SK285924B6 - Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285924B6
SK285924B6 SK301-2002A SK3012002A SK285924B6 SK 285924 B6 SK285924 B6 SK 285924B6 SK 3012002 A SK3012002 A SK 3012002A SK 285924 B6 SK285924 B6 SK 285924B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
phenyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
SK301-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3012002A3 (en
Inventor
Stefan Petry
Karl Schoenafinger
Guenter Mueller
Karl-Heinz Baringhaus
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Publication of SK3012002A3 publication Critical patent/SK3012002A3/sk
Publication of SK285924B6 publication Critical patent/SK285924B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opisujú sa substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2- óny všeobecného vzorca (1), ako aj ichfyziologicky prijateľné soli a optické izoméry, spôsob ich prípravy a ich použitie. Zlúčeniny sa vyznačujú inhibičným účinkom na hormónsenzitívnu lipázu HSL.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ónov, ktoré majú inhibujúci účinok na hormónsenzitívnu lipázu (HSL).
Doterajší stav techniky
Niektoré 5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny s or/o-substituovaným fenylovým kruhom ako substituentom alebo s nakondcnzovanými päť- alebo šesťčlennými kruhmi majú anthelmintický účinok (DE-A 26 04 110) a insekticídny účinok (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).
Niektoré 5-fcnoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny s or/o-substituovaným fenylovým kruhom ako substituentom sa vyznačujú endoparaziticídnym účinkom (EP-A 0 419 918).
Cieľom vynálezu v tomto prípade bolo nájsť zlúčeniny, ktoré by vyznačovali inhibičnú účinnosť proti hormónsenzitívnej lipáze.
Podstata vynálezu
Uvedený cieľ sa v rámci vynálezu dosiahol substituovanými 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ónmi všeobecného vzorca(1)
v ktorom
R1 znamená C)-C6-alkylovú skupinu, C3-C6-cykloalkylovú skupinu, pričom obidve tieto skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované fenylovou skupinou, ktorá môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná atómom halogénu, CrC4-alkylovou skupinou, O-Ci-C4-alkylovou skupinou, skupinou NO2 alebo skupinou CF3; O-CrC4-alkylovou; S-Cj-C4-alkylovou; alebo N(Cl-C4-aikyl)2ovou; a R2, R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, C6-C10-arylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, prípadne CrC4-alkylovou skupinu substituovanú C6-C10-aryloxymetylovú skupinu, prípadne atómom halogénu, skupinou CF3 alebo CrC4-alkylovou skupinou raz alebo viackrát substituovanú O-benzylovú skupinu, O-C6-C|0-arylovú skupinu alebo 0-C3-Cg-cykloalkylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru, C6-C10-arylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú O-C|-C6-alkylovú skupinu, pričom aminoskupina môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná CrC4-alkylovOu skupinou, SO2-NH-CrC6-aikylovú skupinu prípadne substituovanú N(CrC6-alkyl)2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)ovú skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovú skupinu pripadne raz alebo viackrát substituovanou Cj-C4-alkylovou skupinou, SO2-N-(C|-C6-alkyl)2ovú skupinu alebo skupinu COX, pričom
X znamená O-C1-C6-alkylovú skupinu, NH-CrC6-alkylovú skupinu, NH-C3-C8-cykloalkyIovú skupinu alebo N(CrC6-alkyl)2-ovú skupinu a
N(C1-C6-alkyl)2ová skupina môže tiež znamenať pyrolidínovú skupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, tiomorfolinovú skupinu alebo piperazínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované CrC4-alylovou skupinou, benzylovou skupinou, C6-C10-arylovou skupinou, CO-CrC4-alkylovou skupinou, CO-C6-C1()-arylovou skupinou, CO-O-CrC4-alkylovou skupinou, SO2-CrC4-alkylovou skupinou alebo SO2-C,5-C10-arylovou skupinou, s výhradou spočívajú v tom, že R2 a R3 súčasne neznamenajú atóm vodíka, ako aj ich fyziologicky prijateľnými soľami a optickými izomérmi.
Uvedené arylové skupiny môžu byť pripadne raz alebo viackrát substituované C|-C4-alkylovou skupinou, CrC4-alkoxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou. Uvedené cykloalkylové skupiny môžu byť prípadne raz alebo viackrát substituované CrC4-alkylovou skupinou a uvedené alkylové skupiny môžu byť substituované hydroxyskupinou, di-CrC4-alkylaminoskupinou a atómom fluóru. Halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, pričom výhodným halogénom je atóm fluóru a atóm chlóru.
Výhodné sú 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1), v ktorom substituenty R2 alebo R3 znamenajú atóm vodíka.
Obzvlášť výhodné sú substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca, v ktorom R1 znamená Cj-C^-alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou.
Ďalej sú výhodné substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1), v ktorom R2, R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, C6-C10-arylovú skupinu, C3-Cg-cykloalkylovú skupinu, prípadne CrC4-alkylovou skupinou substituovanú C6-Č|0-aryloxymctylovú skupinu, pripadne Cj-Cj-alkylovou skupinou alebo atómom halogénu raz alebo viackrát substituovanú O-benzylovú skupinu, O-C6-Ci0-arylovú skupinu alebo O-C3-C8-cykloalkylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru, C6-C1()-arylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú O-CrC6-alkylovú skupinu, pričom aminoskupina, môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná CrC4-alkylovou skupinou, SO2-NH-CrC6-alkylovú skupinu prípadne substituovanú N(CrC6-alkyl)2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)ovú skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovú skupinu substituovanú Cr -C4-alkylovou skupinou, SO7-N(CrCŕ,-alkyl)2ovú skupinu alebo CO-N(CrC6-alkyl)2ovú skupinu a N(CrC6-alkyl)2ová skupina môže tiež znamenať piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu, ktoré môžu byť pripadne substituované CrC4-alkylovou skupinou.
Obzvlášť výhodné sú tiež substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1), v ktorom
R2 znamená atóm vodíka, C„-C,n-arylovú skupinu, O-C6-Cio-arylovú skupinu, prípadne C ]-C4-alkýlovou skupinou substituovanú C6-C]0-aryloxymetylovú skupinu, O-benzylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru alebo aminoskupinou substituovanú O-Cj-Cj-alkylovú skupinu, pričom aminoskupina môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná C|-C4-alkylovou skupinou, prípadne CrC4-alkylovou skupinou raz alebo viackrát substituovaná O-C3-C8-cykloalkylová skupina a
R3 znamená atóm vodíka, C6-C10-arylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, prípadne CrC4-alkylovou skupinou alebo atómom halogénu raz alebo viackrát substituovanú O-C6-C10-arylovú skupinu alebo O-C3-C8-cykloalkylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru substituovanú O-C|-C6-alkylovú skupinu, SO2-NH-CrC6-alkylovú skupinu pripadne substituovanú N(CrC6-alkyl)2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)ovú sku2 pinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovú skupinu raz alebo viackrát substituovanú C|-C4-alkylovou skupinou, SO2-N(C1-C6-alkyl)2ovú skupinu alebo CO-N(C!-C6-alkyl)jOvú skupinu a
N(C1-C6-alkyl)2ová skupina tiež znamená piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo pipcrazínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované CrC4-alkylovou skupinou.
Úplne mimoriadne výhodné sú substituované 3-fcnyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1), v ktorom
R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, butylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R2 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, trifluórbutoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, 2-dietylaminoetyloxyskupinu alebo 3-metylfenoxymetylovú skupinu a
R3 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxyskupinu, fenoxyskupinu, 4-chlórfenoxyskupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, morfolinosulfonylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylaminosulfonylovú skupinu, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-ylaminosulfonylovú skupinu, 2-(diizopropylaminoetyl)aminosulfonylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylsulfonylovú skupinu, 3,3-dimetylpiperidinokarbonylovú skupinu alebo 3,5-dichlórfenoxyskupinu.
Obzvlášť výhodné sú však substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1), v ktorom
R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, butylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R2 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohaxyloxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo fenoxyskupinu a
R3 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxyskupinu, fenoxyskupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, morfolínsulfonylovú skupinu alebo 3,3,5-trimetylcyklohexylaminosulfonylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) majú prekvapivý inhibičný účinok na hormónsenzitivnu lipázu HSL, čo je alosterický enzým v adipocytoch, ktorý sa inhibuje inzulínom a ktorý je zodpovedný za odbúravanie tukov v tukových bunkách a tým aj za prevedenie tukových zložiek do krvného riečiska. Inhibovanie tohto enzýmu teda zodpovedá účinku zlúčenín podľa vynálezu podobnému účinku inzulínu, ktorý nakoniec vedie k zníženiu obsahu voľných mastných kyselín a k zníženiu krvného cukru. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na modifikáciu látkovej výmeny, ku ktorej dochádza napríklad pri inzulín-nedependentnej cukrovke, pri diabetickom syndróme a pri priamom poškodení pankreasu.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) sa môže uskutočniť známymi metódami rôznym spôsobom. Príprava týchto zlúčenín je napríklad ilustrovaná nasledujúcou reakčnou schémou.
Príprava substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ónov všeobecného vzorca (1) môže prebiehať tak, že sa hydrazíny všeobecného vzorca (2) acylujú a potom cyklizujú reakciou s estermi kyseliny chlórmravčej všeobecného vzorca (3) alebo s inými reaktívnymi esterovými derivátmi kyseliny uhličitej, kde R1, R2 a R3 majú uvedené významy, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (4), ktoré sa uskutočnia v reakcii s karbonyldiimidazolom alebo difosgénom za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1). Keďže sa pri týchto reakciách spravidla uvoľňujú kyseliny, odporúča sa k urýchleniu reakcie pridať báza, akou je pyridín, trietylamín, hydroxid sodný alebo uhličitan alkalického kovu. Uvedené reakcie sa môžu prevádzať v širokom teplotnom rozsahu. Ukázalo sa však výhodné pracovať v teplotnom rozmedzí od teploty 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad metylénchlorid, tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, n-heptán, dioxán a dietyléter.
Hydrazíny všeobecného vzorca (2) sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, medzi ktoré patrí napríklad diazotácia zodpovedajúceho anilínu s následnou redukciou alebo nukleofilnou substitúciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaného fenylového derivátu všeobecného vzorca (6) (X znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo skupinu OSO2CF2), pričom sa použije hydrazín hydrát.
(6) (2)
Takéto vhodné fenylové deriváty môžu byť nitrosubstituované halogénbenzény, výhodne fluór- a chlórnitrobenzén, z ktorých sa vo vhodnom štádiu syntézy môžu pripraviť zlúčeniny podľa vynálezu redukciou a reakciou s acylačnými alebo alkylačnými činidlami, akými sú napríklad chloridy kyselín, anhydridy, izokyanáty, estery kyseliny chlórmravčej, chloridy sulfónových kyselín alebo alkyla arylalkyl-halogenidy.
Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (1) bol dokázaný nasledujúcim enzýmovým testom.
Príprava enzýmu
Príprava čiastočne vyčistenej HSL
Izolované potkanie tukové bunky sa získali z tukového tkaniva susediaceho so semenníkmi neošetrených potkaních samčekov (Wistar, telesná hmotnosť 220 až 250 g) pôsobením kolagénu podľa publikovanej metódy (napríklad
S. Nilsson a kol., Anál. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson a kol., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311 - 6320; H. Tomquist a kol., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813 - 819). Tukové bunky z 10 potkanov sa trikrát premyli flotáciou vždy s 50 ml homogenizačného pufra (25 ml Tris/HCl, pH 7,4, 0,25 M sacharóza, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10pg/ml leupeptín, 10pg/ml antipaín a 20 pg/ml pepstatín) a nakoniec vyextrahované 10 ml homogenizačného pufra. Získané tukové bunky sa potom homogenizovali v homogenizátore typu „teflón-v-skle“ (Braun-Melsungen) pri 1500 otáčkach za minútu a teplote 15 °C pričom sa použije 10 homogenizačných cyklov. Homogenizát sa potom odstredil (kyvety Sorvall SM24, 5000 otáčok za minútu, 10 minút, 4 °C). Medzi vrstva medzi hornou tukovou vrstvou a peletou sa oddelila a zopakovalo sa odstreďovanie. Výsledný spodný podiel sa vyizoloval a k tomuto podielu sa pridal 1 g heparín-sepharózy (Pharmacia-Biotech, CL
-6B, 5 x premytý 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 150 mM NaCI). Po 60 minútovej inkubácii pri teplote 4 °C (inkubačná zmes sa vždy po 15 minútach pretrepala) sa inkubačná zmes odstredí (kyvety Sorvall SM24, 3000 otáčok za minútu, 10 minút, 4 °C). pH supematantu sa upraví prídavkom kyseliny octovej na hodnotu 5,2 a supematant sa inkubuje počas 30 minút pri teplote 4 °C. Pevný podiel sa izoluje odstredením (kyvety Sorvall SS34, 1200 otáčok za minútu, 10 minút, teplota 4 °C a suspenduje v 2,5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA, 65 mM NaCI, 13 % sacharóza, 1 mM DTT, 10 pg/ml leupeptín/pepstatin/antipaín. Získaná suspenzia sa potom dialyzuje cez noc pri teplote 4 °C proti 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 50 % glycerín, 1 mM DTT, 10 pg/ml leupeptín, pepstatín, antipaín a zavedie sa na hydroxyapatitový stĺpec (0,1 g na 1 ml suspenzie, stĺpec sa uviedol do rovnováhy s 10 mM fosforečnanu draselného, pH 7,0, 30 % glycerín, 1 mM DTT). Stĺpec sa potom premyl 4 objemami akvilibračného pufra pri prietoku 20 až 30ml/h. Hormónsenzitívna lipáza sa vyvíjala 0,5 M ekvilibračným pufrom ktorý obsahoval 0,5 M fosforečnanu draselného, potom sa dializovala (s.o.) a 5 až 10-krát zahustila ultrafiltráciou (filter Anicon Diaflo PM 10) pri teplote 4 °C. Táto čiastočne purifikovaná HSL sa môže prechovávať pri teplote -70 °C počas 4 až 6 týždňov.
Test
Na získanie substrátu sa zmieša 25 - 50 pCi [3H]-trioleoylglycerínu (v toluéne), 6,8 pMol neznačeného trioleoglycerínu a 0,6 mg fosfolipidu (fosfatidylcholín/fosfatidylinozitol 3 : 1 hmotn./obj.), zmes sa vysuší nad dusíkom a potom vyberie v 2 ml 0,1 M Kp, (pH 7,0) pričom sa použije ultrazvuk (Branson 250, mikrošpička, nastavenie 1 - 2, 2 x 1 min. v jednominútovom intervale). Po pridaní 1 ml Kpi a po opätovnom spracovaní ultrazvukom (4 x 30 s na ľade v 30 sekundových intervaloch) sa pridá 1 ml 20 % BSA (v K.pi) (finálna koncentrácia trioleoylglycerinu'. 1,7 mM). Na reakciu sa odpipetuje 100 pl substrátového roztoku do 100 pl roztoku HSL (HSL sa pripravila uvedeným spôsobom a zriedila sa v 20 mM Kpb pH 7,0, lmM EDTA, 1 mM DTT, 0,02 % BSA, 20 pg/ml pepstatín, 10 pg/ml leupeptín) a získaná zmes sa inkubuje počas 30 minút pri teplote 37 °C. Po pridaní 3,25 ml zmesi metanolu, chloroformu a heptánu v objemovom pomere 10:9:7a 1,05 ml 0,1 M K.2CO3, 0,1 M kyselina boritá (pH 10,5) sa získaná zmes dobre premieša a potom odstredí (800 x g, 20 minút). Po rozdelení fáz sa odoberie ekvivalent hornej fázy (1 ml) a stanoví sa jeho rádioaktivita kvapalinovým scintilačným meraním.
Vyhodnotenie
Jednotlivé látky sa obvykle testovali v štyroch nezávislých násadách. Inhibícia enzymatickej aktivity HSL testovanou látkou sa stanoví porovnaním s výsledkami neinhibovanej kontrolnej reakcie. Výpočet hodnoty ICs0 sa prevádza z inhibičnej krivky vynesenej použitím aspoň desiatich koncentrácií testovanej látky. Na analýzu získaných údajov sa použil softvér Graphit, Elsevier-Biosoft.
Pri tomto teste sa získali výsledky pre zlúčeniny podľa vynálezu uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Zlúčenina z príkladu IC50 (μΜ)
8 15
10 6
11 10
12 10
Zlúčenina z príkladu ICJ0(pM)
13 10
14 50
15 2
16 2
17 2
18 <1
19 5
33 4
34 3
35 3
36 2
37 3
38 <1
38 60
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený na konkrétnych príkladoch jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne ohraničený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Morfolid kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej (medziprodukt)
K ľadovo chladnému roztoku 19,5 g chloridu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej v 100 ml toluénu sa po kvapkách pridá 20 g morfolínu a získaná zmes sa zahrieva počas 1 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí pri použití vákua, rozmieša sa s vodou a zrazenina sa oddelí podtlakovou filtráciou, premyje vodou a nechá vykryštalizovať z izopropanolu. Výťažok: 16,9 g;
Teplota topenia: 140 °C.
Príklad 2
Morfolid kyseliny 4-hydrazínobenzénsulfónovej (medziprodukt) g morfolidu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej sa rozpustí v 15 ml N-metylpyrolidónu, potom sa k získanému roztoku pridá 2,5 g hydrazínhydrátu a získaná zmes sa zahrieva počas jednej hodiny na teplotu 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa k zmesi pridá 75 ml vody a zmes sa mieša pri teplote okolia. Po dvoch hodinách sa tuhý podiel oddelí podtlakovou filtráciou a nechá sa vykryštalizovať z izopropanolu.
Výťažok: 3,2 g;
Teplota topenia: 164 °C.
Analogicky sa pripraví produkt v nasledujúcom príklade.
Príklad 3 (3,3,5-Trimetylcyklohexyl)amid kyseliny 4-hydrazínobenzénsulfónovej (medziprodukt)
Teplota topenia: 129 °C.
Príklad 4
4-(3,3,5,5-Tetrametylcyklohexyloxy)nitrobenzén (medziprodukt)
K roztoku 7,8 g 3,3,5,5-tetrametylcyklohexanolu v 50 ml dimetylformamidu sa pridá 1,3 g hydridu sodného a získaná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 40 až 50 °C. Potom sa po častiach pridá celkom 7,0 g 4-tri4 fluómitrobenzénu a takto získaná zmes sa potom mieša počas 3 hodín pri teplote 100 °C a následne sa ochladí na teplotu okolia. Po pridaní 250 ml ľadovej vody sa zmes premieša a vylúčený tuhý podiel sa oddelí podtlakovou filtráciou a vysuší sa za vákua.
Výťažok: 8,6 g;
Teplota topenia: 70 °C.
Príklad 5
4-(3,3,5,5-Tetrametylcyklohexyloxy)anilín (medziprodukt)
8,3 g 4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxy)nitrobenzénu sa hydrogenuje v 500 ml metanolu v prítomnosti 400 mg oxidu platičitého pri normálnom tlaku až do chvíle, keď ustane spotreba vodíka. Po odfiltrovaní hydrogenačného katalyzátora sa roztok zbaví rozpúšťadla v rotačnej odparke a zvyšok, ktorým je po čase tuhnúci hnedastý olej, sa použije bez ďalšieho čistenia pri nasledujúcich reakciách. Výťažok: 7,3 g.
Príklad 6
4-(3,3,5,5 -Tetrametylcyklohexyloxy)fenylhydrazín-hydrochlorid (medziprodukt)
K zmiešanej zmesi 3,7 g 4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxyjanilínu, 7,5 ml vody a 15,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ochladenej na teplotu -10 °C, sa po kvapkách pridá roztok 1,13 g dusitanu sodného v 7,5 ml vody a získaná zmes sa potom ešte mieša počas 45 minút pri teplote 10 °C, potom sa po kvapkách pridá k suspenzii 9,3 g dihydrátu chloridu cínatého. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje vodou, suspenduje do 200 ml vody a k získanej suspenzii sa pridá 100 ml 30% roztoku hydroxidu sodného pri teplote 10 až 15 °C. Znovu vytvorená zrazenina sa oddelí podtlakovou filtráciou, premyje vodou, vyextrahuje 200 ml éteru a vysuší nad síranom sodným. Produkt sa potom vyzráža éterom nasýteným chlorovodíkom, oddelí podtlakovou filtráciou a vysuší za vákua.
Výťažok: 2,1 g;
Teplota topenia: 171 °C.
Príklad 7
Etylester kyseliny N'-(4-morfolinosulfonylfenyl)hydrazínomravčej (medziprodukt)
K zmesi 0,275 g morfolidu kyseliny 4-hydrazínobenzénsulťónovej, 5 ml metylénchloridu a 1 ml pyridinu sa opatrne po kvapkách a za chladenia ľadom pridá 114 mg etylesteru kyseliny chlórmravčej, potom sa získaná zmes mieša pri pozvoľnom zohrievaní na teplotu okolia. Po zriedení 10 ml vody sa produkt pretrepe s etylacetátom a získaná etylacetátová fáza sa viackrát premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Takto získaný olejovitý surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia pri nasledujúcich reakciách.
Výťažok: 0,25 g.
Príklad 8
3-(4-Morfolinosulfonylfenyl)-5-etoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Olej získaný v príklade 3 sa vyextrahuje 5 ml metylénchloridu, potom sa k získanej zmesi pridá počas chladenia ľadom a miešania 1 ml 20 % roztok fosgénu v toluéne. Táto zmes sa odstaví cez noc pri teplote okolia, potom sa zriedi ďalšími 10 ml metylénchloridu a potom trikrát premyje vodou. Po vysušení nad síranom sodným sa zmes zahustí za vákua a produkt sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pričom sa použije chromatografická sústava tvorená zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 2:98.
Výťažok: 130 mg;
Teplota topenia: 195 °C.
Analogicky ako v príklade 4 sa získali aj produkty v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 9
3-(4-Morfolínosulfonylfenyl)-5-metoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 164 °C.
Príklad 10
3-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-5-metoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 52 °C.
Príklad 11
3-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-5-etoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 63 °C.
Príklad 12
3-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-5-izopropoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 13
3-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-5-butoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 14
3-(4-Trifluórmetoxyfcnyl)-5-benzyloxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 15
-(4-(3,3,5 -Trimetylcyklohexylaminosulfonyl)fenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 164 °C.
Príklad 16
3-(4-(3,3,5,5-Tetrametylcyklohexyloxy)fenyl)-5-etoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 111 °C.
Príklad 17
3-(3-Benzyloxyfenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 18
3-(3-Benzyloxyfenyl)-5-etoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 85 °C.
Príklad 19
3-(3-Trifluórmetoxyfenyl)-5-etoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 20
3-(3-Trifluórmetoxyfenyl)-5-metoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 21
3-(3-Trifluórmetoxyfenyl)-5-izopropoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 22
3-(4-(2,2,6,6-Tetramctylpiperidin-4-yl-aminosulfonyl)fenyl )-5 -metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.
SK 285924 Β6
Príklad 23
3-(4-(2,2,6,6-Tetrametylpiperidin-4-yl-aminosulfonyl)fenyl)-5-izopropoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.
Príklad 24
3-(4-(2-Diizopropylaminoetyl)aminosulfonyl)fenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 25
3-(4-(2-Diizopropylaminoetyl)aminosulfonyl)fenyl)-5-izopropoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 26
3-(4-(4-Metylpiperazin-l-yl-sulfonyl)fenyl)-5-izopropoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.
Príklad 27
3-(4-(4-Metylpiperazin-l-yl-sulfonyl)fenyl)-5-metoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.
Príklad 28
3-(3-(4,4,4-Trifluórbutyloxy)fenyl)-5-etoxy-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 29
3-(3-(2-Dietylaminoetyloxy)fenyl)-5-etoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.
Príklad 30
3-(4-(4-Clórfenoxy)fenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 68 °C.
Príklad 31
3-(4-(4-Clórfenoxy)fenyl)-5-izopropoxy-l ,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 32
3-(4-(3,3,5-Trimetylcyklohexylaminosulfonyl)fenyl)-5-izopropoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 33
3-(3-Fenoxyfenyl)-5-metoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 89 °C.
Príklad 34 3-(3-Fenoxyfenyl)-5-etoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 50 °C.
Príklad 35
3-(3-Fenoxyfenyl)-5-izopropoxy-l,3,4-oxadiazoI-2-ón
Teplota topenia: 58 °C.
Príklad 36
-(4-Fenoxyfenyl)-5 -metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 83 °C.
Príklad 37
3-(4-Cyklohexylfenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: živica.
Príklad 38
3-(3-(3,3,5,5-TetrametyIcyklohexyloxy)fenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 68 °C.
Príklad 39
3-(4-Fenylfenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: >260 °C (za rozkladu).
Príklad 40
3-(3-(3-Metylfenoxymetyl)fenyl)-5-metoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 47 °C.
Príklad 41
-(3 -F enylfenyl)-4-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 80 °C.
Príklad 42
3-(4-(3,3-Dimetylpiperidinokarbonyl)fenyl)-5-metoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.
Príklad 43
3-(4-(3,3,5,5-Tetrametylcyklohexyloxy)fenyl)-5-izopropoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: živica.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1) v ktorom
    R1 znamená C|-C6-alkylovú skupinu, C3-C6-cykloalkylovú skupinu, pričom obe tieto skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované fenylovou skupinou, ktorá môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná atómom halogénu, C|-C4-alkylovou skupinou, 0-C|-C4-alkylovou skupinou, skupinou NO2 alebo skupinou CF3; 0-C -C4-alkylo\Ou; S-C -C4-alkylovou; alebo N(C|-C4-alkyl)2ovou; a
    R2, R3 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, C6-C10-arylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, prípadne CrC4-alkylovou skupinu substituovanú C6-C|0-aryloxymetylovú skupinu, prípadne atómom halogénu, skupinou CF3 alebo Cj-C4-alkylovou skupinou raz alebo viackrát substituovanú O-benzylovú skupinu, O-C6-C10-arylovú skupinu alebo O-C3-C8-cykloalkylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru, Ce-C|o-arylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú O-C]-C6-alkylovú skupinu, pričom aminoskupina môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná C|-C4-alkylovou skupinou, SO2-NH-C|-C6-alkylovú skupinu prípadne substituovanú N(Cr -C6-alkyl)2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)ovú skupinu, S02-NH-C3-C8-eykloalkylovú skupinu prípadne raz alebo viackrát substituovanou CrC4-alkylovou skupinou, SO2-N-(CrC(,-alkyl)2ovú skupinu alebo skupinu COX, pričom
    X znamená O-Ci-C6-alkylovú skupinu, NH-CrC6-alkylovú skupinu, NH-C3-C8-cykloalkylovú skupinu alebo N(CrC6-alkyl)2-ovú skupinu a
    N(CrC6-alkyl)20vá skupina môže tiež znamenať pyrolidínovú skupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované CrC4-alylovou skupinou, benzylovou skupinou, C6-C10-arylovou skupinou, CO-Q-Cj-alkylovou skupinou, CO-C6-C10-arylovou skupinou, CO-0-C1-C4-alkylovou skupinou, SO2-C1-C4-alkylovou skupinou alebo SO2-C6-C10-arylovou skupinou, ktoré s výhradou spočívajú v tom, že R2 a R3 súčasne neznamenajú atóm vodíka, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a optické izoméry.
  2. 2. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom jeden zo substituentov R2 alebo R3 znamená atóm vodíka.
  3. 3. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny podľa nárokov 1 a 2 všeobecného vzorca (1), v ktorom R1 znamená CrC6-alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou.
  4. 4. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny podľa nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (1), v ktorom
    R2, R3 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, C6-Cl0-arylovú skupinu, C3-Cg-cykloalkylovú skupinu, prípadne C]-C4-alkylovou skupinou substituovanú C6-Clo-aryloxymetylovú skupinu, pripadne CrC4-alkylovou skupinou alebo atómom halogénu raz alebo viackrát substituovanú O-benzylovú skupinu, O-C6-C1()-arylovú skupinu alebo 0-C3-C8-cykloalkylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru, C6-C1Q-arylovou skupinou alebo aminoskupinou substituovanú O-CrC6-alkylovú skupinu, pričom aminoskupina môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná CrC4-alkylovou skupinou, SO2-NH-C!-C6-alkylovú skupinu prípadne substituovanú N(C1-C6-alkyl)2ovou skupinou, S02-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)ovú skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovú skupinu substituovanú Cr -C4-alkylovou skupinou, SO2-N(C|-C6-alkyl)2ovú skupinu alebo CO-N(C|-C6-alkyl)2ovú skupinu a
    N(CrC6-alkyl)20vá skupina môže tiež znamenať piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované C|-C4-alkylovou skupinou.
  5. 5. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny podľa nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca (1), v ktorom
    R znamená atóm vodíka, C6-C10-arylovú skupinu, O-C6-C|0-arylovú skupinu, prípadne CrC4-alkylovou skupinou substituovanú C6-C1()-aryloxymetylovú skupinu, O-benzylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru alebo aminoskupinou substituovanú 0-CrC6-alkylovú skupinu, pričom aminoskupina môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaná C|-C4-alkylovou skupinou, prípadne C]-C4-alkylovou skupinou, prípadne CrC4-alkylovou skupinou raz alebo viackrát substituovaná 0-C3-Cg-cykloalkylová skupina a
    R3 znamená atóm vodíka, C6-C| j-arylovú skupinu, C3-Cg-cykloalkylovú skupinu, prípadne CrC4-alkylovou skupinou alebo atómom halogénu raz alebo viackrát substituovanú O- Cí'Cjo -arylovú skupinu alebo O-C3-C8-cykloalkylovú skupinu, raz alebo viackrát atómom fluóru substituovanú O-C1-Cí-alkylovú skupinu, SO2-NH-Cj-C6-alkylovú skupinu prípadne substituovanú N(CrC6-alkyl)2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-ylj
    -ovú skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovú skupinu raz alebo viackrát substituovanú Q-Cj-alkylovou skupinou, SO2-N(Ci-C6-alkyl)2ovú skupinu alebo CO-N(CrC6-alkyl)2ovú skupinu a
    N(CrC6-alkyl)2ová skupina tiež znamená piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo piperazínovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované Cl-C4-alkylovou skupinou.
  6. 6. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny podľa nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (1), v ktorom
    R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, butylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R2 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, trifluórbutoxyskupinu, 3,3,5,5 -tetrametylcyklohexyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, 2-dietylaminoetyloxyskupinu alebo 3-metylfenoxymetylovú skupinu a
    R3 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxyskupinu, fenoxyskupinu, 4-chlórfenoxyskupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, morfolinosulfonylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylaminosulfonylovú skupinu, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-ylaminosulfonylovú skupinu, 2-(diizopropylaminoetyl)aminosulfonylovú skupinu, 4-metylpiperazín-l-ylsulfonylovú skupinu, 3,3-dimetylpiperidínokarbonylovú skupinu alebo 3,5-dichlórfenoxyskupinu.
  7. 7. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny podľa nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (1), v ktorom
    R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, butylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R2 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohaxyloxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo fenoxyskupinu a
    R3 znamená atóm vodíka, trifluórmetoxyskupinu, 3,3,5,5-tetrametylcyklohexyloxyskupinu, fenoxyskupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, morfolínsulfonylovú skupinu alebo 3,3,5-trimetylcyklohexylaminosulfonylovú skupinu.
  8. 8. Spôsob prípravy substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ónov všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa hydrazíny všeobecného vzorca 2 uvedú do reakcie s estermi kyseliny chlórmravčej všeobecného vzorca (3) alebo inými reaktívnymi esterovými derivátmi kyseliny uhličitej, kde R1, R2 a R3 majú významy uvedené v nárokoch 1 až 7, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (4), ktoré sa acylujú a cyklizujú fosgénom, karbonylimidazolom alebo difosgénom na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa reakčnej
    schémy: R3—ξ y—NH \ — / \ίΗ2 2/ R 0--R1 + O=< rL_('Z 0-R1 Cl ------* 'f. R 7 H 0 (2) (3) (4) , Λ -Vi , R H 0 (5) (1).
  9. 9. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo s inhibičným účinkom na hormónsenzitívnu lipázu HSL.
  10. 10. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje substituovaný 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ón všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 7.
  11. 11. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 7 ako liečivo.
SK301-2002A 1999-09-04 2000-08-22 Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie SK285924B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19942354A DE19942354A1 (de) 1999-09-04 1999-09-04 Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
PCT/EP2000/008150 WO2001017981A1 (de) 1999-09-04 2000-08-22 Substituierte 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one und ihre verwendung als lipase-hemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3012002A3 SK3012002A3 (en) 2002-06-04
SK285924B6 true SK285924B6 (sk) 2007-11-02

Family

ID=7920884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK301-2002A SK285924B6 (sk) 1999-09-04 2000-08-22 Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6596742B1 (sk)
EP (1) EP1214302B1 (sk)
JP (1) JP2003508522A (sk)
KR (1) KR100723817B1 (sk)
CN (1) CN1152024C (sk)
AR (1) AR032430A1 (sk)
AT (1) ATE253059T1 (sk)
AU (1) AU781330B2 (sk)
BR (1) BR0013765A (sk)
CA (1) CA2383731A1 (sk)
CZ (1) CZ2002772A3 (sk)
DE (2) DE19942354A1 (sk)
DK (1) DK1214302T3 (sk)
EE (1) EE04811B1 (sk)
ES (1) ES2204685T3 (sk)
HK (1) HK1048318B (sk)
HR (1) HRP20020187A2 (sk)
HU (1) HUP0202988A3 (sk)
IL (2) IL148275A0 (sk)
MX (1) MXPA02001834A (sk)
NO (1) NO323129B1 (sk)
NZ (1) NZ517551A (sk)
PL (1) PL197314B1 (sk)
PT (1) PT1214302E (sk)
RU (1) RU2265600C2 (sk)
SK (1) SK285924B6 (sk)
TR (1) TR200200553T2 (sk)
WO (1) WO2001017981A1 (sk)
YU (1) YU10402A (sk)
ZA (1) ZA200201594B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102265C1 (de) * 2001-01-18 2002-08-08 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
US6900233B2 (en) 2002-02-28 2005-05-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
DE10208986A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase
DE10208987A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxidiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
AU2005295788A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
CN101821227A (zh) * 2007-07-12 2010-09-01 德维里斯公司 激素敏感性脂酶调节剂及使用方法
WO2009084970A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-09 Bial-Portela & Companhia, S.A. 5-o-substituted 3-n-phenyl-1,3,4-oxadiazolones for medical use
WO2010074587A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Bial - Portela & Ca., S.A. 5-o-substituted 3-n-aryl-1,3,4-oxadiazolones for medical use
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
CN114163351B (zh) * 2020-09-11 2024-01-23 江苏优嘉植物保护有限公司 噁虫酮中间体2-(2-甲氧基)苯肼甲酸甲酯合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB518042A (en) 1937-09-15 1940-02-15 Ljungstroms Angturbin Ab Improvements in elastic fluid turbines of the double rotation type
US4076824A (en) 1975-02-03 1978-02-28 Rhone-Poulenc Industries Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
FR2299028A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Nouvea
FR2299328A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Derives de l'alcoyloxy-5 phenyl-3 oxyde azo
DK156439C (da) 1980-09-15 1990-01-22 Shell Int Research 7-substituerede 2,3-dihydrobenzofuranderivater samt pesticidpraeparater indeholdende disse og en fremgangsmaade til bekaempelse af skadelige organismer
EP0067471B1 (en) 1981-06-15 1985-11-06 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. 7-substituted 2,3-dihydrobenzofurans, their preparation and their use as pesticides or as chemical intermediates
JPS60115502A (ja) * 1983-11-28 1985-06-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd 殺虫剤
DE3931843A1 (de) 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-oxa(thia)diazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung der bekaempfung von endoparasiten
US5236939A (en) 1989-09-23 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,4-oxa(thia)diazolinones process for their preparation and their use of combating endoparasites
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
TR200200553T2 (tr) 2002-06-21
YU10402A (sh) 2004-11-25
CN1152024C (zh) 2004-06-02
NO20021007D0 (no) 2002-02-28
HUP0202988A2 (hu) 2002-12-28
JP2003508522A (ja) 2003-03-04
KR100723817B1 (ko) 2007-06-04
CN1371369A (zh) 2002-09-25
WO2001017981A1 (de) 2001-03-15
NZ517551A (en) 2003-10-31
EP1214302A1 (de) 2002-06-19
PT1214302E (pt) 2004-03-31
IL148275A0 (en) 2002-09-12
HK1048318B (zh) 2004-12-10
ZA200201594B (en) 2003-04-30
ATE253059T1 (de) 2003-11-15
HRP20020187A2 (en) 2004-02-29
AU781330B2 (en) 2005-05-19
HK1048318A1 (en) 2003-03-28
SK3012002A3 (en) 2002-06-04
KR20020024336A (ko) 2002-03-29
NO20021007L (no) 2002-02-28
BR0013765A (pt) 2002-04-30
EE04811B1 (et) 2007-04-16
CA2383731A1 (en) 2001-03-15
DE50004274D1 (de) 2003-12-04
AU7411200A (en) 2001-04-10
DE19942354A1 (de) 2001-03-08
RU2265600C2 (ru) 2005-12-10
IL148275A (en) 2008-08-07
MXPA02001834A (es) 2002-08-12
EP1214302B1 (de) 2003-10-29
PL353214A1 (en) 2003-11-03
EE200200109A (et) 2003-06-16
PL197314B1 (pl) 2008-03-31
ES2204685T3 (es) 2004-05-01
NO323129B1 (no) 2007-01-08
AR032430A1 (es) 2003-11-12
US6596742B1 (en) 2003-07-22
HUP0202988A3 (en) 2004-12-28
CZ2002772A3 (cs) 2002-05-15
DK1214302T3 (da) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3573983B1 (en) N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor
EP3630755B1 (en) 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds
EP1981858B1 (en) 3,5-di(aryl or heteroaryl)isoxazoles and 1,2,4-oxadiazoles as s1p1 receptor agonists, immunosuppresssive and anti-inflammatory agents
KR20060002728A (ko) 벤조티아졸 유도체의 신규한 용도
KR100790763B1 (ko) 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 이를 포함하는 호르몬 민감성 리파아제 억제용 약제
SK285924B6 (sk) Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie
JP2003525931A6 (ja) 置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用
KR20090125223A (ko) 3,4-디히드로-벤조[ｅ][1,3]옥사진-2-온
IE66384B1 (en) 3-substituted 1,2,3,4-oxytriazole-5-imine compounds a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing said compounds
US6900233B2 (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
FI79847B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
WO2020153432A1 (ja) アミノ酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090822