KR20060002728A - 벤조티아졸 유도체의 신규한 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 개시하고 있다. 또한, 화학식 I의 특정의 신규한 화합물이 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 치료법에서의 그의 용도와 함께 개시되어 있다.
<화학식 I>
식 중,
X, A, B, D, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

벤조티아졸 유도체의 신규한 용도 {NOVEL USE OF BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 키나제 Itk의 억제제로서의 벤조티아졸 유도체의 용도에 관한 것이다. 특정의 신규한 벤조티아졸 유도체는 또한 그의 제조 방법, 그에 대한 중간체, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료법에서의 그의 용도와 함께 개시된다.
유도가능한 T 세포 키나제 (Itk)는 세포질 단백질 티로신 키나제의 Tec-패밀리의 구성원이다. 포유류에서, 이 패밀리는 또한 Btk, Tec, Bmx 및 Txk도 포함한다. 이들 키나제는 다른 세포질 티로신 키나제 뿐만 아니라 세린/트레오닌 키나제, 지질 키나제, 및 소 G 단백질에 의해 주어지는 신호를 통합하는 각종 면역 세포 기능을 조절한다. Tec-패밀리 키나제는 하기 일반 구조를 가진다: N-말단 플렉스트린-상동성 (PH) 도메인, Btk 모티프 및 1 또는 2 개의 프롤린-부유 (PR) 모티프를 포함하는 Tec-상동성 도메인, SH3 도메인, SH2 도메인 및 c-말단 촉매 (SH1) 도메인. 이들 키나제는 내피 세포에서도 탐지된 Tec 및 Bmx를 제외하고는 조혈 조직에서 독점적으로 발현된다. 세포 분포는 Tec-패밀리 구성원에 대해 상이하다. 예를 들면, Itk는 T 세포, NK 세포 및 비만 세포에 의해 발현하는 반면, Btk는 T 세포를 제외한 모든 조혈 세포에 의해 발현된다. 따라서, 조혈 세포는 1 개 또는 수개의 Tec-패밀리 키나제를 발현할 수도 있다. 예를 들면, T 세포는 Itk, Tec 및 Txk를 발현하고, 비만 세포는 Btk, Itk 및 Tec를 발현한다. Btk는 X-연결된 무감마글로불린혈증 (XLA)과의 관련 때문에 Tec-패밀리 키나제 중에서 월등히 가장 광범위하게 연구되어 있고, Btk는 공지된 인간 표현형을 갖는 현재 유일한 Tec-패밀리 키나제이다. XLA 환자는 성숙 B 세포가 실질적으로 결여되어 있고, 그의 Ig 수준은 강하게 감소된다. Itk-/- 마우스는 T 세포 활성화 및 분화에서 결함을 나타낸다. T 헬퍼 2 (Th2) 분화는 이들 마우스에서 붕괴되는 반면, Th1 분화는 명백히 무손상이다. T 및 B 세포에서, T 세포 수용체 및 B 세포 수용체를 통한 신호전달은 Itk 및 Btk 각각의 활성화를 유도한다. Itk 및 Btk의 하류에는 다수의 상이한 메신저가 참가한다; 스캐폴딩 (scaffolding) 단백질 (SLP-76, LAT, SLP-65), Src 키나제, MAP 키나제, 및 PI3-K. IP3 발생 및 지속되는 Ca2+ 유동을 유도하고, 이어서 전사 인자의 활성화를 유도하는 PLC-γ 활성화가 이들 현상을 뒤따른다. PLC-γ는 Itk에 대한 직접 기질로서 제시되어 있다. T 세포에서, Itk (및 Tec)는 CD28 조-수용체를 통한 신호전달을 매개할 수도 있다. 또한, Itk는 T 세포에서 β-인테그린의 활성화에 관련되어 있다. Tec-패밀리 키나제로부터의 신호전달은 PH 도메인-매개 혈장막 위치화 및 중요한 티로신 잔기의 Src-패밀리-매개된 인산화에 의해 조절될 수도 있다. 흥미롭게도, Itk, Btk 및 Txk는 활성화 후에 핵으로 자리이동되는 것으로 최근에 밝혀졌다.
Itk-/- 마우스를 사용한 연구로부터, Itk가 Th2에 요구되지만 Th1 세포 발생에는 요구되는 않는 것으로 제안되어 있다. 이는 Itk-/- 동물이 무손상 Th1 반응을 나타내는 리슈만편모충 모델에서 보호되지만, 감염의 분석을 위해 무손상 Th2 반응을 요구하는 엔. 브라실리엔시스 (N. Brasiliensis)에 의한 감염에 민감한 엔. 브라실리엔시스 및 엘. 마조르 (L. major) 감염 모델에서 입증되었다. 이는 Itk 활성의 조정이 Th2-유도 질병 및 상태의 치료에 대한 유용성을 입증할 수 있음을 나타낸다.
본 발명자들은 중요한 비만 세포 및 호염구 기능의 조절에서의 Itk의 중요한 역할을 확인하였고, 이는 비만 세포 또는 호염구의 활성이 Itk의 억제를 통해 억제될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, Itk 억제제는 비만 세포-유도 또는 호염구-유도 상태 또는 질환의 치료에 제약 제제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명자들은 알레르기성 비염 및 천식에 일반적인 급성 및 후기 모두의 알레르기 반응에서 몇몇의 중요한 현상을 억제하는 데 표적으로 Itk를 확인하였다.
특정의 2-(2-히드록시페닐)벤조티아졸 유도체는 문헌에 이미 개시되어 있지만, 이러한 화합물이 키나제 억제제로서, 특히 키나제 Itk의 억제제로서의 용도를 가지는 것에 대하여 개시된 적이 없다.
본 발명은 Itk 억제제로서 활성을 가지고, 그에 의해 제약으로서 유용한 특정의 2-아릴 벤조티아졸 유도체를 개시한다.
본 발명은 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
식 중,
A 및 D는 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
B는 CH를 나타내고, X는 O를 나타내거나; 또는
B는 N을 나타내고, X는 NH를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 아릴 또는 벤질옥시를 나타내며; 여기서, 상기 아릴 또는 벤질옥시 기는 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 할로겐 및 카르보메톡시로부터 선택되는 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2는 히드록시, 아미노, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 카르바모일 (-CONR3R4) 또는 -COOH를 나타내며; 여기서, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 히드록시 및 NR5R6으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 히드록시, C1 내지 6 알콕시, NR7R8 및 C1 내지 6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
NR3R4기 또는 NR5R6기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타낼 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내거나; 또는 NR7R 8기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
R9는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체형으로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 각종 호변이성질체형으로 존재할 수도 있다. 모든 가능한 호변이성질체형 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일 실시양태에서, B는 CH를 나타내고, X는 O를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, A 및 D는 각각 CH를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 6 알콕시를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 -CONR3R4, 또는 NR5R6에 의해 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
일 실시양태에서, 치환체 R2는 벤조티아졸 고리계의 5- 또는 6-위치에 위치한다. 또다른 실시양태에서, 치환체 R2는 벤조티아졸 고리계의 6-위치에 위치한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 A 및 D가 각각 CH를 나타내고; B가 CH를 나타내고, X가 O를 나타내고; R1이 수소, 할로겐 또는 C1 내지 6 알콕시를 나타내고, R2가 -CONR3R4, 또는 NR5R6에 의해 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내고; 치환체 R2가 벤조티아졸 고리계의 5- 또는 6-위치에 위치하는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 특히 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다:
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-(5-브로모-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
메틸 N-{[2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-일]카르보닐}세리네이트;
2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
N,N-디에틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
메틸 4-{[2-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-히드록시페녹시]메틸}벤조에이트;
5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-히드록시-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
5-클로로-2-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
4-브로모-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
4-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-{6-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}-5-메톡시페놀;
5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
4-클로로-2-(6-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
2-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
5-클로로-2-[6-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
5-클로로-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
5-클로로-2-{6-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀;
5-클로로-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀;
2-[6-(히드록시메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-(6-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시페놀;
N,N-디메틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
3-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피라진-2-아민;
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-올;
5-클로로-2-[6-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1,3-벤조티아졸-2-일]-페놀;
5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
N,N-디메틸-2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-5-카르복스아미드;
5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀;
2-(2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-7-카르복스아미드.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "C1 내지 6 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
달리 지시되지 않는다면, 용어 "C1 내지 6 알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 결합된 산소 치환체를 의미한다. 상기 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시 및 s-부톡시가 포함된다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 언급된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
달리 지시되지 않는다면, 용어 "아릴"은 본원에서 C6 내지 10 카르보시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 예에는 페닐, 나프틸 및 인다닐이 포함된다.
O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진이 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 염, 특히 산 부가 염의 형태로 포함한다. 적합한 염에는 유기산 및 무기산 모두로 형성된 것이 포함된다. 이러한 산 부가 염이 일반적으로 제약상 허용될 것이지만, 비-제약상 허용되는 산의 염이 해당 화합물의 제조 및 정제의 용도일 수 있다. 따라서, 바람직한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성되는 것이 포함된다.
본 발명의 보다 특정적인 측면은 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직 거부 및 후천성 면역결핍증 (Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS)을 비롯한 면역-매개 질환 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라 또한 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 그 위험의 감소 방법이 제공된다.
보다 특히, 또한 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직 거부 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)을 비롯한 면역-매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 그 위험의 감소 방법이 제공된다.
이들 상태의 예는 하기와 같다:
(1) (기도) 비가역 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 COPD를 비롯한 기도 질환; 천식, 예를 들어 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인 천식, 외인 천식 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후발 천식 및 기도 과민-반응도); 기관지염; 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성 비염, 알레르기성 비염, 위축 비염 및 만성 비염; 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염, 및 선병성 비염을 비롯한 막성 비염; 신경성 비염 (건초열) 및 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염; 사르코이드증, 농부 폐 및 관련 질환, 피브로이드 폐 및 특발성 간질 폐렴; 부비동염, 만성 비부비동염, 비굴성 (nasosinusal) 폴립증; 폐섬유증;
(2) (골 및 관절) 류마티스성 관절염, 혈청반응음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병을 포함함), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신 경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부염, 혈관염, 홍반, 피부점막 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구성 위-소장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 소화관에서 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진;
(5) (다른 조직 및 전신성 질병) 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍증 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반성, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나종성 나병, 세자리 증후군 및 특발성 혈소판 감소성 자반증; 결핵;
(6) (동종이식 거부반응) 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 및 숙주에 대한 만성 이식 질병.
본 발명자는 특히 Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 상태 또는 질환에 흥미가 있다.
따라서, 본 발명의 보다 특정적인 측면은 Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 질환 또는 상태 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및 Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구-유도 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 그 위험의 감소 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 본 발명자는 가역성 폐쇄 기도 질환, 특히 천식을 앓고 있거나 이 질환에 민감한 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명자는 또한 가역성 폐쇄 기도 질환, 특히 천식 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명자는 비염, 특히 알레르기성 비염을 앓고 있거나 이 질환에 민감한 사람에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명자는 또한 비염, 특히 알레르기성 비염 치료용 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
예방은 본원의 질환 또는 상태의 선행 경력을 가지고 있거나, 그 질환 또는 상태의 증가 위험을 달리 고려해야 하는 사람의 치료에 특히 적합할 것으로 기대된다. 특정의 질환 또는 상태를 발생시킬 위험에 있는 사람은 일반적으로 상기 질환 또는 상태의 가족력을 가진 이들, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 질환 또는 상태를 발생시키는데 있어 특히 민감한 것으로 확인된 이들을 포함한다.
상기 치료적 조치에 대해, 투여할 화합물의 투여량은 사용할 화합물, 치료할 질환, 투여 방식, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 다를 것이다. 상기 요인은 주치의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 화합물의 1일 투여량 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg (활성 성분으로 측량함)을 인간에게 투여할 경우 일반적으로 만족할 만한 결과를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 그 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 아쥬반트 또는 담체와 함께 포함하는 적합한 제약 조성물 형태로 사용할 수 있다. 부작용, 예를 들어 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 물질을 함유하지 않은 조성물이 특히 바람직하다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
보다 특정적인 측면에서, 본 발명은 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)를 비롯한 면역-매개 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명에 따라, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 95 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 50 중량％ 미만을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명자들은 또한 상기 성분을 혼합하는 것을 포함하는 상기 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 화합물은 액제, 현탁제, HFA 에어로졸 또는 건조 산제, 예를 들어 터부헬러 (등록상표) (Turbuhaler)로 공지된 흡입 장치의 제제의 형태로 예를 들어 폐 및(또는) 기도에 국소 투여; 또는 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 예를 들어 경구 투여에 의해 전신 투여; 또는 예를 들어 멸균된 비경구용 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여에 의해 전신 투여; 또는 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여에 의해 전신 투여할 수 있다
본 발명의 화합물의 건조 산제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입으로 투여할 수 있다. 흡입의 경우, 상기 화합물은 바람직하게는 미분된다. 상기 미분 화합물은 바람직하게는 질량 중위 직경이 10 μm 미만이고, C8-C20 지방산 또는 그의 염, (예를 들어, 올레산), 담즙염, 인지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화 또는 폴리에톡시화 계면활성제, 또는 기타 제약상 허용되는 분산제와 같은 분산제의 도움으로 추진제 혼합물 중에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 산제 흡입기를 통해 투여할 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여량 흡입기일 수 있고, 가압 건조 산제 흡입기일 수 있다.
한 가지 가능성은 미분 화합물을 담체 물질, 예를 들어 일당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜, 또는 기타 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 별도로 미분 화합물은 또 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 목적하는 투여량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 중에 분배시킬 수 있다.
또 다른 가능성은 미분 분말을 흡입 절차 동안 분해되는 구형체로 가공처리하는 것이다. 다중투여량 흡입기의 약물 저장기, 예를 들어 터부헬러 (등록상표) (이의 투여량 단위는 목적하는 투여량을 계량하고, 이어서 이를 환자가 흡입함)로 공지된 것에 상기의 구형화 분말을 충전할 수 있다. 상기 시스템으로 활성 화합물은 담체 물질과 함께 또는 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여를 위해 활성 화합물을 아쥬반트 또는 담체, 예를 들어 락토스, 당류, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및(또는) 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합하고, 이어서 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우, 상기한 바와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 탤컴, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별도로, 정제는 용이한 휘발성 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 상기 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 정제용 상기 부형제 중 하나를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐제에 충전할 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁제, 예를 들어 상기 화합물을 함유하는 액제의 형태일 수 있으며, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 상기 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및(또는) 점증제로서 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업자들에게 공지되어 있는 기타 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다.
화학식 I의 특정의 화합물은 신규하다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
A 및 D 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
B는 CH를 나타내고, X는 O를 나타내거나; 또는
B는 N을 나타내고, X는 NH를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 아릴 또는 벤질옥시를 나타내며; 여기서, 상기 아릴 또는 벤질옥시 기는 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 할로겐 및 카르보메톡시로부터 선택되는 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;
벤조티아졸 고리의 5- 또는 6-위치에 부착된 R2는 CONR3R4 또는 C1 내지 6 알킬 또는 C1 내지 6 알콕시를 나타내며; 여기서, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 히드록시 및 NR5R6으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 치환되고;
NR3R4는 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 히드록시, C1 내지 6 알콕시, NR7R8 및 C1 내지 6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
NR5R6기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내거나; 또는 NR7R 8기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
R9는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가로 치환된다.
일 실시양태에서, 화학식 Ia에서 B는 CH를 나타내고, X는 O를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 A 및 D는 각각 CH를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 R1은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 6 알콕시를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 R2는 -CONR3R4, 또는 NR5R 6에 의해 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 치환체 R2는 벤조티아졸 고리계의 6-위치에 위치한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 A 및 D가 각각 CH를 나타내고; B가 CH를 나타내고, X가 O를 나타내고; R1이 수소, 할로겐 또는 C1 내지 6 알콕시를 나타내고, R2가 -CONR3R4, 또는 NR5R6에 의해 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내고; 치환체 R2가 벤조티아졸 고리계의 6-위치에 위치하는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
신규한 화학식 Ia의 특정의 화합물은 본원 명세서의 실시예 섹션 내에 기재된 화합물을 그 자체로, 또는 상응하는 유리 염기로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 포함한다.
본 발명에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 또한 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것, 또는
(b) 화학식 IV의 화합물을 산화성 고리화시키는 것, 및
경우에 따라 또는 필요에 따라, 생성된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 또다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것; 또는 화학식 Ia의 하나의 화합물을 화학식 Ia의 또다른 화합물로 전환시키는 것; 및 경우에 따라, 화학식 Ia의 생성된 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중,
R1, R2, A, B, D 및 X는 화학식 Ia에 정의된 바와 같다.
방법 (a)에서, 화학식 II 및 III의 화합물의 혼합물과 함께 산화 용매, 예를 들면, 니트로벤젠 중에 승온, 예를 들면 약 185 ℃에서 가열함으로써 반응을 달성할 수 있다.
방법 (b)에서, 화학식 IV의 화합물을 수성 염기 중에 현탁하고, 이어서 적합한 산화제, 예를 들면 칼륨 페리시아니드와 함께 그를 가열함으로써 반응을 달성할 수 있다.
R2가 -CONR3R4를 나타내는 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
HNR3R4
식 중,
R1, R3, R4, A, B, D 및 X는 화학식 Ia에 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 데 적합한 방법은 일반적으로 당업자에게 잘 공지되어 있을 것이다. 예를 들면, 커플링제, 예를 들면 HATU의 존재하에 2 개의 화합물을 함께 커플링할 수 있다.
R2가 -CH2NR5R6을 나타내는 화학식 Ia의 화합물은 R2가 -CONR5R6을 나타내는 상응하는 화합물을 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬으로 환원시킴으로서 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상응하는 하기 화학식 VIa의 화합물로부터 침황제, 예를 들면 라웨손 (Lawesson) 시약 또는 사황화인을 당업자에 용이하게 명백할 것인 조건 하에 사용하여 제조할 수 있다.
식 중,
R1, R2, A, B, D 및 X는 화학식 Ia에 정의된 바와 같다.
화학식 II, III, V 및 VI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 이미 기재되어 있거나, 또는 당업계에 잘 공지된 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물의 염은 유리 염기 또는 염, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 그의 보호된 유도체를 1 당량 이상의 적합한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 중에서 수행되거나, 또는 염이 용해되는 용매 중에 수행하고, 이어서 후속적으로 진공하에서 용매를 제거하거나 동결 건조시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 복분해 방법일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물 및 그에 대한 중간체 화합물을 그 자체로 또는 보호된 형태로 제조할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 그들의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있고, 경우에 따라 표준 기술을 이용하여 추가 정제할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이 모든 것은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라체미 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 별도로, 개별 거울상이성질체는 라세미화를 일으키지 않을 것인 반응 조건하에서 적합한 임의의 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
중간체 화합물은 또한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 정제된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명자들은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 라세미체 및 호변이성질체는 이들이 동물에서 제약 활성을 갖기 때문에 유용하다. 화학식 Ia의 화합물은 약제, 특히 키나제 활성의 조절제, 특히 Itk 키나제 활성의 조절제로서의 활성을 가지며, 따라서 치료에 유용할 것으로 예상된다. 이들은 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)을 비롯한 면역-매개 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
이들 의학적 상태의 예는 상기에 개시되어 있다.
화학식 Ia의 화합물은 이들 자체로, 또는 화학식 Ia의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 아쥬반트 또는 담체와 함께 포함하는 적합한 제약 제제의 형태로 사용할 수 있다. 부작용, 예를 들어 알레르기 반응을 일으키지 않는 물질을 함유하는 조성물이 특히 바람직하다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
하기 실시예는 예시하려는 의도이지, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지는 않는다.
일반적인 방법
모든 반응은 달리 지시하지 않는다면 아르곤 대기하에 실온에서 건조 유리 용기 내에서 수행하였다. 모든 시약 및 용매 받는대로 사용하였다. 머크 실리카 (Merck Silica) 겔 60 (0.040 내지 0.063 mm)을 분취용 실리카 겔 크로마토그래피에 사용하였다. 크로마실 (Kromasil) KR-100-5-C18 컬럼 (250 x 20 mm, 아크조 노벨 (Akzo Nobel)) 및 유속이 10 ml/분인 아세토니트릴/물의 혼합물을 분취용 HPLC에 사용하였다. 반응을 크로마실 C-18 컬럼 (150 x 4.6 mm) 및 유속이 1 ml/분인 물 중 5에서 100％의 아세토니트릴의 구배 (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유함)를 사용하여 분석용 HPLC에 의해 254 nm에서 모니터링하였다. 최대 온도 60 ℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 용매의 증발을 수행하였다. 생성물을 감압하에 약 40 ℃에서 건조시켰다. 1H-NMR 스펙트럼을 배리언 이노바 (Varian Inova) 400 MHz 또는 배리안 머큐리 (Varian Mercury) 300 MHz 기기 상에 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d 4 (δH 3.35 ppm)의 중심 용매 피크를 내부 기준으로 이용하였다. APCI 이온화 챔버를 장착한 휴렛 패커드 1100 LC-MS 시스템 상에서 저분해능 매스 스펙트럼을 얻었다.
2-아릴벤조티아졸-6-카르복실산의 일반 제조 방법 (방법 1)
4-아미노-3-메르캅토벤조산 [J. Med. Chem. 1997, 40, 105] (5 mmol) 및 방향족 알데히드 (5.1 mmol)의 혼합물을 아세트산 (5 ml) 및 니트로벤젠 (15 ml)에 용해하였다. 용액을 185 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 진한 염산으로 산성화시킨 후에, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2-아릴벤조티아졸의 일반 제조 방법 (방법 2)
N-아릴-티오벤즈아미드 : 공지된 방법 (예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem. 1999, 42, 4172] 참조)으로 합성한 N-아릴-벤즈아미드 (53.6 mmol)를 무수 톨루엔 (200 mL)에 용해하였다. 라웨손 시약 (32.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 불활성 대기 하에 가열하였다. TLC (톨루엔:에틸 아세테이트, 2:1)는 생성물로부터 뚜렷한 황색 반점을 나타냈다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔:에틸 아세테이트, 9:1)를 통해 정제하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
2-아릴벤조티아졸 : N-아릴-티오벤즈아미드 (40 mmol)를 1.5M 수산화나트륨 용액 (270 mL, 400 mmol)에 현탁하였다. 현탁액을 K3[Fe(CN)6] (160 mmol)의 가온된 (80 ℃) 1.8M 수성 용액에 서서히 (30 분) 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반한 후에, 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매의 증발 후에, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔:에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하고, 재결정화시켰다.
2-아릴벤조티아졸-6-카르복실산의 제조에 대한 프로토콜 (방법 1) 후에, 하기 화합물 (실시예 1 내지 3)을 합성하였다:
실시예 1 2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산
표제 화합물을 수율 44％로 단리하였다.
실시예 2 2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산
표제 화합물을 수율 44％로 단리하였다.
실시예 3 2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산
표제 화합물을 수율 64％로 단리하였다.
2-아릴벤조티아졸-6-카르복실산의 아미드화에 대한 일반 방법
2-아릴벤조티아졸-6-카르복실산 (1 mmol), HATU (1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후에, 아민 (2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (50 ml)을 첨가하고, 용액을 1M 탄산수소나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 증발시켜 조 표제 생성물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄, 5:95)로 정제하였다.
2-아릴벤조티아졸-6-카르복실산의 아미드화를 위한 상기 프로토콜 (및 산의 합성을 위한 일반 방법) 후에, 실시예 4 내지 20, 46 및 47의 화합물을 합성하였다:
실시예 4 2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.062 g, 0.203 mmol) 및 N,N,N"-트리메틸에틸렌디아민 (0.051 ml, 0.392 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.030 g, 38％).
APCI-MS m/z: 390 [MH+].
실시예 5 5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.060 g, 0.196 mmol) 및 피롤리딘 (0.033 ml, 0.395 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.067 g, 95％).
실시예 6 2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.060 g, 0.196 mmol) 및 3-모르폴린-4일프로판-1-아민 (0.058 ml, 0.394 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.025 g, 29％).
APCI-MS m/z: 432 [MH+].
실시예 7 2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.059 g, 0.193 mmol) 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민 (0.050 ml, 0.395 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.018 g, 23％).
APCI-MS m/z: 402.1 [MH+].
실시예 8 5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.061 g, 0.200 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (0.062 g, 0.430 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.061 g, 70％).
APCI-MS m/z: 432.1 [MH+].
실시예 9 2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.059 g, 0.196 mmol) 및 3-모르폴린-4일프로판-1-아민 (0.059 ml, 0.400 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.047 g, 56％).
실시예 10 4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 피롤리딘 (0.033 ml, 0.395 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.054 g, 77％).
실시예 11 2-(5-브로모-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(5-브로모-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.396 g, 1.13 mmol) 및 N,N,N"-트리메틸에틸렌 디아민 (0.300 ml, 2.31 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.324 g, 66％).
APCI-MS m/z: 433.9 [MH+].
실시예 12 4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.098 g, 0.339 mmol) 및 피롤리딘 (0.058 ml, 0.691 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.097 g, 83％).
실시예 13 5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.062 g, 0.206 mmol) 및 피롤리딘 (0.033 ml, 0.395 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.059 g, 81％).
실시예 14 메틸 N-{[2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-일]카르보닐}세리네이트
2-(2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.200 g, 0.737 mmol) 및 세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.229 g, 1.47 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.116 g, 42％).
실시예 15 2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.062 g, 0.229 mmol) 및 피롤리딘 (0.037 ml, 0.443 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.064 g, 86％).
실시예 16 2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.061 g, 0.200 mmol) 및 3-모르폴린-4일프로판-1-아민 (0.058 ml, 0.394 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.059 g, 68％).
실시예 17 3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 피롤리딘 (0.033 ml, 0.395 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.065 g, 92％).
실시예 18 N,N-디에틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.061 g, 0.202 mmol) 및 디에틸아민 (0.050 ml, 0.483 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.007 g, 10％).
APCI-MS m/z: 357.1 [MH+].
실시예 19 N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.200 g, 0.664 mmol) 및 세리놀 (0.130 g, 1.43 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.017 g, 7％).
APCI-MS m/z: 375.1 [MH+].
실시예 20 2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올
2-(3-히드록시피리딘-2-일)벤조티아졸-6-카르복실산 (0.074 g, 0.272 mmol) 및 피롤리딘 (0.045 ml, 0.544 mmol)으로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.055 g, 62％).
실시예 21 메틸 4-{[2-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-히드록시페녹시]메틸}벤조에이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.293 g, 2.12 mmol) 및 Cs2CO3 (0.828 g, 2.54 mmol)을 용해하였다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.490 g, 2.14 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 조 물질을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄, 1:3)로 정제하여 메틸 4-[(2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸]벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다 (0.385 g, 63％).
상기 알데히드를 이어서 일반 방법 1에 따라 4-아미노-3-메르캅토벤조산과 반응시켜 상응하는 벤조티아졸 유도체를 수득하였다. 일반 아미드화 반응을 사용하여 N,N,N"-트리메틸에틸렌디아민과 추가 반응시켜 이어서 표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS m/z: 520.1 [MH+].
실시예 22 5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올
3,5-디에톡시-4-6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일피리딘 (일반 방법 1에 따라 제조함) (0.200 g, 0.503 mmol) 및 BBr3 (1 ml, 디클로로메탄 중의 1M 용액)의 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml) 중에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 물 (5 ml)을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 조 물질을 증발 단리하고, 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄, 5:95)로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다 (0.046 g, 25％).
실시예 23 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(5-브로모-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.048 g, 0.11 mmol), 페닐 보론산 (0.039 g, 0.32 mmol), [1,1"-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (0.012 g, 0.0147 mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액 (0.29 ml, 0.58 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 디옥산 (4 ml) 및 에탄올 (0.5 ml) 중에서 밤새 가열하였다. 실온으로냉각하고, 여과한 후에, 용액을 1M 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄, 5:95)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.015 g, 32％).
APCI-MS m/z: 432.1 [MH+].
실시예 24 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-히드록시-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
2-(5-브로모-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.050 g, 0.115 mmol), 3-메톡시페닐 보론산 (0.048 g, 0.345 mmol), [1,1"-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 (0.010 g, 0.0122 mmol) ) 및 2M 탄산나트륨 용액 (0.29 ml, 0.58 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 디옥산 (4 ml) 및 에탄올 (0.5 ml) 중에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과한 후에, 용액을 1M 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄, 5:95)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.017 g, 32％).
APCI-MS m/z: 462.1 [MH+].
2-아릴벤조티아졸카르복스아미드를 상응하는 아민 또는 알콜로 환원시키는 일반 방법
2-아릴벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.2 mmol)를 테트라히드로푸란에 용해하였다. 0 ℃로 냉각한 후에, 테트라히드로푸란 (0.4 mmol) 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 환원이 완료될 때까지 (LC-MS), 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물 (0.5 ml), 이어서 디클로로메탄 (30 ml)을 첨가하였다. 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨 후에, 조 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄, 5:95)로 정제하였다.
이 일반 방법 (및 상응하는 아미드를 합성하기 위한 일반 방법) 후에, 실시예 25 내지 44의 아민을 합성하였다:
실시예 25 5-클로로-2-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.026 g, 0.067 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.007 g, 28％).
실시예 26 5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀
5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀 (0.060 g, 0.139 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.022 g, 38％).
APCI-MS m/z: 418.3 [MH+].
실시예 27 5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.065 g, 0.181 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.028 g, 45％).
실시예 28 4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.090 g, 0.263 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.044 g, 51％).
실시예 29 2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.062 g, 0.191 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.028 g, 45％).
실시예 30 3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.063 g, 0.178 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.035 g, 58％).
실시예 31 4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.052 g, 0.147 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.033 g, 66％).
실시예 32 4-브로모-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
4-브로모-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.062 g, 0.154 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.024 g, 40％).
실시예 33 5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.057 g, 0.161 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.014 g, 26％).
실시예 34 4-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
4-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.063 g, 0.176 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.035 g, 58％).
실시예 35 2-{6-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}-5-메톡시페놀
N,N-디에틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.019 g, 0.053 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.009 g, 49％).
실시예 36 5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올
5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올 (0.038 g, 0.103 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.011 g, 30％).
실시예 37 4-클로로-2-(6-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀
2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.056 g, 0.130 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.005 g, 9％).
APCI-MS m/z: 418 [MH+].
실시예 38 2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올
2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올 (0.070 g, 0.215 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.038 g, 57％).
실시예 39 2-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (0.010 g, 0.031 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.005 g, 52％).
APCI-MS m/z: 311 [MH+].
실시예 40 5-클로로-2-[6-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
APCI-MS m/z: 359 [MH+].
실시예 41 5-클로로-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
APCI-MS m/z: 374.1 [MH+].
실시예 42 5-클로로-2-{6-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀
APCI-MS m/z: 347 [MH+].
실시예 43 5-클로로-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀
APCI-MS m/z: 319 [MH+].
실시예 44 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(2-히드록시페닐)-N-페닐-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (0.042 g, 0.121 mmol)로부터 표제 화합물을 단리하였다 (0.003 g, 10％).
APCI-MS m/z: 258.1 [MH+].
실시예 45 2-(6-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시페놀
2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (0.502 g, 1.67 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 ml, 2.51 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해하였다. 디페닐포스포릴아지드 (0.54 ml, 2.51 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 물 (2 ml)을 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석하고, 물 및 1M 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 1M 수산화나트륨 용액으로 추출하고, pH 9로 조정하고, 염기성 수상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후에, 표제 화합물을 단리하였다 (0.004g, 0.9％).
실시예 46 N,N -디메틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
APCI-MS m/z: 329.1 [MH+].
실시예 47 N,N -디메틸-2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
APCI-MS m/z: 299.1 [MH+].
실시예 48 3-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피라진-2-아민
3-아미노-피라진-2-카르브알데히드:
3-아미노피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.0 g, 20 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 ml)에 질소 대기 하에 현탁하고, 0 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (20 ml, 20 mmol) 중의 수소화알루미늄리튬을 1.0 M 용액으로 30 분에 걸쳐 적가하며 용액을 추가 30 분 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액 (100 ml)을 조심스럽게 첨가하고 (가스 발생), 생성된 혼합물을 4M 염산으로 산성화시키고 (pH 1), 진탕하고 (5 분), 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 다시 염기성화시켰다 (pH 10). 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 150 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 황색 유성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔/디클로로메탄/메탄올)에 가하고, 제1 분획을 진공에서 농축하여 알데히드를 담황색 결정으로서 수득하였다 (689 mg, 28％).
2-아릴벤조티아졸-6-카르복실산를 제조하기 위한 프로토콜 (방법 1) 후에, 3-아미노-피라진-2-카르브알데히드 및 4-아미노-3-메르캅토벤조산을 함께 반응시켜 2-(3-아미노피라진-2-일)-벤조티아졸-6-카르복실산을 수율 19％로 수득하였다. 이 생성물 (136 mg, 0.5 mmol) 및 피롤리딘 (360 mg, 5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에서 혼합하였다. HBTU (209 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다 (50 ℃). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 용리액으로서 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 이는 아미드를 회백색 분말로서 수득하였다 (33 mg, 20％).
실시예 49 2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-올
상기한 일반 방법 2에 의해 4-메톡시아닐린 및 4-클로로-2-히드록시벤조산으로부터 출발하여 제조한 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티아졸 (2.48 g, 8.1 mmol)을 디클로로메탄 (200 ml)에 용해하고, BBr3 (디클로로메탄 중에 1M, 49 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (300 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.955 g, 87％).
APCI-MS m/z: 278.0 , 280.0 [MH+].
실시예 50 5-클로로-2-[6-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1,3-벤조티아졸-2-일]-페놀
a) 5-클로로-2-6-(2,3-에폭시프로폭시)-1,3-벤조티아졸-2-일페놀
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-6-히드록시-1,3-벤조티아졸 (60 mg, 0.22 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해하고, 수소화나트륨 (광유 중에 60％, 24 mg, 1.67 mmol), 이어서 에피브로모히드린 (22 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 55 ℃에서 교반한 후에, 물 (200 ㎕)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 1.5％ 염산 (50 ml), 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 ml)으로 세척하였다. HPLC-C18로 정제하여 표제 에폭시드를 수득하였다 (6 mg, 8％).
5-클로로-2-[6-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1,3-벤조티아졸-2-일]-페놀
5-클로로-2-[6-(2,3-에폭시프로폭시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (6 mg, 0,018 mmol)을 디옥산 (2 ml)에 용해하고, 에탄올 (30 ml)로 희석하였다. 피롤리딘 (100 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 증발시킨 후에, 생성물을 HPLC-C18로 정제하였다. 수율 7 mg (95％).
APCI-MS m/z: 405.1 , 407.1 [MH+].
실시예 51 5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
a) 2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-5-카르복실산
이 화합물을 상기한 일반 방법로 제조하였다. 위치이성질체를 HPLC-C18로 분리하였다.
b) 5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-5-카르복실산 (25 mg, 0.082 mmol)을 NMP (1.5 ml)에 용해하고, HBTU (34 mg, 0,090 mmol), DIEA (28 ㎕, 0.16 mmol) 및 피롤리딘 (10 ㎕, 0.16 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC-C18로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg, 23％).
APCI-MS m/z: 359.2 , 361.2 [MH+].
실시예 52 2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
표제 화합물을 실시예 51에 사용한 것과 유사한 경로로 제조하였다.
APCI-MS m/z: 325.2 [MH+].
실시예 53 N,N -디메틸-2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 51에 사용한 것과 유사한 경로로 제조하였다.
APCI-MS m/z: 299.2 [MH+].
실시예 54 5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀
5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀 (5 mg, 0.014 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (2 ml)에 불활성 대기 하에 0 ℃에서 용해하였다. 수소화알루미늄리튬 (28 ㎕, 테트라히드로푸란 중에 1M)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에, 메탄올 (100 ㎕)로 급랭시켰다. 생성물을 HPLC-C18 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2 mg, 41％).
APCI-MS m/z: 345.1 , 347.1 [MH+].
실시예 55 2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀
표제 화합물을 실시예 51 및 54에 사용한 것과 유사한 경로로 제조하였다. .
APCI-MS m/z: 285.1 [MH+].
실시예 56 2-(2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-7-카르복스아미드
a) 2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-7-카르복실산
이 화합물을 상기한 일반 방법에 따라 제조하였다. 위치이성질체를 HPLC-C18로 분리하였다.
b) 2-(2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-7-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 51(b)과 동일한 경로로 제조하였다. APCI-MS m/z: 398.2 [MH+].
스크린
Itk LANCE TRF 분석
Itk 키나제 분석은 GST (글루타티온 S-트랜스페라제)와 융합된 재조합 인간 Itk 키나제를 사용하였다. 단백질을 하이 파이브 (High five) 곤충 세포에 발현시키고, 친화성 크로마토그래피 글루타티온 컬럼 상에서 1 단계로 정제하고, 50 mM 트리스 (Tris)/HCl (pH 7.6), 150 mM NaCl, 5％ (w/v) 만니톨, 1 mM DTT, 30％ 글리세롤에 -70 ℃에서 저장하였다. 분석에 사용된 키나제 기질은 Src-최적 기질로부터 유래된 비오티닐화된 펩티드였다 (문헌 [Nair et al, J. Med. Chem., 38:4276, 1995; 비오틴-AEEEIYGEFEAKKKK]).
분석 첨가물은 하기와 같다: 시험 화합물 (또는 대조군; 100％ DMSO 중 1 ㎕)을 흑색 96-웰 평저 플레이트 (그라이너 (Greiner) 655076)에, 이어서 분석 완충액 중 20 ㎕ Itk에 첨가하고, 분석 완충액 중 ATP 20 ㎕ 및 펩티드 기질을 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 인산화 동안의 분석 완충액 구성은 50 mM HEPES (pH 6.8), 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij 35, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤, 160 ng/웰 Itk, 2 μM 펩티드 기질 및 50 μM ATP였다. 빙냉 중지 (Stop) 용액 (50 mM 트리스/HCl, pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.9％ NaCl 및 0.1％ BSA) 150 ㎕을 LANCE 시약 (2 nM PT66-Eu3+, 월락 (Wallac) AD0069 및 5 ㎍/mL 스트렙타비딘 (Streptavidin)-APC, 월락 AD0059. 둘 다의 농도는 중단된 분석 용액에서 최종이었음)과 함께 첨가함으로써 분석을 중단하였다. 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 월락 1420 빅터 (Victor) 2 기기 상에서 TRF 설정으로 측정하고, 비율 (665 시그날/615 시그날)*10000을 사용하여 억제율 값을 계산하였다. IC50 값을 XLfit를 사용하여 결정하였다.
상기 스크린에서 시험할 경우, 실시예 1 내지 56의 화합물은 Itk 활성의 억제율에 대한 IC50 값이 25 μM 미만이었으며, 이는 본 발명의 화합물이 유용한 치료 특성을 가질 것으로 예상됨을 지시한다.
대표적인 결과는 하기 표에 나타나 있다:
화합물 키나제 Itk의 억제 (IC 50 μM)
실시예 6 0.94
실시예 34 1.47
실시예 44 3.04

Claims (11)

  1. 키나제 Itk 활성의 억제가 이로운 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    A 및 D는 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
    B는 CH를 나타내고, X는 O를 나타내거나; 또는
    B는 N을 나타내고, X는 NH를 나타내고;
    R1은 수소, 할로겐, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 아릴 또는 벤질옥시를 나타내며; 여기서, 상기 아릴 또는 벤질옥시 기는 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 할로겐 및 카르보메톡시로부터 선택되는 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R2는 히드록시, 아미노, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 카르바모일 (-CONR3R4) 또는 -COOH를 나타내며; 여기서, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 히드록시 및 NR5R6으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 히드록시, C1 내지 6 알콕시, NR7R8 및 C1 내지 6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
    NR3R4기 또는 NR5R6기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타낼 수 있고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내거나; 또는 NR7R 8기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R9는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Th2-유도 및(또는) 비만 세포-유도 및(또는) 호염구 유도 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  3. 제2항에 있어서, 질환이 천식인 용도.
  4. 제2항에 있어서, 질환이 알레르기성 비염인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 B가 CH를 나타내고, X가 O를 나타내는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 R2가 -CONR3R4를 나타내거나 또는 R2가 NR5R6에 의해 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
    2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-(5-브로모-2-히드록시페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    메틸 N-{[2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-일]카르보닐}세리네이트;
    2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    N,N-디에틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    2-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
    메틸 4-{[2-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-히드록시페녹시]메틸}벤조에이트;
    5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-히드록시-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    5-클로로-2-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
    5-클로로-2-(6-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
    5-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    4-플루오로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    3-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    4-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    4-브로모-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    5-메톡시-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    4-클로로-2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-{6-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}-5-메톡시페놀;
    5-에톡시-4-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
    4-클로로-2-(6-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}-1,3-벤조티아졸-2-일)페놀;
    2-[6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-올;
    2-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    5-클로로-2-[6-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    5-클로로-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    5-클로로-2-{6-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀;
    5-클로로-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀;
    2-[6-(히드록시메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-(6-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메톡시페놀;
    N,N-디메틸-2-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    N,N-디메틸-2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    3-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]피라진-2-아민;
    2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-6-올;
    5-클로로-2-[6-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1,3-벤조티아졸-2-일]-페놀;
    5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    N,N-디메틸-2-(2-히드록시페닐)-1,3-벤조티아졸-5-카르복스아미드;
    5-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]페놀;
    2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-벤조티아졸-2-일}페놀;
    2-(2-히드록시페닐)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1,3-벤조티아졸-7-카르복스아미드; 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염
    인 용도.
  8. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    식 중,
    A 및 D 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
    B는 CH를 나타내고, X는 O를 나타내거나; 또는
    B는 N을 나타내고, X는 NH를 나타내고;
    R1은 수소, 할로겐, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 아릴 또는 벤질옥시를 나타내며; 여기서, 상기 아릴 또는 벤질옥시 기는 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 할로겐 및 카르보메톡시로부터 선택되는 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    벤조티아졸 고리의 5- 또는 6-위치에 부착된 R2는 CONR3R4 또는 C1 내지 6 알킬 또는 C1 내지 6 알콕시를 나타내며; 여기서, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 히드록시 및 NR5R6으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 치환되고;
    NR3R4는 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 히드록시, C1 내지 6 알콕시, NR7R8 및 C1 내지 6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
    NR5R6기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내거나; 또는 NR7R 8기는 함께 O 및 NR9로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 도입한 5 내지 7원의 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R9는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내며; 여기서, 상기 알킬기는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가로 치환된다.
  9. 제8항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물.
  10. 제8항에 정의된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제.
  11. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것, 또는
    (b) 화학식 IV의 화합물을 산화성 고리화시키는 것, 및
    경우에 따라 또는 필요에 따라, 생성된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 또다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것; 또는 화학식 Ia의 하나의 화합물을 화학식 Ia의 또다른 화합물로 전환시키는 것; 및 경우에 따라, 화학식 Ia의 생성된 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것
    을 포함하는, 제8항에 정의된 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 광학 이성질체, 라세미체 및 호변이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    식 중,
    R1, R2, A, B, D 및 X는 제8항에 정의된 바와 같다.
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