CZ2002772A3 - Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony a jejich pouľití jako inhibitoru lipázy - Google Patents

Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony a jejich pouľití jako inhibitoru lipázy Download PDF

Info

Publication number
CZ2002772A3
CZ2002772A3 CZ2002772A CZ2002772A CZ2002772A3 CZ 2002772 A3 CZ2002772 A3 CZ 2002772A3 CZ 2002772 A CZ2002772 A CZ 2002772A CZ 2002772 A CZ2002772 A CZ 2002772A CZ 2002772 A3 CZ2002772 A3 CZ 2002772A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
oxdiazol
Prior art date
Application number
CZ2002772A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Petry
Karl Schoenafinger
Guenter Mueller
Karl-Heinz Baringhaus
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ2002772A3 publication Critical patent/CZ2002772A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4oxdiazol-2-ony které mají inhibující účinek na hormonosenzitivní lipázu (HSL).
Dosavadní stav techniky
Určité 5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony s orto-substituovaným fenylovým kruhem jako substituentem nebo s nakondenzovanými pěti- nebo šestičlennými kruhy mají anthelmintický účinek (DE-A 26 04 110) a insekticidní účinek (DE-A-26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).
Určité 5-fenoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony s orto-substituovaným fenylovým kruhem jako substituentem vykazují endoparaziticidní účinek (EP-A 0 419 918).
Cílem vynálezu v tomto případě bylo nalézt sloučeniny, které by vykazovaly inhibiční účinnost vůči hormonosenzitivní lipáze.
Podstata vynálezu
Výše uvedeného cíle bylo v rámci vynálezu dosaženo substituovanými 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1
* ·
♦ ·
ve kterém
R1 znamená C^-Cg-alkylovou skupinu, C3-C9-cykloalkylovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituované fenylovou skupinou, která může být zase jednou nebo vícekrát substituována atomem halogenu, C1-C4~alkylovou skupinou, 0-C1-C4-alkylovou skupinou, skupinou N02 nebo skupinou CF3; 0-C1-C4-alkylovou skupinou; S-C1~C4alkylovou skupinou; nebo N (C1-C4-alkyl) 2ovou skupinou; a
R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
Cg-C10-arylovou skupinu, C3-C8-cykloalkylovou skupinu, případně Cx-C4-alkylovou skupinou substituovanou Cg-C10-aryloxymethylovou skupinu, případně atomem halogenu, skupinou CF3 nebo Cx-C4-alkyovou skupinou jednou nebo vícekrát substituovanou O-benzylovou skupinu, O-C6-C10-arylovou skupinu nebo 0C3-Cg-cykloalkylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru, C6-C10-arylovou skupinou nebo aminoskupinou substituovanou 0-C1-C6-alkylovou skupinu, přičemž amino-skupina může být· zase jednou nebo vícekrát substituována Cx-C4-alkylovou skupinou, S02-NH-Cx-C6-alkylovou skupinu případně substituovanou N (Cj^-Cg-alkyl) 2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2, 6, 6tetramethylpiperidin-4-yl)ovou skupinu, SO2-NHC3-C8-cykloalkylovou skupinu případně jednou nebo ·
> ·
vícekrát substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, SO2~N (Cj-Cg-alkyl) 2ovou skupinu nebo skupinu COX, přičemž
X znamená O-C^-Cg-alkylovou skupinu, NH-C1-C6-alkylovou skupinu, NH-C3-C8-cykloalkylovou skupinu nebo N (C^-Cg-alkyl)2ovou skupinu a
N (Cx-Cg-alkyl) 2ová skupina může také znamenat pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které mohou být případně substituované C1-C4-alkylovou skupinou, benzylovou skupinou, Cg-C10-arylovou skupinou, CO-C1~C4-alkylovou skupinou, CO-Cg-C1Q-arylovou skupinou, CO-OC1-C4-alkylovou skupinou, S02-Cx-C4-alkylovou skupinou nebo S02-Cg-C10-arylovou skupinou, s výhradou spočívající v tom, že R2 a R3 současně neznamenají atom vodíku, jakož i jejich fyziologicky přijatelnými solemi a optickými izomery.
Zmíněné arylové skupiny mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované C1-C4~alkylovou skupinou, C1-C4-alkoxy-skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou. Zmíněné cykloalkylová skupiny mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované C1-C4~alkylovou skupinou a zmíněné alkylové skupiny mohou být substituované hydroxy-skupinou, di-C1-C4-alkylamino-skupinou a atomem fluoru. Halogen znamená atom fluoru, atom chloru a atom bromu, přičemž výhodným halogenem je atom fluoru a atom chloru.
·· ··
·..· : :· : : Γ ?
, .. · · · ·· j 9
·..* *.»* ·ί»· ·♦ ····
Výhodné jsou obecného vzorce 1, znamenají atom vodíku
3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony ve kterém substituenty R2 nebo R3
Obzvláště výhodné jsou substituované 3-fenyl-5-alkoxy1,3,4-oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1, ve kterém
Rl znamená C^-Cg-alkylovou skupinu, která může být případně substituována fenylovou skupinou.
Dále jsou výhodné substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1, ve kterém
R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
Cg-C10-arylovou skupinu, C3-C8-cykloalkylovou skupinu, případně C1-C4-alkylovou skupinou substituovanou C6—C1Q—aryloxymethylovou skupinu, případně C1-C4alkylovou skupinou nebo atomem halogenu jednou nebo vícekrát substituovanou O-benzylovou skupinu, 0-Cg-C10~arylovou skupinu nebo 0-C3-C8-cykloalkylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru, Cg-C1Qarylovou skupinou nebo amino-skupinou substituovanou 0-C1-Cg-alkylovou skupinu, přičemž amino-skupina může být zase jednou nebo vícekrát substituována C1-C4~alkylovou skupinou, S02-NH-C1-Cg-alkylovou skupinu případně substituovanou N (C^-Cg-alkyl) 2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)ovou skupinu, S02-NH-C3-C8~cykloalkylovou skupinu substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, SO2~
N (C1-Cg-alkyl) 2ovou skupinu nebo CO-N (C^-Cg-alkyl) 2ovou skupinu a
N (C^-Cg-alkyl) 2ová skupina může také znamenat piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které mohou být případně substituované C^-C^-alkylovou skupinou.
·· «
• »
Obzvláště výhodné jsou také substituované 3-fenyl-5alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1, ve kterém
R2 znamená atom vodíku, C6-C10-arylovou skupinu, OCg-C10-arylovou skupinu, případně C1-C4-alkylovou skupinou substituovanou C6-C10-aryloxymethylovou skupinu, O-benzylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru nebo amino-skupinou substituovanou O-C^-Cg-alkylovou skupinu, přičemž amino-skupina může být zase jednou nebo vícekrát substituována C1-C4-alkylovou skupinou, případně C^-C^-alkylovou skupinou jednou nebo vícektát substituovaná O-C3-Cgcykloalkylová skupina a
R3 znamená atom vodíku, Cg-C10-arylovou skupinu, C3-Cgcykloalkylovou skupinu, případně C1-C4-alkylovou skupinou nebo atomem halogenu jednou nebo vícekrát substituovanou 0-Cg-C10-arylovou skupinu nebo 0C3-Cg-cykloalkylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru substituovanou 0-C1-Cg-alkylovou skupinu, S02-NH-C1-Cg-alkylovou skupinu případně substituovanou N (C1-Cg-alkyl) 2ovou skupinou, SO2-NH(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)ovou skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovou skupinu jednou nebo vícekrát substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, S02~ N (C-^-Cg-alkyl) 2ovou skupinu nebo CO-N (C^-Cg-alkyl) 2ovou skupinu a
N (0.,-Cg-alkyl) 2ová skupina také znamená piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které mohou být případně substituované C^-C^-alkylovou skupinou.
Zcela mimořádně výhodné jsou substituované 3-fenyl-5alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1, ve kterém • to· ·« ·♦ » • to· • · • · • ·· ·· 99 • · · · • to · ··> ·* · • ♦ to · to · • to ·♦ ·· to· · to · • to ·· ·♦·♦
R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, butylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
R2 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu, trifluorbutoxy-skupinu, 3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylovou skupinu, 2-diethylaminoethyloxy-skupinu nebo 3-methylfenoxymethylovou skupinu a
R3 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu,
3,3,5, 5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, fenoxyskupinu, 4-chlorfenoxy-skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylaminosulfonylovou skupinu, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylaminosulfonylovou skupinu, 2-(diisopropylaminoethyl)aminosulfonylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylsulfonylovou skupinu, 3,3-dimethylpiperidinokarbonylovou skupinu nebo 3,5-dichlorfenoxy-skupinu.
Obzvláště výhodné jsou však substituované 3-fenyl-5alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1, ve kterém
R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, butylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
R2 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu,
3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, benzyloxy-skupinu nebo fenoxy-skupinu a
R3 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu,
3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, fenoxyskupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, morfolinsulfonylovou skupinu nebo 3,3,5-trimethylcyklohexylaminosulf onylovou skupinu.
• *·
99
9 9 · ♦ ♦ * • ♦ * • ♦ ♦
9999
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 mají překvapivý inhibiční účinek na hormonosenzitivní lipázu HSL, což je allostérický enzym v adipocytech, který je inhibován inzulínem a který je zodpovědný za odbourávání tuků v tukových buňkách a tím i za převedení tukových složek do krevního řečiště. Inhibování tohoto enzymu tedy odpovídá účinku sloučenin podle vynálezu podobnému účinku inzulínu, který nakonec vede ke snížení obsahu volných mastných kyselin a ke snížení krevního cukru. Tyto sloučeniny mohou být takto použity k modifikaci látkové výměny, ke které například dochází při inzulín-nedependentní cukrovce, při diabetickém syndromu a při přímém poškození pankreasu.
Příprava sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 může být provedena o sobě známými metodami různým způsobem. Příprava těchto sloučenin je například ilustrována následujícím reakčním schématem.
Příprava substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-onú obecného vzorce 1 může takto probíhat tak, že se
99 • 9 · · • 99 • 9 · • 9 ·
9999 ♦· • 9 9 · • · · • · · • 9 · ·· 9999 ·· • 9 9 9
9 ·
9 9 · ·
9999 hydraziny obecného vzorce 2 acylují a potom cyklizují reakcí s estery kyseliny chlormravenčí obecného vzorce 3 nebo s jinými reaktivními deriváty kyseliny uhličité, kde Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy, za vzniku sloučenin obecného vzorce 4, které se uvedou v reakci s karbonyldiimidazolem nebo difosgenem za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Poněvadž se při těchto reakcích zpravidla uvolňují kyseliny , doporučuje se k urychlení reakce přidat báze, jaými jsou pyridin, triethylamin, hydroxid sodný nebo uhličitan alkalického kovu. Uvedené reakce mohou být provedeny v širokém teplotním rozmezí. Ukázalo se však výhodným pracovat v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Jako rozpouštědla přicházejí například v úvahu methylenchlorid, tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, n-heptan, dioxan a diethylether.
Hydraziny obecného vzorce 2 jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby, mezi které patří například diazotace odpovídajícího anilinu s následnou redukcí nebo nukleofilní substitucí odpovídajícím způsobem substituovaného fenylového derivátu obecného vzorce 6 (X znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo skupinu OSO2CF2) za použití hydrazin hydrátu.
R2
R3
Hydrazinhydral
R3
R2 / Λ
•N
NH.
Takové vhodné fenylové deriváty mohou být nitro-substituované halogenbenzeny, výhodně fluor- a chlor-nitrobenzen, ze kterých se ve vhodném stádiu syntézy mohou připravit sloučeniny podle vynálezu redukcí a reakcí s acylačními nebo alkylačními činidly, jakými jsou například chloridy kyselin, anhydridy, isokyanáty, estery kyseliny chlormravenší, chloridy sulfonových kyselin nebo alkyl- a arylalkyl-halogenidy.
Účinek sloučenin obecného vzorce 1 byl prokázán následným enzymovým testem
Příprava enzymu
Příprava částečně vyčištěné HSL
Izolované krysí tukové buňky byla získané z tukové tkáně sousedící s varlaty neošetřených krysích samečků (Wistar, tělesná hmotnost 220 až 250 g) působením kolagenu podle publikované metody (například S. Nilsson a kol., Anal. Biochem. 158,1986, 399-407; G.Fredrikson a kol., J.Biol.Chem. 256,1981, 6311-6320; H.Tomquist a kol., J.Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Tukové buňky z 10 krys byly třikrát promyty flotací vždy s 50 ml homogenizačního pufru (25 ml Tris/HCl, pH 7,4, 0,25 M sacharóza, lmM EDTA, 1 mM DTT, 10 pg/ml leupeptin, 10 pg/ml antipain a 20 pg/ml pepstatin) a nakonec vyjmuty 10 ml homogenizačního pufru. Získané tukové buňky byly potom homogenizovány v homogenizátoru typu teflon-ve-skle (Braun-Melsungen) při 1500 otáčkách za minutu a teplotě 15 °C a za použití 10 homogenizačních cyklů. Homogenizát byl potom odstředěn (kyvety Sorvall SM24, 5000 otáček za minutu, 10 min, 4 °C). Mezivrstva mezi nahoře se nacházející tukovou vrstvou a peletou byla oddělená a odstředění bylo zopakováno. Rezultující spodní podíl byl izolován a k tomuto podílu byl přidán 1 g heparin-sepharózy (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 x ·« ·· • · · · t * * • ♦ · *
99 *· ·*·· promyt 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl). Po 60 minutové inkubaci při teplotě 4 °C (inkubační směs je vždy po 15 minutách protřepána) se inkubační směs odstředí (kyvety Sorvall SM24, 3000 otáček za minutu, 10 minut, 4 °C) . pH supernatantu se upraví přídavkem kyseliny octové na hodnotu
5,2 a supernatant se inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. Pevný podíl se izoluje odstředěním (kyvety Sorvall SS34, 12000 otáček za minutu, 10 minut, teplota 4 °C) a suspenduje ve 2,5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13 % sacharóza, 1 mM DTT, 10 μς/ηιΐ leupeptin/pepstatin/antipain. Získaná suspenze se potom dialyzuje přes noc při teplotě 4 °C proti 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 50 % glycerín, 1 mM DTT, 10 gg/ml leupeptin, pepstatin, antipain a potom se zavede na hydroxyapatitový sloupec (0,1 g na 1 ml suspenze, sloupec byl uveden do rovnováhy s 10 mM fosforečnanu draselného, pH 7,0, 30 % glycerín, 1 mM DTT). Sloupec byl potom promyt 4 objemy ekvilibračního pufru při průtoku 20 až 30 ml/h. Hormonosenzitivní lipáza byla eluována 0,5M ekvilibračním pufrem obsahujícím 0,5 M fosforečnanu draselného, potom dialyzována (s.o.) a 5 až 10-krát zahuštěna ultrafiltrací (filtr Amicon Diaflo PM 10) při teplotě 4 °C. Tato částečně purifikovaná HSL může být přechovávána při teplotě -70 °C po dobu 4 až 6 týdnů.
Test
Za účelem získání substrátu se smísí 25-50 gCi [3H]-trioleoylglycerinu (v toluenu), 6,8 pMol neznačeného trioleoylglycerinu a 0,6 mg fosfolipidu (fosfatidylcholin/fosfatidylinositol 3:1 hm./obj.), směs se vysuší nad dusíkem a potom vyjme ve 2 ml 0,1 M KPi (pH 7,0) za použití ultrazvuku (Branson 250, mikrošpička, nastavení
1-2, 2 x 1 min v jednominutovém intervalu). Po přidání 1 ml ·· • · « • ·« • · • · • ·· · ·· *» »· • · · 9 ♦ · · • · · ♦ · · *« ····
99
9 9 9
9 ♦ · · • · · ·» »·
KPi a opětovném zpracování ultrazvukem (4 x 30 s na ledu v 30 sekundových intervalech) se přidá 1 ml 20% BSA (v KP±) (finální koncentrace trioleoylglycerinu: 1,7 mM) . Pro reakci se odpipetuje 100 μΐ substrátového roztoku do 100 μΐ roztoku HSL (HSL byla připravena výše uvedeným způsobem a zředěna ve 20 mM KP., pH 7,0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,02% BSA, 20 μg/ml pepstatin, 10 μg/ml leupeptin) a získaná směs se inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Po přidání 3,25 ml směsi methanolu, chloroformu a heptanu v objemovém poměru 10:9:7 a 1,05 ml 0,1 M K2CO3, 0,1 M kyselina boritá (pH 10,5) se získaná směs dobře promísí a potom odstředí (800 x g, 20 minut) . Po rozdělení fází se odebere ekvivalent horní fáze (1 ml) a stanoví se jeho radioaktivita kapalinovým scintilačním měřením.
Vyhodnocení
Jednotlivé látky byly obvykle testovány ve čtyřech nezávislých násadách. Inhibice enzymatické aktivity HSL testovanou látkou se stanoví srovnáním s výsledky neinhibované kontrolní reakce. Výpočet hodnoty IC50 se provádí z inhibiční křivky vynesené za použití alespoň deseti koncentrací testované látky. Pro analýzu získaných údajů byl použit software Graphit, Elsevier-Biosoft.
Při tomto testu byly získány pro sloučeniny podle vynálezu výsledky uvedené v následující tabulce.
fc·
Tabulka «9 ·* • · · · • «« • · · • · * ···· ·» »»
9 ·
·« r«·· • · 9
9999
Sloučenina z příkladu IC50 (μΜ)
8 15
10 6
11 10
12 10
13 10
14 50
15 2
16 2
17 2
18 <1
19 5
33 4
34 3
35 '3
36 2
37 3
38 <1
39 60
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn na konkrétních příkladech jeho provedení, přičemž tyto •Φ ·· • · * • · příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Morfolid kyseliny 4-fluorbenzensulfonové (meziprodukt)
K ledově chladnému roztoku 19,5 g chloridu kyseliny
4-fluorbenzensulfonové ve 100 ml toluenu se po kapkách přidá 2 0 g morfolinu a získaná směs se zahřívá po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí za vakua, rozmíchá s vodou a sraženina se oddělí podtlakovou filtrací, promyje vodou a ponechá vykrystalizovat z isopropanolu.
Výtěžek: 16,9 g;
teplota tání: 140 °C.
Příklad 2
Morfolid kyseliny 4-hydrazinobenzensulfonové (meziprodukt) g morfolidu kyseliny 4-fluorbenzensulfonové se rozpustí v 15 ml N-methylpyrrolidonu, načež se k získanému roztoku přidá 2,5 g hydrazinhydrátu a získaná směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se ke směsi přidá 75 ml vody a směs se míchá při okolní teplotě. Po dvou hodinách se pevný podíl oddělí podtlakovou filtrací a ponechá vykrystalizovat z isopropanolu.
Výtěžek: 3,2 g; teplota tání: 164 °C.
Analogicky se připraví produkt v následujícím příkladu.
Příklad 3 (3,3,5-Trimethylcyklohexyl)amid kyseliny 4-hydrazinobenzensulfonové (meziprodukt)
Teplota tání: 129 °C.
Příklad 4
4-(3,3,5,5-Tetramethylcyklohexyloxy)nitrobenzen (meziprodukt)
K roztoku 7,8 g 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 1,3 g hydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 40 až 50 °C. Potom se po částech přidá celkem 7,0 g 4-fluornitrobenzenu a takto získaná směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C a následně ochladí na okolní teplotu. Po přidání 250 ml ledové vody se směs promíchá a vyloučený pevný podíl se oddělí podtlakovou filtrací a vysuší za vakua.
Výtěžek: 8,6 g;
teplota tání: 70 °C.
•· »· 9 9 • 9 9 · * · ·
9 9 « ·
Příklad 5
4-(3,3,5,5-Tetramethylcyklohexyloxy)anilin (meziprodukt)
8,3 g 4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy)nitrobenzenu se hydrogenuje v 500 ml methanolu v přítomnosti 400 mg oxidu platičitého za normálního tlaku až do okamžiku, kdy ustane spotřeba vodíku. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru se roztok zbaví rozpouštědla v rotační odparce a zbytek, kterým je pozvolna tuhnoucí nahnědlý olej, se použije bez dalšího čistění při následujících reakcích. Výtěžek: 7,3 g.
Příklad 6
4-(3,3,5,5-Tetramethylcyklohexyloxy)fenylhydrazin-hydrochlorid (meziprodukt)
K míchané směsi 3,7 g 4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy)anilinu, 7,5 ml vody a 15,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ochlazené na teplotu -10 °C, se po kapkách přidá roztok 1,13 g dusitanu sodného v 7,5 ml vody a získaná směs se potom ještě míchá po dobu 45 minut při teplotě 10 °C, načež se po kapkách přidá k suspenzi 9,3 g dihydrátu chloridu cinatého. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou, suspenduje ve 200 ml vody a k získané suspenzi se přidá 100 ml 30% roztoku hydroxidu sodného při teplotě 10 až 15 °C. Opětovně vytvořená sraženina se oddělí podtlakovou filtrací, promyje vodou, vyjme 200 ml etheru a vysuší nad síranem sodným. Produkt se potom vysráží etherem nasyceným chlorovodíkem, oddělí podtlakovou filtrací a • · ··· · vysuší za vakua. Výtěžek: 2,1 g; teplota tání: 171 °C.
Příklad 7
Ethylester kyseliny N'-(4-morfolinosulfonylfenyl)hydrazinomravenčí (meziprodukt)
Ke směsi 0,275 g morfolidu kyseliny 4-hydrazinobenzensulfonové, 5 ml methylenchloridu a 1 ml pyridinu se opatrně po kapkách a za chlazení ledem přidá 114 mg ethylesteru kyseliny chlormravenčí, načež se získaná směs míchá při pozvolném zahřívání na okolní teplotu. Po zředění 10 ml vody se produkt protřepe s ethylacetátem a získaná ethylacetátová fáze se vícekrát promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Takto získaný olejovitý surový produkt se použije bez dalšího čistění při následujících reakcích.
Výtěžek: 0,25 g.
Příklad 8
3-(4-Morfolinosulfonylfenyl)-5-ethoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on
Olej získaný v příkladu 3 se vyjme 5 ml methylenchloridu, načež se k získané směsi přidá za chlazení ledem a míchání 1 ml 20% roztok fosgenu v toluenu. Tato směs se odstaví přes noc při okolní teplotě, načež se zředí dalšími 10 ml methylenchloridu a potom třikrát • · ··· · · » ·«·
......
promyje vodou. Po vysušení nad síranem sodným se směs zahustí za vakua a produkt se chromatografíčky přečistí na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 2 : 98.
Výtěžek: 130 mg;
teplota tání: 195 °C.
Analogicky jako v příkladu 4 byly získány i produkty v následujících příkladech.
Příáklad 9
3-(4-Morfolinosulfonylfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 164 °C.
Příklad 10
3-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 52 °C.
Přříklad 11
3-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5-ethoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 63 °C.
Příklad 12 • · « ·
»· ·· »· • · · Γ · « • ♦ 4 · • · · · · • · * · • « · · · · · · · ·
3-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5-isopropoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 13
3-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5-butoxy-l,3, 4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 14
3-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5-benzyloxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 15
3-(4-(3,3,5-Trimethylcyklohexylaminosulfonyl)fenyl)-5methoxy-1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 164 °C.
Příklad 16
3-(4-(3,3,5, 5-Tetramethylcyklohexyloxy)fenyl)-5-ethoxy1,3, 4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 111 °C.
Příklad 17 • ·
9
• · <9 * 9
99 9 9 «9 «
9 9 9 9 · < 9 9 9 9 9
9999 9 9 99C9
3-(3-Benzyloxyfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 18
3-(3-Benzyloxyfenyl)-5-ethoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 85 °C.
Příklad 19
3-(3-Trifluormethoxyfenyl)-5-ethoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 20
3-(3-Trifluormethoxyfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 21
3-(3-Trifluormethoxyfenyl)-5-isopropoxy-l, 3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 22 • » « ·
3-(4-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl-aminosulfonyl)fenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: pryskyřice.
Příklad 23
3-(4-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl-aminosulfonyl)fe nyl) -5-isopropoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: pryskyřice.
Příklad 24
3-(4-(2-(Diisopropylaminoethyl)aminosulfonyl) fenyl) -5methoxy-1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 25
3-(4-(2-(Diisopropylaminoethyl)aminosulfonyl)fenyl)-5isopropoxy-1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 26
3-(4-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)-5-isopropoxy
1,3,4-oxdiazol-2-on
Teplota tání: pryskyřice.
» · * « « « • · · 4 · · «· ·« ·* · * «···
Příklad 27
3-(4-(4-(Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)-5-methoxy1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: pryskyřice.
Příklad 28
3-(3-(4,4,4-Trifluorbutyloxy)fenyl)-5-ethoxy-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 29
3-(3-(2-Diethylaminoethyloxy)fenyl)-5-ethoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on
Teplota tání: pryskyřice.
Příklad 30
3-(4-(4-Chlorfenoxy)fenyl)-5-methoxy-l,3,4-óxdiazol-2-on Teplota tání: 68 °C.
Příklad 31
3-(4-(4-Chlorfenoxy)fenyl)-5-isopropoxy-l, 3, 4-oxdiazol-2-on
Teplota tání: olej.
Příklad 32
3-(4-(3,3,5-Trimethylcyklohexylaminosulfonyl)fenyl)-5-iso propoxy-1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: olej.
Příklad 33
3-(3-Fenoxyfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 89 °C.
Příklad 34
3-(3-Fenoxyfenyl)-5-ethoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 50 °C.
Příklad 35
3-(3-Fenoxyfenyl)-5-isopropoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 58 °C.
Příklad 36
3-(4-Fenoxyfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on
Teplota tání: 83 °C.
Příklad 37 · · · · ·· ·· · Φ · · ·
C ·· · · · · ·· · ·
3-(4-Cyklohexylfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: pryskyřice.
Příklad 38
3-(3-(3,3,5,5-Tetramethylcyklohexyloxy)fenyl)-5-methoxy1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 68 °C.
Příklad 39
3-(4-Fenylfenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: >260 °C (za rozkladu).
Příklad 40
3-(3-(3-Methylfenoxymethyl)fenyl)-5-methoxy-l,3,4-oxdiazol
2-on
Teplota tání: 47 °C.
Příklad 41
3-(3-Fenylfenyl)-4-methoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: 80 °C.
Příklad 42 ·« • * · β
3-(4-(3,3-Dimethylpiperidinokarbonyl)fenyl)-5-methoxy1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: pryskyřice.
Příklad 43
3-(4-(3,3,5,5-Tetramethylcyklohexyloxy)fenyl)-5-isopropoxy1,3,4-oxdiazol-2-on Teplota tání: pryskyřice.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované obecného vzorce 1
    3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony ve kterém
    Rl znamená C1-Cg-alkylovou skupinu, C3-C9-cykloalkylovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituované fenylovou skupinou, která může být zase jednou nebo vícekrát substituována atomem halogenu, C1-C4-alkylovou skupinou, 0-C1-C4-alkylovou skupinou, skupinou N02 nebo skupinou CF3; 0-C1-C4-alkylovou skupinou; S-C1-C4alkylovou skupinou; nebo N (C1-C4-alkyl) 2ovou skupinou; a
    R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
    Cg—C1Q—arylovou skupinu, C3-C8-cykloalkylovou skupinu, případně C1-C4-alkylovou skupinou substituovanou C6-C10-aryloxymethylovou skupinu, případně atomem halogenu, skupinou CF3 nebo C1-C4-alkyovou skupinou jednou nebo vícekrát substituovanou O-benzylovou skupinu, O-C6-C10-arylovou skupinu nebo 0C3-Cg-cykloalkylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru, C6-C10-arylovou skupinou nebo amino44 ·« ·· « 444 · ♦ · 4 «44 ·· 4 ···»«· ·
    4 4« · 4 ·
    -- ···· ♦* ·4 ····
    Z 6 skupinou substituovanou 0-C1-Cg-alkylovou skupinu, přičemž amino-skupina může být zase jednou nebo vícekrát substituována C1-C4-alkylovou skupinou, S02-NH-C1-Cg-alkylovou skupinu případně substituovanou N (C1-Cg-alkyl) 2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)ovou skupinu, SO2-NHC3-Cg-cykloalkylovou skupinu případně jednou nebo vícekrát substituovanou C^-C^-alkylovou skupinou, SO2-N (C1-Cg-alkyl) 2ovou skupinu nebo skupinu COX, přičemž
    X znamená 0-C1-Cg-alkylovou skupinu, NH-C^-Cg-alkýlovou skupinu, NH-C3-Cg-cykloalkylovou skupinu nebo N (C-pCg-alkyl)2ovou skupinu a
    N (C1-Cg-alkyl) 2ová skupina může také znamenat pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které mohou být případně substituované C1-C4-alkylovou skupinou, benzylovou skupinou, Cg-C10-arylovou skupinou, CO-C^-C^-alkylovou skupinou, CO-Cg-C10~arylovou skupinou, C0-0C1-C4~alkylovou skupinou, S02-C1-C4-alkylovou skupinou nebo SO2-Cg-C10-arylovou skupinou, s výhradou spočívající v tom, že R2 a R3 současně neznamenají atom vodíku, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a optické izomery.
  2. 2. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém jeden ze substituentů R2 nebo R3 znamená atom vodíku.
  3. 3. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony podle nároků 1 a 2 obecného vzorce 1, ve kterém Rl znamená __ «*···♦« »····«
    C1-C6-alkylovou skupinu, která může být případně substituována fenylovou skupinou.
  4. 4. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony podle nároků 1 až 3 obecného vzorce 1, ve kterém
    R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
    C6-C10-arylovou skupinu, C3-C8~cykloalkylovou skupinu, případně C1-C4~alkylovou skupinou substituovanou Cg-C10-aryloxymethylovou skupinu, případně C1-C4~ alkylovou skupinou nebo atomem halogenu jednou nebo vícekrát substituovanou O-benzylovou skupinu, O-Cg-C10-arylovou skupinu nebo 0-C3-Cg-cykloalkylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru, C6-C10arylovou skupinou nebo amino-skupinou substituovanou 0-C1-Cg-alkylovou skupinu, přičemž amino-skupina může být zase jednou nebo vícekrát substituována C1-C4-alkylovou skupinou, S02-NH-C1~Cg-alkylovou skupinu případně substituovanou N (C1-Cg-alkyl) 2ovou skupinou, SO2-NH-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)ovou skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovou skupinu substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, S02~
    N (C^-Cg-alkyl)2ovou skupinu nebo CO-N (C^-Cg-alkyl)2ovou skupinu a
    N (C^-Cg-alkyl) 2ová skupina může také znamenat piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které mohou být případně substituované C1-C4-alkylovou skupinou.
  5. 5. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony podle nároků 1 až 4 obecného vzorce 1, ve kterém
    R2 znamená atom vodíku, Cg-C10-arylovou skupinu, 0Cg-C10-arylovou skupinu, případně C1~C4-alkylovou skupinou substituovanou C6-C10-aryloxymethylovou
    ΦΦ ·· φφ ·· ·· ·· φφφφ φφφφ φφφφ φφφ ·· φφφ · φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ skupinu, O-benzylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru nebo amino-skupinou substituovanou 0-C1-C6-alkylovou skupinu, přičemž amino-skupina může být zase jednou nebo vícekrát substituována C1-C4-alkylovou skupinou, případně C1-C4~alkylovou skupinou jednou nebo vícektát substituovaná O-C3-C8cykloalkylová skupina a
    R3 znamená atom vodíku, Cg-C1Q-arylovou skupinu, C3-C8cykloalkylovou skupinu, případně C1-C4-alkylovou skupinou nebo atomem halogenu jednou nebo vícekrát substituovanou O-Cg-C10-arylovou skupinu nebo 0C3-C8-cykloalkylovou skupinu, jednou nebo vícekrát atomem fluoru substituovanou O-C^-Cg-alkylovou skupinu, S02-NH-C1-Cg-alkylovou skupinu případně substituovanou N (C1-Cg-alkyl)2ovou skupinou, SO2-NH(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)ovou skupinu, S02-NH-C3-C8-cykloalkylovou skupinu jednou nebo vícekrát substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, S02~ N (C1-Cg-alkyl) 2ovou skupinu nebo CO-N (C^-Cg-alkyl) 2ovou skupinu a
    N (Cj^-Cg-alkyl) 2ová skupina také znamená piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které mohou být případně substituované C1-C4-alkylovou skupinou.
  6. 6. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony podle nároků 1 až 5 obecného vzorce 1, ve kterém
    R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, butylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
    R2 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu, trifluorbutoxy-skupinu, 3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fe29 ·· o
    9 9 9 9 9 9
    9 99 9 · • 9 9 9 9 «999 99 99
    99 99 9«
    9 9 9 9 9 9
    9 9· ·
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9999 99 9999 nylovou skupinu, 2-diethylaminoethyloxy-skupinu nebo 3-methylfenoxymethylovou skupinu a
    R3 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu,
    3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, fenoxyskupinu, 4-chlorfenoxy-skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu, 3,3,5-trimethylcyklohexylaminosulfonylovou skupinu, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylaminosulfonylovou skupinu, 2-(diisopropylaminoethyl)aminosulfonylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylsulfonylovou skupinu, 3,3-dimethylpiperidinokarbonylovou skupinu nebo 3,5-dichlorfenoxy-skupinu.
  7. 7. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, butylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
    R2 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu,
    3,3,5,5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, benzyloxy-skupinu nebo fenoxy-skupinu a
    R3 znamená atom vodíku, trifluormethoxy-skupinu,
    3,3,5, 5-tetramethylcyklohexyloxy-skupinu, fenoxyskupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, morfolinsulfonylovou skupinu nebo 3,3,5-trimethylcyklohexylaminosulfonylovou skupinu.
  8. 8. Způsob přípravy substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4oxdiazol-2-onů obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se hydraziny obecného vzorce 2 uvedou v reakci s estery kyseliny chlormravenčí obecného vzorce 3 nebo jinými reaktivními deriváty, kde Rl, R2 a R3 to * • ·· toto toto · to · ·· · · · to · to ·· ·♦ ·· ···· toto to··· mají významy uvedené v nárocích 1 až 7, za vzniku sloučenin obecného vzorce 4, které se acylují a cyklizují fosgenem, karbonyldiimidazolem nebo difosgenem na sloučeniny obecného vzorce 1 podle reakčního schématu:
  9. 9. Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-ony obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 7 s inhibičním účinkem na hormonosenzitivní lipázu HSL.
  10. 10. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje substituovaný 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxdiazol-2-on obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 7.
  11. 11. Použití substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy'-l, 3,4-oxdiazol-2-onů obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 7 jako léčiva.
CZ2002772A 1999-09-04 2000-08-22 Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony a jejich pouľití jako inhibitoru lipázy CZ2002772A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19942354A DE19942354A1 (de) 1999-09-04 1999-09-04 Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002772A3 true CZ2002772A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=7920884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002772A CZ2002772A3 (cs) 1999-09-04 2000-08-22 Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony a jejich pouľití jako inhibitoru lipázy

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6596742B1 (cs)
EP (1) EP1214302B1 (cs)
JP (1) JP2003508522A (cs)
KR (1) KR100723817B1 (cs)
CN (1) CN1152024C (cs)
AR (1) AR032430A1 (cs)
AT (1) ATE253059T1 (cs)
AU (1) AU781330B2 (cs)
BR (1) BR0013765A (cs)
CA (1) CA2383731A1 (cs)
CZ (1) CZ2002772A3 (cs)
DE (2) DE19942354A1 (cs)
DK (1) DK1214302T3 (cs)
EE (1) EE04811B1 (cs)
ES (1) ES2204685T3 (cs)
HK (1) HK1048318B (cs)
HR (1) HRP20020187A2 (cs)
HU (1) HUP0202988A3 (cs)
IL (2) IL148275A0 (cs)
MX (1) MXPA02001834A (cs)
NO (1) NO323129B1 (cs)
NZ (1) NZ517551A (cs)
PL (1) PL197314B1 (cs)
PT (1) PT1214302E (cs)
RU (1) RU2265600C2 (cs)
SK (1) SK285924B6 (cs)
TR (1) TR200200553T2 (cs)
WO (1) WO2001017981A1 (cs)
YU (1) YU10402A (cs)
ZA (1) ZA200201594B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102265C1 (de) * 2001-01-18 2002-08-08 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
US6900233B2 (en) 2002-02-28 2005-05-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
DE10208986A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase
DE10208987A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxidiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
AR051387A1 (es) * 2004-10-13 2007-01-10 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina
EP2178821A2 (en) * 2007-07-12 2010-04-28 Deviris Inc. Hormone sensitive lipase modulators and methods of use
MX2010006995A (es) * 2007-12-27 2010-08-18 Bial Portela & Ca Sa 3-n-fenil-1,3,4-oxadiazolonas sustituidas con 5-o para uso medico.
WO2010074587A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Bial - Portela & Ca., S.A. 5-o-substituted 3-n-aryl-1,3,4-oxadiazolones for medical use
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
CN114163351B (zh) * 2020-09-11 2024-01-23 江苏优嘉植物保护有限公司 噁虫酮中间体2-(2-甲氧基)苯肼甲酸甲酯合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB518042A (en) 1937-09-15 1940-02-15 Ljungstroms Angturbin Ab Improvements in elastic fluid turbines of the double rotation type
FR2299328A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Derives de l'alcoyloxy-5 phenyl-3 oxyde azo
US4076824A (en) 1975-02-03 1978-02-28 Rhone-Poulenc Industries Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
FR2299028A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Nouvea
DK156439C (da) 1980-09-15 1990-01-22 Shell Int Research 7-substituerede 2,3-dihydrobenzofuranderivater samt pesticidpraeparater indeholdende disse og en fremgangsmaade til bekaempelse af skadelige organismer
DE3267258D1 (en) 1981-06-15 1985-12-12 Shell Int Research 7-substituted 2,3-dihydrobenzofurans, their preparation and their use as pesticides or as chemical intermediates
JPS60115502A (ja) * 1983-11-28 1985-06-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd 殺虫剤
DE3931843A1 (de) 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-oxa(thia)diazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung der bekaempfung von endoparasiten
US5236939A (en) 1989-09-23 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,4-oxa(thia)diazolinones process for their preparation and their use of combating endoparasites
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200109A (et) 2003-06-16
SK3012002A3 (en) 2002-06-04
PL197314B1 (pl) 2008-03-31
HK1048318B (zh) 2004-12-10
NO20021007L (no) 2002-02-28
EE04811B1 (et) 2007-04-16
SK285924B6 (sk) 2007-11-02
NO20021007D0 (no) 2002-02-28
PL353214A1 (en) 2003-11-03
DE19942354A1 (de) 2001-03-08
DE50004274D1 (de) 2003-12-04
AR032430A1 (es) 2003-11-12
US6596742B1 (en) 2003-07-22
WO2001017981A1 (de) 2001-03-15
NO323129B1 (no) 2007-01-08
AU781330B2 (en) 2005-05-19
RU2265600C2 (ru) 2005-12-10
HRP20020187A2 (en) 2004-02-29
NZ517551A (en) 2003-10-31
IL148275A (en) 2008-08-07
TR200200553T2 (tr) 2002-06-21
ZA200201594B (en) 2003-04-30
KR20020024336A (ko) 2002-03-29
IL148275A0 (en) 2002-09-12
CN1152024C (zh) 2004-06-02
ES2204685T3 (es) 2004-05-01
CA2383731A1 (en) 2001-03-15
BR0013765A (pt) 2002-04-30
EP1214302A1 (de) 2002-06-19
DK1214302T3 (da) 2004-02-16
MXPA02001834A (es) 2002-08-12
EP1214302B1 (de) 2003-10-29
JP2003508522A (ja) 2003-03-04
KR100723817B1 (ko) 2007-06-04
HUP0202988A2 (hu) 2002-12-28
CN1371369A (zh) 2002-09-25
PT1214302E (pt) 2004-03-31
AU7411200A (en) 2001-04-10
HK1048318A1 (en) 2003-03-28
ATE253059T1 (de) 2003-11-15
YU10402A (sh) 2004-11-25
HUP0202988A3 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1981858B1 (en) 3,5-di(aryl or heteroaryl)isoxazoles and 1,2,4-oxadiazoles as s1p1 receptor agonists, immunosuppresssive and anti-inflammatory agents
CZ2002772A3 (cs) Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ony a jejich pouľití jako inhibitoru lipázy
KR20060002728A (ko) 벤조티아졸 유도체의 신규한 용도
WO2001009106A1 (en) Diamino-1,2,4-triazole-carboxylic and derivatives as gsk-3 inhibitors
SK12752002A3 (sk) Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-óny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivo na inhibovanie hormónsenzitívnej lipázy
US5420146A (en) Di-oxadiazolidine derivatives as antihyperglycemic agents
US6114537A (en) Process for scavenging thiols
US4914099A (en) Hydantoin derivatives as aldose reductase inhibitors
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
IE66384B1 (en) 3-substituted 1,2,3,4-oxytriazole-5-imine compounds a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing said compounds
US6900233B2 (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
Casini et al. Carbonic anhydrase inhibitors with strong topical antiglaucoma properties incorporating a 4-(2-amino-pyrimidin-4-yl-amino)-benzenesulfonamide scaffold
CA2477031A1 (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones, the production thereof and their use in medicaments
EP0486702A1 (en) Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same
RU2173319C2 (ru) 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов
DE10010968A1 (de) Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
DE10102265C1 (de) Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen