de esta invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende cubrir en las reivindicaciones anexas, todas estas modificaciones que caigan dentro del alcance de esta invención. Por lo tanto la especificación anteriormente presentada se considera suficiente para permitir que un experto en la técnica practique la invención. En realidad, varias modificaciones de lo anteriormente descrito para realizar la invención que son obvias para aquellos expertos en los campos de biología molecular, química, medicina, farmacéutica y campos relacionados están destinados a quedar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. REIVINDICACIONES
1.- Un miembro seleccionado del grupo que consiste puestos de las fórmulas: II en donde: Y se selecciona de S u O; C es un anillo de 5-7 miembros monocíclico substituido que contiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde tales átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Ri y R2 son diferentes, y cada uno independientemente se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, aiquilamino, alquilsufanilo, arilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -C(X)R3, -CRi,(V)R12, -CH2CR11(V)Ri2, -S(0)„R3, -NR4P(0)(R5)2, -P(0)(R5)2, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se selecciona de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Rg, o R1 o R2 puede ser un grupo de las siguientes fórmulas: en donde el anillo D es un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido conteniendo de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente R9, y R3 y R4, tomados juntos, pueden formar un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido conteniendo de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se selecciona de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9, o R, y R2, tomados juntos, pueden formar un anillo de 5-7 miembros substituido o no substituido conteniendo de 0 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan de R9; R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, alquilamino, arilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 12 átomos de carbono, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico conteniendo de 0 a 3 átomos de carbono heterogéneos, en donde tales átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Rg; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, alquilamino, alcoxi, arilo, o un anillo de 3-7 miembros monocíclico que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9; R6, el cual está colocado ya sea en la posición 5 o en ia posición 6 como se define en II, se selecciona de - R8P(0)(R5)2, o un grupo de las siguientes fórmulas: en donde el anillo D es un anillo de 5-7 miembros monocíclico, substituido que contiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se selecciona de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de Rg, y el anillo E es un anillo heteroaromático de 5 miembros, substituido o un heterocicli lo de 3, 4, 6 o 7 miembros, monocíclico, conteniendo de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9, y Q se selecciona de -NR8-, -C(O)-, o -O-; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno, ciano, S02R4, SO2NR4R4, o R7 y R6, tomados juntos, pueden formar un anillo de 5-7 miembros substituido, fusionado conteniendo de 1 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan de R9; R8 se selecciona de alquilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 6 átomos de carbono-R14, -CH(CF3)2, -CH((CF2)nCF3)n-, -CH(CF3)R , -CHR12(arilo), -CHR1 (heteroarilo), -CH R11 (heterociclilo), cicloalquilo, o un anillo de 3-7 miembros monocíclicos que contiene de 0 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N o S, en donde dichos substituyentes se seleccionan independientemente de R9; R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN -C(0)CF3, -S(0)nCF3, -C(0)CH2F, -CH(OH)CF3, -N(CN)2, -C(CN)3, -CH 1DRn, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -CF3, -(CF2)mCF3, ~CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -S03H, alquilamino, alquilsufanilo, arilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -C(X)R10, -CRni(V)R12, -CH2CR11(V)R12, -S(0)nR12, -S(0)2NHMe(OH), -S(0)2N H(2-tiazolilo), -(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilideno), tetrazolilo, -CH2(1 ,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilo), -S(0)2CH2 02, -S(0)2CH2S(0)2Ri2, -P(0)(OR)11)R12, -NR11 P(0)OR12, -P(0)(NR1 , R, 2), un anillo de 3-7 miembros monocíclico, substituido o no substituido, que contiene de 1 a 3 átomos heterogéneos, en donde dichos átomos heterogéneos se seleccionan de O, N, o S; R10 se selecciona de hidroxi, amino, NHCN, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -CF3, heterociclilo, arilo; Rii se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, heterociclilo, o arilo; R12 se selecciona de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, heterociclilo o arilo; R13 se selecciona de alquilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo substituido de 2 a 12 átomos de carbono, heterociclilo, alquiléter, alquilamino, y heteroarilo no substituido o substituido o fenilo substituido con p-Rg; R-14 se selecciona de -COR3, R6; A es un enlace, -NR5, o -CR4R5-; B es un enlace, -NR4-, CR4H-, -CR4(OH)- o -CR4R5-; G es -CH(CH2)m-, >C = CH-, -N(CH2)m; L es un enlace, -O-, -C(O)-, -NRS-, -CR4H-, CR4(OH)-, o -CR4R5-, -NHNR5-; Q es un enlace, -N R5~, -C(O)-, -O- o -CR4R5-; X es O, S, NR4, NOR4, NCN, NN02, CRnN02, CR,,CN, C(CN)2, CR Ri2, o N-NR R12; V es -OH, -SH, -CN; m es cero, uno, dos o tres; n es uno o dos; sus enantiómeros, diaestereoisómeros o tautómeros correspondientes, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco dei mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es S.
3. - Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho anillo C es piridina o pirimidina.
4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R-¡ y R2 están unidos en las posiciones 5 o 6 de acuerdo con la convención definida en la numeración de anillo definida en la estructura II en la especificación.
5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R-i o R2 están unidos en la posición 6 de acuerdo con la convención definida en la numeración de anillo definida en la estructura II en la especificación.
6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene las siguientes fórmulas: [5,4-b]piridina [4,5-b]piridina [4,5-c]piridina en donde se seleccionan de un grupo de las siguientes fórmulas:
7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R-, se selecciona del grupo que consiste de:
8.- Un compuesto [5,4-b]piridina de acuerdo con la reivindicación 7, que consiste de un miembro seleccionado del grupo de los siguientes compuestos amido: N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1 - m et¡ I eti I )-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2~mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)piridin-4-carboxamida, ácido 4-{[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(1 -metiletil) aminolcarbonil)benzoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5, 4-b]pirid i n-5-il)-N-(1 -metiletil )-4-(2H-tetraazol-5-il)benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il)-N-(1-metiletil) benzamida, 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N(1 -metiletil)benzam¡da, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] iridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida, ácido 7-[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il)(1-metiletil)amino]-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1 ,3] ti azolo[5, 4- b]piridin-5-il)-N-(1 - metiletil) -6 -(1 hite t ra azol-5-il)hexan amida, N-(2-mercapto[1 , 3] tiazolo[5,4-b]p iri di n-5-il)-N-(1 - metiletil )-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1 -metilet¡l)benzamida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazoIo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpro il)-4-(trifiuorometil)benzamida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil) piridine-4-carboxamida, ácido 4-{[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pin'din-5-iI)(2-metilpropil) amino]carbonil}benzoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(2H-tetraazol-5-il)benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, 4-(3-hidroxiisoxazol-5-U)-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N(2-metilpropil)benzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)-amino]-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-6-(1H-tetraazol-5-il)hexanamida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-ii)-N-(2-metilpropil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazoIo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, ácido 5-((2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] piridin-5-il){[4-(trif luorometil) fenil]carbonil}amino)pentanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(piridin-4- ilcarbonil)amino]pentanoico, ácido 4-{[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3']tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-amino] carbonil)benzoico, ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il){[4-(2H-tetraazol-5-il) enil]carbonil}amino)pentanoico, ácido 5-[[(4-cianofenil)carbonil](2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) amino]pentanoico, ácido 5-[{[4-(3- idroxiisoxazol-5-il)fenil]carbonii}(2-mercapto[1,3] tiazoio[5,4b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[{[4-(cianometil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin5-il)amino]pentanoico, ácido 7-[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico, ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[6-(1H-tetraazol-5--il) hexanoil]amino}pentanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)({4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-[{[4-(aminosulfonil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4--b] piridin-5-il)amino]pentanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il) butil]4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-mercapto[ ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il) butil]piridine-4-carboxamida, ácido 4-({(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetraazol-5-ii) butil]amino}carbonil)benzoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazo!o[5,4-b]piridin-5-il)-4-(2H-tetraazo/-5-íl)-N-[4(2H-tetraazoI-5-il)butil]benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5il)butil]benzamida, 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]benzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butiI]benzamida, ácido 7-{(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetraazol-5-il) butil]amino}-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] piridi ?-5-i I )-6-( 1 H-tetraazol-5-il)-N-[4(2 H-tetraazol-5-il)butil]hexana mida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1 , ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butii]benzamida, N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida, N-etil-N-(2-mercapto[ , 3]tiazoio[5,4-b]piridin-5-il)piridine-4-carboxamida, ácido 4-{[etil(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-iI)amino]carbonil} benzoico, N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] piridi n-5-ii)-4-(2 H-tetraazol-5-il) benzamida, 4-ciano-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzamida, N-et¡l-4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1 ,3]t¡azolo[5,4-b] p¡r¡din5-il)benzamida, 4-(cianometil)-N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-¡l)benzamida, ácido 7-[etil(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)amino]-7 oxoheptanoico, N-et¡l-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pir¡din-5-il)-6-(1 H-tetraazol-5-il)hexanamida, N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5-i[)-4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il) benzamida, N-(2-mercapto[1 , 3]tiazolo[5,'4-b]p i ridin-5-il)-N-met¡l-4-(trif luorometil) benzamida, N-(2-mercapto[1,3]t¡azolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)-N-metilpiridin-4-carboxamida, ácido 4-{[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il)(metil)amino] carbonil} benzoico, N-(2-mercapto[ ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(2H-tetraazol-5-¡l)benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida, 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) N-metilbenzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N- metübenzamida, ácido 7-[(2-mercapto[1 ,3Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-ii)-N-metii-6-(1 H-tetraazol-5-il)hexanamida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-meti!-4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafiuoropropil)oxi]benzamida, y 4-(aminosuIfonil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida.
9.- Un compuesto [5 , 4- b] p i r i d i n a de acuerdo con la reivindicación 7, que consiste de un miembro seleccionado del grupo de los siguientes compuestos ureido: N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il)-N-(1-met¡letil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1 , 3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metileti[)-N'-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletiI)amino] carbonil}amino)benzoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1 ~met¡letil)-N'-[4-(2H-tetraazol-5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto]1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea, N'-[4-(cianometiI)fenil]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)- N(1-meíiletil)urea, ácido 6-(([(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-iI)(1 - metiletil) amino]carbonil}amino)hexanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazo lo [5, 4-b]p i rid in-5-il )-N- ( 1 -metiletil )-N'-[5~(1 H-tetraazol-5-il)pentil]urea, N-(2-mercapto[1 , 3]tiazoio[5,4-b] pi rid in-5-il)-N-(1 -metiletil )-N'-{4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea, 4-({[(2-mercapto[1 ,3] ti azolo[5,4-b]pi rid i n-5-il)(1 - metiletil) amino]carbonil}amino)benzenesulfonamida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil) amino]carbonil)amino)benzpico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(2H-tetraazol-5-il)feniI]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea, N,-[4-(c¡anomet!l)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea, ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil) amin o] carbón il)amino)hexanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)-N-(2-metilprop¡l)-N'-[5-(1 H-tetraazol-5-il)pentil]urea, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea, 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil) amino]carbonil}amino)bencensulfonamida, ácido 5-[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil) fenil]amino)carbonil}am¡no]pentano¡co, ácido 5-{(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-iIamino) carbonil]amino}pentanoico, ácido 4-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) amino]carbonil)amino)benzoico, ácido 5-[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetraazol-5il)fenil]amino)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(3-hidroxiisoxazol-5-iI)fenil]amino)carbonil}(2-mercapto [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(cianometit)fenil]amino)carbonil}(2-mercapto[1,3] tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) amino]carbonil}amino)hexanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1 H -tetra azol-5il)fenil]amino)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto[1 ,3]tiazo!o[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[( ,1 ,3,3,3- pentafluoropropil)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}pentanoico, ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1 ,3] tiazoIo[5,4b]pir¡din-5-il)amino]pentanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5~ il)butil]N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]p¡r¡din-5-il)-N'-pirid¡n-4-il-N-[4-(2H-tetraazol-5-¡l)but¡l]urea, ácido 4-[({(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-i!)[4-(2H-tetraazoI-5il)butil]amino}carbonil)amin o] benzoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]N,-[4-(2H-tetraazol-5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)-N-[4-(2Htetraazol-5-ii)butil]urea, N'-[4-(3- idroxiisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-ii)butii]urea, N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]urea, ácido 6-[({(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetraazol-5il)butil]amino}carbonil)amino]hexanoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-ii)-N-[4-(2H-tetraazoi-5-il)butil]N'-[5-(1 H-tetraazol-5-il)pentil]urea, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N'-{4-[( ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]urea, 4-[({(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]amino)carbonil}amino]bencensulfonamida, N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridiri-5-il)-N,-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-etiI-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino] carbonil}amino)benzoico, N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[4-(2H-tetraazol-5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5--il)urea, N-etil-N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-M)fenil]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo-[5,4-b]piridin-5-il)urea, N'-[4-(cianometil)fenil]-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4b]piridin-5-il)urea, ácido 6-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]-carbonil)amino)hexanoico, N-etil-N-(2-mercapto{1 ,3]tiazolo[5,4-b]pirdin-5-ii)-N'-[5-(1 H-tetraazol-5-il)pentil] urea, N-etil-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N'-{4-[(1 , ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea, 4-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil) amino)bencensulfonamida, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[(2-mercapto[1 ,3]t¡azolo[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amíno] carbonii}amino)benzoico, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridm-5-il)-N-metil-N'~[4-(2H-tetraazol5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)~N-metilurea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)feniI]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea, N'-[4-(cianometil)feni[]-N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea, ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino] carbonil}amino)hexanoico, N-(2-merca to[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[5-(1 H-tetraazol-5-il)pentii]urea, N-(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-{4-[(1 ,1 ,3.3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea, y 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino] carbonil}amino)bencensulfonamida.
10.- Un compuesto [5,4-b] piridina de acuerdo con la reivindicación 7, que consiste de un miembro seleccionado del grupo de los siguientes compuestos carbamilo: 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(1metiletil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(1metiletil) carb amato de piridin-4-ilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il(1-metilet¡l)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fen¡lo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(1metiletil)carbamato de 4-c!orofenilo, 2-mercapto[1 ,3]t¡azok>[5,4-b]piridin-5-iI(1 metiletil)carbamato de 4-cianofenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5¡l(1-metiletil)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pir¡d¡n-5-il(1met¡letil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo, ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il)(1metiletil)amino]-carbonil}ox¡)hexanoico, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-iI(1metiletil)carbamato de 5--(1H-tetraazol-5-il)pent¡lo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo [5,4-b]piridin-5-il(1 -metiletil)carbamato de 4-{(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(1metilet¡l)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-¡l(2metilpropil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo, 2-mercapto[ ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-¡l(2metilpropil) carbamato de piridin-4-ilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pir¡din-5-il (2metilpropil)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pir¡d¡n-5-il(2metilpropil)carbamato de 4- clorofenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il(2metilpropil)carbamato de 4-cianofenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] pir¡din-5il(2-metilpropil)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-i))fenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pir¡d¡n-5-¡l(2metilprop¡l)carbamato de 4-(cianometil)fenilo, ácido 6-({[(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(2-met¡lpropil) amino]carbon¡l)oxi)hexanoico, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(2metilpropil)carbamato de 5-(1 H-tetraazol-5-il)pentilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo [5,4-b]pir¡din-5-il(2-metilpropil)carbamato de 4- [(1 , 1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pir¡d¡n-5-il(2met¡lpropil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo, ácido 5-[(2-merca to[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil) fen i I] oxi ) carbón il)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-iloxi) carbonil]amino)pentanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1 ,3]tiazoIo[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetraazol- 5- ¡l) fenil]oxi)carbonii)amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-clorofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-cianofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]ox¡)carbonil}(2-mercapto [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]oxi)carbonil}(2-mercapto[1 ,3jtiazolo [5,4b]piridin-5-il)am¡no]pentanoico, ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) amino]carbonil}oxi)hexanoico, ácido 5-[(2-merca to[ ,3]tiazo(o[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1 H-tetraazol-5-il) pentil]oxi)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto[ ,3]tiazoIo[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[(1 , 1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil)oxi)carbonil]amino)pentanoico, ácido 5[({[4-(am¡nosulfoni!)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto] 1 ,3] ti a zo lo [5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, 2-mercapto[1,3]t¡azolo[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetraazol~5-il)butil]carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo, 2-mercapto[ ,3]tiazoIo[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]carbamato de piridin-4-ilo, 2-mercapto[ ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil] carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]carbamato de 4-clorofenilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetraazol-5-ii)butil]carbamato de 4-cianofenilo, 2-mercapto[1 , 3]ti azo I o [5 , 4-b] p i ri d i n-5 i I [4- (2 H -tetra azo I-5- i I ) b u ti I]-carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazoIo[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]- carbamato de 4-(cianometil)fenilo, ácido 6-[({(2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetraazol-5il)butil]am¡no}carbonil)oxi]hexanoico, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il[4-(2Htetraazol-5-i[)butil] carbamato de 5-(1 H-tetraazol-5-il)pentilo, 2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-5-il[4-(2H-tetraazol-5-il)but¡l] carbamato de 4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetraazol-5-il)butii]carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4- (trifluorometil)fenil etilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) carbamato de piridin-4-il etilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] piridin-5-il)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fenil etilo, (2~mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) carbamato de 4-clorofenil etilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) carbamato de 4-cianofenil etilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] piridin-5-il)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazoI-5-il)fenil etilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5¡l)carbamato de 4- (cianometil)fenil etilo, ácido 6-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5--il)amino]carbonii} oxi)hexanoico, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] p¡rid¡n-5-il)carbamato de 5-(1H-tetraazol-5-il)pentil etilo, (2-mercapto[1 ,3] tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil etilo, (2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4- (aminosulfonil)fenil etilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il (metil)car amato de 4-(trlfluorometil)fenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(metiI) carbamato de piridin-4-ilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il (metil)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(metil) carbamato de 4-clorofenilo, 2-mercapto[ ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il(metil) carbamato de 4-cianofenilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b] piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)f enilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il (metil)carbamato de4-(cianometil)fenilo, ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino] carbonil)oxi)hexanoico, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il (metil)carbamato de 5-(1H-tetraazol-5-il)pentilo, 2-mercapto[1 ,3]tiazolo [5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4- [(1 , 1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, y 2-mercapto[1 ,3]tiazolo[5,4-b]p¡ridin-5-il (metil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo.
11. - Un compuesto seleccionado de un compuesto amido de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene un anillo (4,5-b]piridina.
12. - Un compuesto seleccionado de un compuesto ureido de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene un anillo (4,5-b]piridina.
13. - Un compuesto seleccionado de un compuesto carbamoilo de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene un anillo (4,5-b]piridina.
14. - Un compuesto seleccionado de un compuesto amido de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene un anillo (4,5-b]piridina.
15. - Un compuesto seleccionado de un compuesto ureido de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene un anillo (4,5-b]piridina.
16.- Un compuesto seleccionado de un compuesto carbamoilo de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene un anillo (4,5-blpiridina.
17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R7 es hidrógeno y R6 está unido a la posición 6 como se define en:
18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R6 se selecciona de las siguientes fórmulas: en donde: R8 es alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-R14, CH(CF3)2, -CH((CF2)nCF3)n-, -CH(CF3)Rii, -CHR12(arilo), -CHR (heteroarilo), -CHR (heterociclilo), cicloalquilo, heterociclilo, y R13 es alquilo substituido de 6 a 12 átomos de carbono, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-Ri4, heteroarilo no substituido o fenilo substituido con p- R9.
19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R8 es alquilo ramificado de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5-6 miembros, -CH2(heterociclilo), o alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-Ri4 y Ri3 es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono-R14 un heteroarilo no substituido o substituido con R9 o fenilo substituido con p-R9, en donde R9 es -CN -C(0)CF3, -S(0)nCF3, -C(0)CH2F, -CH(OH)CF3, -N(CN)2, -C(CN)3, -CHR10R , alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 12 átomos de carbono, -CF3, -(CF2)mCF3, -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -S03H, alcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 2 a 12 átomos de carbono, -C(X)R10, ¦C ii(V)R12l -CH2CR11(V)R12, -S(0)nR12, -S(0)2NHMe(OH), -S(0)2NH(2-tiazolilo), -(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilideno), tetrazolilo, -CH2(1 ,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilo), -S(0)2CH2N02, -S(0)2CH2S(0)2R12, -P(0)(OR)11)Ri2, -NR, 1 P(0)OR12, -P(0)(NR1 , R12), o un anillo seleccionado de lo siguiente: unido en la unido en la unido en la unido en la posición posición 4 ó 5 posición 2 ó 4 posición 2 ó 4 4 ó 5
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R8 es alquilo ramificado de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociciilo de 5-6 miembros, -(CH2)4_8R14, y R13 es un heteroarilo substituido con R9 o fenilo substituido con p-R9, en donde R9 es F, Cl, Br, I, OH, -CN, -N(CN)2, -C(CN)3, -CF3, -(CF2)mCF3, -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -S03H, aiquiisuifanilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi substituido de 2 a 12 átomos de carbono, -C(X)R 0, tetrazolilo, 3-hidroxi-isoxazol-4-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, y R 0 es -OH, amino, alquiiamino, CF3, NHCN, heterociclilo de 5-6 miembros, R14 es -C(X)R10, y X es O, NH2, NCN, NN02.
21.- Un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 18, que consiste de un miembro seleccionado del grupo de los siguientes compuestos ureido: N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(1 -metiletil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metilet¡l)-N'-piridin-4-iiurea, ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino] carbonil}amino)benzoico, N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-ii)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(2H-tetraazol5-il)fenil]urea, N'-(4-cianof .enil)-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)N-(1 -metiletil)urea, N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea, ácido 6-({[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)(1 metiletil)amino]-carbonil}amino)hexanoico, N-(2-mercapto - 1 ,3-benzotiazoi-6-il)-N-( 1 - metiletil)-N'-[5-(1 H-tetraazol5-il)pentil]urea, N-(2-mercapto-1,3-benzotiazo!-6-il)-N-(1-metiletil)-N'-{4-[( 1, ,3,3,3- pentafluoropropil)oxi]fenil}urea, 4-({[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)(1-metilet¡l)amino] carbonil}amino)bencensulfonamida, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metiIpropii)-N'-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzot¡azol-6-il)(2-met¡lpropil)amino] carbonil}amino)benzoico, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(2H-tetraazol-5-ii)feniI]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazo!-6-M)N-(2-metilpropil)urea, N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea, ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2metilpropil)amino] carbonil}amino)hexanoico, N-{2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[5-(1 H-tetraazol-5-il)pentil]urea, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropii)-N'-{4-[(1,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil)urea, 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2metilpropil)amino] carbón il}amino)bencensulfonamida, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[4~ (trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-¡l)-N'-p¡ridin-4-ü-N-(pirid¡n-4-ilmetil)urea, ácido 4-({[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazo!-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino] carbonil)amino)benzoico, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[4-(2H--tetraazol-5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1 ,3- enzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)N-(piridin-4-ilmetil)urea, N'-[4-(cianometi[)fenil]-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N(piridin-4-ilmetil)urea, ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-iimetil)amino] carbonil)amino)hexanoico, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-iimetil)-N'-[5-(1 H — tetraazol-5-ii)pentil]urea, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N'-{4-[( 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil)-N-(piridin-4-ilmetii)urea, 4-({[(2-mercapto-1,3-ben otiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino] carbonil}amino)bencensulfonamida, ácido 5-[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)({[4-(trifluorometil)fenil] amino)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[(piridin-4ilamino)carbonil] amino}pentanoico, ácido 4-({[(4-carbox¡but¡l)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino] carbonil}amino)benzoico, ácido 5-[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)({[4-(2H-tetraazol-5-il)fenil] amino)carbon'il}amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil)(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]amino)carbonil}(2-mercapto-1,3benzotiazoi-6-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]amino)carbonil}(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico, ácido 6({[(4carboxibutiI)2-mercapto-1,3-benzotiazoi-6-il)annino] carbonil}amino)hexanoico, ácido 5-[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)({[5-(1 H-tetraazol-5-il)fenil] amino)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)[({4-[(1 , 1 , 3,3,3 pentafl uoro-propil)oxi]fen¡l)amino)carboniljamino)pentano¡co, ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol6-il)amino]pentanoico, N-(2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-¡l)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]-N'-[4(trifluorometil)fen¡l]urea, N-(2-merca to-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N'-pirid¡n-4-il-N-[4-(2H-tetraazol-5i I )b útil] urea, ácido 4-[({(2-mercapto-1 J3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetraazol-5-il)butil] amino}carbonil)amino] benzoico, N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazoI-6-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]-N'-[4(2H-tetraazol-5-M)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]urea, N'-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-M)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)N-[4-(2H-tetraazol-5-ii)butil]urea, N'-[4-(cianometiI)fenil]-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-ii)butil]urea, ácido 6-[({(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetraazol-5-il)butil] amino}carbonil)amino]hexanoico, N-(2-mercapto-1-,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]-N'-[5( H-tetraazol-5-il)pentil] urea, N-(2-mercapto- ,3-benzotiazol-6-il)-N'-{4-[( ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]urea, y 4-[({(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetraazol-5-iI)butil] amino}carbonil)amino]bencensulfonamida.
22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que consiste de un miembro seleccionado del grupo de ios siguientes compuestos carbamilo: 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 metilet¡l)carbamato de 4- (trifluorometil)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 -metiletil) carbamato de piridin-4-ilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 metiletil)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 -metiletil) carbamato de 4-clorofenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 -metiletil) carbamato de 4-cianofenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-¡l(1 metiletil)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenilo, 2-mercapto-1 , 3-benzotiazol-6-i 1(1 metiletil)carb amato de4-(cianometil)fenilo, ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1metiletil)amino]carbonil} oxi)hexanoico, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 metiletil)carbamato de 5-(1H-tetraazol-5-il)pentilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6il(1 -metiletil) carbamato de 4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(1 metiletil)carbamato de 4- (aminosulfonil)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2metilpropil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil) carbamato de piridin-4-ilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2metilpropil)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-il)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-iI(2metilpropil) carbamato de 4-clorofenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2metilpropiI) carbamato de 4- cianofenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2metilpropil)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2metilpropil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo, ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino] carbonil}oxi)hexanoico, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(2metilpropil)carbamato de 5-(1 hite t ra azol-5-¡l)pentílo, 2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-¡l(2-met¡lprop¡l)carbamato de 4-[(1,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)ox¡]fen¡lo, 2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-il(2metilpropil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-¡l(p¡ridin-4ilmetil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil) carbamato de pirid in-4-ilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmet¡l)carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-iI)fen¡lo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil) carbamato de 4-clorofenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-¡l(p¡ridin-4-ilmetil)carbamato de 4-cianofenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il (piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazoi-5-¡l)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(piridin-4ilmet¡l)carbamato de 4-(cianometil)fenilo, ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino] carbonil}oxi)hexanoico, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 5-(1H-tetraazol-5-ii)pentilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazoI-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, 2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4ilmetil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo, ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(trifluorometiI)fenil] oxi}carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto-1 ,3-benzotiazoI-6-iI)[(piridin-4-iloxi)carbonil] atnino)pentanoico, ácido 5-[(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)({[4-(2H-tetraazol-5-il)fenil] oxi)carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-clorofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-cianofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(3-hidroxiisoxazol-5-iI)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3benzotiazol-6-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6il)amino]pentanoico, ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)amino] carbón il}oxi)hexano¡co, ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[5-(1 H-tetraazol-5--il)pentil] ox¡}carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto-1 ,3-benzot¡azol-6-M)[({4-[(1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}oxi)carbonil]amino}pentanoico, ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico, 2-merca to-1 ,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetraazol5-il)butii]carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il[4-(2Htetraazol-5-il)butil]carbamato de 4-(2H-tetraazol-5-ii)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetraazol-5-il) util]carbamato de 4-clorofenilo, 2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetraazol-5-il) butil]carbamato de 4-cianofeniio, 2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetraazol-5-il)butil]carbamato de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenilo, 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetraazoi-5il)butil]carbamato de 4-(cianometil)fenilo, ácido 6-[({(2-mercapto-1 ,3-benzotiazoi-6-il)[4-(2H-tetraazol-5-il)buti!]amino}carbonil)oxi]hexanoico, 2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2Htetraazol-5-¡l)butil]carbamato de 5-(1 H-tetraazol-5-il)pentilo, 2-merca to- ,3-benzotiazol-6il[4-(2H-íetraazol-5-i!)butil]carbamato de 4-[(1 , 1 ,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo, y 2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetraazol-5-¡l)b útil] carba mato de 4-(aminosulfonil)fenilo.
23. - Un método para inhibir maionil-CoA-descarboxilasa en un paciente, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en la reivindicación 1.
24. - Un método para desplazar el metabolismo de ácido graso a metabolismo de carbohidrato en un paciente, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente de un compuesto definido en la reivindicación 1.
25. - Un método para tratar enfermedades o síndromes asociados con metabolismo de ácido graso y de glucosa incrementando la concentración de malonil-CoA en un paciente, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en la reivindicación 1.
26. - Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es una enfermedad cardiovascular.
27. - Un método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad cardiovascular es falla cardiaca congestiva.
28.- Un método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad es una enfermedad cardiovascular isquémica.
29.- Un método de acuerdo con la reivindicación 25, el cual es para el manejo de angina de pecho que resulta de enfermedad cardiovascular isquémica.
30.- Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es diabetes.
31. - Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es acidosis.
32. - Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es obesidad.
33. - Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es cáncer.
34. - Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades asociadas con metabolismo de ácido graso y glucosa incrementando la concentración de malonil-CoA en un paciente, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos definidos en la reivindicación 1, y en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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