HU229431B1 - Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators - Google Patents

Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators Download PDF

Info

Publication number
HU229431B1
HU229431B1 HU0303272A HUP0303272A HU229431B1 HU 229431 B1 HU229431 B1 HU 229431B1 HU 0303272 A HU0303272 A HU 0303272A HU P0303272 A HUP0303272 A HU P0303272A HU 229431 B1 HU229431 B1 HU 229431B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mercapto
phenyl
acid
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
HU0303272A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Arrhenius
Jie Fei Cheng
Mark Wilson
Rossy Serafimov
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HUP0303272A2 publication Critical patent/HUP0303272A2/hu
Publication of HUP0303272A3 publication Critical patent/HUP0303272A3/hu
Publication of HU229431B1 publication Critical patent/HU229431B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Metaboiíkus modulátorként alkalmazható malontl-CoA dekarboxiláz inhibitor azol-számtazékok
A találmány új vegyületekre és ezek prodrug formáira és/vagy iársnakológíaiktg alkalmazható sóira vonatkozik, amelyek felhasználhatók, bizonyos metaboiíkus betegségek kezelésére. A találmány kiterjed az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményre és ezek alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók kardiovaszktiláris betegségek, diabétesz, rák és elhízás kezelésére vagy megelőzésére a maloníl-koenztm A dekarboxiláz (maloníl-CoA dekarhoxiláz, röviden MCD) gátlásán keresztül,
A maloml-CoÁ egy fontos metaboiíkus intermedier, amit a szervezetben az acetil CoA karboxiláz (ACC) enzim termel A májban, aáipoeitákbas és más szövetekben a malonil-CoA a zsírsav szintáz (FÁS) szuhszirátnma Aa ACC és a malonil-CoA megtalálható a vázizomzatban és a szívizom szöveteiben, ahol a zsírsav szintáz szintje alacsony. A malonil-CoA dekarboxiláz enzim (MCD, EC 4.1.1.9) katalizálja a malomiCoA átalakítását acetii-CoA vegyüietté, és igy szabályozza a malonil-CoA szintet. Az MCD aktivitását különböző szervezetekben kimutatták, amikre példaként említhetők a prokariöiák, madarak és emlősök. Tisztítható a Rhízohíum triíolii baktériumból (Án és munkatársai; .1. Bioehem. Mól. Bioi, 32, 414-418 (1999))» vizimadarak nropigíális mirigyéből (Buckner és munkatársai: zkrch, Bioehem. Biophys 177, 539 (1976); Kun és Koíattukaáy: Arch. Bsoebem. Biophys 190, 585 (1978)), patkányról mítokondriumból (Kim és Kolattukudy: Aroh. Bioehem, Biophys. 190, 234 (1978)), patkányemlőmirigyhöi (Kim és Koiatíukudy; Bíochím, Biophys, Ácta 531, 187 (1978)), patkány hasnyálmirigy β-sejtekből (Voiíiev és munkatársai: Bíochem. J. 340. 213 (1999)) és szürkdúdból (Anser anser) (Jang és munkatársai: J. Bioi. Chem. 264,3500 (1989)).
Az MCD hiányos betegek azonosítása során a szürkelúá és patkány MCD génekkel homológ humán gént klónozlak (Geo és munkatársai; >. Lípid. Rés. 40, 178 (1999); Saeksteder és munkatársai: j. Bioi, Chem. 274, 24461 (1999); FitzPaíriek és munkatársai; Am. J. Huni, Génét. 65, 318 (1999)). Northern Biot analízissel egyetlen humán MCD mRNS mutatható ki. A legnagyobb mRNS expresszié szint izom és szívszővetekben található, ezt követi a máj, vese és hasnyálmirigy, ós kimutatható mennyiség található minden megvizsgált más szövetben.
A makmil-CoÁ a kamitin-píslmitoíltranszferáz-l (CPT-I) potenciális endogén inhibitora, amely a hosszá széníástcü zsírsavak metabolismiusa szempontjából lényeges enzim. A CPT-1 a zsírsav oxidálás sebesség meghatározó enzime, és acelii-karnítin kialakulását katalizálja, ami az acil-karniiin-Sranszlokáz hatására a ciíoszolbóí átvándorol a mitokondriális membránokon. A mitokondrmmokon belül a hosszó szénláneó zsírsavak a komplementer CPT-H enzim hatására yísszaalakuínak CoA vegyüietté, és a mitokondríumhao az acíl-CoA
99198-1412Ö/SL ·>
megindítja az aeeiil-CoA vegyületet termelő β-oxidációs útvonalat A májbsri stsgy acetil-CoA szült mutatható ki például étkezés «táti, ami megnöveli a maloail-CoA szintet, amely gátolja a CFf-í enzimet, és igy megakadályozza & as&metabotoaest a zslmzlstéris javára. Esnek következtében sz alacsony matooií-CöA satísxt előnyben részesíti a xsírsav-tneiabolizmust, és így lehetővé teszí a hosszú szúnláacá zsírsavak bejutását a mitotemdriumba. Ez azt jelenti, hegy a msionil-CoA egy központi metaboiit, amely kulcsszerepet játszik a zsirssvszintézis és & :tsásav-oxsdáciö kiegyensúlyozásában (Zaaxmifc Biochem. 3, 343, SÖSÖ-S1S (11)99)}. A legutóbbi publikációk szerint az, MCD egyaránt szabályozza a ciiopkizma és a mitokon<iriáiís maloml-GsA szintet (Álam és Seggersots: Síoehem 1 334, 233-241 (199S); Dyek es munkatársai: Am 1 Physiology 275, 2122-2129(1998)).
A malonil-CoA jelen van az Izom és szív szövetekben, de ezekben a szövetekben csak alacsony FÁS szint mutatható ki. A feltételezések szerint a malooil-CoA és az MCD erekben a szövetekben a zsírsav metahofesmssí szabályozza. Ez elérhető a CPT-1 izom (M) és máj (tj isoldrmáiának mafoniUCoÁ gátlásán keresztül, mely ízoformákat eltérő gének kódolják (McOsrry és Brown: Eor. 3. Binehem, 244, 1-14 (199?)), Az izom izoferma érzékenyebb s »aloml-€oA gátlásra (lC$y“0tÖ3 pmnbl), adat a máj ízofcama (ÍC$^»2,5 gmol'l).
A CPT-1 mttlonii-CoA által történő szabályozását leírták a máj, szív, vázizomzat és hasnyálmirigy β-sejtek vonatkozásában. Emellett ismert, hogy malorii-CoA-m érzékeny acil-CoA ítaaszfesáz aktivitás v® jelen a mikmssömákbeo, feltehetően egy olyan rendszer részeként, amely acilcsoportofotó szállít az eodoplswat&ua retíkuhushs (Ftaser és munkatársak FESS tett. 446, Ö9-74 (1999)},
Rarátövaszkulárís betegségek? Az egészséges emberi szív hozzáferhető metabolikus szofesztrátuniokat alkalmaz, Ha a vér gliikőxszmtís magas, akkor a glükóz felvétele és mefcabollzmosa biztosítja a fe energiaforrást a szív számára. Aiaesmty táplálékfelvétól esetében a szív Kpídekeí vesz fel a zsírszövetekből, és a zsírsavtelvéteie és metabolizmusa leszabályozza a glükóz soetábolizmmst. Az intermedier meiabolízmusnak a szérum zsímvszin^e és glükózszimje által történő szabályozása tartalmam & glükóz-zsírsav ciklust «Bandié és nmnkstámai: Láncét, I, 78S-7S9 (19b3)), lsémíás körülmények között a csökkent oxigénellátás mind a zsírsav, mind a gltlkóz, oxídálását csökkenti, és ezzel egyidejűleg a szlvszővetekhen csökken az oxidál!v foszforileaés által előállított ATP mennyisége. A csökkent oxigénellátás esetén növekszik a gltkoMsás az ATP színt fenntartása érdekében, és erősödik a lakiét lebontása, és csökken az isímcelluláris pH érték. Az ionháztsrtás fenntartása energiát Igényel, és az abnormálissn alacsony ATP szint és a ccöuláris ozmoktritás felbomlása miatt bekövetkezik. a miocita sejtek pusztulása, Emelte» az riémia során aktiválódó AMPK toszforiíezí és így ísakriválja az ACC komponenst. Leesik a teljes szív maíoml-CoA szint, és ezáltal növekszik a CFT-Í aktivitás és a zsírsav oxidálása a glSfcőss oxidáiás kárára, A metabolikus modulátorok hatására a ozívszővetben növekszik az ATP/mol oxigén hatékonyság a glükóz vonatkozásában a zsírsavhoz, viszonyítva, és ami ennél fontosabb, a glikelizísnek a glükóz oxiáálásáboz való kapcsolása összességében csökkenti az isentíás szövet proton terhelését,
Számos klinikm és kísérleti eredmény igazolja, bogy & szívben lejátszódó energia metabolízninensk a glükóz oxldéláss felé történő eltolása hatékonyan csökkend a kardiovaszknlárís betegségekkel, így például a miokardíáUs isémiával összefüggő tüneteket, (Benne; “Meiabölte approaches to tschemlc bead disease and its smtn&gsmenf, Science Press). Számos kllnlkaüsig kipróbált angina elleni hatóanyag, igy a perhexilüi ős az smiodaroa a CPTd gátlásán keresztül gátolja a zsírsav oxidálását (Kennedy és munkatársai: Bloehsm,
- 3 Phamacológy S2, 273 (1996)). A Hí. feisó kliníksi vizsgálatokban lévő angina elleni raaolazín és a tríruefazidiu gátolja a zsírsavak (i-oxidálását (MeCortnack és munkatársai: Geset Pharmae, 30, i>39 (1298); Pepine és munkatársai: Am. .1, Cardkdogy 84, 46 (1999». A írirsetazidforöi kimutatták, hogy specifikusan gátolja a hosszá láncú 3-keioaktil CoA holáz enzimet, sxai a zsírsav oxxd^ásáaak lényeges tépése (Kantor és munkatársai; Circ. Rés. 8ő. 58Ö-588 (2000». A díklóraceíát & phavát-ddtíárt^enáz komplex síimulálásával fokozza a glükóz oxldúlását és ezáltal javítja a kcmnár-srtóriás betegek szivfirnkctoit (Wargovieh és muabtérsafc A®, í. Csrdiok ól, 65-70 (1996)}. A CFF-l aktivitásának a fokozott maionil-CoA színi MCD inhibitorral végzett: fokozásával történő gátlása nemcsak őj, hanem sokkal biztonságosabb módszert eredményez, mint a többi ismert kis molekulájú CPT-1 inhibitor a kmdíev&szkuiáris betegségek megelőzésében és kezelésében.
A glieersn-ilpiá szintézisben résztvevő legtöbb lépés a máj endoplszmatíkus retikuhrm (ER) membrán citoszóliktts oldalán játszódik le. A triaetb glicerinnek (TAG) szekréciói célzó szimézise az ER belsején játszódik is dlacil-glicerinböt (DAG) és aeii-CoA-ból, éa iúgg az acii-CoA transzportjától az ER membránon keresztül. Ez a trsnssport a meloail-CöA szenzitiv acil-CoA iranszforáz aktivitástól fógg (Zammit Biochem, 1 343, 5ÖS (1999); Abo-Hashema: Biochem, 38, 15840 (1999); AbmHsshetnm 1 Bioi Chem. 374, 35577 (1999)), A TAG bioszintézís MCt> mbibitorrsi történd gátlása javítja a vér lipidprofiiját, és ezáltal csökkenti a küronár-artériás betegségek rúikófoktorát
Diabétesz: Á diabéteszhez társuló két leggyskcsohb metaboiikns komplikáció a ketontestek hepaiikus túltermelése {MBDM-en betű» és a hosszan tartó tokozott gidkömínthöi származó szstrvtoxlciíás, A zsírsav oxidálásánák gátlása szabályozza a vér glükózszintjét, és enyhíti a íl. íipusu diabétesz egyes tüneteit. A malomiCoA CPT-Í által történő gátlása a legfontosabb szabályzó mechanizmus patkányok zsírsav oxldálásánák mbályozásábaa a hipírinzulüiémiás-bipetgiSkagonémiás állapot kialakulása során. Számos irreverzibilis és reverzihihs CF'í-l inhibitornál vizsgálták a vér glükóz szintjére gyakorolt szabályzó hatékonyságot és valamennyi vizsgált vegyület hipoglikémlás (Amimen; Currení Pharmaceutical Design 4, I (1998)). Az SDZCPÍ-975 elnevezésű májra specifikus és reverzibilis CPT Inhibitor szignifikánsan csökkenti a glükóz szintet normál, 18 órán keresztül ébeztetett emberszabásúaknál és patkányoknál szivbipertröfia kiváltása nélkül (Deems és munkatársai: Am. 3. Physiölogy 274, 524 (1998)). A malonil-CoA egyik szignifikáns szerepe, hogy szenzorként jelzi a glükóz és zsirsttv relatív hozzáférhetőségét a hasnyálmirigy β-sejtekben, és így összeköti a glükózmeíabölízmust a eelluláris energiaállapottal és az inzulin kiválasztással. Kimutatták, hogy az iazoím kiválasztását elősegítő anyagok fokozzák a rmtionii-CoA koncentrációt a β-sejtekben (Présük! és snunkatársak Diabetss 45,273 (199ö)). A diabétesz CPT-1 hshibltörral végzett közvetlen kezelése azonban a mecbanizmusmr alapuló hepatskus és miokardiális tozicí lássál jár. A CPT-1 gátlását a megfelelő endogén inhibitor, vagyis a maloml-CoA fokozásán .keresztül kiváltó MCD inhibitorok ezért biztonságosabbak és előnyösebbek a diabetikus betegségek kezelésében, mint a CPT-Í inhibitorok.
Rák: A malonll-CoA a zsirsttv szbüáz gátlása által kiváltott citotoxieitás potenciális közvetítője humán meilsáksejtben (Tíze? és munkatársai; Cancer Rés. óö, 213 (2Ö0Ö)). Rimotsdák, hogy a zsírsav szlntéz gátlása az aathumor és anbhiotikua baíásó cerulenin vagy a szintetikus analóg C75 alkalmazásával jelentősen csökkenti a malomi CoA szintet .mellrák sejtekben, A zsírsav szintézist gátló TOPA (5--(tetmdeciÍoxi}-2-fomnszvj, amely csak az acetil-CoA karboxiláz (ACC) szintjét gátolja, ezzel szemben nem mnísi tumor elleni hatást annak
-4elletiére, hogy a matonil-CoA szintje 60%-kaí csökken a kontrolihoz képest. Feltételezhető, hogy a fokozott malonií-CoA színt felelős az ilyen zsírsav szintáz inhibitorok tumor elleni hatásáért. A malottil-CoÁ szintnek MCD inhibitorokkal történő szabályozása ezért értékes terápiás stratégia a rákos betegség kezelésében.
Elhízás: Feltételezik, hogy a matoníl.CoA központi szerepet játszik az éhségérzet közvetítésében az 5 agyon belül, az Y neuropeptld útvonal gátlásán keresztül (Loftas és munkatársai; Seiersce 288, 2379 (2ÖÖ0)}. Egereknek a zsírsav szintáz (FÁS) inhibitor hatású eerulenínnel vagy C75 analóggal végzett, sziszíémiás vagy iníracerebroventikuláris kezelése gátolja a táplálkozást, drámai súlyveszteseget eredményez, Kimutatták, hogy a C7S gátolja a profág jelközvetítő Y neuropeptld expressziőját a hipotalamuszban, és leptintől független módon működik, utók feltehetően a malonil-CoÁ közvetít. Ezért a tnatonikCoA szintnek az MCD gátlásával történő szabályozása új megközelítést jelent az elhízás megelőzésében és kezelésében.
Kardíovaszkuláris betegségek, diabétesz, rák vagy elhízás kezelésére alkalmas MCD inhibitorok kifejlesztése az irodalomból nem ismert. Vegyületek &j csoportját képező tiazol- és oxazol-származékokat dolgoztunk ki, amelyek az MCD potenciális inhibitorai. Az in vítra és ín vivő vizsgált vegyületek gátolják a maJonil-CoA dekarboxíláz aktivitását, és növelik a makmil-CoA koncentrációt a szervezetben, Emellsíí egyes i 5 vegyületek szignifikáns módon fokozzák a glükóz oxidációt a kontrolihoz képest izolált és áramlás alatt tartott patkányszív vizsgálatában {MeNeiik Measurement of Cardiovasculsr Fonotton, CRC Press (1997)). Áz előnyös vegyületek, így a 3. táblázat szerinti lő. számú vegyölet és a 8, táblázat szerinti 7. számú vegyület hatékonyabban eltolják a metahoKzmast mint az ismert metaboiizmus modulátorok, így rartolazin vagy írimetazidin, A találmány szerinti vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények ezért előnyösen alkalmazhatók elsősorban különböző kardíovaszkuláris betegségek, diabétesz, rák és elhízás kezelésére és megelőzésére.
Ezek a vegyületek ezenkívül diagnosztikai eszközként alkalmazhatok MCD hiányával vagy hibás működésével összefüggő betegségek esetén,
A találmány az igénypontokban meghatározott vegyületekre vonatkozik, amelyek az (I) és (fi) általános 25 képlettel ábrázolhatok. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására vonatkozik metabolikus betegségek és MCD gátlásával befolyásolható betegségek megelőzésére és alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek ielhásznállnttók a matenihCoA által szabályozott glükóz/zsirsav metabolizmttstn vonatkozó betegségek megelőzésére és kezelésére, Easek a vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények különösen előnyösen alkalmazhatók kardíovaszkuláris betegségek, diabétesz, rák és elhízás megelőzésére és kezelésére. Az új vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények mellett a találmány kiterjed az Intermedierekre és a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárásokra.
A találmány kiterjed továbbá az MCD hiányával vagy hibás működésével összefüggő betegségek kimutatására alkalmas diagnosztikai eljárásra.
A találmány szerinti vegyületeket az (í) és (Π) általános képlet ábrázolja, ahol Y, C, Rh R2. R$ és R7 35 jelentése a később megadott, Á találmány kiterjed a megfelelő enantiomer, diasztereomer és prodrug formákra és a vegyületek farmakolőgí&ilag alkalmazható sóira. A találmány szerinti megoldást részleteseit az alábbiakban ismertetjük, A fentiekben összefoglaltuk a találmány szerinti megoldás egyes szempontjait, de ez az ismertetés nem jelenti a találmány korlátozását
-sA találmány részletes ismertetése nem kimerííő jellegű, és nem jelenti a megadott pontos adatokra történő korlátozást.
Á találmány szerint! vegyületeket közelebbről ábrázoló {Ϊ-1), (í-2), (1-3) és (II) általános képletekben Y jelentése S, O,
R.t jelentése (a), (fe), (c) vagy (d) általános képlető csoport, ahol
Rí jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport vagy monoclklusos 3-7 tagú gyűrő, amely 0-3 hetefoatomként Ο, N és/vagy S atomot tartalmaz, és ahol a szubsztitueos R, csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-12. szénatom®» alkilcsoport, 1-12 szénatomos szubsztituált alkUesoporf, alkiianrinocsoport, alkoxicsoport, arilcsoport vagy monocíklusos 3-7 tagú gyűrő, amely 0-3 heteroatomként Ο, N és S atomot tartalmaz, és ahol a szabszdtuens R>> csoport,
Rx jelentése a (Π) általános képletben 5 vagy 6 helyzetben előforduló csoport, amely -NR«P(O}(Rs)s képlett! csoport (e), (f), (g) vagy (h) általános képletü csoport, ahol
D jelentése szubsztituált monociklusos 5-7 tagé gy-űrű, amely 1-3 heteroatomként Ö, N és/vagy S atomot tartalmaz, és ahol a szubsztituens Rs csoport,
E jelentése szubsztituált 5 tagú heteroaromás gyűrű vagy monociklusos 3, 4, 6 vagy 7 íagű heterociklusos gyűrő, amelyek 1-3 heteroatomként Ο, N és/vagy S atomot tartalmaznak, ahol a szubsztituens R9 csoport,
Q jelentése -NR3-, -C(O)- vagy ~O- képlett! csoport
S-7 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szésaíomos alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, SÖ^Rí vagy SO2NR4R4 képlető csoport, vagy R? és K* jelentése együtt fuzionált szubsztituált 5-7 tagú gyűrő, amely 1-3 heteroatomként N, O és/vagy S atomot tartalmaz, ahol a sznbszhtuess R<j csoport,
Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CN -C(O)CFJ} -S(Ö)aCF3, -C(O)CHjF, -CHCOfílCFj, -N(CN)2, -CfCNjj, -CHR.(sRj{ képlető csoport 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénafomos szufeszttiuált alkilcsoport, -CF3, -(CFí)mCFs, -CII(CF3)2, -CF(CF3>2, -SO3H képletü csoport, alkilamlnocsoport, alkilsznlfanilcsoport, arilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 1-12 szénatontoa szubsztituált alkoxicsoport, -C(X)R(a, -CRs!(V)R!2, -CHjCRn(V)Ri2, -S(O)oR;2, -S(O)2NlLMe(OH), -S(O)2NH(2-tiazolil), -(4oxo-2-rioso-iiazo!idm-5-ilidén) képlető csoport, tetrazoliicsoport, -CH2(l,l-dioxollsmbda*6*-tiomorfolim4-ü)! -S(O)2CH-NO2, -S(0)2CH7.S(O>2Ri2 -P(O)(ORn)Rrt,
-NR)(P(O)ÖR(2, -F(O)(NF-íjRí3) képlető csoport vagy adott esetben szubsztituált menöcifeíttSöS 3-7 tagú gyűrő, amely 1-3 heteroatomként O, N é&/vagy S atomot tartalmaz,
Rjö jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, NHCN képlető csoport, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénafomos szubsztituált alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkilammocsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, teitluomreülcsoport, heterociklusos csoport vagy arilcsoport,
Rh jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy arilcsoport,
Rn jelentése 1-12 szénatomos aikilcsoport, 1-12 szénatomos szubsztituáít aikilcsoport, heterociklusos csoport vagy arilcsoport, ahol a vegyületek az 1-8, igénypontban megadott vegyületek, és ezek enantiomer, diasztereoizomer vagy tautomer formái és esek fartnakológiailag alkalmazható sói vagy prodrug formái farmakológíailag alkalmazható hordozóanyagban,
A találmány kiterjed a fenti vegyületek snegfeielö enanhomer, diasztereoizomer és tantonter formáira, ezek farmakológiáikig alkalmazható sóira és prodrug formáira.
A találmány szerinti vegyületek prodrug formáira példaként említhetők a (111) és (ÍV) általános képletü vegyületek, ahol a (ΪΠ) képlet egy díszulfid kötést ábrázol, amely in vivő körülmények között aktív vegyületté, vagyis fí) általános képletü vegyületté alakul. A (IV) általános képlet etilészter-származékot ábrázol, ami is vivő körülmények között a megfelelő savvá, vagyis -CÖ;H csoporttá alakni
Az (i) képletnek megfelelő ábrázolás azt jelenti, hogy' az P, és R, sznbsztiíuensek a gyűrő bármely megfelelő helyzetében kapcsolódhatnak, és egymáshoz képest tetszőleges helyzetben állhatnak, ezért az R; és Rj ábrázolt relatív helyzete nem jelent mást csak a gyűrűhöz való csatlakozást. Ezt a megoldást alkalmazzuk minden olyan csoport ábrázolására, amely bármely alkalmas helyzetben kapcsolódhat.
A konkrétan megnevezett vegyületek elnevezésére a IüPAC nomenklatúrát alkalmazzuk, de a képlettel ábrázolt vegyietekben a (H) általános képletben alkalmazott gyűrű számozást használjuk a IÜPAC nomenklatúrától vagy a gyűrűben található heteroatomoktól függetlenül
A számozási rendszer alkalmazásánál utalunk a (II) általános képletre, kivéve a konkrét vegyűleínév megadását.
A találmány szerinti készítmény tartalmaz (a) egy biztonságos és terápiásán hatékony mennyiségben MCD gátló (1) vagy (H) általános képletü vegyületet vagy ennek megfelelő enantiomer, díasziereoízomer vagy tsutomer formáját vagy ezek fammkológlailag alkalmazható sóját vagy prodrug formáját, és (b) egy íarmakológiaííag alkalmazható hordozóanyagot.
Mint fent említettük számos betegség összekapcsolható MCD-vel összefüggő terápiával, A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók ilyen MCD aktivitással összeSSggö állapotok kezelésére,
A találmány szerinti vegyületek ezért gyógyszerkészítmény formájában kiszerelheíök az Ilyen állapotok megelőzésére és kezelésére. A gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módszerekkel végezzük (példán! Remington's Rharmaeeusieal Sciences, Mack FubÜshing Compasy, Esstou, PA).
A találmány szerinti vegyület biztonságos és terápiásán hatékony mennyisége olyan mennyiséget jelent, amely hatékonyan gátolja az MCD-t a hatás helyén a betegben, szövetben vagy sejtben, előnyösen állat betegben, különösen előnyösen emlős betegben, anélkül, hogy nem kívánt káros mellékhatásokat (tosícitás, irritáció vagy allergiás válasz) okozna, és elfogadható hatás/rizikó aránnyal adagolható. Az adott biztonságos és terápiásán hatékony mennyiség különböző faktoroktól fógg, amikre példaként említhető a kezelt betegség, a kezelt beteg fizikai állapota, a kezelés időtartama, az esetleges további terápia jellege, az alkalmazott dózisforma, hordozóanyag és a felhasznált vegyidet oldékonysága, valamint az adott készítményre érvényes adagolási előírás,
A találmány szerinti készítmények a hatóanyag mellett farmakológíailag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaznak. A íarmakológiailag alkalmazható hordozóanyag egy vagy több kompatíbilis szilárd vagy folyékony töltőanyagot vagy higitószert vagy kapszulázó anyagot jelent amely a betegnek adagolható, A kompatíbilis kifejezés azt jelenti, hogy a készítmény komponensei a hatóanyaggal ősszekeverhetők, melynek során sem jelentkezik olyan kölcsönhatás, amely lényegesen csökkenti a készítmény szokásos alkalmazási körülmények között mutatott fenmakologiaí hatékonyságát harmakológiaíiag alkalmazható hordozóanyagként természetesen csak megfelelő tisztasággal és alacsony teste írással rendelkező anyagok használhatók, amelyek a kezeit állatnak, előnyösen emlősnek adagoihatók.
A íarmakológiaiiag alkalmazható hordozóanyagokra példaként említhetők a cukrok, így' laktóz, glükóz és szacharóz, a keményítők, igy kukoricakeményitS és bnrgonyakeményítö, a cellulóz és származékai, így nátbumkarboxi-mtküceiltslóz, etileellnlóz és mehleelkdóz, porított magaként, maláta, zselatin, talkuns, szilárd csúsztatószerek, igy szmarinsac és magnézíumsztearát, kalciumszulfát, vegetábíhs olajok, így földimogyoró-olaj, gyapotenagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricádat és kakaóoiaj, a polioiok, igy propilénglikol, glicerin, szerbitől, mannitoi és polietilénglíköi, aíginsav, emulgeáterok, így TWEEN, nedvesítőszerek, így nátriumlaurilszuííát, színezékek, ízesitöanyagök, tablettázószerek, stabslízátorok, antsoxidánsok, tartósítószerek, pirogénmentes viz, ízoténiás sóoldat és feszfáipuffer.
Az adott hatóanyaghoz alkalmazható hordozóanyagot elsősorban az adagolás módjától foggően választjuk meg.
Injekciós készítmény előállításához farmakoiógíatlag alkalmazható hordozóanyagként előnyösen használható a steril indológiái sóoidat, amely vérrel kompatibilis szuszpendálószert tartalmaz, és mintegy pH~7,4 értéket mutat. Szisztémíás adagoláshoz farm&kológsailag alkalmazható hordozóanyagként előnyösen használhatók a cukrok, keményítők, cellulóz és származékai, maláta, zselatin, tálkám, kaiciumszutfát, vegetábiiis olajok, szintetikus olajok, polioiok, aíginsav, foszfátpuföer, emulgeálószer, izotóniás sóoidat és psrogénmentes vsz. Parenterális adagoláshoz hordozóanyagként előnyösen alkalmazható a propüéngiikol, etiioleát, plrroiidon, etanol és szezámolaj. Parenterálisan adagolható készítménynél a farmakoiógíatlag alkalmazható hordozóanyag mennyisége legalább mintegy 90 tömeg% a készítmény őssztömegére vostatkozíaíva.
A találmány szerinti készítményé előnyösen dózisegység Formájában szereljük ki. A dózisegység forma olyas találmány szerinti készítmény, amely a hatóanyagnak egyetlen dózissal adagolható mennyiségét tartalmazza a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint A dózisegységfomra azonban nem jelenti azt, hogy a készítményt naponta egyszer vagy a terápia során egyszer adagoljuk. Az ilyen dózisfonna adagolható naponta egy, ketíó, három, vagy ennél több alkalommal, és a terápia során egynél több alkalommal annak ellenére, hogy az egyszeri adagolás sincs kizárva. A kiszerelési forrna önmagában nem határozza meg & terápiát, az a kezelőorvostól fögg, A találmány szerinti készítmény általában legalább mintegy 5 mg, előnyösen legalább mintegy 10 mg és általában legfeljebb mintegy 1000 mg, előnyösen legieljebb mintegy 500 mg, különösen előnyösen legfeljebb mintegy 3ÖÖ mg hatóanyagot tartalmaz,
A találmány szerinti készítmények az egyes kiszerelési formákban adagoihatók például orálisan, nazálisán, rekíálisan, topíkábsart (így iranszdermálisan), okölárisas, intracerebráhsan, intravénásán, ístrasnuszkulártsan vagy parenterálísan. Áz orális és nazális adagolás kiterjed az mhaíáeió útján történő adagolásra, ahol az erre alkalmas készítmények szakember számára ismertek. Az adagolás módjától függően különböző ismert formakológíaüag alkalmazható hordozóanyagot használhatunk. Ilyenekre példaként említhetők a szilárd vagy' folyékony töltőanyagok, bigitöszerek, felületaktív anyagok és kapszulázó anyagok. Adott esetben alkalmazhatók olya» további győgyozerlouőanyagok, smeáyek lényegese» befolyásolják & találmány saeriatx vevőietek inhibitor hatását. A hordozóanyagot sx adott hatóanyaggal együtt a megfelelő dózis adagolására alkalmas mennyiségben alkalmazzuk, A gy'ógyszerkészitntény előállítására alkalmas eljárások és komponensek általánosan ismertek a kővetkező Irodalmtikbói, melyekre teljes fejjedelmükben hivatkozunk: Bánkor és Rhodes: Modern Phsrsmeeutms. 9. és IÖ. fejezet (1979); Lasbeman és .möakstómi: FfeanaacoaÖcat Dóságé Fonás; Tábleís (I9S1)'< Ansel: Inttöductlon tó Pharatseeatócai Dosage Fonás2. kiadás (1976),
Aa orálisan adagolható dózlsfbrmákm példaként említhetők a szilárd készítmények, így tabletta, kapszula, granulátum. és potkésziístény, Ezek a készítmények biztonságos és hatékony mennyiségbe» állagban legalább mintegy 5 íömegőá, előnyőse» 35-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A tabletta lehet préseit, poritott, bélben oldódó bevonattal ellátott, enkorbevonatnd ellátott, fdmbevnnattai ellátott vagy többszörösen préselt készítmény, amely megfelelő kötőanyagot, császfetőszerí, hlgítóaayagot, szétesést elősegítő szert, színezéket;, ízesítöanyagot, folyóképességet befolyásoló anyagot és olvadáspontot befolyásoló anyagot tartalmazhat. A folyékony orális dózisfortnákra példaként említhető a vizes oldat, emulzió, szuszpenztó, nem pezsgő granulátumból előállított oldat áalvagy szuszpenzió, valamint pezsgő gmuuláítuoból előállított pezsgő készítmény, amely megfelelő oldószert, tartósítószert, emulgeálöszert, amzpeedáteert, hígltótmyagot, édesítőszert, olvadáspontot befolyásoló anyagot, színezéket és feesftőanyagoi tartalmaz.
Az orális adagolható dózisegységek előállítására szolgáló farmukolőgisílag alkalmazható hordozóanyagok általánosan ismertek. A tabletta kétmíötfeny a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazza, melyekre példaként említhetők az inért higkóttnyngok, igy kaielumkarbonát, nátriumkarboaát, mannitok laktóz és cellulóz, a kötőanyagok, így keményítő, zselatin és szacharóz, a szétesést elősegítő anyagok, így keményítő, slglösav és kroszksmmlóz, a esúsztttíószerek, így magnéznmsztearát, sziearíssav én íaiktun, A porkészitmény folyási tulajdonságainak javítására alkalmazható pékiául szslseiumdioxíd. Színezékként alkalmazható például FD&C színezék, Rúgható tabletta esetén édesítőszerként és ízesítőszerként aikalmttzható példáid aszpartátn, szacharin, mentol, horsmsnta és gyümölcsíz, A kapszula készítmény általában egy vagy több fent ismertetett sziláid higító&nyagot tartalmaz. A hordozóanyagok megválasztása másodlagos faktoruktól fSgg, amire példaként említhető az íz, költség és stabilitás, amelyek függetlenek a találmány szerinti megoldástól, és szakember számára könnyen meghatározhatók.
As orálisan adagolható készítményre további példaként említhető a folyékony oldat, emulzió As szuszpenzió. Az ilyen készítmények előállítására szolgáló larmakológiaiiag alkalmazható hordozóanyaguk általánosan ismertek, Szirup, eiittír, emulzió és sxuszpenziö előállítására hordozóanyagként alkalmazható például elanol, glicerin, proptíésgítkol, pclieíiiésglikoi, folyékony szacharóz, szorbitol és víz, Szuszpcnmó előállítására sauszpsndélőszerkéot alkalmazható például martiéul lulőx, nátrlumkarhozt-metileeliulóz, AV1CEL RC-591, tragakant és náfnumalgtnáf, Nedvesítőszerként alkalmazható például leeirtn és poliszorbát SO, Tartósítószerként alkalmazható például mettlpambén és súiríumbenzoát. Az orálisan adagolható folyékony készítmény egy vagy több további komponensként tartalmazhat édesítőszert, Ízesítőszert és színezéket.
A találmány szerinti kászifmettyek kívánt esetben bevonattal láthatók ei, amit a szokásos módon állítunk elő. Előnyösen alkahmtzhatók a pB-tói vagy időtől flíggő bevonatok, melyek hatására a hatóanyag a gaszh-ointeszflnális traktusban szabadul tői a kivárt: hatás helyének környezetében, vagy meghatározott időben szabadni Ibi késleltetett hatás kiváltása érdekében. Az Ilyen dózisformák siőálliíúsához segédanyagként
-9alkalmazható például egy vagy több cell«lój»eetát-öshát, polivmílaeetádirsllát, Ηΐύτοχίρπ^ίΐνβχ^χΙοβΙΜόζ·» Itáliát, etiíeelíulöx, eudragit bevonat, viasz ás sheiíakk,
A találmány szerinti késaáönéayek kfváat esetben további hatóanyagot tariuinsuzhamak.
A találmány szerimi vegyületek szisztérmás adagolására alkalmas készítményekre további példaként említhetők a szubíinguálísan, bukkáiísan és nazálisán adagolható dózisfonnák, Az ilyen készítmények általában egy vagy több oldható töltőanyagot, Így* szacharózt, szorbifolt és manuitoh, kötőanyagot, igy akáciáf. mikrokristályos cellulózt, karbosi-metílceihdőxt és hkta^^&raelöeeüd&ít tartalmaznak, További komponensként alkalmazhatók esúsztatószerek, édesítőszerek, színezékek, antíexidáasok és izesílősmyagok.
A találmány szerinti készítmények Uílagoibatók továbbá mpíkállsan, például közvetlen adagolás útján 10 vagy az epidsrmálls vagy epitéliás szöveten való szétleritessel vagy transxdstrmáiisare tapasz segítségével. Az Ilyen készítményekre példaként említhető a lobon, krém, oldat, gól és sziláid készítmény. A topikális készítmények előnyösen biztonságos és hatékony mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet, melynek értéke általában legalább mintegy Ő, I tőmeg%, előnyösen mintegy 1»$ tőmeg%, A topikális adagolásra általában olyan hordozóanyagok alkalmasak, amelyek folyamatos Ilim formájában a bőrőn maradnak és ellenállnak az izzadtság vagy' viz lemosó hatásának. A hordozóanyag általában szerves természetű és alkalmas a hatóanyag disrpergálására vagy oldására. A hordozóanyag mellett használható fanuakológíatlag alkalmazható lágyító,szer, smuígeálószer, vastaghószer, oldószer és más hasonló komponens.
A találmány saeriaö vegyületek és készítmények adagolhatok topikálisan vagy sztoéariásaa. A szisztémíás adagolás tóteped minden olyan módszeres, amely a hatóanyagot bejuttatja a szövetekbe. Példaként:
említhető az intmartitódáris, ísiratekálh, epidorális, íntramuszkníáris, tmnszderenálls, intravénás, iniraperiinnsálís, szohkntán, szoblínguális adagolás, az inhalálás, vaJsmint a rektális vagy orális adagolás. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk.
A hatóanyag adagolt mennyisége, valamint a kezelés Időtartama a kezelőorvos megítélésétől függ. Humán felnőtt betegnél (mimegy 70 kg) a napi dózis legalább mintegy 5 mg, előnyösen mintegy ÍO-3000 mg, különösen előnyösen legfeljebb mintegy lÖÖÖ mg, elsősorban legfeljebb mintegy 300 mg, A megadott dórishatárok csak bemutató jellegűek, és a napi adagolás a fent felsorolt faktoruktól íügg,
A találmány szerinti vegyületek ndagolhatók önmagukban vagy keverék formájában és a késsdtmény tartalmazhat további hatóanyagokat és segédanyagokat. így például kardiovaszkuíáris betegségek kezelése esetén a találmány szerinti vegyületek mellett adagolhatok β-bkskkolók, kalcium antagonisták, ACA inhibitorok, biuretíkumok, angtotensm-reeeptór inhibitorok vagy ismeri ksráiovaszkuláris hatóanyagok. £z azt jelents, hogy a találmány szerinti új vegyületeket vagy? készítményeket más hatóanyagokkal kombináljuk. As a kombináció adagolható egyetlen dózis formában vagy készítmény tormájában.
A találmány szerinti késxiimények adagolhatok továbbá liposzömáiís adagoló rendszerben, így kis unilsmeíiárri részecskék, tragy unílamelláris részecskék és mtdtílamelláris részecskék lónsájáhan. A ííposzömák elAáliíthatók különböző ioszíokpidsk, igy koleszterin, szieariktmia és foaziatidiikoím alkalmazásával,
A fenti értelmezésben az alkílcsopöri jelentése egyenes széoláaoó alkárt, alkon vagy alkin, amely csak szénatomokat és hidrogénatomokat tartalmaz. Példaként említhető a metííesopm, etílesoport, feutíícaoport, peniílesopore, heptilcsopori és hasonlók, Ax alkilesopore lehet telített vagy telkeden, vagyis -OC- vagy ~OCköíést tartalmazhat egy vagy több helyzetben. Ha bizonyos ntóriékö telhetienség előnyős, akkor az adott
- 10szubsztituenst alkenilcsoportként vagy alkmilcsoportként defíiuáliuk, ami -C-C- vagy -O'C- kötés jelenlétére utak a szénatomok számát a minimális és maximális szénatoraszám megadásával jelöljük. Az alkilcsoport általában 1-12 szénatomot, előnyösen 1-10 szénatomot, különösen előnyösen 2-8 szénatomot tartalmaz.
A szubsztituált alkilcsoport jelentése olyan lineáris, ciklusos vagy elágazó szénhidrogéncsoport, 5 amelyben egy vagy több hidrogénatom helyett más szubsztituens áll, A szuhsztltuensre példaként említhető a fcafboxiicsoport, hidroxílcsoport, alkoxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, karbonllesoport, arilesoport, karisoxiatkllcsopört, merkapiocsoport, aminocsoport, amidocsoport, ureidocsoport, karhamoilesoport, szulionanúdocsoport, szulfaraidocsoport vagy balogénatom. Előnyős az olyan szubsztituált alkilcsoport, melynek alklkésze 1-5 szénatomot tartalmaz, egyenes vagy elágazó szénláneú vagy ciklusos csoport. A szubsztituált alkilesoportra előnyős példaként említhető a 4-karboxíbutilesoport, pírídín-2-timetilcsoport, 1,3tiazol-2~ilmedlcsopori, henzílesoport, fenetílcsoport és trtSuonueíilcsoport. A szubsztituált alkilcsoport fenti értelmezése érvényes más hasonló csoportokra is. így például a szubszdíuált alkoxicsoport olyan álkoxicsoportot jelest, melynek alkilrésze a fest megadod módon szúbsztltuálva van.
Az elágazó szénláneú alkilcsoport az alkflcsoportok egyik alosztályát képezi, így olyan szénhidro15 génesoport, melynek szénlánca elágazik. Az elágazó szénláncú alkilcsoport előnyösen 3-12 szénatomot tartalmaz, és szerkezetében előfordulhat cikloalkilcsoport. Az elágazó szénláncú alkilcsoportra példaként említhető az izoproptlcsoport, ízobudlcsoport, 1,2-dimctílprepllesoport, clklopcntilmetílcsoport és hasonlók. Az elágazó szénláacű alkilcsoport fenti értelmezése érvényes a hasonló csoportokra is. Például az elágazó szénláneú alkoxicsoport olyan alkoxüxsoporí, melynek alklkésze a feni megadott módon elágazik.
A cikloalkilcsoport jelentése ciklusos szénindrogénesoport, amely adott esetben sznhsztituálva van. A szubsztituált csoportnál egy vagy több hidrogénatom helyed karboxiiesoport, hidroxílcsoport, alkoxiesopört, cianocsoport, miroesoporí, karbonllesoport, arílesoport, karboxiaikilcsoporí, merkaptocsoport, aminocsoport, amidocsoport, ureidocsoport, karbanroilesoport, szulfoaaraídocsoport, szulfamidocsoport vagy halogénatom állhat. A cikloalkilcsoport általában 3-7 szénatomot tartalmaz. A clkloalkilcsoportra példaként említhető a ciklopropíicsopori, eiklopentilesoport, d-fínoreiklohexílesoport és 2,3-díhídroxiciklopentllcsoport.
Az alkiiénesoport kifejezés kétvegyértékú tslkílcsoponot jelest, vagyis olyan alkilcsoportot, amely két eltérő szénatomon hordoz szabad vegyértékeket. A --(alkiléaj-lh képletű csoport ennek megfelelően olyan kétvegyértékü alkilcsoport jelent, amely egyik szénatomon keresztül kapcsolódik, és egy másik szénatomon R; szubsztltuenst hordoz, amely egy vagy több szénatom távolságban áll a kapcsolódás helyétől. Az alkiiénesoport lehet egyenes vagy’ elágazó szénláncú vagy' ciklusos. Az alkiléncsoportra példaként említhető a -CH2-, -CHjCHj-» -{CH2)4- vagy~{eíklohexii)- csoport.
Az arílesoport jelentése adott esetben szubsztituált aromás, vagyis a Hückel-féle 4n-v2 szabálynak megfelelő csoport, amely egy gyüröt (például fenilesoport) vagy több kondenzált gyűrűt (például nafblcsoport vagy antrilcspport) tartalmaz. Az arílesoport értelmezése kiterjed a beteroarílesoportra, ezért a csoport 0-4 beteroatomot tartalmaz, A karbociklusos árucsoportra előnyös példaként említhető a fenilesoport. A monociklusos heterociklusos, vagyis heteroarilcsoportra előnyös példákéin említhető az 5~ő tagú gyúrú, Ha az arílesoport aromás heterociklusos csoportot jelent, akkor azt előnyösen heteroaríicsoportnak vagy' heteroaromás csoportnak nevezzük, és az ilyen csoport egy' vagy több heteroatomot tartalmaz. Heteroatomként előnyös az 1-3 mtrögéo&tom és 5 tagú heteroarilcsoportsál az 1 vagy 2 oxigén, nitrogén és/vagy kénatom, A heterociklusos csoport ezért előnyösen legfeljebb 3, különösen előnyösen legíeljebb 2 beterostomot tartalmas az aromás gyűrűben. A hetewarilcsoport S vagy ó tagú gyárSkei tartalmaz. A hetorosriicsoporírtt példaként említhető a beniicsoport, piridiksoport, ptrimíáilesoport, piriáazitesoport, Stnlcsoport, oxazolilcsoport, isöcfezoiilcsoport. tiazolilcsoport, oxsdiazoitlesoport, triazlaiícsepert, triaseUtesopart és htídiazrdilesoport Az ilyen csoportok értelmezése kiterjed a szohsziituáií csoportokra. A szubsztitnált csoportokat együttesen ssnösztituált árucsoportnak nevezzük. Az arilcsoport előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1 vagy 2, esen belül elsősorban í szítbszíiteensí hordoz. Szubsztltöenskéirt tetszőleges csoportok alkalmazhatók, melyekre előnyös példaként említhető az tdkílcsoport, hidroxiicsoport, alkoxfeso|xsrt, cíaooesoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén&ikslcsoport és merkaptocsoport. Az ilyen szubsztstuossekeí az ismert módszerekkel állítják elő. A
K) sanbsztitttcns tetszőleges helyzetben kapcsolódik az ariigyúrühöz, Utol az előnyös kapcsolódási helyet megfeleld módon jelöljük, például o, m. p-Rrarilcsnpört. így az R, szubsztitaensi a para-helysotbers hordozó árucsoportot p-R, szubszüruálí arUcsoportmjk nevezzSk,
Az amidesoport jelentése KNR’Cö- képtető csoport, amely R-alkíicsopört esetben alkilamiao ksrbosilesoport, vagy RCON8.’* képtetS csoport, amely iWlk'tlcsoperf esetben alkdkarbonilamínsxjsoport.
Az ésrteresoport jelentése ROCO- képletö csoport, amely R~slkíícs»port esetben alkoxíkarbosnlcsoport vagy RCÖO- képletö csoport, amely R^aikílosoport esetben alkilkartromloxicsoport,
A halogénatom általában klóratonr, brómatom, flnoratom vagy jcdatom, előnyősets kióratom, brómatom. vagy lluortsíom.
Az alkdambsxsoport olyan ammocsoport, amelyben a nlüogánatemmsí található legalább egyik.
hidrogénatom helyért nlkilcsnport áll. Előnyös példaként említhető az etilmrdnocsoporí., butílamiööcsoport éa izopropilammocsoport. Az nlkilfesz lehet egyenes vagy elágazó ssésláncó vagy ciklusos. szabeztitaáM, valamint telített vagy·' telítetlen.
Az alkil.s2xlf3n.ilcsop.rt olyan tiolosoport, amelyben a kőnatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett alkilcsoport áll. Előnyős példaként említhető az etílszolfanilcsoport, featiíszulftótesopert és izopropit25 ssnl&rilcsoport. Az alkilrósx lehet egyenes vagy elágazó széalá»có< ciklusos, szubsztkuált, valamim telített vagy telítetlen.
Az alkoxicsoport jelentése olyas hidroxiicsoport, amelyben az oxigénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett alkilcsoport áll. Előnyös példaként említhető az etoxiesoport, butoxiesoport és benziloxicsopört. Az slkilréss lehet egyenes vagy elágazó szénléncá, ciklusos, sznbszttmálí, valamim telket vagy telítetlen.
A heterociklusos csoport elyan gyürürendszer, előnyösen 3-7 tagú gyűrűből álló rendszer, amely telített vagy telítetlen ás nem aromás. A csoport adott esetben szuhsztitnáit és a molekula többi részéhez tetszőleges vegyértékkel, előnyösen szénntomon vagy mtrogónatomon keresztül kapcsolódik. Előnyös az 5-ő tagú heterociklusos csoport. A ő iagá monociklusos heterociklusos csoport heíerouíomként 1-3 oxigénatomok kénatomoí és/vagy mírogénsiesnot tartalmaz, míg az 5 tagú heterociklusos csoport heteroalomkém előnyösen egy vagy' kettő oxigénatomot, nítrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz.
A szulfonaíírtdoesoport jelentése alkil-NSCOjs'K-, tsriÍ-NS(Oh>N~ vagy heterodkfesos-HS(O}jN- képletö esoptrrt, ahol az alkilcsoport, arilcsoport és beteroctklnsos csoport jelentése a fend.
12A ssulfonamidoesoport jeletttése alkil-SjOhN-, aril-SiOXN- vagy heteroeikiusos-SfOjiN- képletú csoport, ahol a2 alkilcsoport, arücsoport és heterociklusos csoport jelentése a fenti,
Az ureidocsoporí jelentess alkil-XCON-, eriWCÖN- vagy beteroeikfosos-NCöN- képietü csoport, ahol az alkilcsoport. anlcsoport és heterociklusos csoport jelentése a fenő.
A fenti értelmezésben megadott szubsztítuens gySrÖt képezhet valamely más szubsztltuenssel. A kombinált csoportok esetében szabad vegyérték ne® marad, de speciális szubsztitúció, például ludrógéokötés kialakulhat. Az ilyen győrök a szokásos rutinszerű kémiai reakciókkal elöálbthalók, ezért a gyűrűk kiválasztása és előállítása szakember tudásához tartozik. Előnyösek a 3-7 tagú, elsősorban az 5 vagy 6 tagú gyűrök, Az így kialakuló vegyületek ciklusos szerkezettel rendelkeznek, például az és Rj által képzett gyűrű vonatkozásában. Az ilyen gyűrűs szerkezetek a gydgyszerkermában általánosan ismertek annak ellenére, hogy a szerkezet m feltétlenül tükrözi a kémiai szintézis útvonalát, A kél szubszth'uens kombinálásával kialakuló gyűrű lehel heterociklusos vagy knrhoelklusos gyűrű, és mint ilyen telített, telítetlen vagy aromás, A heterociklusos gyűrűre előnyös példaként említhető a morfólmilcsoport, psperidúúlesoport, imidazolilesoport, pirrolidinilesoport és pirküncsopíírt.
Az- &rl.-C{~X)-Q~ képietü csoport különböző fimkciös csoportokat jelent. Az ilyen szerkezetre példaként említhetők az amldok, karhatnidok, tlokarhamtüok, karbamátok, észterek, tfoészterek, amrdmék, ketonok, ozimok, nittooleítnek, hidroxiguítnidmok és guaníőlnek. Különösen előnyös a karhamid, tiokarbamid, amid és karbamát.
Egyes találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak eltérő kémmi szerkezettel ábrázolható rezonancia fórmúkban vagy tsmíömer formákban. Ezek a különböző szerkezetek az oltalmi körhöz tartoznak unnak elleném, hogy a rezonancia formát vagy műtőmet formát nem ábrázoljuk, így például a (Ha) és (öa’) általános képlet ugyanazokat a vegyületeket ábrázolja és bármelyikre történő utalás értelmezése alá tartozik a másik szerkezet, Ugyanígy a találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak prodrug formákban, amelyek például (líb) és (Uh5) általános képlettel sbrázoíhatők, ahol R. jelentése biológiai folyamatokkal eitávulhhntó csoport. A2 oltekul kör tehát kiterjed a biológiai környezetben hidrolizálhaió prodrug tormákra. A prodrug fontnak értelmezése alá tartozik minden olyan vegyület, amely a szervezeten belüli biológiai folyamatoknak kitéve hidrnlútálódik, metabolizálódik vagy más származékká alakul át, és így a kívánt hibással rendelkező hatóanyagot eredményezi A prodrug formák önmagukban adott esetben különböző hatásokkal rendelkeznek, de ez nem elengedhetetlen. Féltetek irogy a prodrug forma ne fejtsen ki káros határt a kezelt betegre biztonságos és hatékony mennyiség adagolásra esetén. A prodrug formákra példaként esrslilheíök a biológiailag hidroiizálkatő amldok és észterek, A biológiailag. hidrolízálható amid olyan amidvegyűlet, aa» lényegében nem befolyásolja a vegyület hatékonyságát vagy' m vivő körülmények között a sejtben, szövetben vagy hantán vagy emlős betegben találmány szerittti Imtúsnyaggá alakul áh A biológiailag hidrolízálható észter olyan ésxtervegyűlet, amely lényegében nem befolyásolja a vegyidet hatékonyságát vsgy a kezeit betegben a hatékony <i) általános képietü vegyü ledé alakul át, Az ilyen biológiailag hidrolízálható prodrug formák szakember számúm általánosan ismertek,
A találmány szerinti vegyületek follutsznúlhatók továbbá fertnakolúgiailag aikafeazható só formájában, atal lehet kationon vagy anionos só. A farsuukológiailag alkalmazható só péhlául savas csoporton, így káíbosilesssporton képzett aníonos só vagy bázikus csoporton, például moiuocsopotton képzett kstionos só. Az: ilyen sók általánosan ismertek (például WÖŐ7/Ö52Ű7 számú Irak melyre teljes terjedelmében hivatkozunk), A savas csoportokból kiulakított sok esetében sz ellenien előnyösen valamely só, így alkálifémsö (így nátrium vagy káliumsó) és alkálifoldfémsó (igy magnézium vagy kalcium) vagy szerves só kationja, Bázikus csoporton kialakított sóként előnyösen alkalmazható a halegenid, igy kloridsó. Szakember számára nagy számú különböző só ismert, abol számos példa található az irodalomban akár szerves, akár szervetlen sókra,
A találmány szerinti vegyületek ezen kívül egy vagy több sztereocenirsmot tartalmazhatnak. Az ezzel kapcsolatban használt optikai izomer, sztereoizomer, enantiomer és disztereomea kifejezéseket a szokásos értelmezéssel alkalmazzak (például Hawleys üondensed Chemical Dicísonary, 11. kiadás), és az ilyen formák az oltalmi körhöz tartoznak akár raceesát, akár optikai izomer, sztereoixomer, enantiomer és diszteieomer formájában.
Emellett a találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak regioizomer formákban, elsősorban a C gyűrűben található heteroatomok különböző relatív orientációját matató (1) általános képletü vegyületek esetében. Az ilyen izomereket a szokásos kifejezésekkel azonosítjuk (például Bawleys Coadensed Chemical Dietionary, 11. kiadás), és az oltalmi kor kiterjed az ilyen formákra.
A metaboiikus betegség kifejezés a metabolizmus hibája, a metaboiikus egyensúly hiánya vagy a2 optimálisnál rosszabb metabolizmus alapján jellemezhető betegségek csoportját jelenti. Á metaboiikus betegség kifejezés értelmezés kiterjed az olyan betegségekre, amelyek kezelhetők a metabolizmus módosításával annak ellenére, hogy' a betegség önmaga adott esetben nem vált ki speciális zavart a metabolizmus folyamatában. A metaboiikus betegségekre előnyös példaként említhető a glükóz és zsírsav oxidáció útvonalát érintő betegségek, Áz ilyen metaboiikus betegségben különösen előnyösen részt vesz az MC-D, vagy módosítható a malonil-CoA szintjével, és ezért a betegséget MCD vagy MCA alapú betegségnek nevezzük,
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, ismert eljárásokkal eiöáiihhaíök vagy a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, A preknrzornk és a funkcionálisan rokon vegyületek előállítására alkalmazott módszerek az irodalomban általánosan Ismertek. A területen jártas szakember a leírás és az érinteti irodalmak ismeretében képes a találmány szerinti vegyületek előállítására,
A szerves kémiában jártas szakember az ismertetett műveleteket további útmutatás nélkül képes megvalósítani, vagyis az ilyen megvalósítás az általános gyakorlat keretem belül marad. Az ilyenekre példaként említhetők a karbortilvegyűletek redukciója a megfelelő alkohollá, az amínvegyületek reduktív alkilezése, valamint az oxidáció, acilezés, aromás szubsztitúció, így elektrolit és mikleofí! szubsztitúció, éterezés, észlerezés, elszappanosítás és hasonlók. Az ilyen műveletek ismertetése megtalálható a standard kiadványokban, így Mareh: Advanced Organie Chemísüy (Wiley). valansint Carey és Sundberg: Advanced örganíc Chemistry.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy egyes reakciók előnyösen megvalósíthatók a molekulában előforduló többi funkciós csoport védőcsoporttsl történő blokkolása közben, és így a nem kivám meliékreakciók elkerülése és/vagy a kitermelés fokozása közben. Az ilyen reakciók az irodalomból megismerhetők, és szakember tudásához tartoznak, Az imdalmakra példaként említhető T, ömeae és F. Wats: Froíecíiag Croups in Organie Syníhesis, 2. kiadás, John Wiley & Sons (1991).
-14A találmány szerinti vegyöletek előállítására alkalmas eljárásokra előnyös példákat mutatnak a mellékelt teakcióvázlatok, A megadott módszerek nem korlátozó jellegűek, és a vegyöletek előállítására más reakciók is felhasználhatók.. Az ilyen módszerekre példaként ejnlifeetók a szilárd fázisú eljárások, Igy a kombinatorikus kémia. Essek az eljárások az irodalomban általánosan Ismertek.
Az 1. reakcióvázlat értelmében az í képlett! ammch2’m«sk^to-fcen»tiazolt, amely a kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy ismert módszerekkel könnyén előállítható, aldehiddel vagy ketonnal kondenzáljak, majd n&riwncianobóritldriddel redukáljuk, melynek sorén a megfelelő 3 általános képletű Naödlanilimszármazékot kapjuk. A 2 általános képletö vegyieteket ezután a megfelelő katfcamíddá vagy riokarbamiddá (a 3 keletet R» jelentése alifás, aromás, heterociklusos vagy heteroarilcsoport), araiddá (a 4 általános képletben R?3 jelentése alifás, aromás, heterociklusos vagy heteroarilcsoport}, szuifonamiddá (az $ általános képletben Ru jelentése alifás, aromás, heterociklusos vsgy heleroariíesoport) vagy karbamáttá (a 6 éllalános képletben Rí? jelentőse alifás, aromás, heteaoriklusos vagy heteroarilcsoport) alakítjuk az adott reakciónak megfeleld kőriümények között.
A 2, raskeróvázlat szerint ? általános képlett! tfohk^nínln-számtazékof állítunk elő, melyhez az 1 képleté vegy&istet közvetfensl amhmsv-lzotiocmnfeo-ésrterrel 0U jelentése alküesoport, alcsoport vagy heterociklusos csoport) reagáítatjuk forró piridiaben.
A 3. rasfcsáóvázlat értelmében a lő állalásros képtetű plrimldm vagy pirtdsnváz előállítható, ha a 8 képletö ktorid-származékot, amely kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy ismert eljárásokkal elóálUfeató, níibínm-dlerikbriokasbatnélfai és F4NHj általános képlett! primer arzénnal reagált&ljnk, majd a kapóit $ általános képlein Intermediert rodukoúőrtiolfeis sfkahnazásával öátriumszul&d. jelenlétében, majd ezt követően káliumxantlnsavsőv&l történő kosdeazálással lő általános képletö vegyöletté alakítjuk.
A kapott ÍÖ általános képletö vegyület szoros módon átalakítható, mint az 1 képletö vegyölet, és ugyanígy hsszrri&etök. hasonló plrimídln- és plridin-szőrmagékok, vagyis a megfeleld regloizomerek a találmány szerinti vegyöletek előállítására, A többi találmány szerinti vegyületek Arrheníus, Chert és awfcstársaí által
2002, január 12-éa benyújtott CH010-01.FCT, CH010d}2.PCT és CHOU-Öí.PCT szerint állítjuk elő, amikre teljes terjedelmükben hivatkozunk.
A találmány szerinti vegyöletek biológiai hatását a következő vizsgálatokkal ellenőrizzük:
ín vífeö MCD luhíbltur vizsgálat
A malombCoA áekarboxíláz aktivitás mérésére alkalmsa spekttofosoaseíriás vizsgálat az irodalomból ismeri, és könnyén adaptálható az MCD inhibitor aktivitás vizsgálatára (Koteitokudy és jmtnkrtárs&i: Methoás in Eozymotogy 71, 150 (1081)}. Ennek során, egy 96 mérőhelyes mikrotittálö lemezhez a következő reagenseket adagoljuk; 2ö pl trisz-HCI, puffét, 10 ul DTB, 20 Π1I-maláf, 10 01NAD, 25 01 NAOH, 80 i.si vfe, és 5 01 altnasav-dehblrogcnáz;. A komponenseket összekeverjük, 2 percen keresztül inkabáljuk, majd 5 gl cittátsztotáxí adunk hozzá. Ezután tezáadjuk a vegyületet, majd 5 pl paikáttytzivből preparált mafonil-CoA dekarboxllázt és 20 pl raalcnü-CöA-t adunk hozzá. A mintát inhuháljuk, és az sbszntpelöf 4őÖ tus hullámhosszon mérjük.
A vegyieteket az MCD aktivitás 50%-os gátlásához szükséges koncentráció (lüís·;,} alapié» jellemezzük. Előnyösek a legfeljebb IC^-iO nmeid értéket mutató vegyltierek, különösen előnyösek a legfeljebb ÍC^IOO nmek! értéket «mtsró vegyöletek.
- 15I,táblázat
MCÖ fehlhiiorok ÍCs» értéke
VegySJet ÍCse (GmolZl)
k táblázat; 1, sorszám 0,031
5. táblázat', 3. sorszám <w
3. táblázat; ló. sorszám Ő,Ö23
3, táblázni; 17, sorszám 0,042
4. táblázat; 4, sorszám 0,075
4, táblázat; ó, sorszám 1,004
?. táblázat; 1. sorszám Ö,ÖÓ2
7. táblázat; B, Somára 0,052
8. táblázat; 1. sorszánt 0,073
8. táblázat; 7, sorszám 0,025
Glükóz oxidáció és zsírsav oxtöádé mérése áramlás alatt tartott paíkástysxtyben
Hím Spmguo'Dawlsy patkányokból izolált nsőködő szivén keresztül 60 percen át módosított KrehsHeaselett oldatot áramoltatunk, amely 5 tamold glükózt, 10 μϋ/así inzulint, 3% SÁS komponenst és 1,2 nsnot/l paknisátot tartalmas. A szív in vivő metebotikns hiányát ezen a működő szíven vizsgáljuk (Kantor és nurakstársai: Csmulatioo Research Só, 580-588 (2OÖÖ)}, A vizsgált hatóanyagot 5 pete után adagoljuk ax- árnnió közeghez,
A glükóz oxidáció mértékét a szív által termelt uCGj kvantitatív mérése alapján határozzuk meg [Gi4jglükózt tartalmazó pnífer közeg áramoltatásával A zsírsav oxidáció mértéket a szív álul termelt }*OOS kvantitatív vizsgálatával határozzuk tneg [^^Cjpidmitátot tertaknaző psífez áramoltatásával {MeNesll, .1 H,: ''Measnrement of cardiovaseular ihaetíon” 2, fejezet, CRC Press, New York (1 07?)).
A hatöattycgoktsái a glükóz oxidáció mértékét a DMSÖ oldószerrel kezelt kontrolihoz viszonyítjuk, Hatékony vegyületnek a glükóz oxidációt statisztikailag szignifikáns mértékben növeiö vegyületet nevezzük. Előnyösek a glükózoxidáeiöt 2ö psnol/l koncentrációban statisztikusan szigtsiííkánsan növelő vegyületek. A statisztikai ssigmiskaseíái Smdent’s-íéle t feszt alapján határozzuk meg párosított és párosítana» mintákén. StatiszEkailag szignifikánsnak a P<Ö,Í1$ értéket matató eredményeket tartjuk,
A találmányt közelebbről sz alábbi példákkal irattatjuk be anélkül hegy az, oltalmi kör a példákra korlátozódna, A bemutatott példák különböző változatai az oltalmi körhöz tartoznak, és szakember szántéra a leírás ismerete és saját szaktudás alapién könnyen .raegvslósfthatók, A példákban alkalmazott anyagok és reagensek csak bemutató jellegűek, amelyek a találmány kitkslgoxás során általánosan íeihwmáiásrs kerülnek, Szakember számára nyilvánvaló, hogy' az anyagok és az eljárási folyamatok vonatkozásában különböző variációk lehetségesek, és ezért a példák és a felhasznált anyagok nem korlátozó jellegűek, hanem a találmány szerinti megoldás egy vagy több megvalósítási módját ilinszttiiják.
Az Ή NMR. vkmgálatekíá CDClj vagy más megadott oldószer alkalmazásával vesszük fői Varian NMR spektrométer {Hány Fiús 4ŐÖ, 4ÖÍ) MHz) alkalmazásával, és a csücsök helyét íetrsmetilszilámöl lefele ppm
- 16értékekben adjuk meg. A csúcsok formáját a következő betűkkel jelöljük: s^ssánglet, tWublet, Wripiet, q~kvaríct és nr-'-jnaltípIct.
Á példákban a kővetkező rövidítéseket alkalmazzuk: Ac aeetilcsoport
3a benzilcsoport
Bz beazolksoport
CDi kaffeonildilmidazol
CH2CÍ2 DIB AJ..
DMA?
BMP
DMSO
EDCI vagy ECAC
ES1MS
Et?N
EíÖAc
HMTA
EDA
LHDMS
MgSöt
NaB
NBS diklórawíás diízohuúlalumiausnhídnd
4-(dimetüamíno)-piridin
N,N-dl«ietEformani!d dmietilszulfoxíd l-p~(áhHerilamí»o)propn}-3~etiikarbodihssd~hídroklörid eiektronsprav íötnegspektroraetTia trietilamin etllacetát hcxametlléatelraamio litiamdiizopropsianiid
EtíarabisztírimeülszilíDamid magadziumszalíst aáaiiuahldrid
N -brómsmkeinimsd
NCS
NR-Cl
Pb
Py
TFA
THF
VRK
TBO
N-kiórszukciídmid amraösíumklorid feaílcsoport piridiuilesoport trifluorecetsav tetrahídroftüúa vékonyréíeg-ktomatogíális tófilnsavaahidrid
Az alkilcsoportok rövidítése
Me metilcsoport
Et etíícsoport
n-Pr oonnál propilcsoport
i-Pr izopropilcsopori
ö-Bu ooi'tnál batilcsoport
i-Btt izobaülcsoport
t-Bu lereier-huíiícsoport
- 17s-Ba szekunder-butilesoport e-Hex ciklohexilcsopori
Az í4-aíkill>esizotíazol-szán«azékok előállítását a 4 reakcióvázia? mutatja be, jellemző képviselőjüket < táblázat tartalmazza.
S-KX-meíSpropmamüsol-I^-beazotlazoí-í-tloi (2. táblázat, í, sorszám) <{4~í) képlet) előállítása Egy 500 ml~es gőmblomhikban 5,0 g (0,03 mól) ő-aiuíao-13-őeitzoti;szol-2-tiol, 3,0 g (0,03 mól) hexánéi, 250 ml metanol, 2,5 ml jégeeet» 1 ml víz és 1,9 (0,03 mól) NaCHBH5 elegyét 4 órán keresztül kevertetjük, majd leszűrjük, és a szürieíet fcepároljuk. A kapott halványsárga, szilárd anyagot vízzel mossuk, majd dletlléíerrel elkeverjük, így 4,4 g (6 134) terméket kapunk.
{H NMR(DMS<W4 S « 0,88 (t, 6H>, 1,79 (ο, ÍH), 2,77 (t, 2H), 6,64 (d, ÍH), 6,72 (s, ÍH), 6,99 (d, 2H); ESÍMS: m/z 239 (M-H),
A beuzotlazol-ureído-származékok táblázat tartalmazza.
az 5. reskclóvázlat mutatja, jellemző képviselőit a 3,
tzobudl izobutíl d-píndm-z-d 1 4-píndin~2~iÍ •QbCS-metií’tioféa) -CEXő-metÖ-íioféu) 2-beszöoxi-elíl 2-bföuzÍloxl-etil
4-brómtead i 4-eisnöfedI •pindm-S-tí 'd-brórofersil Ϊ ^(íriSuonaetiljféml
2~klőreíil --brómfeml ί 44mllaonseÍil}fcml
4-feíóm.tcmÍ
4-(öHÍaoxmetU)fenií
182-klóretil 4-(tnfíuöfmetü)fejitl
4~femoxí£eml -cianomebitem!
4-{íriöuörmetU)feml
4-karboxlmedlfeaiU '-(Οζρόο,ΒΓ
N-td-taerkspíe-í J-be?3ZotlazöI-6-íÍ)~N-(2-metilpr«píi)--N,-(4-<trsnaermetít)fesiljka.rbamld (3, táblásat, 1, sorszám) <(5-4) képlet) előállítása
Egy 50 ml-es gőmblomfeikban 52,36 mg (0,22 mmol) ő-[(2-tnetilpropil)arRmoj-l,3-betizodaa:ol-2-tiol, 10 ml diklótmetán és 41,1 mg (0,22 mmol) cgt^a-íriflttor-p-ávlil-isoesatsát elegyét 8 órán keresztül keverteíjdk, szűrjök, és & kapott szilárd anyagot kloroformmal, majd kímoform/metasol 9:1 eleggyel elkeverjük, így 60 mg (64%) cím szerinti vegyületet kapónk, {H NMR{DMSO-í4) δ » 0,84 (d, 6H), 1,66 (m, IH), 3,49 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,71 (s, 1K); ES1MS: ra/z424
A beazodazol-karbmsúl-származákok előállítását a 6. reakcióvázlat matatja, jellemző képviselőit a 4, táblázat tartalmazza.
4-klárfenil~2-merkapto-í^-beazotlazol-á-sl(metllpropü)ksrbatstát (4. táblázat, 1, sorszám) ((6-1) képlet) előállítása
Egy gőmblombtkbaa 100 mg (0,42 mmol) 6-[(2~ö5mílpropil)amino]-l,3-beazotiazol-2~tiols 10 ml acélos,
54,2 mg (0,42 mmol) NyM-dözoptoplletjlamm és 78,8 mg (0,42 mmol) 4-kiérfetsil-klórformiát elegyét 10 órás keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és a kapott szilárd anyagot dsetílétesrel elkeverjük. így 38 mg (48%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή NM8(DMSCM) § ~ 0,85 (d, ÓH), 1,70 (m5 IH), 3,53 (br s, 2H), 7,12 (d, 2.H), 7,31 (d, IH), 7,41 (m,
3H), 7,79 (s, iH); ESÍMS: m/z 393 (M+H).
Az (S,4-b]piridis~omido-származékok előállítását a 10, re&keióvázlat mulatja, jellemző képviselőit a 7. táblásat tartalmazza.
- 393-(4-butoxi-fenstEí~«Ő!l-.l~(2-íuerkapto-tísz8lo(5,4-bjpindin-5-b)-ka5'bamíd (7, táblázat, 1. sorszám) «18-1} képlet)
Egy 13x100 mm-es Pirex reakcióedényben 105 mg (0,49 mmol) 5-etíiammo-tiazolo(5,4-b]piridia-2-ttol, 2 mi vízmentes piridin és 130 μί (0,74 mmol) d-buiodfeml-ízocnvíáí eiegyet 3.5 órás keresztül fcevertetjük, majd bepároljuk, A maradékot ptepamliv VRK eljárással (40% EtOAedtexán) tisztítva 26 mg (13%) eím szerinti vegyületet kapunk.
!H WR(DMSO-4) θ « 0,91 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,61 (tn, 2H), 3,91 (m, 1H). 6,80 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,99 (bt d, 1H), 9,43 (s, ÍH); ESíMS: ia/z481 (M-H): op, 134,3 - 135 °C,
Az (S,4-b]piridÓ5~amido-&zámtazékefc előállítását a 11. reakcíóvózlat mutálja, jellemző képviselők a 8. táblázat tartalmazza,
8. táblázat

Claims (14)

  1. i Sorszám
    Rs
    1.
  2. 2,
    -r~
    etil | faioximetíi etil j benzil etil ; 4~butoxifen.il
    etn etil d-bexiloxiíéml ΐ p.iridits-4-il
    6. izopropll Q 7, pzopropii j 8, j izopropll
    I 3-metíl-bittil «triíluormettl)fbnil
    -klórfetúl
    M-etil“N»(2-«íerkapt&-tíazoIö(5>4-b|píridl.«-S~ll)«2~fea»xl~aeetaíS5iá (8, táblázat, 1. sorszám) ((}1-1) képlet) előállítása
    Egy 13x180 tam-es Pimx reafcetóedéayben 9 mg (0,47 mmol) 5-elrlömmo-!ÍÍ5ZOÍo(5,4-b3piridin-2-tíol, 1,5 ml vízmentes piridin ás 10 pl (0,72 mmol) 4-butöxüeníl-isoeianát elegyét 2,5 órán keresztül fcevertetjük, majd bepároljuk, Erepar&tsv VRK eljárással (48% EíOAc/hexán) tisztítva 36 mg (22%) cím szerinti vegyületet kapunk.
    ’H NMR(DMSO-dtf) ö - 1,02 (t, 311), 3,73 (m, 21Í), 6,70 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,19 «, 211), 7,29 (d, 1H), 7,59 (brd, IH); ES1MS: m/z344 (M-H); op 107,5-109,0 °C.
    [5,4-blpirídto-fcarbamil vegyüleíek előállítása «12-1} képlet)
    Egy 1,5 ml-es mikrohullámó reakcióedényben 50 mg (8,22 mmol) 5-Í2opropiiamino-ííazol(5,4-bJpiridín2-iiol, 1,5 ml vízmentes piridm és 40 pl (0,29 mmol) 4-klórtenil-klát-formiát elegyét mikmbullámú sütőben 15 petcets keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, A maradékot prep&raiív VRK eljárással (40% EtOÁc/hsxáo tisztítva 10,2 mg (12%) cím szerinti vegyületet képünk, !H NMRíDMSÖ-dí) § - 1,21 (d, 6K), 4,42 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,39 (d, 1H); ES1MS: m/z 378 (M-H).
    20A fönt ísmerteistt megvalósítási módok köíöi&őző módosításai szakember tudásához tartoznak a leírásban megadott útmutatások alapján. A találmány különböző ntegvaldshási módjait ismertettük, szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy kölőnbSző változtatások és módosítások lehetségesek. Á megadott igénypontok kiterjednek az ilyen módosírásokra. Az ismertetést elegendőnek tekmtjafc szakember számára a találmány megvalósításához, A ínláimány megvalósítása sután különböző módosítások lehetségesek, amelyek a területen jártas szakember, így a molekuláris biológia, kémia, gyógyszerészet teröíetón és rokon terűinken jártas szakember számára nyilvánvaló, és a megadott igénypontok oltalmi kőmhez tartozik.
    -21Szabadaiatl igénypontok l, (SA-bjpirkbn-származékok következő amidovegyöietek csoportjából megválasztva:
    N“í2“merkapiaíls3]boölí5,4-h]pírid!S-5-ü)~N-íí-mebledl}-4~(tónoörmetü)henza.mid,
    N~(2-merkapto(1.3]í5aKol(5,4-b)pbidÍR-5-íl)-N-(l-3neí3letíl)plridia~4-karboxaíníd,
    4-{[{2-merkapto[ 1.3 ]t5azoií5,4-b)ptódm-5-ii)( 1-metiledl) amioo)karbosd)benzoesav,
    Ν-(2-ϊ5η3ΐ;8ρί«(1,3]11&2<5ΐ(5,4-0)ρ1ί'ίίΐ3β-5-3ΐ)~Ν-(1'ίη«11ΐ£ΐ3ΐ)-4-(2Η-ίδϋ·αθ2.ο1-5-11)όδηζοη3ΐά,
    4~daoo-N-(2~m«s'kapto(l,3jdazol(.5,4-blpindm-5-d)-N-(l-messlelil)}xíK;v5m5d,
    4~(3-bidroxii>xsxazol-5~il)-N-(2-merkapto( 1,3 jba2ol[5,4~b]píridín-5-sl}-N-{ 1 -tn«üetil)benza.mid,
    4-(c3anomedl)-N-(2-snerkapto(l>3]tsazoi(5,4-b)plrídm-5~ií)-N-(i-medleí3l)benzamid,
    7-[{2~merkapto[l,3]dazo![5,4-bJpáidin-5-íl){I-raetíJetü)amsnoj-7~oxoheptánsav,
    N-(2-nierkapío(k3]dazol(5,4~b]plridin-5-iI)-N-(l-mebletll)-ö-(lH-tetr&a?.ol-5-íl)hexánamid,
    N-(2-me5’kapto(l13)t5azol[5,4-b)pirídb5-5~ll)'-N-(l-metilebl)-4~((l,l,3,3,3-pent&fluoípropil)oxi)bes2am5d,
    4-(mainoKSölftmil)-N-(2-meda5>toíΊ ,3)isazol(5,4-b)p3rí.dln-5-sl)~N-( 1 -löeöletíljbenaamid,
    N-(2-ínerk3pto(ls3]llazol(5,4-b)pÍ!ÍdsK-5-n)-N-(2~me!Üpropil)-4-(triíluonHeíd)beoza5SÍd,
    N-(2~merkapto(l,3jtiazol[5}4-b]piridb-5-i0“N-(2-metdpropíl)p5fidb5-4-karboxan5ld,
    4-{((2-íOerkopto(l,3]í5aj:s)l[5,4-b]psrídln-5-il)(2-jnesilpropd)so«nojkarboa5l)l>e55zoesav,
    N-{2-mcrkapiö[l!3jd3Zül(5,4-b]pjridin-5-d)-N-(2-metdpfopil}-4-<2H-íetmzol-S-5l)bersz.amid,
    4-eianG-N~(2~merkapto[l)3]tíazGÍ[5,4-b]pi«din-S~il)-N~C2-mrtiípfop3l)benzarnid,
    4-(3-hktelizoxszol-5-i0~N-(2-5Sfirtoipto(l,3]tÍ3Zöl(S,4-b]peí!d5H~5-n)-bi-(2-medlpsOpll)beos:am5d,
    4-(dasometd)-N-(2-merkapto[lt3]iiazol[5,4-b}piridlsi-5-d)--N'{2-met!lpropíl)beszimdd.
    ?-((2-!»erkapto( 1,3 )dazöl[5,4-bjpb)dm~5-d}{2-m.rtdpropil)amin<sj-7~oxöb^tansav,
    N-(2-m«kapto(l,3]tíazol(5,4-b]piridla-5-!l)-N-(2-metüp:ropil)-d-(lH-letraazol-5-n)h«xásamldt
    N~(2-xaefkapío(l,3]daz<sl[5,4-b]pisldlH-S-il)-N-(2-sx5eíUpröpil)-4-((l,lI3f3!3-sx35íaSuorpropll.)<5XÍ)benzaso5d,
    4- (aíxtmcszu.lfooll)-N-(2-merkapto{l,3]íiazoí[5!4-blp5ridi5r~S-d)-N-(2-saet!lpropil)bös5zamid,
    5- ((2-xosokapti>(l,3]dazol[5,4-b]piridlo-S-d){(4-(Oiüuor5rietn)&5dl]karbo3Ül}ammo)peníánsaY, 5~[(2-merkspto[l(3]tiazöl[5,4-b]pmdin-5-d)(p3ndm-4-ükaíhönil)a5»ffio]pen£ánsav,
    4- {((4-kafboxibutíi){2-merkapío(l>3’jtóazol(5»4-b3p3'rídin-5-il)ammo]kari?onil}bes2oesav,
    5- ((2-merkap5o[l,3]bazol(5,4-b]plridio-5-il){[4-(2H-íetraazol-5-íl)fen5l]karbonil}a5omo)pentáí5sav, 5-[((4-císnofenil)fcarb0niíK2~merkaptofí53]bazoi[5,4-b3p5ridin-S-íI)amí®>]peBtáBsa.v, 5-[{[4~(3-bidroxiizoxa2:oÍ-5-ií)fí3i{llkarbomí}(2-merkapto(l,3]t3aa:ol(5,4-b]pirid«J-5-il)3mjno]pe«tá{Jsav, 5-(f[4-(cianome&i)femí]karboml}{2-meFte^to[S,3}tia2®l[5,4-b]pind5n~S-Ü)3mÍBo]pentáasav, ?-[C4-kaíböxibudl)(2-mefkapk>[l,3]d&zol[5,4-bjp3ndm-5~i!)am5so)-7-oxohepiá«sav, 5-{(2-medtapSo(l,3jda2»l[5,4~b]pl5-id.in-5-n)[6-(l.H-ÍBl5nazol-5-il)hexaooil]aínlao}pe!3í5ánsav, 5-[(2-3X5erkapto[ 1,31t5&?.ol[5,4-bjpsfidm·· 5-11)( {4-((1,1533,3-pcntanoo5propü)oxi]fta5Íl }karbonil)amíno]~ pentánsav,
    5-({(4-(aminosz5ílf4>nil)fooll]kaíboRíl){2-5«erk&pío(í,3jbazol(S,4-b]plrídsn-5~il)a30Híi>jpetóá055av,
    N-(2-5Oőrkapto(l,3)íi3zt>l(5,4-b]p5r3.dm-5-d>N-(4-(2H-5ePaa2<5l-5-3l)bull3]-4-(íHfluos-í3iedl)be5Jzamid,
    N-(2-merkap5<í(l,3'jdaz<5l(5,4-b]plridb3L-S-i{)-N-(4-(2H-tesraazol-5-il)bRdl]pír!d!n-4-karboxamíil(
    Ν“(2-3!β8τ^ίο(13]<1&Ζί>1[5,4“&|ρ0,ί4ί«-5-0>4-<2Η·'^ϊ»8»&1“5“Χΐ)-Ν-(4~(2Η·-«^β!θ1-5»ί1)Ι)η00&βη.358»ΰ4,
    4-eÍ8£Kí-N-<2«meda$t^ ^HiazolfS^-bjpmdín-S-íO.N-iXdSH'teíranzol-S-snbudíjfeensssmid, 4-(3-feí4röxiÍ2öxasol-S-íí>K'<2-m«kapíö(l31ti8zoH3>4-b}pHÍdift-$-a)-N-{4«(2íí-.t^Mű»l-«541^>utíÍlbea2aa»dí
    5 4~(eím«mtíl>H“(2»m^aiRö|43]tíasml(5,4-b]piridit>54l>N-(4<2H4ma«ol-S-ü)fettíi5>>eíM6aná4,
    7 - {(2-3oerkapío( 1 ,3j5mol[5,4-blpmdís-5'í!)(4-(2H-Seosazol-5-il)b5ili0Í3mioo) -7-oxoh«ptáns«v, N-{2-me%^ptö[l ,3 )liaz<5l(5,4-b]plridia-S-íl)-b-(l H-tetrw;ob5»sI>H-[4~{2H-tetmazol-5-n)buíd]hexibi8míd, N-(2-m«kapíö(l 3}tía»ol(5Ablpbidm»5-iI)«4-[Cl, 1 ,3,3,3 -jmtaSwpfOptí)oxi>N--(4-<2H4e6r»a3K>l“5'-iI)butíí)·benzamsd,
    IÖ 4-(«ujdsíos3«íf»t»l>-N-<2-3a«d^to(l>5jt»8i2»>.I{S,4“Mp^í^a5'Ö)*^(4'(2H'tííl’;S82o15-U)baíiIp)«swaíd, N“eííi-N~{2-merkapto[ l,3l5tegol(5,4-blp3ridio-5-i!)-4-(33Ífl5sormetll)lxíims!sld, N-étófoN-{2“in«te5«o(t31ltoöÍ[$,4«bjp«idísb5-ö^)«idm«4-kajfeosj»öiá» 4-I(«5íl(2-niorksp03(lt3)'dazoí(S,4-b)pjridio-S-il)a5sjno)ksrböoll}'boszoo«avÍ K“ebl-M-(2-03.eík3pt<3(13]dínsol(5,4~b]pÍ3Ídbi-5-ll)-4-(2H-te5soozí3l-5~il)l3«í3zso3id,
    15 4~θ3δθο-Ν-<ίίϊ1-Η-(2-θ3<ϊ5Χορ1ο( 1 s2]dazol(5,4-blpáidm •5dt)benzs£mid,
    N~odM-(3-bldroxozs3xíszo!-5~í!)-N-(2-!serk&p5í3(13jtiszol(S,4-b]plridsst~5-il)lí«í3wnid,
    4-(e^acmí^i)»N-^0~N-(2-fl3eriG^>to[13}tí8J5ol(Sí4’blpt«ája-S-il)l>e»zaai«i,
    7~(oíll(2-so^kspte>(l,3]Sí33Zí>l(5,4-b>iridío-5-lÍ)sí30oo)-7-oxoheplóíisa.v,
    N~otl!14-(2-meriíopto(l,3X!azo!(Ss4-b)plr3d30-5-3l)-5-(lH-tett§osí>l-$-il)bexánoojsd,
    20 N'rtíl'N'O-m.eí'kpptoIUIdazoHdA-blpijidsn-S-'dM-KlösSjS^’penteÖuorpwpdlöxilbeswíiid, d-íosaistosznlfoodXN-etd-N-G-oiOíkssptelkSjílazoHóA-b'jpiridisi-Ő-iöboozaísoíi, N-{2-3Eoorkop?o(l,31tíazol(5,4-feIp4iíX53-5~il)-N-!ooí3l~4-(oiSo53ro3odö!3fiozs!03ld, N-CS-merlmjííoffodlbuzolfS^.-bjpiridm-fo'üyN-medlpirídmM-'mboxamid, 4”{[(.2-s3serkapto[l,3jí53zoi(S,4“b}ptridis-5”d}(snfiíil}amlaojkasbí>sílIbeu20«sav,
    25 Ν-{2-ίηδΤ^ρίο(1,3}&ζοΙ(5,445)ρίπ4ίβ-5-ϋ}'·Ν-πϊ«ΰ1-4-{2Η4βΡδδζον5 Ulfeeustsníd,
    4-ctenoN-(2-m«s'kapb>i'Í,3]ímí>l[514-bIpmdín-'5~il)“N-n5SdiIbeiizsn3jd> 4-(3-bkboxdzox3z«>b5-d>N-(2-merkapte[Í,31di»:ol(3.4-bjpÍS'idin'Sdl)-N-3nedlbenza3nKÍ,
    4-(í.íanmnetd)N-<2-mefk^ste[I,3]dool[5,4-bjpirtdbi-S-d)-N-metdbeszmsid, 7-[(2-fneí-kapto[131rt8zt?Í('Sí4-b]pirii33S“S'-dX3»eíd}smiöoj-7-OXí>heptássav(
    30 K-fS-merkapksföSjriazoh'S^-blpiridm-S-dl-N-ínídílrtkCHI'tenuazöbS'dObes&mmsd,
    Ν~{2-Ο3«4«φ5ο( 13'idaz<sl(5,4-bIpíridÍ3r'5~l!)-N-3oeííM-(( 1,1,3,3,3-'pentenuorp!X>pd)oxöb«33za?sÍd,
    4-Ca»H»«s^1^I>K4^«fkap^i31tía^(S,4-b]páidi»«5dI>N-«!ieÉtíbe®walá»
    N~<2-mőritepto[k3 jbazoHSjd-bJpsridm-S-dXNXfomedfodiyN’^XtnRuosmdiOtenín.kaÍbamid, N-CŰ-osodíígsSOilJlióizollS.d-blpóidist-ő-iD-H-fl-oseíbloílö-N'-pőiílós-d-dkMbasstíd,
    35 4-((((2-mefk^ton3)tiazol(S,4-b)pind30-5-ílXl-me5íieí3l)omjíto]k;obí!ud);3!oteo)benzoesav,
    N-(2-.íS3.rtX53pto[I31b<txoX5,4-'b}p35Ídb-5-:d)-H.(l-m«5iiedI)-Ní-H-<2H-te5?aaz<3Í'5-il)lWöka3'bss»íd, Ν(-(4<·3η«ο1«ί330-Ν-(2·'!Χ3θ3·^ρ5ο(Ί 3Itbzoli(5,4-blpó41üi-5-í!)-N-( 1-03.^11001)^^83001, fo?í'1Á-(3-ktosiiz5>xazoí-5-d)foud]-l4-{2''mes-kopto(lf3Itíí3Zol(5,4'felpkkba-$-jl)-N-(l-me53teól)fo3rbo53isd, N>-(4--(cbwme3l!)R00Í)-.N-(2-O30rk5ip50(l,3]b0i5S5!(53.b>!ridÍ53^5-3l)-X-(l-metÍl«3Ít)k05bi3Sildí
    - 23 A({[(2-merk<ípío[l,3}í:s.zol[S>4-b]pi!Ídin~5-ii)(l-jneSileí5Í)3J5Úno]karboníi}amino)hexássav,
    N-(2-merkspto( 1 ,3}íiazo1i5,4-bjpiridin~S-d)-N-( 1 -meblen'l)-N’-(5-( 1 H-?etraazol-$-í.i}penbI]kafbaiSÍd,
    M-(2’Bsafkapto[Í3]tiaa»í[5>4'fe]pindin-5*il)-N-(l-meúletjl)'-N*-{4*[(Í>Í,3>3,3’peaSafiöorptOp«l)oxi]fenü}kafbamid, ^{{[(S-öuslaptotí^jtiazoJCS.d-blpíridÍn-ó-ilXl-jsetíleöOamsaojkarboöiOansjsojfeeszoiszulfonasnjd,
    N-(2-í8eik^>tö[131ltaxol[5«4-b3pÍridis-5-n)-N-(2-m«Í^pK^U>'M>-[4-({ríöa<aajeta)f«ítü]k8íbamid,
    N-(2-merkaptn(l,3]í!azoi[5,4-bjpiridin-5-íi)~N-(2-iuetilpropslkN,-pindin-4v;lkarbatn3d, d-({[(2'-jneí'kspto[L3jtiazöl[5;4-b]piridi?t'5-il)(2~meíílpropil)aÍnme>!karboni0as»í»o)ben7.oesav>
    N-(2-a3efkapto(l,3]iíazöl($,4-b}pÍridin-5-ü)'N''(3-metnpropí3)-N''~(4-(2H-teíra3zoI-5-il)fend]karbamid,
    NX4eíanofonil)~N-(2-merkapío[l,3]tIazo.l[5,4-kjpsridin-5-íi)~N-(2-mí4iipropil}!íaíb8mid, .N!--[443~b3<koxUzoxszol-3jl}fenít]-N-(2'tnerkspto(l,31bazoU5!4'b]pirs4in-SxO'bÍ'-(2'-!'netdpropiOkaÍ'bsmid,
    N<-:4'(clanometd)feníl]-N-í2~merk3p{<;(l,3}iiaz<íl(5>4--bjpÍ!'!d!R-5~d)-N-(2-;nebipröpii)k;ixbamid, ö'{{[(2“taerkapto(l,3jdazoí[5,4'-bjpÍ5'idín-S-!l)(2-meblpropU)amis3olkarboiid}ammo)bexás5sav5
    N'-(2-!nefkapto(l,3jd3zol(S>4-b]pirídin-5-il)-N-(2-msiíipropil)~N'’-(5-(if?~tob-aazol-S~3l)pentiOkarbam!d)
    N'-(2-jn«tkaplo(l,3]Pözoí(5,4~bjpiridm-5-ii)-N-(2-meti^ropii)-'N'-{4-[(l,l>3>3í3-peníafíuoxp!Opjl)ox0fenil;karb?smíd,
    4- ({((2’«totkapto(l,3}bazol($54-b]piridin-5-il)(2-metilpr<jpil)<imÍsoJkas‘böS3ÍÍ}amíno)benzolazulfonam.id,
    5- [(2-merkapto{ LSJdazn^.d-bjpindía-S-ílXfíX-CtriflucsinetiOfenjíjamásolkarbondjamÍaojpeotáasav, 5--{(2-merk3pio(l,3jdazol(5,4-bjpííülia-5-ü)((p!rídin-4~üsxn.b3o)karbon.iljamino)pemánsav>
    4- ({[(4-ki3rboxibuínX2’m<s'k^>tö{l,3jdaz£íH5,4-b'jpiridíS-S41)3mmolkíirboml)amíso)bestzoesav1
    5- ((2-mrt'k^)ío[b23jda2OÍ[5>4-blpjrsdjs-5il)({(4-(2H-!mraazoI-5-ü)feí3íl]ammo}ksrboöíl)amúio]p£niúnsss', 5-({((4-ciaT3csfenirian3bKsIkarboníl)(2.-merkapto(l;3]dazol(5,4-b]pírídiS”5-!Í)sn«n<3]pentáasav, S~((((4-<3-hsdmxíizoxazol-5-il)fessl}&nxino)ksrboííü)(2~makaptn(k3jdazol(5Í4-b]pirídh!-5-il)amin<!]pentánsav‘, S-OlH-Cd&nömetUjfendl&mmülkarboníOpmrefk^tojMjd&zídldA’bjpíhdm-S-sOamiHojpeaíánss.Vj 6~({[(4-karboxíbutü)(2-merk3pte(l,3}tiazoi[S,4-bjpindm-5”ii)smino]k<u'bomI)3nsino)hexá3iaav> S-KÍ-ra^k^to^hSltjazoHSAbjpírídja-S-üXKS^ÍH-íetraazol-S-dJpaitíOaaanolkaibonjOaatinojpenláBsav,
    5-{(2-Sigrkapín(l,3}bazol(5t4'bjpiridin-5'il)[( (4-((1, Í,3,3,3-pmtaHuörpmpítXíx0feníl)amiso)karbosíl]amino) peaífeav,
    5-[{{[4-(amisosmlíösil}fendJaminö}fcMbox»iX2“merkapto(?,31bazol[5>4-b]p!rídm-5-il}ammojpesíán.savs
    N'-(2-'3serkspto(Í,3jtiszol(S54-bjpirid!»-5-íl).N-{4-(2H--«eiraazol-5-Íl)budÍ]~bi’-(4-(ö-!B«onneííÍ)fend]kart>sníiá>
    N-(2-m<skapin(l,3jbm4(5,4~b]piridin~541)-N’~pirid®-4-sl-N[4~{2H-te!raMol-54l)bnínjk&t>amid,
    4-({K2-mak^pío(í,3]tlazol(S>4-bjpirídía-5-H)(4-(2H-íetmazol-5-iÍ)bidü]íaaÍ8o}kartx>sjÍ)s»uaojb«a52oe8av5
    N-(2-xn<3kapto(l,3]isaz.oI(5,4-b]pindin'5-d)-N'(4~(2H~teteiazol-S-}Í)bntd)-bí'“(4-(2H-temiaxol-5-d)feníl]karbamid.
    NX4~ciasofemi}~N-(2»merkspíop ^IhazolpA-blpmdm-SdO-N-íd-fSB'-íebaazol-S-iOhudlJfatfbamiá,
    N>”(4“(3-ljidroxÍ5zoxazol~541)fenil}-N-(2-mes'kapto(lí3]üazoí(5!4-blpk?db’5-il)-H-(4-(2H-'téimzcsl-5-il)bndOkarbsíaid.
    N'-(4-(csatsnsnod0fe:»s0-hl~(2.-merkapto(l,3]bazol(5>4-b}piiidin--3-il)-N-(4-(2H-tePaazol->”il)butj0karbaínidI
    6-((((2-m<s:k8pio(l,3}bazoÍ(5,4'b]piridiu~5-d)(4-(2H-tetraa:íob-5-ÍÍ)bnbl]anúno}karboni0ün»n<>jboxánsav, »24 Ν-(2-5θ;3'Ε8ρ5:ο[1,3)1ΐ3ζο1(5,4-Ε)(>ί5ΐ5ΐ55ΐ-5-5ΐ)-Κ-(4-(2Η-ίο5ϊΧδζο1-5-5ΐ)ΐ35535ΐ)-Ν’--(3-(1Η-5οί5·355ζο1-5-11)ρ«ο5ί1)kartasid,
    01-(2-5004:^^^1,3)54^01(5,4-0)(504010-5-11)-14^ (4-((1,1,3,3,3-peOlalksoípropsl)i>xi)ienll(-N-(4-(2H-tobaazol-5~ íl)bs5ll]karba$nkt,
    4-K((2-5oesk55pto(l,3)tis20Í(5,4-b)pirtdis3'5'5l)(4-(211-5e5mÍ5i>l-3-d)b553il)s5ais3o}kÍ5rbos35l)aíoioo)b«t5Zí!lsZüllboamid, .N-o5ll-N-(2-:5S3e'k;5pto(13)bsxo)(5>4b)pÍ5Ídín-S-5l)-N>-r4-(tjinuom«íd)íonli)ka5'ba553Íd,
    N-oíil-N-Cd-mofkaploCkdjílszoitS^d-blplrídm-S-liyN’-píridíO-A-ilkatiíamid,
    4-(((ebÍÖ-mmkopi:o(l,3)tiaz.ol(5,4-b)pitiái5i~5-d>minolkíabonil)amiso)i>wizomv,
    N-e55l-?4-(2-Jí5ofkapto(l,3')ti3zol(5t4-bjpmdM-5-il)-Ní-(4-(2H-5otmai?ol-5-íl)lenH)karba5nkl,
    N’-ld-oianofeodl-N-eiil-N-CÍ-merkapíoi l,3)5iozol(5s4-b)pis-id5n-5~il)kadsaot!<l,
    Ν-οΐ)1-Ν’-(4-·0-Μ4ί·οχ1ΐ2θχοϊ:<)1-5-11)ίοη!ΐ)-Ν-(2-ϊϊ5«Γ^1ο(1.,3]ίΐ3Ζθ1(5,4-0)(0η<1ύϊ-5-ϊ1)1ίΜΐ>αίηό1, pr^-Cciaatsnetüj&siai-N-^a-N-Cl-mtsds^iloCtSlíbzoilS^lpiriátoi-í-ajksíEbeimd,
    6-(((eüi(2-merfsapto(l,3)tiazcd(5,4-b>isiám-5~il>5mmo)k{5rbonii}asniso)bex5Íosav,
    N-eúi-N-Ű-mefiísplöjl ,3)5lazoi(5,4-fe)póidííi-5-il>N’-(5-(lH-tetrsazol-5-il^enül)korbao5Íd,
    N-e5il-H-{2~merkaptö( 1,3]tiazol(5í4-b)pirkrm-5-il)-N’- (4-(( 1 ,í ,3,3,3-peotofhsí3ípíopii)oxi)feníl)karbam!d, 4“{{(ebl(2-tt5Sfk^to(13'jiíazol($,4~b]ptódm-.5-jl){smlnp)kad5onil)8ínino)beszolszulfonamkl, N-(2-5»85-k^3o{ls3)i4szol(5,4~b)pÍ5Íííio-5'ii>N'-5oellS-N’-(4-(i5iSo<m»etil)fes5Ír)karbasO!d, M-lS-merkapis^tiSjilazeí^S.d-blpmám-S-üyN-íodil-N’-plridlnM-iiksrbasoíá,
    4--((((2-m«3’kspío(13!tiazol(5,4-b]plt'Sílio-5-ilXmetii)5O33lno)kaí45í>nil)aí53ioo)beosi>os35v,
    N-(2-533íkkapto(l,3)5lozol(5t4-b]póklm-5-ii)-N-5oetii-N’-(4-(2H-tetiss,aoi-S-il)S?501)kafb5onid,
    N>~(4-c3s.oofesill)-N-(2-50srk&pto(l,3)íiazoi(5,4-b)plndm’S-ii')-N-5oetiikaíb3055d,
    N’-(4-(3-h5dmxÍ5zoxazol~5-ii)feinll-'N-(2~ssísskspío(l,5)iiszo5(5,4'b]póidÓ5-5-Íl)-N-moí!lkMbao!.«i<
    N>-(4-(oianoí53e5li)fo53Í5)-i4-(2-50srksptí>(l,3)tiazol(S,4-b]piriáio-Sil)-N-so.«tilkoí:baíoi<l, ó-< {(<2-awsfcapto[ 131tto3»í(S,4-hlpsadja-5“iiXíaetil)amjaöjteba»i)aa»»o^5«sfe^sv,
    N-(2-JíiOíkapto(l,3')bszx>i(5,4-blpki<iÓ5-S-5Í)-N-meill-N’-(5-(lH-toP-<w.ol~5-ii)p«sll3)kí55b3S5Í5l,
    N-(2-míS'ka.pío(íí3jtiazol(5,4-b)pi5Í5Íio-5-il)’N-50obl-N’-(4-((l,l,3,3,3-ponísll5íí5rp?opsl)oxj)fso5Í)karbasoid,
    4-( (((2-merkapiö( 1 jSjtímiCS^-bjpmdfe-S-UXwtiOmissiöjkatbatóilmaiao^xawteüíwwjíá, d-Orlfiuoísostiliímsl-S-mínkapiotljSjtiazoHS^feJpiriditi-S-lXl-míttlletiOkíírbaositi, pís'ídín-ti-il-S-ííiórkaptojljdjtiazollSA-fejpsíitUívS-iKl-metiloíiOtebatoák
    4-(2H-ie!:íoazol-5-ii)feiÍ-2-möfk53ptó|lJ3)5Ísz.oi(594-b)púklm-5-!l(i-meí!l«bl)karbsmáí,
    4-kib5'f«ísii-2-5«erkapto('i.31tiszoi(5,4-b)ph'íd5o-5-ii(i'í53eb.ie5;5l)ksrfeamát,
    4-di3ootól-2-m«rkapP3(l,3jllaií!>Í(5,4~fe)pdidm-5-il(l-5oe5;ik.tii)kí35bso3ái,
    4--(3-bid5-í>xo20xsz5>i-'5-il)tfin!l-2-aiíí!-topto(13Wí5Zol(5,4-'b'jpÍ3i«ll53-S-5l(i-m«lktil)kafbsosát,
    4- (í;Ía53O5OS5til)fe50)-2-m05k55pto(l,d)5Íaiíi>l(5,4-b)p!íl<lm-5-3Í(l-O'5eÍÍleílÍ)ka5bi5O5át, ó-({((2-3S5.<?rkapto(l3)5:5ai5ol(5,4-l})p5rid535-5-dXi-oukito55l)s55óoo)katix5oil}ox5)io;xá53sao,
    5- ( 1 H-ieífsszoi-d-illpontsi-2-me3kí5p55>( 1,3]iso?.öl(5,4-l>)pltidm-4-il( 5 .m«t5l<Pll)ks3baso53p
    4-((1,l,3,3,3-pOnlonU05pn5p5l)<5X5)fe!dl-2-5a50rk55p50(l,3)Í3aZOÍ(5,4-b)pÍ5Ül.Ía-5-li(!-55í54Íb:t5l)k55í'bá5535U,
    4-(5a535S05>SZ55lfO555l)lO!5Íl-2--5O85kap3í>(l,3)í5aZ5>Í(5,4--b)pÍr5d5a--Ő-íl(l'S!505Ítoííi)k3jb3S5355k
    2.5 4-(txifiuor»B^t>feRÍt-2-xn«fe^to ( 13 ld&£ol[S,4~b jpiridtn-S- IKl-snelilproplDkarbamát, ρΐπ£Κη«4-ί1-2-^«1ί^ίο(ί3|ίχ«8θί(5»4·Ί>1ρΐ««1}θ~5-Λ(2-0ϊ^ί^ορ}.Ι)ίζ8Γΐϊ3{0άί,
    4-(2H-teön<m<d-5-ii)feml~2'merkaptoíl,3jöszol(5.4'b'jpiriáks-5-ü(2”íneíálpropiS)karbamák
    4-kkkfeöil-2-meíkap5o(Í,3X3azoi(5t4-b]plíidm-5-ü(2-mstiipmpll)kíirbas3ái,
    4'ek:553ofe3id-2-m«rkapto(lf3jtiazol(5,4-b]pjridbi-5-!l(2-mesdpn>pd)karl>a!ni5k
    4~(3-bldroííiizoxaaöl-5~ÍÍ)bs5Íl-2-msstkapSo(13]ba®öl(5,4-b)piridÍ3i-5'-íl(2-3netilp»p0)kaÍbamáí,
    4- (eta!íonjeíd)íanü-2-merkaptí>[l!3|bazol{554-bjpirsdm»5-5l(2-metílpropü)kssfeamát, δ-( (K3-merkapto( I DjtlazpMSAbjpsHdsí-S'ük^-medlpríípiOammojkarboniOosBbexánsav,
    5- (lH«t^raoel-$-ü^wtjl~2-tn«sk^pfo[Í31h»Rol(5,44»]piriáj»-5-aC2-me$üprapü)ksíbarók
    4- ((1,133» 3-p«Bt^a<Kpn>pS)oxilf<ajn-2-}aerí£^>í»[l !3XlazoI(5(4-b)psridm-5-il(2-m<.diipn3pd)karbsmái, 44aadnoszul&nd)fenÖ-2-smírkapto(lí3ib!u:oli5!4-b]piridbi'5-d(2-mePlpropjI)karb3mák
    5- ((2-makapks(3»3jdazol(5>4-b]pmdm’S-nX((4'(töluo{m«d)fe»dl<5xi)kas'boí5Íl)amá)£slpentáí'ssav>
    5- ((2-m«k^>to( 1,3]ííaz<jl[5,4-b}p3ridm-S-íl)((piridin'4-do5«)karböm0sn!Ínöf pentáíxsav,
    5-((2-ÍUörkapto(L3]íiazol(S,4..b1pjridm''5»5lX((4-(2HAetraa:íob5-b)ffö«Qoxí}kaffeond}asnmojpeíúánsav>
    5-{{((4-klórí:enil)<sxi'jkarbííöín(2'm£akapS{>[l53]bazoi(554-h)piridÍÍi.'-54l>ammo}pentánsav!
    5-((((4-eiaso(eí3ÍlX>xí)karb<íoil}(2-íHe53aplí3(:iÍ3]tiazs3Í(5,4-b)plfí<l!S-5-ií>mino)penSánmr,
    5-{(((4X3~hkboxii2Oxa»3l-5-BKemll<jxs}karbomlX2'-merkapí<s(L3jbssoX5,4-b]piriáb-5-íl)ammolpankbssav)
    5-[({(44dMsomriiI)fí®í0oxÍ}ksjbí>ailX2-meí'knptoP3Xkmol(514~b]pmd3S’540ammo]p«ík®isnvs d((f(4-ka34xíxsfcutdX2merkapbXl,3]53azi>X5<4-bjpk!db-5-!r!3.mií5p]k<5dx3mI}oxs)b.exásss.v>
    5-[(2-msritapte(l531daaol(5;4'blpiridÍR>5-XX{(5-'(lH-tíd3-aa2:oX5~ü)pestil]oxí}karlx3nd)amisojpestássas'>
    5-{(2'n3erkapto(I,3]dazoir5,4-bjpirídfo-5-dM((4-((l>L3í33-psn5aÖuorpsOpil)oxi]fe!5Ü)öxs)karf5öiS3lX amiaolpeníássav,
    5-[( {(4-(am.btosziiXönd)f<m3rj<>xÍ)karbösd)(2-merkapk!(L3jds?x'»i(5Ab.lp$ríáiu~S4l>amino]ps:stásaav!
    4-Círinaomx4il)foniI-2-3nfirfcapto(I>3jdazi>l[5,4-bjptrídm’541(4-(2H-tetra{izol-5-d)bubI|kartnunák plridb3.-4.il-2-S5sskapto(i3]tíazol(5?4~Mpb3d3s-5-5l(4-(2H-wíraazobS-li)bndljkaíba3i5áí,
    4-(2H-tetmzol-5«ííXe«ü-2-ínerirá^tt>(J 3)11.33:551(5,4-^531^133.-5-11(4-(21-1-101^820.1-5-51^53111^5^0650341,
    4-kJórfe«n«-2-m.crfc8pí5ott,33tía«oÍ[5,4-'b3pirí<ii».'’3'-iU4~(2H'-®etraa2;oí~5'-ií)bwtíÍjfcarhs6máí>
    4-cianí?fésd-2-merkapí(3(l3)íia25>i(5,4-bjp5rldm-5-íi(4-(2H-{eíraazol-5-ll)botiljksrb5ímát,
    4- C3-híd3-oxjii:£>xazoi-S40fmd-2-merkapkÍ[L3]daaol[5!4-bjpmdm-5-il(4-(2.H-tóíraazol-5~il)b«tll}karbamáí, 4XdastO!sedt)fe3tll--2-mark^>io(13jda;íolí$t4-b]pl.ridin-5-n(4-(2H-tebaazoí-5d)b«dijkjarbamák ó-(((0-is^spto(13Jtisaöl(5,4~b')pÍ5ÍdÍ5i-S-íl)(4-(2H-teií-aazol-5-n)badl]a.ml53o}ka3'bsnil)oxljbexá53sav,
    5- (ÍH-í»553S55aoÍ-5-lí)pe53dl-2-!53e!'kspío(li3)tiazoí(5,4-bjplsidt53~5-li(4-(2H~iop3m»í-5-ll)bi5.til>ari5amáí,
    4-((1., l,333~|5go{53íXjoipTOpjl)oxl)(enil-2-sn«k8pto(l,.3]d532i?l(S,4-bjpíridm-5-il(4'(2H-teíí'í5aznl-S41)bi5.bl]karhamák
    4-(ambsi>s2nlfoí»l)fe53ll-2~n5firk8pío(i,3)bazí>l(5)4-bjpíikÍ535-3-sÍ(4-(2H-5etraazí>i-5-5.i)bui3l]karba3i5áí, 4-<uiS»<»'t«««5Í>feni3-«tiK2-'merk:apto(l33ö««ioU5>4-'ía|pírí4»ES-S-íS>kaí;feaí»át> piridi53-4-íi ei5M2-í3stTkapfo(l,31d55zol(5,4'-bjpl5'ldl33i'S-il)Wbaíná.í, 4-(2H-Waaz<3l'5-il)ibóll-et!Í(2-í3se5-kapfo(l(3jdaaí5l(5!4-bjpúidi?3-5-il)ks5ban3ás,
    4-kifofe5dbedl(2-j3iefkapfo( 13 jb55aol(5,4-b'jpi!Ídb>5-ii)kMfe533sáí,
    4-cía«oíeBÍl-£riI{2-merknpto{I,3]tía2ölj5,4-b}piridm~S~il)kirban!át,
    4-{3-ltidrox!Ízoxazoi”5-il)feí!Íl-etti(2-merkapto[l,3]ti3zolí5,4-b]piridín-5-!Í)kari>amát,
    4- (cíano!neúi)fenli-etil(2-merkapto(l,3jtiazol(S,4-b]piridin~5-il)karbamáí,
    6- ({[ed!(2-raerkapto[l/3]tiazol[554-b}pirídm-5~ü)mffio]karb«mt}oxí)hexánsavs
    5- <lH-íetraazoi-5-íl)pemiÍtoí!Í(2-®erkapto[l,3]íiazol[5,4~b]pmdiii-5~ii}karbamáí,
    4-((1,1,3,3 ,3-peHt8fíuorpfopi0oxi]feni3-etü(2-!nerk^>to[l(3]tíazoí(5,4-b]píridÍn-5-{l)karbaniát,
    4-(a!n!XiOszalibnn)feniÍ-etii(2-me3rkapío(l,3]tiazol(S,4-blpiridin~5~il)karbaínát,
    4-(tr!Íluonnetil)fe»il-2-merkapto(l,3]tíazol(5,4-b3piridm~5-ll(ineril)karbamát, piridín-d-d-ű-nierkaptolLŰjtiazoIÍSK-bjpiridin-S'illjríetilíkarbamát,
    4~(2H-teímazol-S-il)len!l~2-merkapto(t,3]t5azol[5,4-b]piridín-5~ii(meíil)kaxbamát,
    4-klórfeail-2-merk3pto(l,3jtiazol(5,4-b]p!ri<lin-5-il(£netll)karb;unát,
    4-eitmofenil-2-mefkapto(l,3Jtiaz<sÍ(5,4-b]piridín-5-íl(medl)karbasnát,
    4- (3-bídroxlizoxazol-5-ü)feíJÍi-2-meskapto[l,33tíazoí(5,4’b3plridia-5-il(inetil)kafbainák
    4~(cianömetil)£ensl-2-snerkapfó[ 1,3]tíazol(5,4-b}piridm~5-iI(metü)karbamát, ő-(([(2.-merkapto[l ^jtiazoIíS^-blpáidm-d'ilXmeftOammojkarbondjoxilhexásisav,
    5- (lH-íetf&azol-5-il^5endl-2-raerkapto(!,3]tiaz!>l(5,4-b)p!rídÍ£Í-5-U(medl)karbamát,
    4- ((1,1,3,3,3-pentaSuorpropil)oxi]feRil-2»ineíkapto(13]hazol(5,4-b3p«ídín-5-ü{metü)karbamáp
    5- (izoprapÍl)amm(>tiazölo[5,4~b]piridtn-2~noI,
    5-etila!ninrt-díszolö[5,4-b]pírídin-2't!ol és
    4»(ataínoszultbníl)fenil-2-med£apto[l,3]tíazol[S,4-bjp{n'ám-5il(jnétíl)karbasnát, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sók
    2, Az 1. igénypont szerinti (5,4-b)pmdm-szánnazékok közé tartozó következő amidovegyületek: N-tz-íe.erkap'OlkSjtiazc'il.S^-bjpiridsn-S-íll-N-Cl-raetileíín-d-itrinuonnetiljbenzanrid, N-(2-me!-kapto[l,31t!az-ol[5,4-b]piridm-5-il)-N~(l-metjletil)píriáím4-karix>xasnid, 4-{[(2-merfcapíoíl,31ri&zol[5,4-hjpírídi«“5-il)(I-meriletil) aminojkaíboniljbenzeesav,
    N-(2~merkapto[ l,3]tiazöl[5,4-h3piridia~5-si)-N-( 1-merileíri}~4-{2.H~t«raazöl-5-Íl)be»£<amid, 4-ciano-N-(2-merkapto( 1,3 jriazol(5,4-bjpiridin-5-il)-N-( l -mebíet-ilsbeazamíd, 4-(3-hidroxnsoxazí>l-5-ü)~N-(2-snerkapto[í,3]tlasol[5,4-b’jpiridm-5-il)-N-(l-inetiletil)benzamld, 4-<cianometíl)-N~(2-merkaptö[l,3}ísazöl[S,4~b]pírídm-5~ü>-N-(l-meíüedÍ}beözamid,
    7- [(2-merkapto{l,3]tiazí)t(5,4-bJpírídm-5-ilXl-metíletil)Íjniino3-7-oxcsbeptánsav,
    N-(2-inerkapfo[!,3jtiazol(5,4-b]piíidm-5-il)-N~(l-metiletil)-ó-(lH4etraazol-5-d)bexánajnÍd,
    N~(2-míxkapto(l,3jtiazol(5,4-bjpiridín-5~ü)-N-(l-íneriletíi)-4-((i,l,3,3,3-pentatluo3propil)oxi!benzam!d,
    4-(amínöszulfoníiyN~(2-mefk8pto[I,3}riazol[S,4-b}pirídin-S-ü)-lSl~{l~medleftl)benxamid,
    N-{2-merkapíö{ 1,3 jtiazol(3,4-bjpitídís-5-iI)~N-(2-metilpropil)-4-(trifinormetil)benzamíd,
    N“(2-mefkapto(l,3]tia2o}[5,4-b]piridin-5”iI)-N-(2-metllpropn)p!ridÍn-4-karboxamid,
    4«{[(2-m«kapto(l,3Jttazöl(5,4-fe}p«ídía-5-ÍlX2-metílpropU)a«jiaiO}ksufeosi0bfi!n2!oesav,
    N-(2'merkapto(l,3'jíiazol(5.4-blpiridm-5-d)-N-(2-meíilprop.il)-4-(2H-tetr&az<il-5-il)benzamid,
    4-eíaíK^N'-{2-merkaptoll,3]bazol[5,4-bjpiridin~5“il)-N-C2'meriipfOpü}he«xsm!d, >7 d'iól'bitéoxilzoxszol-d-iO-N-lS-snsskapíorkáiíiasisXd.d-blpsrídis-S-ilXN-Cd-metllpropíObeíszamld,
    4-{cía«ometíl)-N'(2-mín‘kapío[lí3]dazol[5N-b]pmd!n5-'i0-N'(2'ö3etüpn3pjl)lx:s5zamíd,
    7-f(2-meí'kaptó[b3JriazoHS,4-bjpírkbn'-5-i0(2-met!lp!-iípjl}an«no'E?-oxi>bepSánsav,
    N-(2-merkapto[ 1,31tsaz5>l(5,4-b]pmdlo-541)-N-(2 -metüpropíípb-j | R4eöwtól-$-tí)fcfixáK8»«á,
    5 14-(2-S!<a-k3pio[l)3jditzoip>4“b.)pirsd«S”5'-í0~N-(2»ínetílpmptlk4-í(l!ls3s353-'psjsSaÖaorpfopjliox3]benzam!dI
    4- (ajaÍBöszölft«jjl>>N-(2-medta5>to(Í,3]tia2ol[S,4-b)páwÜ»»5-»í>N-{2-i»«i^n^>ü)betJ2to5Íd,
    5 ((2-m«ksptó{ 1^Itia^MSjA’felplrfcUa-'Sdl) {(4«{tnfí.a<K»itóí1)§ml|kaEbosü} mtsojpeatámv, $-((2-jnsrk^m(Í,31tíaxol(5<4«blpjriáÍB-5-UXplrídto-4dlkí8ljoöíl)ssiöK>lpesd&x^iv, d-lKó-karbosibutílXk-merkaptoPjSjtiazolíSA-bjpbídin-S-i.OasnsnoJksrbonülbensi.'íesav,
    10 5-(í2“merkaptó(b3jriazol(3í4-b}pír!dm-5-íO{[4~(2H-teb'8agol-5-iI}fesü]kip'b<jnil}i5mfo<})p«náRsav( 5“((H~cíaKofesb)karbond](2“merkapto[l>3)tí&zol(5,4-bjpírídiö-S-'Ü)amwjpentánssívf
    5- (((443-hi&oxö3K}xa2öl-5~ü)f«saljkart>oösí}(2-ai«sM>«<131tsa®>M5,4»blpKÍátn-541>a«3!«>lpís>lá5mv> 5-[{(4-(ciano!cííeíü)l«nil)ks5booil)(.2-5SÍerlíapto(l>31ísazolíSx4-blpjs'5diK-S4l)ammolpens;ás5.sav{
    7-!(4-karboxíb«5UX2-55.wksg>to(l>3>sszol(5,4~blpsjldln-541)asslsol-?-oxobep5áí5mis
    15 5-{(2-m«rknpíoid,3]da8o1{5,4'bjplridhi-S4l)(6-{lH-íettaszob5-5l>bexasi05l]as5>bo}pemáasav,
    5~{(2-mericapio(l ,31d«ml(5,4~b>máta~MlX (4-((1,13,5,5-jmö(ÖJK»pr^»Í)oxí]fí>í5ll)karbor5sl)aínmolpentáí3savs
    5- [ {(4-(«5umoszulfoun)&nlÍjkMboísd} (2-®erkapto( 1 , 3]th5zol(5,4-fe>ffjdM>5-1l)míaolpeHte8V, N-CS-mMaptefbJldazolpA-blpkídm-S-llKN-iM-CSH-tetmsmoI-S-íObutllH-CíriflnonnetiWnwsud,
    20 N-(2-m<ak<sptó(13]5lazo1(5)4-bjpl5'iásn-S-3lXN-(4-(2H-ícbna;?s>l-5-ö)bubllj?dldin-4-karbosa33a!.d,
    4~(((2-xserkapío(l!3]bíszol(5>4-b)pls'ld5u-S-ll)(4~(2.H-tídri3azol-5-Íl)lmbl]aím5io)ka5'lx53rn)beszomvs
    Ν-(2-53ΐθί·1<3ρ1ο(Ι31ΐ1δ2:ο1[3,4-^ρ!ίϊ4ή5-541)'4-(2Η-5θ0ηοζο1-541}-Ν-[4-(2Η-ίθΡ3ϊδ8θΙ-5-11)1η501^θ!χζ<5Σϊ5ί5ΐ,
    4-pj8no-NX2-m«k^to(I3]tia35o1(5,4-bJplrid3a«5-ö>N»(4«(2H4^möl-5-ü)tól^íi«3sa»id,
    4-(3-btdto»íáK)xazo1-5-n>N-{2-a«aMíto(l,31öa2»115>4-b>lpj«dx»«5-jl>N-(4-(2H4eö»a3!»l-5-a)b»tö}1mKSööd,
    25 4-(ó!ajsom5dü}-N-(2-5«ak5ípto(l3l4aso1(5,4-b'jpíndisi~541)-N-(4-(2H-5etma2ol-$-ü)bublllxí5izamid, 7-((2-ínes‘ks.p£o(í31dszol(Sí4-b)p1ridls-54I}(4-(2H-íe5:raazol~541)bn411am8o)-7~í>xoh.«ptánsav> N-(2-merkapío(1.3]í!a;5ol[5t4-blpí«d1n-5-d)-6-(ÍH-íeb-aa2:ol-S-sl)-N-H-(2H-íesraazol-5-il)btó5llbe5!.ánaínid, N'-{2-5»£skspki[l( 3ltja2»1(S,4-b]p1ridl»-5«y)-4-[{1,1,3,3,3-pentóllm>rpropil)oxi1~N-(4-{2H~teönazol-541}b5ií5l]hesra&sníd,
    30 4-(ί35η1ηοδζο1ίοη5ΐ)-Ν-(2-ίβ«1’^4ο(1,3χΐ3ζο1(5,44>1ρ5π4535-5-ϋ}-Ν'[4-{2Η-ίο4·33Ζθ1-541)84ίΟΐ5ί5η8η5ηί4,
    N-et!l~N-{2-merkifoio(l,3jd53zol(S,4-blpsrldm-5-sl)-4-(triS805asedl)benzaí35id, N-oíll-N-(2-3nerkap55>(13'jtlazol(5!4-blplriáis-5-sl)pír!dm-4-kaí'bí>,x;m5Íd, 4-{(etíl(2-í5rorkspto(l,31i85s>l(Sí4-blpin<lls5-541)amlí5nlksrboo!l)be«zoesavy N-etil-N-(2-si^ap1o(131t5azol(5s4-b]pmdm-5-11>-442H-íetrí-maol-S-5l)be55za«5kl,
    35 4-olmrö~N-«ld-N-(2-5nakaptó(l,31tlaz<5Í(S,443jplrid5n-S-d)bo55za5r55d,
    N-eld-4-<3-hldrüxsÍ2oxs?.öI-5-40-N<^^^
    4~(sbm>mebl>N-odl-bí-(2-m«5kapf<5(131t5^4iS,4-blpls'iíl5n-5-d>lxoizí5m5d,
    7-(<:5'll(2-m!S'knpto(l,3]tkzol(5,4-b)pkláio-S-11)sm;Í3X!l'?-oxohep5ár5S<iv,
    Ν~ο4Ι-Ν~(2-5η&3®ρί5ΐ(Ί ,3l5l&zol(5,4-fe]piíi4m-S-UXb-(l.H-to!m55Zöl-541)baxánan5Í<k
    - 05! „ φχ·'.'
    4-(an5«!öszuifoa3lXN-eíil-N-(2-5aerkapto(l,3)tlazol(5,4-b}pl!'!dÍ3i-S-!l)benzam!.d,
    NX2-merk8píö[13jtiazoí{5.4-b)piridia-541)-N-3Ketíl-4-{friSuürae&í}feetszai3&íd,
    N-(2-merkapíi?fl,3)í52Z»l(5,4-b)psridíti-5~!l)-N-XtXitÍlpÍrld5!!-4-ka5feoxamÍd,
    5 4-{[(2~n5eTkapto[L3)tj&zöl(S,4-b]p5sidin~5-n){!Keti0amiísc]ka5hi3«ii}beszoe§3v,
    N~(2-5nerk3pí0ÍÍs3)bsíz»l(St4-bjpíridin-5-ü)4\7metü-4-{2fí-íeir3azöi-5-d)be&z3aíi(k
    4-e!5mo-N-(2-merkapí5>(l>3)dszí>l(5,4-b]p!r!db-543XN-mesilbeazamid,
    4-{3-bidri3Xíizoxazol~S-il)-N-(2-meffc5pSo(l,3]ba2ol{5,4-bjpls'!áin-5~ü)-N-5seíllbeeisamid,
    4-(cí3Homeíil)-Nx2~?is«kapto[l,3]bazo?(5>4-bjpbkfc-541}-M'-medIbe!izamid, lö 7-[(2-merkspto(l>33uazöl(5,4-bJpíndta-5-ilX«3et5l)amíao]-7-osobeptá5Ssav, 'N-(2-!»e5-k3pto(l>3]d&zoi(5,4-b]píridín-5-sl)-N-tuetd“6-(lH-töSraa2ol-5-ilibexá53amid,
    N-(2-m«kapto[ 1,3)ti2zol(5,4-b)pindiii-5“n)-N-ö3eiil-4-(( 1,1,3,3,3-pen;an«í>^rüpiI)öxl]beriz3míd, és
    4-(aK5iscszalfoí5ÜXN-(2-me5'ki3pto(131bszol(5,4-b]pi«dio-5-sí)-N-met!lbeaz3mld, vagy ezek farmakdégiailag aíkalsoazh&tó sói,
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti [5,4-b]pírídin-szánnazékok közé tartozó következő suetdovegyületek N-(2-metk^sto{ 1,3]tsazöl[$,4-hjpbidsu-5-iI)-N~(l «metUeÖ)-N’ -(4-(ír3fíaonaetíl)fesisi]karbamid, N-í2-mfcvkspte[lt3jüazol{5,4~b]piridto~5-iI)~N-(l-3netüebl}-N’-pmdito4~ükarbamsd, ^({^-tnatkísptoCkSltíazoXS^-bjpbídín-S-ÍlXl'XBetíletllJarolaoJkarbosüiaíaino^etizoes&v,
    20 ^-(2-555^^03(1.3)133^01(5,4-0^15^1155.-5-11)-14-(1-5^^11^)-147(4-(2114^321201-541)(83511)^13353150,
    N>-(4-el3öí3feaílXN-(2-mtxkapto(l,3)bazol(5,4-b)p3r3dla-S-3l)-N-(l-33iedÍebl)ka!'bat33ld, N7[4-(3-hiíkox3lsöxszol-S-il)ie3iil)-N-(2-merkapto(i,3)íl2zol(S,4-blpirid«5-5-3l)-N-(5-metüetd)karba5S3d, N>-r4-(eiaao!iseíil)te3iiÍ.j-H-(2-rsierkat3to[l,3)b'azol(5,4-b]pir3d3!3~541>N-(l-í53elíletll)karbaml5Í, ó-({((2~5iserkapto(I,3)tl3ZOÍ(5,4-b]piridÍ5i-541Xl-metsl.«síl)as3iíno)karlx3K5l}a!ob533)bexás3sav,
    25 N-(2-merfe5pto(l,3Jíiazo1[5,4~b)pmdln-541)--V-(i-!Ketllel!Í)-N>-(5-(l.H-te?ra3zob541)peuííl)k8zbamsd,
    N-(2-meíkapso( 1,3)íía:toi(5,4-b]p!ridía-5-d)-N- ί 1 -meídebO-N’- (4-(( 1, > ,3.3,S-pentaí'to orpropsljijsíjtesísljkaibaosid,
  4. 4-({((2-m£srkapto(l,3)bazol(5;4-b]piridto-5-il){l-ít3etÍk4il)am!«ö]ksrbo«3l}3mÍ53o)beozs>ísztsllbi53xm<Í,
    N-(2-merkapto(l(3jtiasöl(5,4-b)piridm~5-sl)-N-(2-iiaetUprop3l)-N7(4-(trinu<isineííl)fei3ll'jkarba3i35d,
    30 N-(2-3serkapks(l!3]tíazi3l(5,4-b)pmdÓ3-541)~N42-tnetilpirípil)-N!-piridb-4-jIk35-baí33Íd,
    4~( {((2~K5erkapto(l ,3]ti3zoÍ(5,4-b)piddln-5-3lX2-5setllpropsl)2niít5o)k3rbonil} amiao)lxií3zoesav, N-(2-3r5erkspt<s(I>3jtlazol(5,4-b)pmdb3-5-il)~N-(2-!«eliip5opU)-N7(4-(2H-íetraa;3í3l-5-ü)fei3Íl)ksrb<3mid, N>-(4-ctaí3.ofe!3ilXM-(2-5oerkapto(l,3)i33ZOl(S!4-blplr5ds5i-541)44-(2-í5ie5Üpfopd)karba3riid, N'-(4-(3-hi<kx5Xíizoxazo1-S4l)fe3dlj-N-(2~mefkapio[l,3)tssizol[5,4-bjpír3d3a-541)-N-(2-jrístnprop!.l)kafba3i!Íd,
    35 E’-(4-(e5sS5i5mebl)feí5íl)-N-(2-toe5'k3.pto(l;,3jtiazol(5,4-b)plrld3s-541)-N-(2-!aetilp5-opn)ka5bat5il«i,
    6-({(.(.2”tsíS'k(5ptö(l,3)l3azol(5s4-b)p33-3d3K'5-ÍÍX2-;n5Stslpie5psl)a;P3So)ki»boasl)<55ab«>)bexáíssavs N-(2~mörkapto(lI3]ílazol(5,4~b)plrldist~54i)-N-(2~3aetllpyop3lXN’-(5-(lH-te3raazöl-5-il)txm3!l)karbamid, N-(2-35isrkapto(13]tí«KíM5»4-MP»W’»-^íi)*N-(2-)ax4ilpr<^öXN‘-{4-[( 1,1,3,3, S-peistaSumpropíiioxi}fo!5ll}k2íbamsd, ~ 2$ 4'C{[í2-merksptc[ 1,3 iiÍ£3zol(5,4-bipÍ3Íd333-5-ii)(2-?3isúlpKspii)a3333Sí>)ka£43O£3Íl} smiJMObenzol&zelfimnalá, 5-((2-t»«skaploCls31tMB!öl(5,4-b)piríd»X’5-líX{(4-(tK.öuona«t{Í)feöljsa«no>k8ífeoml)amá3o)pemáa88V> 5~{{2’mcrkaptoílf3jpazol[5.4-b'jpkidiS“5-ü)((psrtám'4-}1sn3Íso)k3rb<?niBsa3b<í}peíiiá«ssv! 4({((4-kmlmxíbutjlX2--mak^io(13]tla2ol(5>4-b^>J«dis-5>il)aasinojka»feosü)sxatso)feöS8oesav>
  5. 5 S-({2-3nerkapto[l>3Us3Zci[SJ4-bjpsrtsim-5-fl}({(4-(2H-ís;tmzí>i-S-jÍ}fmihsnűs3.o}karb<íml)amiíiojpssráus;3.v> 5'{{[(4-danofeiHl)<3n3kso]karboRiIK2-53te!ÍÍ.apto{l3jbazc>í{SAbjpiridia~S41>;5Jsmo]petóbasÍ3v>
    5- ({{(4-(3-hí.<toxbznxazol~5'jl)femljsa5Í53o}k&'-b<sai?}{2-userkapto(I>3jííszoí[5s4-b'jpjríáÍ3t-5*ö)3»!Ín<53pe!aíássav> 5(({(4-(ck4nomebl)fe«iIjsö3mo)ka3bo!ÚlX2“íKsrkapto[lJ3}nazoi[5s4-»bjpírtdiij-5-ü}4miöö]pés5tássav(
  6. 6- ( {[{4-kMbínÍbatnX2-m«fk8píö( 1,3 )tjszoí(554-bjpi«áia-5-ü)at»jrm]karbc«Jíí laminojhextoav,
    10 S-KS-mwk^toinSjöajmM'Sjá'bJpöidía-S-üXlJS-OH-teömuÍoRS’il^mtiljsmtmj'lkarbonaimninojpeaJtáasav,
    5’ K.2 -miarkapíol 1,3l£38zol(5,4-b)pÍ3-3á3s~5-ll)(( (4-(( 1. s 1,3,3 ^«pentaSuorprepiOöxi jfenil) saaí»ó)ksabomQa«; ;r;ö) psotánssv,
    5-((((4- {amkíoszuÜhfiiOfenillaKiisolkarbösüXS-mefkíspíölkSJUazoilSA-fejpirídm-'S-dlsmbrojpeníánsav, K>(2-rnerimpm{l31tís3zol(5,4fe)pí!tidáj-5“n>-N4:4(2íJ»hm,8JH5OÍ->5-aM8dö>NX4--(lrífb<»}aetö)fi»3tÖ}fearbaeaid,
    15 N-{2-m«skspíö[ 13}Öszol|3 ΑΜ?»ή4ΐ3ΐ-5“ί1>-Ν*-ρ«ί4ΐβ-4χ1-Ν-[4«(2Η-ί6^ϊ8»®οΙ»5«·ί1)0«ύ1}ΐ!»4>&»Η
    4-(( ((2-33££Tksplo(13)d8zoi(5,4-0)5104(33-5-30(4-(214-1813-338201-5-ll)l3Olií)asoloo}k8rlx3301>8O33no)bsíi2Kí8S3V, N-(2-ss«sk^t<sri3jdazöl(5s4fe,lpksd!SS’i0~^-H-(2'H-leti'a8zob5-30l53itíl]-bl>-(4-(2Hrteb'SS2ol-53l)fSJ33l] karbssuid,
    N>-(4-í:j8sofes30-N32O3erk<3p!o(l,3)3Ís2ol(5,4-bjpÍ3,iík33-5-il)-N-(4'(2H-tels-ai32ol-5iObubi'|k8tfe8mid,
    20 N’ -(4-(3-tóáK>xözox^ol'-5”öX3mll>N32“S3et^pt^l3}tiaiisoM.5,4-blpiríáút-5«a>N'«{432H-«ma2ol«'5lObuísOkísrbanŰÍÍ, 'N'-(4-(cisj3Oi»eiii)feí3Í0-N'-(2“3ues'k8pfo(131b8zol(5,4-b5pl3-3dls~$dl>-N-(4“(2H~tol3'382ob5~il)b33tll)ka3'b8í33Íá, b-(({(2-£3iís-kapío(t,3)ííazeil(5,4'-b}piríd3»-5-il)(4-(2H”teíra33Zol-5-iÍ)bu?i0am.tao)ka5'bi>í3Íl)3s»3.o»}&esá53,ssv,
    Ν-('2-£3χ^8ρίο(ί,3'|ί33Ζί>1(5,4-ΐ3]ρ304ί3ΐ'541)«·Ν'·(4-{2Η-33Ρ'23;ϋ>1~5-114ί3ϊί0-Ν'-[3-(ΐΗ-:«?ΐ3'033ζο1~5-11)ρο33ΐ3Ό'
    25 ka rbsunid,
    N-(2-3Oe£kÍ3ptO(ls3]bSZOl(5,4-b]p30dlO-5-sl)-N>-(4-((133,33-p3iaí8Íl«OrprOp0)O5!-0(«»Í}~^’H”(2H-t8ÍX882&.i»5(Obotiijkarbaraíd,
    4-(({(3-«3.8rkapio(13]£iszo,l(SJ4-b}pirldl33i'5-i5M4-(2H-íetf'sa2Gl-S-U)b3£tll}ao3á£Í5}ksíboo!l)síO£n5í]be£3zolszaífoaassút
    30 N-eí5l-N-(2-m«3kaplo(),3}í£33zol(5J4-b)p(dd.ln-5-il)-N’-(4'(?ri(lu33í<3y,8íil)fgí3H)k8Tfe3ís»3á,
    N-ebl-N-(2-í35&-k8plo(13jliazol(5\4-b)psrklla-5-ö)-N>-pÍ3ÍdÍ5i-4'i(te£Í3í?30id( 4-({(8ill(2-3wksplo(Í3)k8zol(5,4'b)pkidks-S-30a£3«aolks.tfeos30amkii>)bíí:£3Xoes8v, 24-8111-0-(2-300^^10(131^201(5,4-11)530010-5-31)-^^(4-(211480-88^01-5-(1)4031^(3^83331131,
    N ’-(4-8ΐ3»ί3ίοο11)-Ν-«ΐ3ΐ-Ν-(2-3θ^ΐ£&ρΐο( 13 ]SÍ8xoi(5,4-bjp£0dbs-5- iljkarfessaíá,
    35 N-eíiÍ-N’-(4-(3-hs<liZ3XÍ3Z53X{3Zol~5'il)f8£3í)|-N-(2-£33«.ísk8p£'o(l,3l£!8Zol(5,4-fclp30d3íi-S-3l)ka£-b£3mi4s
    N’-(4-fci83iO33ísotil)lb33s0-N~e?3)-N-(2-?358ík3pto(1,3)ibaol(5 A-b^iriilm-S-ülkas-bsaiid, b-( ((«01(2-03e3fkapto(13jtÍ8zoI(S,4-b)pÍ3Í£l3£i.-5-iÍ>303a5>jka£bö33S.5)£3rt33335>)boxáí3S8V, N-8d.i-N~(2-33383-k8pío{13jiÍ5issíl(3,4-b)p3íldm-5-3Í>-N!-(5-(ll'l-38lí-88zol-5'il)pe3£í£(jksrb83S3d, H-e33l'N-(2-K3«fk53pU?( 5,3)isi32oir.5,4-b £piOsksi-5-ji)-íbr- {4-(( 1,1,3.3,3-i3s:3íUOootprop£Í)ozi j&ail) fcasbsaaiá,
    -304-({[etil(2-nxet‘k3pto[l,3]ííazoi(5,4-b3pnidin-5-il)an5ino3karbonil)antiao)benzolszuÍfonantÍd,
    N-í2-merkapto[!,3]uazol[5,4~b]pirtdin-5-il)~N-meijí-N’-[4-(trtfÍ5íoxmerií)fenil3katb3ndd,
    N-(2-nterkapto[l,3jtiazol[S,4-?>]püidin-3-il)-N-merii-N’-piridin-4-ilkarbamid,
    4-({[{2-merkapto(l,3]tiazol(5,4-b]psrídái-5-Íl)(meííi}íBnsnojkarbonÉl}as«iaö)henz0esav,
    N'-(2-!neí-kapíoíl,3]tÍazol(5,4-b3piríd5n-5-íl)~N-ntetil-N’-(4-(.2H-ietn3itzol-5-il)fenifjkarbamid,
    N’-{4-eíanofenri)-N-{2-mefk3ptö[l,33tiazoi(S,4-b]píridin-5-n}-N-nietilkarhanúd,
    N>d4-(3h!droxkzox2zoi-5-d)feí!d;-K-(2.-nieí'kaf>to[l,3]tiazos[5,4'b]p!ndi»-3-ü)-N-rf5etdkarbamidí
    Ν’-[4-(ejanoiHe£tl)fesHÜ3«N-(2-mesrkapto[ Ϊ ,3]tiazol[5,4-b3piri{bn-5-ü3-N-metslk2rba5nid,
    6-({[(2-m«kapto[l,3Jtía2ol[5,4~b3piridin-5-&)(metiI}aínsno}kaíbös»namsjo>Ísexá&sav,
    N-(2-merkapto[l,3Jtmzol[5,4-h]píridin-5-il}-N-metü-N’-[S-(lH~teíraazöl-5~il3penril]k3xb3n)id»
    N-(2-!nerkapto(l,3]í5azí>l(5,4-bjp}ridin-5-il)-N-sneril-N'-{4-[(l,l,3J3s3-pentat1uorpfopsl)oxijfenil}kas'baosid, és
    4~({[(2-m<nk3pfo[k3jtiazöH5s4-h3pÍrídb~5-j0(medi)ammo3karhoníl};m»no)benzölszuífo»aimd, vagy ezek íasmakológiailag alkalmazható sói.
    4. Az 1. igénypont szerinti (5,4-b]piridiri-származékok közé tartozó következő karhamilvegyóletek:
    4-(íriri5Jonn£tUjfimd-2-meikapton,3)dazöl[5,4-b]psndin~5-il{lm5eíileöl)k&rbaroál, piridin-4-il~2-nterk3ptö{l,3}tiazGl{5,4-b]pi«d.ia~5-il(l~meíiletil}karhamás,
    4-(2H-tetríi;5zol-5-jl)iéníl-2-tnerkapto(l,3]riazol[5I4-b]ptridin-5-Íi(l-5nedletil)kaÍb8máí,
    4-kIótfeoil-2“toakaptG[Ít3]íiazoí[5,4-bjpíri.din-5-ii(l-tnetiletil)karbaEOát,
    4-eiani>fenii-2-msrkapío(l,3]baxol(5,4~blpiridin-5-ll(l-meiiletil}karbamát,
    4-(3-b!droxiízoxazoi-S-!l)feKÍi-2-merkapío(í,3]tiasol[5t4-blpk5dm-5~il(l-mebletü)lmrbaniátí
    4-(e5af!i>meíil)fentl-2-nt<3kaptof 1 !3]tiazoi[5,4-bjpirídm-5~íl(Í-metiletíl)karbaK!át, ő-({r(2-mmkaptö{lí3jtlazol^,4-bjpiridm-5~il)(í'~Ínetjl«siÍ3asnínojká3'lx?níl)oki)hexánsav,
    5~(lH-tetraazcl-5-íl)penti3~2~merkaplo[l,3]riszoi[5,4-bjpiridín-S-íl(l-inetiletü}kari5a!nát,
    4-((1,1,3,3,3-pentafíuo3-propil)e>xi3fettil-2-merkapio(l,3]tía2ol[5(4-b]p!ridto-5-il(l-!netiletil)karbaniát,
    4-{ammoszulfoml)fenil-2-merkaptö[ 1,3]riazol[5,4-b]piridm-5~íl( 1 -snetileííl)karbamát,
    4-(trtí1normetil)fenil-2-mei‘kapto[l,3]tia20Í[5,4-b]p5rídin-5-ii(2-metnpropíl3karbamát, pmdin-4-il~2-me?feap£o(I,3]tj&zöl[5t4-b3p5ridin~5'il(2-metslpröpíl)ksEfb3n5át,
    4-(2H-tetraazol-5-íl3fensl-2-merkapto[l,3]iíazol[5,4-b]píridio~5-ii(2-metilprop!l)katbainát,
    4~kíőr£enii-2~meriíapt<s[l,31tiazöl[5,4-h3phádín-5~ü(2-metilpropíl}kaxbauiát,
    4~eíanofetiiI-2”merkapto[l,3]t5azol[5,4-b]piridio-5-il(2-mettlpropil3katban5át,
    4-(3-lndröxÍ5Zoxaz<sl-5-il3fenll~2-me!-kapío[l,3]t!azoí(5,4-bjpirídúi-5-íl(2-metilpíOpil)k3rí>amát,
    4- (eianomeüI)£enil-2~merisapio[l,3]tiazülí5,4-h3pirídín-5~i1(2“metilpr<5pil)karbamát,
    6-((((2~tnerkapto(l,33bazol(5,4-bjplridín-5-ü)(2-ínetilptopll)anús5;y]katboníl}oxi).hexássaY,
    5- (lH-tetraazol-5-il}pe5ttil-2-meíkapto(3y3jtiazol(5,4-b3piridin-S-ri(2'Kietslptop5l)k3rbamát,
    4-((1,1,3,3,3-ixmtaílnotpropd}ox5]fe5tik2-o>erkapto(l,3}t!azol(3,4--b'3piridla-5-!l(2-xoetílpröpil)karbainát,
    4- (am5ncszullbntl)fenÍl-2-nterkapío[l,3'jtiazol(5,4-b3píridÍ5t-5-il(2-metdprop3l)karba5r!ilí,
    5- (C2-ro«rkaptö[l,3jtiazol[5,4-b]p5rídin-$-tlX{[4-{trifíu<srmerii}ientl]oxi;kaTbonii)amhiojpenbkss3Y,
    5- {(2-merkapto{ 1,3 ]tlazol[5,4-b]pirid:ht-5-iÍ3((pÍ5ÍdÍ?i-4-itexi)katfeoninsnnno} pentánsav,
    -315-[(.2-mtVkapto(Í!3jlí;izol(S;4-bjptrid!n-S-il)({(4«2H-letrw:nl'5-iI)&aö)oxí}kMmíűl)im«uo]tx!mvánsa.v> S-((((4-klé»^ilMj}&í»boaíl}(2-mí2Jcapto(13)tíazol(Sx4-b)plriám-5-il)ax»íso)p<aiU»S8.v, 5-({((4-d{ino{bniÍ)síssjkari50öil}(2'SSierkapio(l JjÍiszoijóA-bjpmdín-S-sHgmÍíyolpeíídsnssv, 5-{(((4-(3-bldn>.xiíZííxsz&I-5-i0(«mVjoxí}kat'b!>n5l)(2-s»erkapto(ls3]bazí>l[5>4-b)pmdm-Sil>mlnojpeí3tástsav,
    5 5-(({(4-(cj<snometn)íesd]ox3}karborsd)(3-jn<skapks(l<3jdx;iísl(5t4-bjpkldin-5-ÍÍ)m55ím>jpeníünsav, b’({({4-ksdjoxib«lilX2-me!'kapto(l,3).tiaxo.i(S,4-bjpl5-idm-5-jl)an3lí3Olkarbí>nll}5íxi)bexánssv, F-^-merk^útfkJjtiszölfS^'bjpbidisi-p'ílXlíóXiH-teís'aazol-S-illpendijOXíjkarbömlXnúsojpmJtánsiiv, 5-((2-merkapto(l,Sjdas'.olCSM-bjpbádm-S-iOK {4-((1.L3.3s3-p«síaSuorpr!>pii}oxi]&xúl}oxí)karbonn]ammoi' peatánsav,
    W 5-{({(4-{aminí?sxisl&nil}fí«3ÍÍjoxí}k5ub<3m0{2-me5kapto(lí3jd3xyl(5>4-b]pirid5n-5-d)ainmö)pe»lánsav, 4-{ίπ11ηο5'ί5ϊ0ίϋ)ίδη11-2-ίο«^3ρ!ί>( i^JdwKJltS^-blpsídin-S-^XlH-teííWsol-S-íöbatíilkarbamát, p!ridm-4-íl-.2-mes'kapto(k3'jtmzol(5s4-b]pbidb-5-Ü(4-{2H-tmazí3l-5-ü)bubi'|karbsmáít Ή2Η-{βϊτ»33Κ>1-5-χ1)δκ»ϊ-2-ι»0ίί^><ο(1>3]{^οΜΜ·^}ρ^^“5*0(·4-(2Η-ί«Γ833»ί-5’«)1>»81|&βίί>®0Μ, 4-klórfeí5lI-2-m«ykspto(k31bszol[S,4b)plrídls-5'íl(4-{2K-tedaazoi-S~5l)bu.di]ka3-bataák
    15 4-c5aí5ölesil-2-mmkspto(13jriazoi{5,4-b>ifidm-5-ll(4-{2H-tetFS8Zol-5-ll)budI)kaíb8mál,
    4-(3-bs!lroxl!zoxaz5>l-5-ii)f«3ll-2-merkaplo(l,31t!u?:ol(S,4-b)plriiXn-S-ll(4-{2H-5em&axol-5-ll)lx5pl}karba5mU,
    4- (í:íat3om«li)fenll-2-s5serknpío(l,3]ts3zoi(5,4-b)pÍ5Íd)5t-S-5l(4X211-te5rí53zol-.5-lI}butli]kafbijmsk b-({{{2-m«rkspto(l,3]l!axol(S,4-b)pirídk5-5-ÍI)(4-(2.H-dííyw!ol-5-sl)but!l)as3lí5o)kmbo3dl)CiXi)bexánss.v,
    5- (lH-telrs3z»i-5-ll)pem!Í'2-m5s-kapí<s[Í3jbazol{5,4-b)písidkí-5-5Í(4-(2H'teü-aa2ol-5-!l)bm5llktó5i5Jsát,
    20 4-((1,13,3,3-ρ€ηΐηΠ»οφΓθρ11)οχ1)&ηϋ-2-:55ϊεί·ΐ8ρ1ο(13)1ΐ8χο1(5,4-0)ρ5?^1β-5-ί1(4-{2Β'ίο0·33Ζθ1-5li)b5slii)kajbs!5sák
    4-{<s5ssnossuirimli)fenll-2-merk^3m(l,3}t5S3:í>l(S,4-b)ph'sdín-5-!l(4~(2H-teíraa2<sl-5-il)bu5i1)ka5ttMuák 4-(Piflucssxnelü).fesii-eíli{2-m«5kapto( 13l5ií!xol( $s4-bjp5ridln-3-n)karbaméi, pirláln-4-íi eiü(2-mericí5>tt^l3jÖ82»l{5>4-b)piriáÍ55~5«dl)kari>aarf4,
    25 4-(2H-íek5mol-5-lÍ)£&sil-eíil(2-meTÍmpís>[ 1 ;3)t!azí3l(5,4-b)plríábi-5~ll)ka5b3mát,
    4-klórreníi-ebl(.2-5serl£Sípto(13)t!a2ől[5s4-b)pÍ5'!din-5-il)kaj'bamsk 4-cia53offeí3n-eíli(2~me5fc3pto( 1,31ilazoi(5,4-b]piridl»-5-ü)karbaj»át, 4-(3-hid50X!l2ox;5xol-5-:ií)fe!jn-edl{2-iKeskapto(ls3)tí<izo1(5,4-blpirídm-5-sl)k<irba553.ííí,
    4- (cla!5Ci5ne5ll)fbnii-etll{2-merkaplo(13Jti^öll5.4'b]pi5ÍdM3-5-li)kMb<!!nát,
    30 bX{(etíi{2-!serk&ptoíl,3]t!SZí>l(Sy4-b)pk!dffi-5-!Í)am!!ío)karb5>«Íl}oxl)bexá53X3v,
    5- (lH-tetmí3zol-5~il)|xmtll-eííl(2-5Ssrk8pto(i,3{tlazoi(5,4-bjpjriáln-5-i?)kad3íimáí,
    4-({ ? J 33,3-pet3t88öorpt«pil)oxiJfeöíÍ-e4sl(2-«5eíkapto( 1,3jt55m<5,4~b{pmdk5-3 -íl}karbaíKák 4-(ml!3oszulfoml)íbnü-elö{2-s.'öeíkspís>( 1,3]d&x«>l(S,4-b}pir3dm-S-ll)kMbasí5átt 4-(ü'íl2t!örtr5eí5l)fensk2-merk^£o(lí3)tlazol(5,4-b'jpiridb5'5-ll(Í5.tebl}ksíba!X5át,
    35 pb!dúí-4-!Í-2-merkapio(13Mszol[S,4-b)plrid.b3~5dl(335ebl)ksrbas'id.í.
    4-(2H-4ewzoI-5-ll)i:b«lI-2-S5efk8pm{l,;>'jbszo.l(3i4-b)plrid!n-5-!l(5Sedl}karb3mái, d-klórfeísll-i-meí'kajípXUjdaz.oltSsd-bjpb-ídIn-ó-illKíetinkiuimsxísk
    4-5:ΐ853θ£®ί!ΐ-2-ίί3ί3·ΐ05ρί0{Ί,3]11ηχο1(5,4-Β1ρή1<1ΐΓ!-5-5ΐ{η3ο!0)1ί3ΓΕίηΗ<1ρ
    4χ3-Ε!45ΧϊΧ!ΐ2θχ^£ο1-5-5ΐΧοηί1'2-η3«5Χ3ρΐο(1,3)ύδ;ίβ1(5.4-^ρΗΧ11ϊ5-3-1Μη5θΡΐ)^ί?^3ηήί.
    4-(e53mojstetil)fe3til--2-me5kí3pto(l>3]t3a2o)(5,4-b}pídá3st-3-3)(5335íÍÍI)kaíbaí35;h, ó4í((2-mefk^!t<s{b3}iiaz«l[5,4-bjpjrídhS'5-il)(«!efil)ammojk3ríj<jml}öxi)hexássav, 5'(lH-ieh‘w;í>l-S-ü)penöÍ-2-ínerkapt<síl,3Jfiaz<5l[5,4~fejpiriáÍK-S-Í5(mef.ü)ks.t;bísmáf> ^{(Ι,Ι^^^-ρ^χΙδίΐΊΚκρίΌρΐΟοχΐΧδϊΐίί-Ι-'^βϊΚ^^Ι^ΙΐΜ^^Λ'^ΙΡ^ϊη-ί-ίΚη^ΙΙτδ^ϊβ^, és
    5 4-Camwxtzu{ftxtí1Xtól-2-m.aiapto[1s3}tísxol[5»4-MP^®-:5*ü(a«áü)kMh«m4^ vagy ezek fannakológiailag alkalmazható sói.
    5. Sejtzobazoivegv'Öiet a következő ttreido vegyületek közül megválasztva; N-CS-titejkapte-sJ-bemítdiazol-ó-dpN-l'l-metiletUkN'-rd-CtnnuemetílMeoiilkasbtaJsrUi,
    1Ö N~(2~®<skapío» I ,3-be35eotísz.ol-b-ilXN-(í-metsletil)-N’-p3ndt5t-4-3lk3rbaa3kk
    4-((((2-taerkspto-l!3“benzotlíszöl-f?~siXl-tsteiilető)amine]ksst>et3iIlam.isto)benzoesi«'> N-(2-tniak^ste-13-be55zeftiazol43-3l)-N-(Í-meíüe6l)-N’-(4-(2H-tetmaaol-5-3Í)leml!katbamid, 14s-{4-e3at3ofe33Íl)-N-(2-5?5orkapto-13-l3e5tzotiaiíoI-6-íl>-b<-(l-353.tS3let3.1)katbat33f3l, N,-(4-(3-b3drox35soxaaísl-541)ftmii'j-N-{2-msíki3pto-i3-bem5i>t8azobó~sl)-N'-(l-5tt«tüetil)ke343S53iíá,
    15 N’44-(olsj3Oín80i)feí3.5l]-N-(2-ssefkapm-lJ3benzodtÍZol43~ü)-N'(l-met5l«íil)karbsíoídÍ SX{((2-merkapto-U*h«3Wtía3»h6«áXt-^ü«^l^ö>»lkadM»ml|saö»p^í3íámv, KM2“ü3etk3pk>-l.,3-be35Zot3SZol-ő-ii>N-{Í-353s43leí3l)-'N’'-(5--(IH-tetraazol-8-5l)pet353)}ka33at3tid> N~{2-m®-kapto-13-lxmzottazol-Ődl)-N-(l-mo61eííl)-N’-{4-('(l433J-peataS»otptop5l)oX5]ftmti)knt;b3nütk 4-({[(2-metk3plo-lí3-bm5®e>fiazol-§-ilXl-metlIebl)smlí50jks5bo5iií)a!5tmo)lxmzolszt3Ho53a5nidt
    N-(2-m^k3pto-13-te^ötíazol-b-il)-N~(2-mefíÍptt>píÍ)-N’-piridim4-ilteíba5sid>
    4-( {[^-taerkapfo-1,3-l5enzo6azol-Ö- ílXk-mmiiptopiOemmolksrbtmil) ammojheessjmv,
    14-(2-ínetkapto-13-l^szö6asol-ő-5l>-N-(2~metiip3-opü)~Ms-(4-(211466^01-5-51)1^511.^^385850, N’~(4-csanofeJÜl)-N-(2-5ra8í'kapto-l,3-be»aotla:<8>t-ó-íl)~?4-(2-metjlpi'<?pii)katb<3mld>
    25 N'-[4-{3-hldn3XÍÍzoxasÍ3l-5-'fl)fe55l]-NX2~mefkapto-l,3-beiX£Ofí8zoUó-ü>N-(2'metllpropií)ks5'ba55Síd, N’-(4-(cta5í!>mtdll)fet33l]-N-(2-x3ietkt3pto~l3-bos33U3tias:ol-ö-ilX)4--í2-53i8tjipfopü)kaíbat33id> ö-({((2-5nstkapio-13-be33zoí3agí>i-641)(2-metíipíop3l)at333So)katbo33il)am853o)hexássev,
    N-(2-5t3«tkapto-1,3-bes5Zotiazol~ó-íl)-N'-í2-535e61ptOptl)-N!--rS-( 1 H-tetraazol-5~sl)pesttllkatbamsd, N-(2-merkapto-Í3-bet8Z85tiazoi-6-5Í)-N>‘(2-metüptopíl)-'N’-14-((l>133>3'pent^»taptopiOoxijfen5l)k£ttbams<),
    30 4~({[(2-mt3kapto-13-beí8zo63Zol-í>’5l)(2-55t«tüpn3p5l)ai«i5to)kaíil35>ts3Í)smí5ío)be85zobzt3lfbí3aí35Íd, N-(2-5setki-5pto-l,3-beí3Z5>iiazoi-6íi)-N'(pirídb3'4-slíí3eíílXN?~(4-(tdfíuortt3etiÍ)ies5tl)keí'ba50td,
    4-({((2-meíksípto-l}3“beszoSmol-öilXpmáfn-4-3l5t3aiÍX5nb3o)ka?bi>t8ái)e5í35t3o)btí85zoesav,
    N-(2-m®kspto-13-^-8^00^01-0-51^14-(^355463--4-115350151)-^-(4-(21-(-10^8^201-5-11)^051)1:.8^500514,
    35 N1-(4-eíanoíe5tilXN-{2-t53etkítpto-l3-beozotb3Zol~ó-il)-N-(p3rtd353-4-ilmetil)foírba»5kl,
    N’-{4-(2-htdtox3Í20xa2'.ol-5-sl)fo335l)-N-(3-otes>k;tpto-l,3-betízol3aÍtoi-ó«5l>-N-(píridÍ3t-4-ilmetsl)katbai35(d>
    N’-(4-(oiat3omedl)fe53iri-N-í2-s33tírkapto-13“bett;íoba20Í-é-sl)-N-(pk3dís-4-3)m«tü)ka3ba3S3isÍ, δ-({((2-33Χ^ηρ&>33~6θ85<Χ>5ϊΧ?.θ1-0-ϋΧρ0·141θ-4-5|553«ί11)ΐ3Χ53ΐ3355^05ΐ3!3533ΐ)8ίϊ3ίηθ)6θΧδ538;3ν,
    Ν-(2-5ϊ3«5&ηρΡϊ-1,3·4>ο33ζο5ΐ3ζο1-0-3ΐ>Ν’-(ρ1ϊ1{163-4-3ΐί'3ϊθ6Ι)-Ν^-[5-(1.Η-3οΡ8θζο{-5-ίΐχχ;δΡΐ|Χη43»ί535{1,
    - 33 N-(2-merkapío-l,3-benz0dazol-S-il)-N’-{4-{(l,l,3,3,3-5>««tanuorpropil)oxijfenil{-N-{piridin-4ilffi«il)karbamsd,
    4- ((((2 «m«rkapíö-3,3-henzoíiíiZol-ő~ii)(piridin-4-ilmed])a}sindjkMb€mil}amiuo)beí3zolszuIfoí!amÍd.
    5- ((2-merkapto-l,3-be?3ZOt!a2OÍ-6-ji)({(4-{triíluorn!etil)íésil]3n3jno}karboí3Í0<3mino]per1tánsav!
    5 5- {(2-saerkaptíx1 jS-benzobazol-b-üXCpáidií)-4-ilaasi»0}ksrb0nil}aínino}pentáasav(
    4- { {[(4-karboxilxttü)(2-metkapto- i 53-be«2»tjazokó-iI)aauno]karboaü}amíao}ben35oe8avs
    5- [{2-·^£Γ^ρΙο-Ι(3-ΰοηζοη&ζο1-6--ί3Χ{(4-{2Η-&ί^8ζο^54ΐΧ<®Π30?^0Α^ΰηΠ)&ί»ίηο]ρ£ηίύβ8;$ν, 5-({t(4-cíani3feniI)ammo]karbomn(2-nserkapto-l,3-he«zodszol-d-d)aísjubjpestánsíívt 5-[({(4-{3-hi<kx>XÍÍzc>zazob5-d)fen!l3am3no}kaib(Xiil)(2-merííapiö~l>3-benzs>iíazöi-6-ü)amiao'jpeíitán8avt
    10 5-({{f4-(e3&a0ínedl)£mnjan«Ro}karhönn)(2-merkapt0-l3benzöbazöbfoü}ariWio]peniá8say, ő~(([{4-kmhoxíb«fo}(2-merkapto-13-lx®zobazöi-ó-n}aniinű]karboíú!}amwíi}hexánísav,
    5 - [(S-merkapto-153-heHzotiazöl-ó~il}( {[5 ~(1 H-tetmzol-541)pentU jamino} karb<ffiit}anriao}pemánsavs 5-((2-merkapto-l,3~beRZOtiazol-6-!l)(( (4-((1 J,3,3.3-pení3rtuorpríjpji}oxi}&nsOaiubio)karbonil]aH3Íno{pestáus&v,
    15 5-[(((4-{anün0szulfi>nn)fenü1ajnmo}karboml)(2-merkapto-l,3-benz<!tiazol-§--il)as«m<5]pestásvsav(
    N-(2-merkapto-l 3-b®as»tia2»t-6-ii)-N-[4-{2íl-tettaa3»Í-5-sl)b«Jil]-N'-í4-(triflu<m<ttü)fml|kaíbajnid, N-C2~meíkapto~l>3~b£nzoliazel-foü>N’~pmdm-441-N~(4-(2H-te£raazöl-$-d}bufo]karbarmd, 4-(({(2-m8rkapfo-í!3-benzotiazobb-d)(4-(2H-teíraazoí-S-d}butiilamiíXs}kÍ8bo3!Ü)airsmo]beí3zoesav, N-ö-tnark^Jto-US-beazoöazol-d-íO-N-íd-flH-tstraazol'S-ilJbubll-N'-íő-CSH-tetraaxol-S-iOfeniljkartjamsá,
    20 N’-Cá-cíanofímnyN-CS-merk^to-OS-bes.zöttezol-é-jO-N-íd-CZH-teb-aszol-S-iObubljkarbamsd,
    N’-(4-{3-kídmzÍ!Zox3zobS-il)fennj-N--{2-m«-kapfo-l,3lx;öZ0dazol-6Íl)-N-i4-{2H-tettaa.zol5-il)butd]karbaínldí
    N’-(4-(eía.«ometil)fe5ul£-N-(2-merfcapti>-l;3-beja20bazol-641)-N-(4-(2H-uar<iazol~5-{l)bRtirjksrban«il( δ-[({(2“Βχ^8ρ®-13*^β»®ο^0ΐ·δ-8Χ4-(2Η-ί<^ϊ8»ζο1“5-}ΐχ>00ΐ}8»«βθ}1®ί1>θ0Χΐ)8®ίηο]ίι«χ&38»ν,
    Ν-(2··?η«ΰ;ζρέ0-ί,3^«33ζοίί3Ζο1-6-ί1)-Ν-[4-(2Η-ί80·δ&ζο1-3-Π)0πίί1]Κί’-(5-(1Η4©ΰ30Ζθ1-5~ϊ1)ρ0ηο1^3438Π354,
    25 N-(2-markí5>to-l>34se«»>tísa»l-Ö-i0-N,-{4-ÍCl,í33»3-pe«tafiö<ap«^ü)oxj3ÍB8Ö}-N-(4-'(2H-tetraa3!»l-SíljbatiOkarbanxá, ^-l({(2~msrkapto-l>3-beszotiaz0b6-il)(4-(2H-íetraaz0l-5-d)bütirjammo}karböníl)aí3iinojbenzolszalfoRamíd! 4-(ptílm>nnetil)fend-'2-meíkapt0-1,3-l>Ci3j»Uazöl-6-!Kl-meliletiOkarbamát, plrídín-4-íb.2~merkap£o~ 1,3-benzot.’3zol-6-k(l -metíletü)karba»sát,
    30 4-(2H-tetmaz<d-5~U)feud-2-ínerkapto-l!3-ben2otiazol'6-il(l-m«ileül)kaíba!Xíát,
    4-klórfcml“2-merkapío-1,3-benzoöaxoi-d-ik1 -mebietiljkarbsinák
    4-c!aaofend-2-markapío-3,3-ben5%>ilazol-6-il{l-metilmíl)ka.d3amá£,
    4-(3-kidroxsizoxazok5-il)feml-2*mmkapfo-l,3-beaz<sbaz0l-ő-il(l-metilebl}karfesmák
    4- (eÍsnometd)fsnü-2-metkapto-l!3-benzotiazol-6-il(l-metskídl)karbamát.
    35 d~ ({({2-merkapto-1 jS-benzödazöl-d-üX í -raeli3síil)am®ö}kaFhöml} oxOhexánsav,
    5- (lH>teím2ol»S-ü)pentíI-2-’jn«akaí>íO’l>3“bea2Ptíaiíol>6-tl(l-ö}etile{il)k8íb«ta&s
    4-((1,1,3,3,3~P«5R4.nu<xp3Op5l)oxí.]feml~2-meí’kapto-l ,3-beazotiaz0l-6-k(l-mebÍetU)karbaÍ«át, d-CamlsoszulfoniOfeüt-S-mefkapío-kS-benzotiazcl-b-iXi-metskífeOkMbamát,
    4-(tnn«ormgtíl)fenü-2-merkapto-l,3-be!5Kotíaz<d-d-41(2öietilprc!p!l)k3rbaaiái> pirídts^-ö-S-merii^to-I^beftStótiazol-'ő-nCS’SMsJi^rí^jöicsrbmtó,
    4-(2H-!etríiazobS-ií)fenil-2-m«rkapto-l,3-bex3zotiaz£íl-6-!l(2-meíkt»opü)k3srb;imát,
    4-tódrfenjk2-merkap?Í>ri,3~be«;yxiszol-ő-ii(2~mettlpropiÍ)kaí'bamáh
    4-οί2ηοί0ηΠ~2-ϊ;ι«93ρίςίΈ.3··ό«ηζοϋ;5Ζ<!ΐό'ί·(2.ίη··;ί4ρΓορΰ)1:3Γ0δη^$,
    4-(3“bidroxü;5C!xa2ok5-íl)feníl-2-inerkaptOíi3-bes5zoüazoíÓ-sl(2-metílprcspii)karbsmák
    4- (cianonseül}feöÍl'2-merkapío-13-benxotia5'.oí-6-d(2-'metilpÍOp;l)kafb;unáí>
    6-{ {[(2-merkspto- í ,3-beB2K3ísaa:ol-S-ÖX2-caeti^>ropü)«miao3teboail}oxj)hexánsav,
    5- (ÍHxeUaazx>i-5-k)penbb2-i«erkapío-h3-bea2öiía;x>b6-i;(2-meíslpropír!karbain;k,
    4-((1,1333«peuts^u<apropö)oxt]fi»ii-2-'ma:ÍKaptö-l,3-beaa90tia35ol-d-ü(2-mítólpn}pil)karba{»át,
    4~(amía«szölftaai)fe8íl>2-aiöEksg)to-l,3-be«»»tÍa2»M-tl(2-a}(«apK^jl)kaífea«ját,
    4-(trifluormebi)í5ínil-2-merkapto-l,3-b<'nxotias:ol'6-n(piridia~4-ilmeíil)karban3át, pl rídi Κ'4-il- 2-merkapto- 1,3~bsnzoíi3zol~ó’i1(pmdín'4-3lmetü)karba.mát>
    4~(2H-tetfaa2ol-5-!l)fes!l'?.-merk3pío-),3-benzoba2ob6-!l(píriá!n-4-nni«il)karbarnát,
    4~kk4rfemi~2-merkapto4,3-b£nzíüaa0l“só-il^í«dm~4~ilömtil)karbamát,
    4-aaaofeoik2-ni«toa^>to-13-l»352Otj4zol-6-^»»día-4-am^3}kaíimát,
    4-(3-hidroxiÍ20X3zol-5-il)fenii-2-merkapío-l,3-benzotiazob6-d(piridk5-4-ibnAiökarbamáí,
    4~{esanömeü!}í<mib2~merk&pto-í3-b««2Griü2<útó-iI(pÍridia~4«ilm£tíí)kafbaffiái, ő-({((2-m<skapto-l,3-benzs>ba2ob6~iiXpirid3s-4-ilmíSÍi)a{3isno'jksrboml}oxi)bexútssav!
    5χΐΗ~ί«3τδ3Χο1~5~ίί)ρ€33ίϋ-2~ηϊΕϊΙί8ρίο~ί.3-0βηζοί!32θ1’0“3ΐ(ρϊί·ϊίϋη'4-ί1πϊείϋ)1:<ί303ϊπ.4ΐ>
    4-(( í, l,3t3,3-penta8uorpropü)oxíJfoül-2-merk£spto~i 3«bma!otíaa»í·->5-H{pírídm-4űlmed0karbamáb
    4- iaminosziiSfcí'!ÍÍ)S';niI-2--Hierkap;í>-L3-benzoüazobó-n(psi'ídia~4-bmetd)karbaa!;k!
    54.(2-'íníTkapP>-i!3'-beö;®t;2Zol--6-!l)({(4.(trinüonnebl)f«nil]ox:lkaí'bonb)a;3:5Úio}ixts3tánsav,
    5- {(2-mö'kispto-l,3“beöaotia2ob35-ü)f(piridín-4-iloxí)karboRinamin«}peakÍms&vs
    5-((2-merkapto-l,3-be«aodazeI-6“üX{{4-(2H-tefcraa2ol-S-U)fenll}oxá}karboail)amino}pentá{3sav,
    5-({{(4-ídMeaü)oxj3ÍcMboöíÍ}(2-mcrfa^t<>l,3“beözot’8SK>í-^-íl)ajabK>1peRtáasav,
    5~[{[{4~danöfefiil)a\íjkarbönü}C2~merkapto-l,3-beazöb&züI~d-íl}ammo]psntónsav,
    3- [({(4-(3'b!droxiízoxazöb5-!Í)fenü]ox3}karIx3R!Í)(2-meíka5)tí>-l,34>«íixobasobí3-3l)amiRo}pentáj>savt SXCtHTáanomHüXeninoxQkalwai^-makapto-U-benxotiazöl-bXOamiaojpentánsav, ő-({{(4-karboxib«ülX2-mefkapto-l,3-benaöüazöl-ó-il}ímiíao]kmbönU}oxs)hsxáí5sav,
    5-{í2-merkaptó- 1,3-bensoÜazol-á-üX ((5-( 1 H-teteaa2ol-5-il)peKbl]<sxí)kafbon!.l)amino]pentá3u;av, S-fCS-mes'kspto-kS-IxmzotíaKol-b-iOfC {4-((1,1.3.3,3-pema8uorpropíl)oxi}fesP)oxi)karfei>m0mnin<3}pentóx3sav, 5*Kn4~(ínrünoszul&nü)feiirjox.i}kaíbo3illX2-merk£ipto-l,3-tesmoda?.i>i-6-ifpunmojpeníánsav,
    4- (íri8ucrax:íü)feníl2-3serkspto-l,3-lx5azoliaaol-b-il(4-(2'H-tetóaszol-5-i?)butii'lk;3!ri5aináb
    4'(2H-tetraazol-5~il)fenil-2-iRerkapfo-l,3-iXÍíiz<5tiazoí-b-il[4-(3H-tebaaxol-5-ü)butb]kÍ»bam;k.
    4-klórtenil-2-iserkapto-X3-beíUotiaaokb'il(4-(2H-lfitraazöl-5-íl)böfiljksrbamáf(
    4-dauofenil-2-3«erk^m-ií305enxotlazok6~il(4»(2.H-l:«tí'aazol-5~ü)butil)kajbamát>
    4-(3-bídroxitóoxazol-5-il)f«3Ü-2-makapto-l,3-bí;sz»íiazol~b-!S(4-(2H-letrsazol-5-íl)b53.íii]ka!:b&máf(
    4-(«3»anomei!l)fsnii-2-íHerkapto'ls3-beRzoba?Á>i-6-íi(4-(2H-rekaazob5~ü)b»tinkarbSínái,
    6~[{{(2-merkapto- k3-ixmaotia2öl-6-d)(4-(2H-f«ri;5az:ol-5-il}budl)amtooi}k53rbon!l)ox3jbcxáí3sav,
    4-((1,1,353!3-{X5maíluorpropll)oxl]fonil-.2-5nerk£mt{>-Í>3-heazcllazoi-6-il(4-(2H-t«tmzol-5-5l}b«hljkarbsmíU!
    4~(3K5«5os2:iiilbsill)le8il-2-t33ak8pt<Í-13-be8zotlszol-6-il-(4-(2H-3etraaz<3l-.5-ll)b35tsllkí3rb8s33át(
    '.?~(2-533erk^5to-l,3-be55zotÍ3Zol-6-ilX2-tloxoimÍ3fezolldás-4-O5!3,
    5 3-(2-merksplö- 1 .ő'b^zodiSzol-ó-iD-S-eísl'S-íioxoisssIdíSzolldsn-d-ori,
    3-(2-as«d«3ptö-Í t3-benzob&zöl-b-5.1)'S-(Í2opíopil)-2-tioxobnláíZobdln-4-on,
    3- (2-^3^^10-1,3-1505^0^18201-6-11)-5-(570^111)-2-00^01^14820154^-4-0^, ;t-(2-merls;^te-l;3-beí52oll{5Zol-§-jl)”5~(2-inetlls2ulfiS}iU-otH)-2-íloxolJHida2olxUn-4-oí5í €5~[(2-meíUpropil)a5Hmo]-l,3-bonzotia2ol~2-iíolt és
    10 4“fl«ee-N-ízoprtspiÍ-NX2»m«k^tóbenzo(á|tlazol-6«ll)bmx5K>tolf<WJnld, vagy ezek fartsakoiágísllag alkalmazható sói.
    6. Az 5. Igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő «reldo vegyületek: N-CS-íserkapto-ljá-boirtOtiazol-d-ilj-NO-metíletill-H’-fó-OdfluomredOfenUjkedsamld, i 5 N-(2-oxaki3pto-l ^-ixmzotiazol-ó-iO-N-Cl-inetUedO-N’-plridsn-'l-s.lkafbamírk
    4- {{((2-me3'kapíO“l,3-be5rtot5i5Zol-6-slXl-met3letd).'»n®o]ksrt>or5iHa5nh5o)ben20e8av. ^-(2-50^81550-13-0055:20138201-6-11)-14-(1-0551110111)44^(4-(211-100:83201-5-0)10011^310353310,
    N ’-f4-ei<3Koíes.ll)~N-{2 -merkapto-1,3 -feeazeriazoM-il>N-{ 1 «nsedhrtüjkatbasMá, N>-(4-{3-hk&«>xjlzo!xmK>l-6-5l)ieösll-N-C2-merkspto-l<3-be33ZOtl53Z<?l-ó-il)-lN-(l-53irtilet3Í)k8fba383‘.d,
    20 N'-(4-(es<3non3et!l).fesiil-51-(2-mí5íkapto-134x;nzotlazol'6-iÍ)-N'-(l-5selíletil)k<3rbsmld,
    6~( {[(2-snerkapío-13~bmszotlazol-ü-llX l-meöletö)amtao}ksedbmö>amme)hesánsav, N-(2-3ae5Í^3tO-13^!5ZOt53ZOl-Ő-5lXN-(l-m05Íletl1)-N>-(S-(rH-teÍ3f>mol-S-Íl)pgSí3'jk8Ste3ld,
    N-<2-m<zkapte· l3-benzotl5izol-ó-ü)-N-(l-metlle3li)-N'-(4~((13 Ö.SjS-pesxtislIiiotptnpll.soxijlersil.lksrbasníd, 4-( < [(2-s»erkapíö-1,3-be55zotl3Zol-ő- Ιΐχ 1 -metlletil)aj33Í8.o)kaiÍxzüí) ammö)benzoiszalíb»a»Hd»
    25 N-(2-!35erk8ptO-Í3-be55ZOtl32í3l-Ó-Íl)-N~(2O3Ot5ÍprC>pll)--N''-(4-(«lSuöm50tll)foí5li)k3tb83rtld,
    N-{2-n3<s5k<sp5o-l,.3-bfiszo5iszol-ó-il)-N-(2-533t4llp8>pli)~N!-pir5dÍ55-4-ilkí5rb88iid,
    4-({((2”555Ork8ptO-l 3-be53ZOtÍ82:ol'$3lX2-Ö30t5lpropll)i585Í53Ojk35'b<SS5ÍliS3ll530)brt5Z0eSSV,
    N-C2-merk;5pto-l3-b«í59OtÍ3zol-ó-il)-N-(2.-mstiÍp5:i>pl0-N’-(4-(2H4t?b-a3zol-5-íl)fe{xll]k8iÍJ3í3«d,
    N’-(4-ciaí5ofös3il)-N-(2-5netkap8xl3~be5iíx>5!3zol-55-ll)-N-(2-msdlpr55píl)k8íb3EE3ld,
    3Ö Ν’-(4-(3-ΐ55<1Τ0Χίΐ2ΟΧ3Ζ0ΐ-5-ί1)ί83ΐ1Ι]-Κ-{2-ί3505Ί:^3ΐθ-13-ί5«ί5®0ίϊδ2θ1-6-5ΐ)-Ν-(2-®0ΐί1ρΓθρ11)1ί35·(>8ί55ί0, N’-(4~(cl833<3mettl)femlXN~(2-a3sskspto~13-ber5zotlazoS-6-ll)-N-(2-,m«t3lpfopll)k8rb35SÍílí
    6-({((2-mrt'k8pto-13-b«s5S:oiíS2oi-6-ilX2-metiipröpiI)3mi55o]k55i'bo53ll)s5m3sio)b«x5ÍfSssrv, ^-(2-553^3^10-13-1^1580118201-6-11)-^-(2-533813010^11)-^-(5-(111-50^85501-5-11^500111^5)5855114, N-(2-mork53pto-13-beszoliaiíol-b-ll)-N-(2-58etl5p3'opil)'M'‘-Í4-((l,Í,333-pentn(luosp8>pll)oxí)lemÍ)kai'bss3isd!
    35 4-({((2-333ísl;5pto-Í3-bo55zoti8zoÍ-ó--ilX2-5n«tiipi5>piÍ)a58ms>jkarbct35Í}8n3.lí3o)beí3zol.ssuÍfo!rttmsd, K-(2-míZk^>tO-13-b«J8etÍa2«lrő~|lXK-(pm4m<4-llm«^l>N’-(4Xüífi»5»m«tól)f!mÍ0kstbamjá, N-(2-335«rk3pto-l,3-bes3zotiszol-ő-ilXN’-pis'idín-4-lM4-(plridí8-4-i;mot3l)k53rb803ld,
    4-((((2-58^8ρ1ο-1 ö-benzotiazoi-d-íiXpi'rtdás-d-ilssetlIpímisolketbosil} atölnoXxmzoesav, 'Ν-(2-53^5ψΐο-1,2-1χϊ53Ζ53ΐΐ8Ζο1-6-11)-Α^(ρίΓΐό1η-4-11?35ί111)-Νν-(4-(21·1-5θθ·83;«ο1-^11)1οη11>85ΐ385?5ΐ4
    - 36 bl>-'{4-OÍa5'xOfeSÍl)-bl-(2-morkaplO-l,3-ben;tO«820l-Ó~tl}-N-{pír5dÍSl-4-llm«dl)karbasnkl,
    N’-(4-C3-h5droxü;mxaz<>l-S-'5l)íe5ill)-N-(2-medsÍ5p!o~l,3-berkZotlazol-6-il)-N-(píódhi-4-öíS5edi}kaf'bamid,
    N,-(4-(címtQsa«U)fmlj-N-{2-mafe8pto-l,3-í»S3K>ííaa5OÍ-6-li>N-(j>«id.la-4-tfene6t)k«!fcájaíd, d-({[(2-5r5erliapt5>-l,3-benzotls7.í)l-b-Íl)(pl!-klís-4-ifoisxíí}as5'üno'jkarbí5nj.l}sí55Íno}bexán8avJ
    N-(2-mteks^ío-13“fe«»^ti8zol-6-i)>-K-(j>tn^n-4-ilj»eííí>-N’-[S-ClH-tmaaol-Sdí>peBttÍ}kart)aÉ8»á,
    KMS-meílíapto'lJ-beniíistlazol-d-rO-N'-l'd-tdJJ.áJ'P^^^uorpropilbMOfendl-K-ÍpifiáÍn^-dorebl)ksfbasmd.
    d-((((2-snsrki5pto-l,3-beszob5szol-d'íi)(púidb5-4-jlmobl)amlnojkasboniliasu!ní>)benzols2ulibnan5l>d,
    5-[(2-a»iad^to-l,3-be8zotja®ol-6-tlX(14-(triSaQm>«4ü)feaö]aö5»no}karboidl>8}XBo]p<mtámv,
    5- {{2,merkapp>-t,3-benzobazol-6-H}r(plridm-4-daísiao)kafboadj8m:b5o) pománsav,
    4-((((4-karboxlbutdX2-m«rkíípto-l,3~fceKZOí5a?Á>l-6-U)a.m5no)karlx?nil}a5nfoi5)beí5Z5>es5iv,
    5-'({f.í4”<-'im5íd<mil)amk5i5)karbo?ül)(2-í55erkspto-l!.3-benzofezol-ó-}l)am.bmX5«etáns3ÍVs
    5-(({(4-(3-kkkoxöz«>xazol-5-il)feoillas!mo)lia5b<!ailX2-snedíapto-l,3-bos'aí3d&20.1“b-ü}ainí»í>}pe5dáKS{iV, 5-5({(4-(c5.aaooi^d)femi]asíioo)karbomlX2-inerkapto--Íi3-beíízoíi&zol-ó-il)saiino'jpcntánsí5S't b~( l.K4-katboxíbotdX2-m«tkapío-1,3~be8,5otía2ol-d-il)aí5:bmJka!'lx!íiU}ajxik5o)hesá«sgv, 5-((2-merkapm-l,,3-berjzotlazol-6-llX{(5'(lH-teiraazob5-iÍ}peí5td}ansme}karboj!Íl}amim»pealána53v,
    5-{(2-mesXapto~l,3-ben?x>5moS-b-íl)[( {4-((1.1,3,3,3--p«ntaflu<stpröpd)<sai'jfenj,l}gn5mo)katbouíl}íírasso}penbinsav,
    5--(( {(4-{mauK»2«íftmíl)fea0msíöo) ksrbofíitXí-meskspfó-1,3-bmotlaaol-6-tí)ammo]pe®tá»s&v,
    N-(2-!nerkapks-l,3-be«z<sdazol-b-il)’N-f4-(2H-to5sas2ol-5~íl)butd{N'!-(4-ítí-iöuomiebl)feXljk55rbambS!
    N-{2-ms3rk5ípto-:lÍ3-besszotsazol-6-ll)-bí>-pií'ldm~4-il-N-{4-(2H-letraazol-5-il}fenbl]k3?bamki,
    4-({{(2--merkapíi3-l,3-l>enzodazol-6-il)(4x2H-tettw:ol-5-íl)fcutU]amXto)kaí'bönil)a,mmo}be5izomíav,
    N-{2-merkíspío-l,3-beazoíiazí>i-ó-íl)-N-(4-{2íí'teiraazol'3-ü)babl{-N,-{4-(2H-tetm55ZOÍ-S-d)fe5.d]karba!nsd!
    N’-(4-C!anoíeKÍl)-N-(2-oseí-kapto-l,3-bea®:íbíszobd~íl)-N-{4-(2Hrteb-a5i2:ol-5-íl)bobljlcaíbamid,
    N,-14-(3-bláro?ülzoxaz<sÍ-$-ü)fe!jl'j-N-(2-merkapto-l,3-bei!z<sbaKi>l-6-il>-bl-(4-{2H--küraazob5'il)but5llkarbaín!d,
    N’-^Xcíatsomelí.Ofedlj-N-CS-mmkopto-Xl-berízobaiíSíl-b-ilXN-^Xí.H-teÍmazísi-á-iObutdjkaí'barsiid, ó-{( (í2-m«rkapio~ 1,3-fessK^>tías»V6«íl)(4-(2K-t«ársaüsol-5-jlXsaíö]a»»sjo}ka{fe«MJií)ata ÍKo]hexMsav,
    b.í-{2-m«k£ípto-l,3-ben2odazo.l-b-d)-bl-(4-(2H~te5raazol-S-il}b»bíj-N,-(5'(lH-íeí5aazol~5-íl)penííl]k;üba5«í<k
    Ν-(2-5ηοΓ&3ρΙο-13'·ΐ3««ζοό3ζο1-6-11)-Ν’-{4-({14,3,3,3-ροβΐη11οοφθϊρ}ί)οχ5)Γοηί1{-Ν-(4-{2Η-1ο»ηδζο1-5IQbybljkmbmsbd, és
    4-({{{2-mmk3pto-l,3-becí5zobazol--56-d)(4X2H-tob'aa:-!ol-5-5l}b5üdjaniÜ5olkítrbo«ü}a5;úao{be5m>ls2ulb>aas5Íd, vagy ezek femtskobSgiailag alkalmazható sói,
  7. 7. A 6. Igénypont szerisö vegyüleumely (5-|) képletö NX2-merkspto-Í,3-beazolia;eel--b-il)-N-(l-inetjletil)N’-{4--(tfifiuísnnefil}feiiíjkMbaiakl, vagy tárnok bbuj&kelógiailag alkalmazható sói,
    §. Ax 5, igénypont szerkói vegyöletek közé tartozó következő kmbamk vegyületek;
    4-(bi(Xiorn?ebÍ)fe5td-2-í55erkapb>-l,3-beszotkazol--ó--ii(l--i5»iiloíd)kÍ55ban5át
    - 37 páidin-4-íl-2-i»í»kapto-í>3-benzodazokd-d(í-söedletil)karbstnát>
    4-(2Η-ί^Γ^ζο1-5-ϋ)ίββί1-2-δΐ0ΓΐΜρίο-1,3-1>®82»ίί
  8. 8ζοί-6-χί(1-Β«»0β<Π}ίς8Η)»ηύζ
    4-klóríe»il-2-merf<3pto-1,3-bensotiaxoI-6-d( 1 -metíletíl)karbatnáí, d-cÍanoienll-Z-möitspto-LS-benzotiazol’ő-jll I -metiletil)karbansát,
    4-{3-ksdíaxÍ2zoxaaokS-ü)fenib2-sKerkap£o~L3-b£nzodazol-6-ü{Í-meíiIeíii}karba!nák
    4- (eíaHometíi):fenib2-ín«’kapto-1,3-benzütiazol·6-il( í -ni«ileü.l)k&rbamát ő-({[(2-snerfcapto-1 ,3-be!3zot2azol-6-3l)( 1 -«Kníleüljarosnojkarbonsl) oxi)hexássav,
    5- (lH-tetraazok5“n}penbÍl-2-ínfirkapto~ls3-'beais>t!azol-6”íl(l~ö5et5lstü)kMbamát!
    4-((1,1 »353,3’pentsfluorprop}l)oxijfsral-2-raerkítpto- 1 .3-beBZóöazí>l~b-ü(l-metitóBkarhamáí,
    4-(aminos2Xílfet5Ü)fenlb2-m£Tkapto~ í ,3-benzotiszoí-6-il(l -medlehllfcarbamái,
    4-(trinu<5nnet!l)fenll-2-iríerkapto“l,3-benzot!azol-6-il(2-metÍíprop!l)karbsmáts piridin-4~il-2mö’kapto-l!3-benzotiazoí-6-íl(2-met!lpropü)karbamát(
    4-(2H-tetra&zol-5-sl)fes5l~2-merfcapto-l,3-benzíííiazol-6-n(2-mi4üpropil)ksrbair!áí,
    4-klórfeaíl-2-m<mk3pto-l>3-beí!zobazol~6-ll(2-meülp?'opÍl)karban?á£,
    4-cíanöfeRil-2-merk&pto-l,3-bens»tiazoí-6-il(2~ín<4ílpropsl)karbamáb
    4-<3-kidrox»xoxaz<4-$-d)fe5il-2-merkspío-í,3-benzöt!3Zül-feü{2-nwbípropil}ksrbamáí,
    4~(cjMíometll)feii ü’2-í»erk3pto-1 s3-benzobazol-6-il(2-rseblpropil)karbamák
    6- ( {[(2-msfkapto-113-όβηζοΐί;ϊϊο1-6-ίλ}(2~ηκΧιίρΓορ4)δηι;ηο]ί:δί5χ»ί1}ο;<?)βδχί!·3ην;
    5~{1Η-££^δζο1-5“5ΐ)ρδβί^2~3Κ£Γ^ρ1θί.3~Εθ!^οίΐδζον^ϋ(2-®δΰ1ρί'ορΐ1)23ΓθΜηάί>
    4-[(l,l3J2,3-peBtaöuorprop!l)<!xj'jfeí3Íb2-merkapto~í<3-be«zotlazok6-íl(2-metilpropü)karbas3ák
    4-(a3Bmoszuiibad)fct3lb2-Ínerkapto-l!3-benzod3zol-6-il(2-m£tdpropd)karbaxnát,
    4-(trifiu<snneí3l)fe£!sl'-2-ffi^kapto-lí3benzotií3zob6-il(piriáin-4-íhneíü)karbamáb pkidin-4-!l2”mei'kapto-l!3-benz<stí<izol'6-jí(piridirs~4-il£petíl)karbam,át,
    4-(2H-íetra«zc<i-5~i'<)fcnib2-n!erkapto“l>3'ben20baz.0Í~6bÍ(piriáiÍ3-4-3bnetsl)kaíb;!íríáí,
    4-kiöríeiuk2-mej’kapto-l,3-benzot!azol-6-3l(pirí<bB-4-íb33eísl)k;3rban3át,
    4-eiaöofeíi!l~2-rs3erkapíi.>-l,3-l®3izoísazob6-íl(pírídi«~4-3h3i8{il)tebamátJ
    4-(3-4údrüxüzoxazol~5-il)£emÍ~2-«3<Tkapb>l,3~b£K2öíía?oi-ó-íl{pindini-4~ils3e£íl)kaÍ’b3Síát
    4- (<'.ia3i<3metil)fe3iil-2~s3erkapto~lI3-benzodazoi-6-iHpírid3ö-4-!ls3ebl)ka3-bam3k
    0-({((2-ηι«3ί3ρίο-1ί3-1?δ0Ζθίϊίίζο1-4'ϋ)(ρ!ηί1ΐη-4-!ΐ3π«έ11)3335ϊηο]1αιΗ3θ«3ΐ}οχί^βχδηκην·,
    5- ( 1 H'tadaazobS-iOpemsLX-merkspto-1, S-beszotiazobd-ílCplridm^-iixneííljkarbaínáí,
    4*[( 1,1,3 .J.d-íxntalkorpropiOoxijfenil^-rHrTkapto· 5 T’-benaoííazol-ő-ilCpindiíi-TíbnebOkarbamát,
    4- {ammesz3Ufonil)teml~2~öi<Tkaptmi,3~b©s20íi&^kfeíl(piridí«-4dlmeijl)karbaír!áí,
    5'[(2-merkapto-1 .S-beszoíiazokő-dX ((4-(írjfi«0ía3reiil}fei3d3ox3} k{3rbíif3Íl)a3B3iíí>]peÍ3t<ínsavs
    5- {(2-merkapto-l,3-ben;ioíiazoI-&'ü}{(piridin-4”itex5)karbon!l]amb3olpea3tán^v!
    5-f(2-ttjerkapk>-l,3~be33zotÍÍ3zoí-€s-slX([4-(2H-íetra3zol~5-n}fenlljox.Í}ka3-boíiil}as«3So}peíTtónsav,
    ÓXlKd-kióífssulXixílkarbííSiiiKZ-merkapto-l^-benzcítíazssl-b-íOamfeojpeíbáBsav,
    5“({1(4~δΐ8Βθ&βί1)οχφί3Γΐ5θί3.11)(2-ϊΒε!ΐ&ρΐο-1;3“Ρ«ί3ΖοΗί3ζο1··δ-11)&ίηίΓ!<ί]ροΒ{δη§0ν,
    5-[({í4-(3-hjdr<íxÍ3Zoxa2ol-5-3Í)feniljoxí}kírtbosüX2-meE'kapb>-l,3-bsnzobazobf?-!l)ía3iÍ3so]peníánsav,
    S-KO.é-CesaaomeíslXendloxiikarboBllXA-axsrkapto-ko-bensotiazobb'iílamísolpersíásxsav,
    6-(U(4-ksal>oxíb»UIX2-medÍ^>to-í,3~benzot«a2ol-ő-ü)amtaoJtefeoöJÍ}osi^e«ánssv,
    S-((2~aj«k^pfó-h3-beazotxa»5N6'ilX{{S-(lH-te»aa2Ol-$-Ü}pís«y]oxi}k8rbom5)amlap|peatáösav, 5-l{2-!nerkapto-'13-benzotsazoí-ő-il)({ {4-((1,1,3,3,3-peníaílnnrpropii}oxilfenjilosi}tebonilteminoip«ntánsav, 5-({i(4-(amin<5SZtskaí5Íi}feniljo.xi}karbi5mlX2-merkapto-l,3-henzotiazol~6ril>mím5}peníánsav,
    4-{tritluooneiil)feíiü2-5nerkapto-l,3-benzí5t!azol-ő-ll(4-{2H-tetmaxol-5-il)b«íil]k<5rbamát,
    4-(2H-ietrsazol-5-sl)fenjl--2-merkapto-t,3-beíJZOt!azoÍ-ő-IÍ{4-{2H-íeímazoi-5-il)but5Í]k53rb&.mát,
    4-ldórfenil-2-ns«rl^to-l,3-benz»tíazol’6-il(4>(2H*tehw«í-5-ü^>ötjl]karbaai^,
    4-ekanofenil-2-m«rk8ptto?,3“benzods2£>i-ő-il[4-(2H-Íeto3azöl~5'il)huti!jkarbaffiái{
    Η)
    4-(J-hidrt5xiizoxazol-5-ll)feníi-2-m«ík<3pto-l,3-benz«5í!azol-6-íl[4-(2H-tetí’áazol-$-!l}bnííljkarba5niU,
    4- (clanomefil)fenll-2'merkapto-t,3-benzotíagol-ő-íl(4-(2H-tetra&toi-5-ii}butíl}karbemák ő-(({(2-nteí'k;5pto-Í.,3-benzoriazol-6-il)(4-(2H-tePaaz«>l-'5-il)batilla3nöio}karbon!Í)os.i]bexánssst>
    5- (lB-íelr<tiasoi-5-il)pontil-2-í33.<irkapto-l,3-benzotia?.ol-ő-íl(4-(2H-tetraazoí.-5-tl)b«ril'jkarhamát,
    4-((1 J, 3,3,3-peníaíl«rBrpropil)i3xi]tenil-2-merkapto-l,3-benzotiazo{-ő-ll[4-{2H-tetranz?5Í-5-il)bnril]ka.tfcttmáí, és
    4-{am{noszelfomí)lésil-2-merkapto-l,3-bej3z<Jíiazol-ő-íl(4-(2B-t«ímazol-5-lt}b«hl]karhnmát, vagy ezek f&rmakológiailag alkabímzható sói.
  9. 9. Az 1, és 5, igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása karálovaszkvl&'is betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
    20
  10. 10, Az 1. es 5, Igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása isémsás kardksvaszknláris betegségből származó angina pectoris kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógs-szerkészítmények előállítására,
  11. 11. Az 1. és 5, igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása diabétesz kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények· előállítására.
    ->« jUv.·?
  12. 12. Az 1. és 5. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása aeidőzls kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  13. 13. Az 1. és 5. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas 30 gyógyszerkészítmények előállítására.
  14. 14, Az 1, és 5. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása rák kezelésére és megelőzésére alkalmas gj'őgysxerkészíttnőstyek előállítására.
    35 15. Gyógyszerkészítmény, amely valamely, az 1. és 5. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz.
HU0303272A 2001-02-20 2002-02-19 Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators HU229431B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27003401P 2001-02-20 2001-02-20
PCT/US2002/004777 WO2002066035A2 (en) 2001-02-20 2002-02-19 Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303272A2 HUP0303272A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303272A3 HUP0303272A3 (en) 2007-03-28
HU229431B1 true HU229431B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=23029607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303272A HU229431B1 (en) 2001-02-20 2002-02-19 Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7723366B2 (hu)
EP (2) EP1379243B1 (hu)
JP (4) JP4155351B2 (hu)
KR (1) KR100659427B1 (hu)
CN (1) CN100383132C (hu)
AT (2) ATE442141T1 (hu)
AU (1) AU2002251987B2 (hu)
BR (1) BR0207408A (hu)
CA (1) CA2437409C (hu)
CY (1) CY1110986T1 (hu)
DE (2) DE60238391D1 (hu)
DK (1) DK1370260T3 (hu)
ES (2) ES2353686T3 (hu)
HK (1) HK1062633A1 (hu)
HU (1) HU229431B1 (hu)
IL (2) IL156827A0 (hu)
MX (1) MXPA03007441A (hu)
NO (1) NO20033665L (hu)
NZ (1) NZ526883A (hu)
PL (1) PL204456B1 (hu)
PT (1) PT1370260E (hu)
RU (1) RU2258706C2 (hu)
SI (1) SI1370260T1 (hu)
WO (2) WO2002066034A1 (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4155351B2 (ja) * 2001-02-20 2008-09-24 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤としてのアゾール
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
AU2003222667A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
EP2208495B1 (en) * 2003-08-01 2011-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
DE602004009582T2 (de) * 2003-08-01 2009-01-02 Chugai Seiyaku K.K. Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
US7696365B2 (en) 2003-08-01 2010-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
ES2564167T3 (es) 2004-07-08 2016-03-18 Novo Nordisk A/S Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol
JP5405120B2 (ja) * 2006-12-01 2014-02-05 Ｍｓｄ株式会社 新規フェニル−イソキサゾール−３−オール誘導体
CA2725316A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazole derivative
EP2558115B1 (en) 2010-04-16 2019-07-31 The Salk Institute for Biological Studies Methods for treating metabolic disorders using fgf
EP3060238A4 (en) * 2013-10-21 2017-06-07 Salk Institute for Biological Studies Mutated fibroblast growth factor (fgf) 1 and methods of use
WO2015061331A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Salk Institute For Biological Studies Chimeric fibroblast growth factor (fgf) 2/fgf1 peptides and methods of use
JP2018535964A (ja) 2015-10-30 2018-12-06 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 線維芽細胞増殖因子（ｆｇｆ）１アナログによるステロイド誘導性高血糖の処置
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
JP2020527133A (ja) 2017-06-20 2020-09-03 インブリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心臓代謝の効率を高めるための組成物および方法
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3866794A4 (en) 2018-10-17 2022-07-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING RHEUMATIC DISEASES USING TRIMETAZIDINE COMPOUNDS
US11542309B2 (en) 2019-07-31 2023-01-03 Salk Institute For Biological Studies Fibroblast growth factor 1 (FGF1) mutant proteins that selectively activate FGFR1B to reduce blood glucose
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine
CN114767665B (zh) * 2021-06-11 2023-10-10 同济大学 5-十四烷氧基-2-呋喃甲酸在制备用于治疗银屑病样皮炎的药物中的用途

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2863874A (en) * 1955-05-26 1958-12-09 Goodrich Co B F Process of preparing 2-aminothiazoles
US3728455A (en) 1971-06-24 1973-04-17 American Cyanamid Co Novel compositions of matter
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
CA1281325C (en) 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
GB8714537D0 (en) 1987-06-22 1987-07-29 Ici Plc Pyrazine derivatives
EP0733366B1 (en) 1988-01-07 1998-04-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics
WO1991000281A2 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
SU1681502A1 (ru) 1989-07-26 1994-06-15 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Гидрохлорид 3-(2,5- диметоксибензоил) -4- диметиламинометил -5-окси-6- бромбензофурана, обладающий анальгетическим, местноанестезирующим, противосудорожным, противоаритмическим, стимулирующим коронарный, мозговой и почечный кровоток действиями
RU1743153C (ru) 1990-06-04 1995-02-27 ВНИИ химических средств защиты растений N-[4-2'-гидроксигексафторизопропил)фенил] -n-этил-n'-фенилмочевина, обладающая рострегулирующим и антидотным действием
DE69123582T2 (de) 1990-06-22 1997-05-15 E.I. Du Pont De Nemours & Co., Wilmington, Del. Behandlung des chronischen nierenversagens mit imidazol-angiotensin-ii-rezeptorantagonisten
CA2053216C (en) 1990-10-12 2003-04-08 Michel L. Belley Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CA2053148A1 (en) 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5374615A (en) 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
SU1825496A3 (ru) 1991-04-04 1994-12-30 Всесоюзный научно-исследовательский институт химических средств защиты растений Производные n-[4-(1-гидрокси-1-трифторметил-2,2,2-трифторэтил)фенил]мочевины, обладающие антидотной активностью к 2-хлор-n-[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)аминокарбонил] бензолсульфамиду в посевах льна
JPH05124925A (ja) * 1991-04-09 1993-05-21 Sansho Seiyaku Co Ltd メラニン生成抑制外用剤
US5190942A (en) 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5256695A (en) 1991-07-24 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl guanidine substituted biphenyl derivatives
US5177097A (en) 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
CZ36394A3 (en) 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5212177A (en) 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5225408A (en) 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
TW297025B (hu) 1992-02-14 1997-02-01 Squibb & Sons Inc
US5208234A (en) 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
US5208235A (en) 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives
WO1993021168A1 (en) 1992-04-10 1993-10-28 Merck Frosst Canada Inc. Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
US5506227A (en) 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
US5378704A (en) 1992-04-15 1995-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists
US5534347A (en) 1992-09-04 1996-07-09 Eastman Kodak Company Fusing roll having a fluorocarbon-silicone barrier layer
JP3323500B2 (ja) 1992-10-30 2002-09-09 ロード・コーポレーション 低粘度磁気レオロジー材料
GB9226860D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
DE9422447U1 (de) 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
DE4302681A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Hoechst Ag Sulfonsäureester, damit hergestellte strahlungsempfindliche Gemische und deren Verwendung
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
JPH07188227A (ja) 1993-12-24 1995-07-25 Japan Tobacco Inc チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体
KR100423272B1 (ko) * 1994-02-03 2004-09-01 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 신경전달물질의방출을조절하는화합물,이의약학적으로허용가능한염및이를포함하는약학조성물
US5519040A (en) * 1994-04-29 1996-05-21 Allergan Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents
WO1995035311A1 (en) 1994-06-17 1995-12-28 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
US5932733A (en) 1994-06-17 1999-08-03 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors
US5637599A (en) 1994-06-17 1997-06-10 Corvas International, Inc. Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors
US5519143A (en) 1994-09-19 1996-05-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Process for the isolation and purification of an imidazole stereoisomer from a mixture of stereoisomers by selective precipitation
US5552437A (en) 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5527827A (en) 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
JPH08311036A (ja) 1995-03-14 1996-11-26 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体、その用途
IL117534A0 (en) 1995-03-24 1996-07-23 Rhone Poulenc Agrochimie Reagent and process which are useful for grafting a substituted difluoromethyl group onto a compound containing at least one electrophilic function
JPH0912585A (ja) 1995-06-30 1997-01-14 Ube Ind Ltd 高配位典型元素錯体
ES2161373T3 (es) 1995-08-30 2001-12-01 Searle & Co Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido azaciclico-aminobenzoico como antagonistas de integrinas.
JPH09124632A (ja) 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
FR2756825B1 (fr) * 1996-12-10 1999-01-08 Adir Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB2321244B (en) 1997-01-20 2000-11-22 Pharmacia & Upjohn Spa Vitamin D3 analogues,process for preparing them,and their use as antiproliferative and antitumour agents
DE19716231A1 (de) 1997-04-18 1998-10-22 Studiengesellschaft Kohle Mbh Olefinmetathese in komprimiertem Kohlendioxid
DE19722952A1 (de) 1997-05-31 1998-12-03 Huels Chemische Werke Ag Verwendung von Polymeren zur Inhibierung der Denaturierung von adsorbierten Eiweißstoffen
US5895771A (en) 1997-06-05 1999-04-20 Akzo Nobel Nv Fluorinated alkoxy and/or aryloxy aluminates as cocatalysts for metallocene-catalyzed olefin polymerizations
US5977413A (en) 1997-08-04 1999-11-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for producing bis(3-amino-4-hydroxyphenyl) compounds
ATE285413T1 (de) 1997-09-11 2005-01-15 Univ Colorado State Res Found Schwach koordinierende, polyfluoralkoxid-liganden enthaltende anionen
WO1999047497A2 (en) 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
GB2337701A (en) 1998-05-26 1999-12-01 United Medical And Dental Schools Of Guys St Thomas Hospitals Treatment of ischemia with an angiotensin II antagonist
DE19825182A1 (de) * 1998-06-05 1999-12-09 Agfa Gevaert Ag Reifung von Silberhalogenidemulsionen
ATE288904T1 (de) 1998-06-18 2005-02-15 Bristol Myers Squibb Co Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen
WO2000009710A2 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 The Governors Of The University Of Alberta Compositions and methods for identifying mammalian malonyl coa decarboxylase inhibitors, agonists and antagonists
FR2784114B1 (fr) 1998-09-18 2001-02-02 Thomson Csf Materiaux polymeres absorbant les composes organophosphores. procede de synthese de ces materiaux. capteurs chimiques comprenant ces materiaux
ATE286923T1 (de) 1998-10-05 2005-01-15 Promerus Llc Katalysator und verfahren zur polymerisation von cycloolefinen
JP2000128878A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Teijin Ltd ベンゾフリル−α−ピリドン誘導体
JP2002531648A (ja) 1998-12-09 2002-09-24 ザ ビー．エフ．グッドリッチ カンパニー 第１０族金属の錯体を用いたノルボルネン型モノマーのモールド内付加重合
AU1857600A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
US20030144175A1 (en) * 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CZ20012277A3 (cs) 1998-12-23 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
AU2871900A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
US6297233B1 (en) * 1999-02-09 2001-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6316503B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
CN1356977A (zh) * 1999-05-17 2002-07-03 诺沃挪第克公司 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂
CA2377999A1 (en) 1999-07-08 2001-01-18 Tularik Inc Compositions and methods for raising hdl cholesterol levels
AU7320100A (en) 1999-09-24 2001-04-24 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Hydroxamic acid derivatives, process for the production thereof and drugs containing the same as the active ingredient
CA2412353A1 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
HU227197B1 (en) * 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2735478C (en) 2001-01-26 2014-07-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7385063B2 (en) 2001-01-26 2008-06-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing imidazole derivatives
JP4267920B2 (ja) 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
JP4155351B2 (ja) 2001-02-20 2008-09-24 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤としてのアゾール
US7709510B2 (en) * 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7696365B2 (en) * 2003-08-01 2010-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
EP2208495B1 (en) * 2003-08-01 2011-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
ATE400272T1 (de) * 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
DE602004009582T2 (de) * 2003-08-01 2009-01-02 Chugai Seiyaku K.K. Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer

Also Published As

Publication number Publication date
CN1492762A (zh) 2004-04-28
ES2330417T3 (es) 2009-12-10
NZ526883A (en) 2005-11-25
WO2002066035A2 (en) 2002-08-29
HUP0303272A2 (hu) 2004-01-28
EP1379243A1 (en) 2004-01-14
ATE442141T1 (de) 2009-09-15
CY1110986T1 (el) 2015-06-11
CA2437409A1 (en) 2002-08-29
PL204456B1 (pl) 2010-01-29
DK1370260T3 (da) 2011-03-14
HUP0303272A3 (en) 2007-03-28
WO2002066034A1 (en) 2002-08-29
PL362274A1 (en) 2004-10-18
US7723366B2 (en) 2010-05-25
CA2437409C (en) 2010-10-19
JP4155351B2 (ja) 2008-09-24
DE60238391D1 (de) 2011-01-05
BR0207408A (pt) 2004-02-25
CN100383132C (zh) 2008-04-23
EP1370260B1 (en) 2010-11-24
JP2004522773A (ja) 2004-07-29
EP1379243B1 (en) 2009-09-09
RU2258706C2 (ru) 2005-08-20
JP4159361B2 (ja) 2008-10-01
JP2008120816A (ja) 2008-05-29
US20040082564A1 (en) 2004-04-29
PT1370260E (pt) 2011-02-01
SI1370260T1 (sl) 2011-02-28
DE60233650D1 (de) 2009-10-22
KR100659427B1 (ko) 2006-12-18
EP1370260A2 (en) 2003-12-17
ATE489089T1 (de) 2010-12-15
NO20033665L (no) 2003-10-20
KR20030077015A (ko) 2003-09-29
WO2002066035A3 (en) 2002-10-24
JP2004522772A (ja) 2004-07-29
ES2353686T3 (es) 2011-03-04
RU2003128307A (ru) 2005-03-10
JP2008115188A (ja) 2008-05-22
MXPA03007441A (es) 2004-10-15
IL156827A0 (en) 2004-02-08
JP4879152B2 (ja) 2012-02-22
HK1062633A1 (en) 2004-11-19
JP4842247B2 (ja) 2011-12-21
IL156827A (en) 2013-12-31
NO20033665D0 (no) 2003-08-19
AU2002251987B2 (en) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229431B1 (en) Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
USRE48731E1 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012327210B2 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP7201586B6 (ja) 神経保護作用、自己免疫性ならびに癌の疾患および病状において有用な１，２－ジチオラン化合物
JP2022504949A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法
AU2011227398B2 (en) Modulators of Hec1 activity and methods therefor
US6444669B1 (en) 8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazole derivatives which carry in the 2-position a substituent having a sulfonamide structure or sulfone structure; processes for their preparation and their use as medicaments
JP2014531465A (ja) 過増殖性疾患の処置におけるｂｕｂ１キナーゼ阻害剤として使用するための置換ベンジルインダゾール類
KR20060002728A (ko) 벤조티아졸 유도체의 신규한 용도
AU2002251987A1 (en) Azoles as Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors Useful as Metabolic Modulators
US8110686B2 (en) Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
JP2004505983A (ja) ピラゾール−チアゾール化合物、これらを含む医薬組成物、およびサイクリン依存性キナーゼの阻害のためのこれらの使用方法
CN109843879B (zh) 作为dyrk1抑制剂的苯并噻唑衍生物
KR101812128B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1h-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용
US6410577B2 (en) Substituted 8,8a-dihydro-3ah-indeno[1,2-d]thiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees