RU2173319C2 - 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов - Google Patents
3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиоловInfo
- Publication number
- RU2173319C2 RU2173319C2 RU98117846A RU98117846A RU2173319C2 RU 2173319 C2 RU2173319 C2 RU 2173319C2 RU 98117846 A RU98117846 A RU 98117846A RU 98117846 A RU98117846 A RU 98117846A RU 2173319 C2 RU2173319 C2 RU 2173319C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- benzimidazole
- thiadiazolo
- thiadiazole
- thiadiazole compound
- Prior art date
Links
- -1 3,5-disubstituted 1,2,4-thiadiazole compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 242
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 202
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 46
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 24
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- KWSWJTVKEONKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(Br)=NSC3=NC2=C1 KWSWJTVKEONKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- YWTNBGSRRHSFFX-UHFFFAOYSA-N phenyl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 YWTNBGSRRHSFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZFLBPHGSWGRDOL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 ZFLBPHGSWGRDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 7
- JOJXJYRHCWCPQF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(=O)C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)=C1C JOJXJYRHCWCPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFMBIWJBZVRYEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 OFMBIWJBZVRYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KIVFNLXSRLIIDE-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 KIVFNLXSRLIIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNAUHLAGHAGKQM-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)O)=NSC3=NC2=C1 YNAUHLAGHAGKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OGSLZIUZLWEMIG-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C=1C=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C1=CN=CC=N1 OGSLZIUZLWEMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NUFLKTXJGNDRPU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=CC=CC=N1 NUFLKTXJGNDRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXUYDNMAIRMGKU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(CBr)=NSC3=NC2=C1 GXUYDNMAIRMGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNHMMHGJMROKW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 LSNHMMHGJMROKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHRNXEAQRLZUDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 YHRNXEAQRLZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJGSOSZVTQHTKI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 OJGSOSZVTQHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NATGAZORBDZHKQ-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NATGAZORBDZHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGFCEBZPDAUCCI-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGFCEBZPDAUCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGHDAWLUIWSFCX-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QGHDAWLUIWSFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHBFEEHMLBYZJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CC=1N=CNN=1 GHBFEEHMLBYZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCCZQAFUYNNKRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CC1=NC=CN1 MCCZQAFUYNNKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGKUVBVEMVCVKY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 RGKUVBVEMVCVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMEXAUNFFXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 LMEXAUNFFXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPMUTVLOZLBRNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 UPMUTVLOZLBRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPSHZNVVYJUXQI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PPSHZNVVYJUXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFCLDTQOCKUYDF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KFCLDTQOCKUYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXXGGFYHDPSPJT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 GXXGGFYHDPSPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBLAKKKSQVXFMC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 YBLAKKKSQVXFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWUJYMAQKVFQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 IWUJYMAQKVFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIJIAMMSKSDZHT-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 KIJIAMMSKSDZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRHCPKWJSHAMLW-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-ylethanone Chemical compound C1=CN2C(C(=O)C)=NSC2=N1 YRHCPKWJSHAMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMVALDFXJPKYNL-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QMVALDFXJPKYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWGCOKOWXFYMRS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QWGCOKOWXFYMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFAZXDVQDCQKIR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 IFAZXDVQDCQKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBELFDMXYLDVQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 UBELFDMXYLDVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYKZXGGOWZXNEA-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)morpholine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN1CCOCC1 ZYKZXGGOWZXNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPASOMQWJAYWCY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(C)C)=NSC3=NC2=C1 XPASOMQWJAYWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCWGVYAAHSRKOK-UHFFFAOYSA-N N-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NCC1=CC=CC=N1 OCWGVYAAHSRKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZCMTUYLPNWESV-UHFFFAOYSA-N N-butyl-N-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CCCC)CCCC)=NSC3=NC2=C1 CZCMTUYLPNWESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZCKROURIKZBSV-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CC)CC)=NSC3=NC2=C1 CZCKROURIKZBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMAUPLJDSYAOQB-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1N(C)CCC1=CC=CC=N1 DMAUPLJDSYAOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVDRAUSMVHSPDX-UHFFFAOYSA-N N-propyl-N-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CCC)CCC)=NSC3=NC2=C1 IVDRAUSMVHSPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAAVQALXZUEBDF-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NC1=CC=CC=N1 RAAVQALXZUEBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIQMHDFKONDUAI-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-3-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NC1=CC=CN=C1 ZIQMHDFKONDUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- SOOWCZOTQQVCDI-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-yl(phenyl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOOWCZOTQQVCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WHOIBZMAPVHWPF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=CC=CC=C1 WHOIBZMAPVHWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- TWTUAEIOZLHHBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 TWTUAEIOZLHHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GULIPGCNYLGXOT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 GULIPGCNYLGXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVCQHFIOLRFFPO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=NC=CC=N1 HVCQHFIOLRFFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIOVZAZAWYNDAB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-butylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NIOVZAZAWYNDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEWOBZSTVOLISG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 BEWOBZSTVOLISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTWYKLDGPUOGY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-propylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 LWTWYKLDGPUOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWLILTGTKOOAJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 WWLILTGTKOOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZYWNSSVTJWZHK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 YZYWNSSVTJWZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISLKXYZZYVVXOP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 ISLKXYZZYVVXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VASXGPYJIGZYQA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-6-amine Chemical compound C=1C(N)=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C1=CC=CC=C1 VASXGPYJIGZYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFSPQKPARDXFOS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-7-amine Chemical compound N12C3=CC(N)=CC=C3N=C2SN=C1C1=CC=CC=C1 VFSPQKPARDXFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNUCSVIDJKCLEC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 MNUCSVIDJKCLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 82
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 28
- 229940055729 Papain Drugs 0.000 description 28
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 28
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- ZHQQRIUYLMXDPP-ZETCQYMHSA-N Actinidine Chemical compound C1=NC=C(C)C2=C1[C@@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 14
- ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N Actinidine Natural products C1=NC=C(C)C2=C1[C@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 14
- 229930013195 actinidine Natural products 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 13
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- MVIDVCMJRNZUCO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(CCCC)S3)=O)C3=NC2=C1 MVIDVCMJRNZUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- UPTFBZUGRJWQKY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carboxybutoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O UPTFBZUGRJWQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 11
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N Thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLUPQQYJSYRYNM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-(6-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C YLUPQQYJSYRYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N Omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 9
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 9
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001187 Pylorus Anatomy 0.000 description 8
- HWDAVRIZPJBJEW-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical class C1=CC=C2N3C=NSC3=NC2=C1 HWDAVRIZPJBJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OJCCUUWVUOCZAA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound COC1=NSC(N)=N1 OJCCUUWVUOCZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N Cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 102100004996 ATP12A Human genes 0.000 description 5
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N Acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000001262 anti-secretory Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- GIYDLTDULCMQCU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OC)=NSC3=NC2=C1 GIYDLTDULCMQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZZAJMOKJQQDSG-UHFFFAOYSA-N 2-butylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCCC)SC2=N1 RZZAJMOKJQQDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N Benzyl cyanide Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 4
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- LSULSVDZTPTSOJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(N(C)C)=NSC3=NC2=C1 LSULSVDZTPTSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N Pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N Silver nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N oxomalononitrile Chemical class N#CC(=O)C#N JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 4
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- WJVMPOOZDYZRPF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-(7-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N12C3=CC(OC)=CC=C3N=C2SN=C1C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C WJVMPOOZDYZRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrobenzotriazol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUTVMNCVCFUGDH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 ZUTVMNCVCFUGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHTOPPHCAJYLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)C)=NSC3=NC2=C1 SHTOPPHCAJYLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYSHMHTCCFFCJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NTYSHMHTCCFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVOJVXPQKLUKIS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CC(Br)(Br)C1=CC=CC=N1 RVOJVXPQKLUKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N Ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960001412 Pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N Pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N carbodiimide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M cyanoformate Chemical class [O-]C(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002183 duodenal Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- OALYLKVVUSKOIX-UHFFFAOYSA-N methyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OC)=NSC3=NC2=C1 OALYLKVVUSKOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- VZTMHUWWPXDTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(O)C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)=C1C VZTMHUWWPXDTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 0 *C(*Nc1nc(*)n[s]1)N Chemical compound *C(*Nc1nc(*)n[s]1)N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBKWOIHUDBNGHP-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(O)C)=NSC3=NC2=C1 KBKWOIHUDBNGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGMQOPKCZXDREO-UHFFFAOYSA-N 1-[dibromo(pyridin-2-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(Br)(Br)C1=CC=CC=N1 RGMQOPKCZXDREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDSWJDLXNHRRRL-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(S(=O)(=O)C)=NSC3=NC2=C1 RDSWJDLXNHRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 107444-51-9 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- LHQKVXNEEFXXAY-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)SC1=NC=CN1 LHQKVXNEEFXXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPUHVNGHICUXQK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene)-5-(3-nitrophenyl)-4-oxocyclohexa-1,5-dien-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC(=C2NC3=CC=CC=C3N2)C(=O)C=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QPUHVNGHICUXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIIXRNLOQALQTC-UHFFFAOYSA-N 2-imino-1-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-2-(2-sulfanylidene-3H-benzimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(=O)C(=N)N2C3=CC=CC=C3N=C2S)=C1C CIIXRNLOQALQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 2
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZULWXJKACOPKQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=CN2C(Br)=NSC2=N1 ZULWXJKACOPKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXDMTLVCACMNJO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound NC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 BXDMTLVCACMNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034451 ATPases Human genes 0.000 description 2
- 108091006096 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 Abdominal Cavity Anatomy 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108090000350 Actinidain Proteins 0.000 description 2
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N Benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N Benzyl mercaptan Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N Dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Farmotal Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 description 2
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 description 2
- 101700071595 GRZ1 Proteins 0.000 description 2
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 210000000514 Hepatopancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CARWCGHQDXQOKP-UHFFFAOYSA-N N-butyl-2-sulfanylidene-1H-imidazole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)N1C=CNC1=S CARWCGHQDXQOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAMPYYDHDNHUPX-UHFFFAOYSA-N N-butyl-2-sulfanylidene-3H-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=S)N(C(=O)NCCCC)C2=C1 BAMPYYDHDNHUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 2
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerases Human genes 0.000 description 2
- 108020003519 Protein Disulfide-Isomerases Proteins 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N Ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 Ranitidine Drugs 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229960004249 Sodium Acetate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003279 Thiopental Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940117013 Triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 2
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 2
- 101700078733 ZGLP1 Proteins 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 2
- UHUZSCJIDNGREY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(N)=NSC3=NC2=C1 UHUZSCJIDNGREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LHHACTKLABTCQF-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC(O)=N LHHACTKLABTCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- FAYZPGXRRFBXIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C FAYZPGXRRFBXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSUJZTXIDGLR-UHFFFAOYSA-N methyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OC)=NSC2=N1 KRVSUJZTXIDGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003345 natural gas Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- MRNWBZDCCJXYLP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 MRNWBZDCCJXYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines Piperazine derivatives Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- OIRMZSKSKLTSGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1N OIRMZSKSKLTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N β-Alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCLOPHLZXWRDTM-UHFFFAOYSA-N (3,4-diphenyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylidene)cyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=NC#N)SN=C1C1=CC=CC=C1 UCLOPHLZXWRDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N (3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)-3-ethenyl-6,10,10b-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxododecahydro-1H-benzo[f]chromen-5-yl acetate Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 1
- UCTHHCLKMHEOBX-UHFFFAOYSA-N (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 UCTHHCLKMHEOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylguanidine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC(=N)NC1=CC=CC=C1 OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-Bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWLYROJZHDSKW-UHFFFAOYSA-N 1-[nitroso(phenyl)methylidene]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C1=C(N=O)C1=CC=CC=C1 ZPWLYROJZHDSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLCHKLVJPZGCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(SC)=NSC3=NC2=C1 BPLCHKLVJPZGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RUDZCBJWUDOPTP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl formate Chemical compound O=COC(C)C1=CC=CC=C1 RUDZCBJWUDOPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSXHRIRPNJVLGK-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrol-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=CN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 YSXHRIRPNJVLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UYZZUVQSFNIBFH-UHFFFAOYSA-N 1H-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CN(C(=O)O)SC3=NC2=C1 UYZZUVQSFNIBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHHJCUJNSTUQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SC(C#N)C1=CC=CC=N1 QOHHJCUJNSTUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJNRAPPVNHXBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CC#N)=C1C GYJNRAPPVNHXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYKLNQUZZUEEI-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SC(C#N)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C NTYKLNQUZZUEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAAFLKSWSNMAM-UHFFFAOYSA-N 2-benzylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound S1C2=NC=CN2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DRAAFLKSWSNMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAMSLJJKLDJBB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(Br)C#N)=C1C DWAMSLJJKLDJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQTWTKSXXTREY-UHFFFAOYSA-N 2-butylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one;1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound S=C1NC=CN1.C1=CN2C(=O)N(CCCC)SC2=N1 HRQTWTKSXXTREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIOGGBFYIYOPY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3H-benzimidazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)C(S)=NC2=C1 QEIOGGBFYIYOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBMHUDJYDEMMT-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-2-ylsulfinylthiomorpholine Chemical compound C1NCCSC1S(=O)C1CNCCS1 XXBMHUDJYDEMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYSBFKSQMMXTR-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-2-ylsulfonylthiomorpholine Chemical compound C1NCCSC1S(=O)(=O)C1CNCCS1 VWYSBFKSQMMXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSNUISYDHNJTG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dipyridin-3-yl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound C1=CN=CC(C=2N=C(SN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 PJSNUISYDHNJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPQEAQJGIVFPR-UHFFFAOYSA-N 3-chloroimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole;3-iodoimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=CN2C(Cl)=NSC2=N1.C1=CN2C(I)=NSC2=N1 GWPQEAQJGIVFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical class [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 7H-purine-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NC2=C1NC=N2 NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001101 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 Brown mixture Drugs 0.000 description 1
- AIXOVWHQFMKODB-UHFFFAOYSA-N C(C(C12)=CCC1=Nc1c2cccc1)N(CC1)CN1c1ncccc1 Chemical compound C(C(C12)=CCC1=Nc1c2cccc1)N(CC1)CN1c1ncccc1 AIXOVWHQFMKODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORDWCHFLWIXTI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1SC2=NC3=C(N2C1=O)C=CC=C3.C3(=CC=CC=C3)N3SC1=NC2=C(N1C3=O)C=CC=C2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1SC2=NC3=C(N2C1=O)C=CC=C3.C3(=CC=CC=C3)N3SC1=NC2=C(N1C3=O)C=CC=C2 OORDWCHFLWIXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYJYCIMASOCBL-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)N1SC=2N(C1=O)C=CN2.C(CCCC)N2SC=1N(C2=O)C=CN1.C(C)(C)N1SC=2N(C1=O)C=CN2 Chemical compound C(CCCCC)N1SC=2N(C1=O)C=CN2.C(CCCC)N2SC=1N(C2=O)C=CN1.C(C)(C)N1SC=2N(C1=O)C=CN2 BVYJYCIMASOCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZRMNPYHNSHBT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCS.C1(=CC=CC=C1)CCS Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCS.C1(=CC=CC=C1)CCS UQZRMNPYHNSHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHMSUJTLPAAPN-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)OC(=O)C1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3.C(C3=CC=CC=C3)OC(=O)C3=NSC2=NC1=C(N23)C=CC=C1 Chemical compound C1(CCCC1)OC(=O)C1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3.C(C3=CC=CC=C3)OC(=O)C3=NSC2=NC1=C(N23)C=CC=C1 VDHMSUJTLPAAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDGMPYSAHHSSP-CFMCSPIPSA-M C1=CC=C2N3C(C(=O)[N-]C(CC(C)C)C(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=NSC3=NC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)[N-]C(CC(C)C)C(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=NSC3=NC2=C1 GVDGMPYSAHHSSP-CFMCSPIPSA-M 0.000 description 1
- HEDRVVAMGDRQPZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCNC(C(CC(C)C)CC(CC1S[N-][NH+]1COC)=O)=O Chemical compound CC(C)CCNC(C(CC(C)C)CC(CC1S[N-][NH+]1COC)=O)=O HEDRVVAMGDRQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDLAJHOIWLVLK-JTQLQIEISA-M CC(C)CC[N-]C(=O)[C@@H](N)CC(C)C Chemical compound CC(C)CC[N-]C(=O)[C@@H](N)CC(C)C HCDLAJHOIWLVLK-JTQLQIEISA-M 0.000 description 1
- BJXRROBPOKECEU-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3)C.C(C)(C)C3=NSC2=NC1=C(N23)C=CC=C1.C(C)C1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3 Chemical compound CC(CC1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3)C.C(C)(C)C3=NSC2=NC1=C(N23)C=CC=C1.C(C)C1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3 BJXRROBPOKECEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 description 1
- GMLHHGXDGAVSBI-MYHCZTBNSA-M COC1=NSC(=N1)C(CC(C)C)(C([C@@H](N)CC(C)C)=O)[N-]C(N)=O Chemical compound COC1=NSC(=N1)C(CC(C)C)(C([C@@H](N)CC(C)C)=O)[N-]C(N)=O GMLHHGXDGAVSBI-MYHCZTBNSA-M 0.000 description 1
- LXYLEJZHOHOINW-JQWIXIFHSA-M COC1=NSC(=N1)CC[C@@H]([C@H](NC(N)=O)C(=O)[N-]CCC(C)C)C Chemical compound COC1=NSC(=N1)CC[C@@H]([C@H](NC(N)=O)C(=O)[N-]CCC(C)C)C LXYLEJZHOHOINW-JQWIXIFHSA-M 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N Carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase 1 Proteins 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N Cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 Cimetidine Drugs 0.000 description 1
- GGSZHUMCSQIGHW-UHFFFAOYSA-N ClC1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3.IC3=NSC2=NC1=C(N23)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3.IC3=NSC2=NC1=C(N23)C=CC=C1 GGSZHUMCSQIGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-ZYIXGEAZSA-N Coleonol Natural products O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-ZYIXGEAZSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N Copper(I) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229960003067 Cystine Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NDSBDLSWTGLNQA-UHFFFAOYSA-N Dibromoacetonitrile Chemical compound BrC(Br)C#N NDSBDLSWTGLNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036698 Distribution coefficient Effects 0.000 description 1
- 108090001126 FURIN Proteins 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 101700005903 GAST Proteins 0.000 description 1
- 102100001448 GAST Human genes 0.000 description 1
- 210000003736 Gastrointestinal Contents Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine zwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine zwitterion Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000005575 MCPB Substances 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N MCPB Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N Methyl thiocyanate Chemical compound CSC#N VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WBFNDJNWWOPKMN-UHFFFAOYSA-N N,N-dibenzyl-3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CC1=NSC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 WBFNDJNWWOPKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUKKZBSIJNNSAI-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CC1=NSC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 GUKKZBSIJNNSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAUDVHWNNWMQIV-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(NCC)=NSC3=NC2=C1 QAUDVHWNNWMQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXVHZSWXUGQDL-UHFFFAOYSA-N N-methyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(NC)=NSC3=NC2=C1 VTXVHZSWXUGQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N Nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 Nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N O-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N O-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXCWIQDPHJFND-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)C2=NSC1=NC3=C(N12)C=CC=C3.C3(CCCC3)C(C3=NSC1=NC2=C(N13)C=CC=C2)=O Chemical compound O=C(CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)C2=NSC1=NC3=C(N12)C=CC=C3.C3(CCCC3)C(C3=NSC1=NC2=C(N13)C=CC=C2)=O XPXCWIQDPHJFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000343232 Oia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- GRHYHJAAOJVRSZ-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N=C3[CH]C(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC GRHYHJAAOJVRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N Potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M Potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035853 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 108060008444 TPR Proteins 0.000 description 1
- 210000000115 Thoracic Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229940034208 Thyroxine Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004799 Tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YCLDXRHGQVDVJR-UHFFFAOYSA-N carbamothioylurea Chemical compound NC(=O)NC(N)=S YCLDXRHGQVDVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVABYIJGGXCBPM-UHFFFAOYSA-N chloromethylurea Chemical compound NC(=O)NCCl HVABYIJGGXCBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N cyanopyrazine Chemical compound N#CC1=CN=CC=N1 PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QEDJAQYQIHRTSB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=NSC3=NC2=C1 QEDJAQYQIHRTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive Effects 0.000 description 1
- 108091022040 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930002911 forskolin Natural products 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIGOGAHFLPGUED-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 RIGOGAHFLPGUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTNVDDTRBUYPY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=NSC2=NC=CN21 DCTNVDDTRBUYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 101700021309 mcpB Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKTJFFBRLRKHKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 WKTJFFBRLRKHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZMIDYKRKGJHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 KKZMIDYKRKGJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N mn2+ Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- XWVQBTSFBJDQFB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OC(C)C)=NSC2=N1 XWVQBTSFBJDQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003482 proton pump inhibitor Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQICRXSHTKOOSL-UHFFFAOYSA-M sodium;[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2N3C(C(=O)[O-])=NSC3=NC2=C1 DQICRXSHTKOOSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-O sulfanylmethylideneoxidanium Chemical class [SH2+]C=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- VWOBNRCMLGAIPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-1-(butylcarbamoyl)-2-sulfanylidene-3H-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(N)=C2NC(=S)N(C(=O)NCCCC)C2=C1 VWOBNRCMLGAIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSYAVRTWYWAOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(1-pentanoyl-2-sulfanylidene-3H-benzimidazol-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C2N(C(=O)CCCC)C(S)=NC2=C1 WBSYAVRTWYWAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N α-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Images
Abstract
Описывается новый способ связывания тиолов с превращением их тиольной группы в дисульфидную группу, который включает взаимодействие соединения, содержащего тиольную группу, с 1,2,4-тиадиазольным соединением, включающим структурную группу формулы (I), или его фармацевтически приемлемыми солями, где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитрогруппу, низшую алкоксильную группу или группы, имеющие формулы NR'R'', OC(O)R', NH(CO) OR', в который R' и R'' независимо представляют собой водород, низший алкил, а Y выбран из соединений, имеющих формулу (II), в которой R7 имеет широкий спектр значений, указанных в п.1 формулы. Описываются также 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения, которые могут применяться в способах диагностики для улавливания органических меркаптанов или как диагностические реагенты. Технический результат - упрощение процесса и улучшение способа улавливания тиолов. 3 с. и 120 з.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Изобретение относится к химическим способам улавливания тиолов и селективному превращению тиольных соединений в дисульфидные соединения. Оно также относится к использованию некоторых тиадиазольных соединений, некоторые из которых являются новыми, в качестве агентов, улавливающих тиол, в избирательной реакции с тиолами, с превращением их в дисульфиды.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Тиольные соединения существуют во многих химических и биохимических системах, и во многих случаях являются нежелательными или вредными соединениями, требующими селективного удаления их из системы или химического превращения. Соединения, содержащие тиольную группу SH (известную также как меркаптановая группа или сульфгидрильная группа), часто обладают сильным неприятным запахом. Минералы, такие, как залежи минерального топлива (например, нефть, природный газ и уголь), часто имеют в качестве примесей тиольные соединения с сильным неприятным запахом. Газообразные среды при экстракции и переработке сырой нефти, газификации угля и добыче природного газа часто загрязнены тиолами, и для удовлетворения требований стандартов по охране окружающей среды требуется их удаление.
Тиольные соединения существуют во многих химических и биохимических системах, и во многих случаях являются нежелательными или вредными соединениями, требующими селективного удаления их из системы или химического превращения. Соединения, содержащие тиольную группу SH (известную также как меркаптановая группа или сульфгидрильная группа), часто обладают сильным неприятным запахом. Минералы, такие, как залежи минерального топлива (например, нефть, природный газ и уголь), часто имеют в качестве примесей тиольные соединения с сильным неприятным запахом. Газообразные среды при экстракции и переработке сырой нефти, газификации угля и добыче природного газа часто загрязнены тиолами, и для удовлетворения требований стандартов по охране окружающей среды требуется их удаление.
Производство некоторых фармацевтических продуктов, например, циметидина, ранитидина и низатидина, включает использование серу-содержащих реагентов, и получение метилмеркаптановых побочных продуктов. В настоящее время применяется способ утилизации этих продуктов путем сжигания, что приводит к образованию серной кислоты, сбрасываемой в отходы в виде компонента "кислотного дождя". В этом контексте также требуется улучшение способа улавливания тиолов.
Агенты, улавливающие тиол, могут применяться в способах диагностики для улавливания органических меркаптанов. Кроме того, они могут использоваться как диагностические реагенты, например, при определении сульфгидрильных групп белков.
Особый интерес в связи с настоящим изобретением представляет собой улавливание биохимических тиольных соединений, таких как ферменты. Многие ферменты содержат активные тиольные группы, производные остатков цистеина. Обратимое или необратимое избирательное ингибирование активности таких ферментов в биологических системах, путем реакции, модифицирующей их тиольные группы, может, таким образом, формировать основу для терапевтического лечения. Примерами таких ферментов являются катепсин B, папаин, H+/K+ АТФаза, фермент, конвертирующий интерлейкин 1-β, белок дисульфид изомераза (HIV).
Катепсин В и L участвуют в ряде заболеваний, включающих прогрессирующую деградацию хрящей и костей, связанную с артритом. Ингибиторы этих катепсинов вызывают уменьшение воспаления и разрушения суставов на животных моделях артрита. Кальций-ассоциированные протеазы кальпаин I и II связаны с заболеванием Альцгеймера.
Фермент, конвертирующий интерлейкин-β (М. Mullican et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1994, 2359), является ключевой мишенью в открытии лекарственных препаратов, так как он играет ключевую роль в высвобождении воспалительного белка, интерлейкина-1β, и прочее. Избыточные уровни интерлейкина-1β вовлечены в широкий ряд заболеваний, включающих ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника и инсулин-зависимые диабеты. Как и в случае тиольных протеаз, механизм его действия обусловлен наличием остатков цистеина в активном центре.
Предлагаемые обратимые ингибиторы этих ферментов включают пептидоальдегиды, нитрилы, кетокарбонильные соединения. Предлагаемые необратимые ингибиторы включают пептидогалогенметилкетоны, диазометилкетоны, ацилоксиметилкетоны, соли кетометилсульфония, эпоксиды и винилсульфоны. Хотя эти соединения известны, как ингибиторы тиольных протеаз, ни один из этих структурных типов не нашел серьезного применения в качестве кандидатов в лекарственные препараты.
Фермент протонового насоса желудочная Hs+/K+-АТФаза, известная также как протоновый насос, вовлечена в развитие пептической язвы у млекопитающих. Этот фермент также содержит активные тиольные группы, относящиеся к остаткам цистеина. Ингибирование этого фермента является первичной основой лечения пептической язвы человека. Агенты, улавливающие тиол, могут использоваться для ингибирования фермента H+/K+-АТФазы. Примером такого соединения является омепразол.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет новый способ улавливания тиольных соединений, который заключается во взаимодействии их с некоторыми тиадиазолами. Некоторые из тиадиазолов, применяющихся в настоящем изобретении, являются новыми химическими соединениями. Другие являются известными соединениями, но не предлагающимися ранее для такого применения. Соединения, использующиеся в настоящем изобретении, характеризуются наличием 1,2,4-тиадиазольной кольцевой структурой, замещенной по 3 положению, но не замещенной по положению N-2.
Настоящее изобретение предоставляет новый способ улавливания тиольных соединений, который заключается во взаимодействии их с некоторыми тиадиазолами. Некоторые из тиадиазолов, применяющихся в настоящем изобретении, являются новыми химическими соединениями. Другие являются известными соединениями, но не предлагающимися ранее для такого применения. Соединения, использующиеся в настоящем изобретении, характеризуются наличием 1,2,4-тиадиазольной кольцевой структурой, замещенной по 3 положению, но не замещенной по положению N-2.
Одна группа соединений, использующихся в способе данного изобретения, представляет собой 1,2,4-тиадиазоло-[4,5-а] бензимидазолы, соответствующие следующей формуле I:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
R1, R2 R3, R4 независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитро-, амино-, гидрокси-, низшую алкокси-, низшую алкиламино-, низшую диалкиламино-группы, NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', CONR'R''.
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
R1, R2 R3, R4 независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитро-, амино-, гидрокси-, низшую алкокси-, низшую алкиламино-, низшую диалкиламино-группы, NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', CONR'R''.
R', R'' независимо представляют собой водород, низший алкил, арил или низший арилалкил, или R' и R'' в NR'R'' образуют с N-атомом пяти или шести-членное гетероциклическое кольцо, имеющее формулу
в которой n равно 4 или 5, a Y выбран из:
(1) групп соединений, имеющих формулу:
в которой R7 представляет собой водород, гидроксильную группу, низший алкил, низший циклоалкил, низшую алкоксильную группу, низший алкенил, низший алкинил, арил, низший арилалкил, гетероциклическую группу, гетероциклилокси, гетероциклил-низший алкилен, группу NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, арила или низшего арилалкила, или R' и R'', взятые вместе, образуют с N-атомом пяти или шести-членное гетероциклическое кольцо N(CH2)n, где n равно 4 или 5; и группы ANR'R'', AOR, где A представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2-3 аминокислотных остатков, а R' и R'' имеют такое же определение, как выше;
(2) гетероциклила, низшего алкилен-гетероциклила, низшего алкил-низший алкилен гетероциклиламино-группы, низшего алкилен-амино-гетероциклила или аминогетероциклила, причем гетероциклическое кольцо, присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры, и гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила; гидроксильной группы; нитро-группы; амино-группы; низшей алкиламино-группы; ди-низшей алкиламино-группы; низшей алкоксильной группы; низшего алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, гетероциклила, карбоксильной и низшей алкилкарбонильной групп; низшего ацила; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкилсульфонильной группы; амидной группы; аллила; бензила; фенила, необязательно замещенного амино-группой, галогенгидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, низшей алкиламино-группой или ди-низшей алкиламино-группой; гетероциклила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, амино-группы, галогена, низшей алкиламино-группы, ди-низшей алкиламино-группы; с условием, что гетероциклическая группа Y не является 1-имидазолилом или замещенным 1-имидазолилом;
(3) NR'R'' или -CH2-NR'R'', где R', R'' имеют такое же определение, как описано выше;
(4) ANR'R'', AOR, где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, а R', R'' имеют такое же определение, как описано выше;
(5) низшего 2-(алкоксикарбонил)алкила;
(6) галогена;
(7) групп формулы R8-CHOH-, где R8 представляет собой водород, низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо, присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры;
(8) групп формулы R9-C(=NOR10), где R10 представляет собой водород, низший алкил или низший арилалкил, a R9 представляет собой низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо может присоединяться к любому атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры;
(9) низшей алкоксильной группы, низшей арилалкоксильной группы, низшей циклоалкоксильной группы, низшей гетероциклилалкоксильной или гетероциклилокси группы;
(10) низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфинила, арилсульфонила, арилсульфинила, низшего арилалкилсульфонила, низшего арилалкилсульфинила, гетероциклилсульфонила, гетероциклилсульфинила, необязательно замещенных 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, нитро, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы или групп формул NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', где R' и R'' имеют значения, указанные выше;
(11) группы формулы -C(=NOH)COOR'', где R11 представляет собой низший алкил;
(12) водорода, замещенного низшего алкила, арила, низшего арилалкила, низшего циклоалкила, причем каждая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, нитро, амино, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламино-группы, низшей диалкиламино-группы, NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', где R' и R'' имеют значения, указанные выше.
в которой n равно 4 или 5, a Y выбран из:
(1) групп соединений, имеющих формулу:
в которой R7 представляет собой водород, гидроксильную группу, низший алкил, низший циклоалкил, низшую алкоксильную группу, низший алкенил, низший алкинил, арил, низший арилалкил, гетероциклическую группу, гетероциклилокси, гетероциклил-низший алкилен, группу NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, арила или низшего арилалкила, или R' и R'', взятые вместе, образуют с N-атомом пяти или шести-членное гетероциклическое кольцо N(CH2)n, где n равно 4 или 5; и группы ANR'R'', AOR, где A представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2-3 аминокислотных остатков, а R' и R'' имеют такое же определение, как выше;
(2) гетероциклила, низшего алкилен-гетероциклила, низшего алкил-низший алкилен гетероциклиламино-группы, низшего алкилен-амино-гетероциклила или аминогетероциклила, причем гетероциклическое кольцо, присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры, и гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила; гидроксильной группы; нитро-группы; амино-группы; низшей алкиламино-группы; ди-низшей алкиламино-группы; низшей алкоксильной группы; низшего алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, гетероциклила, карбоксильной и низшей алкилкарбонильной групп; низшего ацила; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкилсульфонильной группы; амидной группы; аллила; бензила; фенила, необязательно замещенного амино-группой, галогенгидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, низшей алкиламино-группой или ди-низшей алкиламино-группой; гетероциклила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, амино-группы, галогена, низшей алкиламино-группы, ди-низшей алкиламино-группы; с условием, что гетероциклическая группа Y не является 1-имидазолилом или замещенным 1-имидазолилом;
(3) NR'R'' или -CH2-NR'R'', где R', R'' имеют такое же определение, как описано выше;
(4) ANR'R'', AOR, где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, а R', R'' имеют такое же определение, как описано выше;
(5) низшего 2-(алкоксикарбонил)алкила;
(6) галогена;
(7) групп формулы R8-CHOH-, где R8 представляет собой водород, низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо, присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры;
(8) групп формулы R9-C(=NOR10), где R10 представляет собой водород, низший алкил или низший арилалкил, a R9 представляет собой низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо может присоединяться к любому атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры;
(9) низшей алкоксильной группы, низшей арилалкоксильной группы, низшей циклоалкоксильной группы, низшей гетероциклилалкоксильной или гетероциклилокси группы;
(10) низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфинила, арилсульфонила, арилсульфинила, низшего арилалкилсульфонила, низшего арилалкилсульфинила, гетероциклилсульфонила, гетероциклилсульфинила, необязательно замещенных 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, нитро, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы или групп формул NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', где R' и R'' имеют значения, указанные выше;
(11) группы формулы -C(=NOH)COOR'', где R11 представляет собой низший алкил;
(12) водорода, замещенного низшего алкила, арила, низшего арилалкила, низшего циклоалкила, причем каждая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, нитро, амино, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламино-группы, низшей диалкиламино-группы, NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', где R' и R'' имеют значения, указанные выше.
Второй класс соединений, используемых в способе настоящего изобретения, представлен бициклическими соединениями, а именно, имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазолом следующей формулы II:
в которой R5 и R6 могут иметь такие же значения, как и R1, R2, R3 и R4 в формуле I, приведенной выше, a Y имеет значения, указанные выше.
в которой R5 и R6 могут иметь такие же значения, как и R1, R2, R3 и R4 в формуле I, приведенной выше, a Y имеет значения, указанные выше.
Третий класс соединений, используемых в настоящем изобретении, представлен 3-замещенными, N-2-незамещенными тиадиазолами общей формулы III
где Y имеет значения, указанные выше, а T представляет собой
(а) низшую алкильную группу, низшую алкиларильную группу, вторичную или третичную амино-группу, аминокислотный остаток или гетероциклическую группу, выбранную из азола, пиридина, пиперидина, пиперазина и морфолина; или
(b) группу -M[-AMA-] L, где М является химической спейсерной группой, связанной с тиадиазольным ядром и выбранной из
L является N-концевой защитной группой пептида, или концевой группой -OR', NR'R'',
где R' и R'' такие, как указано выше, -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA'-CO] -n, где A1 является любым из известных α-заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3; или
(c) -NHPh или дифенилгуанидиновую группу формулы,
в которой Ph представляет собой фенил, необязательно замещенный гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой или амино-группой.
где Y имеет значения, указанные выше, а T представляет собой
(а) низшую алкильную группу, низшую алкиларильную группу, вторичную или третичную амино-группу, аминокислотный остаток или гетероциклическую группу, выбранную из азола, пиридина, пиперидина, пиперазина и морфолина; или
(b) группу -M[-AMA-] L, где М является химической спейсерной группой, связанной с тиадиазольным ядром и выбранной из
L является N-концевой защитной группой пептида, или концевой группой -OR', NR'R'',
где R' и R'' такие, как указано выше, -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA'-CO] -n, где A1 является любым из известных α-заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3; или
(c) -NHPh или дифенилгуанидиновую группу формулы,
в которой Ph представляет собой фенил, необязательно замещенный гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой или амино-группой.
Новые моноциклические соединения, используемые в настоящем изобретении, представляют собой 3-замещенные, N-2-незамещенные тиадиазолы общей формулы IIIa,
в которой Y' представляет собой низший алкил, низшую алкоксильную группу, амино-группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или 1-пиперазинил, необязательно замещенный в 4 положении низшим алкилом; низший алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, гетероциклила, карбокси и низшей алкоксикарбонильной групп; бензил; фенил, необязательно замещенный амино-группой, галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, низшей алкиламино-группой или ди(низший алкил)амино-группой; гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, амино-группы, галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламино-группы или ди(низший алкил)амино-группы; 1,1-дифенилметил, в котором оба фенильных кольца необязательно замещены галогеном, амино-группой, гидроксильной группой или низшей алкоксильной группой: 2-пиридил, в котором пиридильное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, амино-группы, галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламино-группы или ди(низший алкил)амино-группы; или группу -CH2-CO-NH-низший алкил;
и Q представляет собой
(а) группу -T[-AMA-] L, где L представляет собой химическую спейсерную группу, связанную с тиадиазольным ядром и выбранную из
L представляет собой N-концевую защитную группу пептида или концевую группу -OR', NR'R'',
где R' и R'' имеют значения, указанные выше; -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA1-CO]-n, где A1 является любым из известных α-заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3; при условии, что, когда Q является NHPh, тогда Y' не является алкоксильной группой, диалкиламино-группой, гидроксиалкиламино-группой, ди(гидроксиалкил)амино-группой; и, когда Y' является 4-замещенным пиперазинилом, то Q не является группой -T-[AMA]-L.
в которой Y' представляет собой низший алкил, низшую алкоксильную группу, амино-группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или 1-пиперазинил, необязательно замещенный в 4 положении низшим алкилом; низший алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, гетероциклила, карбокси и низшей алкоксикарбонильной групп; бензил; фенил, необязательно замещенный амино-группой, галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, низшей алкиламино-группой или ди(низший алкил)амино-группой; гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, амино-группы, галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламино-группы или ди(низший алкил)амино-группы; 1,1-дифенилметил, в котором оба фенильных кольца необязательно замещены галогеном, амино-группой, гидроксильной группой или низшей алкоксильной группой: 2-пиридил, в котором пиридильное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из нитро-группы, амино-группы, галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламино-группы или ди(низший алкил)амино-группы; или группу -CH2-CO-NH-низший алкил;
и Q представляет собой
(а) группу -T[-AMA-] L, где L представляет собой химическую спейсерную группу, связанную с тиадиазольным ядром и выбранную из
L представляет собой N-концевую защитную группу пептида или концевую группу -OR', NR'R'',
где R' и R'' имеют значения, указанные выше; -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA1-CO]-n, где A1 является любым из известных α-заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3; при условии, что, когда Q является NHPh, тогда Y' не является алкоксильной группой, диалкиламино-группой, гидроксиалкиламино-группой, ди(гидроксиалкил)амино-группой; и, когда Y' является 4-замещенным пиперазинилом, то Q не является группой -T-[AMA]-L.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединений, имеющих общие формулы, указанные выше, в качестве агентов, улавливающих тиольную группу в реакции тиольных соединений посредством образования дисульфидных соединений. Реакции с участием тиольных соединений происходят в растворе, например, в водной среде, такой, как жидкости тела, при температурах и других соответствующих условиях для поддержания жидких растворов или суспензий реагентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 является иллюстрацией химического взаимодействия между тиольными соединениями и 3-замещенными 1,2,4-тиадиазольными соединениями в соответствии с настоящим изобретением;
фиг. 2 является иллюстрацией синтетической последовательности получения наиболее предпочтительного соединения для применения в способе настоящего изобретения;
фиг. 3 является графическим представлением результатов примера 41, приведенного ниже.
Фиг. 1 является иллюстрацией химического взаимодействия между тиольными соединениями и 3-замещенными 1,2,4-тиадиазольными соединениями в соответствии с настоящим изобретением;
фиг. 2 является иллюстрацией синтетической последовательности получения наиболее предпочтительного соединения для применения в способе настоящего изобретения;
фиг. 3 является графическим представлением результатов примера 41, приведенного ниже.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Предпочтительные соединения, применяемые в фармацевтических способах, то есть в ингибировании фермента протонного насоса, посредством взаимодействия с его меркаптановыми группами, обладают специфичностью в отношении меркаптановой функциональной группы, которая проявляется в том, что имидазо[1,2-d] -тиадиазольное ядро этих соединений проявляет ограниченную реакционную способность или не проявляет ее совсем по отношению к другим нуклеофилам, присутствующим in vivo, таким, как амины, гидроксильные или иодидные ионы. В химических модельных системах, в частности, гетероциклическое кольцо 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола является нереакционноспособным по отношению к этим нуклеофилам.
Предпочтительные соединения, применяемые в фармацевтических способах, то есть в ингибировании фермента протонного насоса, посредством взаимодействия с его меркаптановыми группами, обладают специфичностью в отношении меркаптановой функциональной группы, которая проявляется в том, что имидазо[1,2-d] -тиадиазольное ядро этих соединений проявляет ограниченную реакционную способность или не проявляет ее совсем по отношению к другим нуклеофилам, присутствующим in vivo, таким, как амины, гидроксильные или иодидные ионы. В химических модельных системах, в частности, гетероциклическое кольцо 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола является нереакционноспособным по отношению к этим нуклеофилам.
Особенно предпочтительными соединениями формул I и II для применения в способах в соответствии с данным изобретением являются такие соединения, в которых R5 и R6 представляют собой водород, a Y представляет собой R7CO, в котором R7 является низшим алкилом, арилом, водородом или 2-пиридилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из метила и метокси.
Особенно интересной и предпочтительной группой соединений в соответствии с настоящим изобретением являются такие соединения, имеющие в боковых цепях остаток аминокислоты или пептида. В соответствии с данным изобретением эти соединения могут быть моно-, ди- или трициклическими соединениями. Боковые цепи аминокислотных или пептидных остатков могут присоединяться к бициклическому или трициклическому ядру по 3 положению тиадиазольного кольца (группа Y). В моноциклических соединениях такие боковые цепи могут присоединяться по 3 или 5 положению.
Применение аминокислотных или пептидных остатков в качестве боковых цепей у моноциклических соединений, используемых в настоящем изобретении, особенно, когда они присоединены к ядру в положении 5, дает возможность выбора соответствующей такой группы, проявляющей сродство связывания к ферменту, который ингибируется соединением. Кроме того, сродство связывания может регулироваться посредством соответствующего выбора такой боковой цепи, чтобы соединение связывалось с ферментом по месту расположения белковой цепи фермента, примыкающей к тиольной группе фермента, которую атакует соединение. Как описывается ниже и иллюстрируется на фиг. 1 прилагающихся рисунков, именно -S-N= C группировка у соединений настоящего изобретения, активирующаяся соответственно выбранной группой Y, является ключевой при атаке тиольного соединения с образованием дисульфида. Присутствие соответственно выбранной связывающей или распознающей фермент группы в качестве боковой цепи соединения в положении, удаленном от группы -S-N=C, позволяет соединению находить и связывать выбранный фермент и усиливать химическую атаку на тиольную группу фермента. Соединения этой природы по данному изобретению являются соответственно высокоселективными при атаке на специфический выбранный фермент и являются значительно менее реакционноспособными по отношению к другим тиолам, с которыми они могут встретиться, вследствие наличия распознающей боковой группы.
Специфическим примером такой боковой группы является группа, содержащая аминокислотный остаток изоамиламида лейцила, имеющий формулу:
Эта группа является распознающей последовательностью для катепсина В и папаина в положении, примыкающем к их -SH группам. Соответственно, такое соединение, как 3-метокси-5-амино-1,2,4-тиадиазол, в котором данная боковая группа связана с его 5-амино-группой, является хорошим ингибитором катепсина L, катепсина В и папаина.
Эта группа является распознающей последовательностью для катепсина В и папаина в положении, примыкающем к их -SH группам. Соответственно, такое соединение, как 3-метокси-5-амино-1,2,4-тиадиазол, в котором данная боковая группа связана с его 5-амино-группой, является хорошим ингибитором катепсина L, катепсина В и папаина.
Пептидные распознающие последовательности для катепсинов В и L можно определить следующим образом (показаны присоединенными к 5 положению 1,2,4-тиадиазола настоящего изобретения):
где Y такой, как определен ранее;
в каждом случае представляет аминокислотный остаток так, что A1 является любой из α-групп известных аминокислот, PG является N-защитной группой, выбранной из гетероциклилкарбонила, бензоила, карбобензилокси и третбутокси; B2 является водородом, низшим алкилом, необязательно замещенным амино-группой, гуанидино или N,N-ди(низший алкил)гуанидино, а n равно 1 или 2.
где Y такой, как определен ранее;
в каждом случае представляет аминокислотный остаток так, что A1 является любой из α-групп известных аминокислот, PG является N-защитной группой, выбранной из гетероциклилкарбонила, бензоила, карбобензилокси и третбутокси; B2 является водородом, низшим алкилом, необязательно замещенным амино-группой, гуанидино или N,N-ди(низший алкил)гуанидино, а n равно 1 или 2.
Те же группы могут быть использованы в би- и трициклических соединениях в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительной группой формулы -NH-CHA1-CO является лейцил. Предпочтительной группой B2 является водород, изоамил или 4-гуанидинобутил. Предпочтительной группой PG является карбобензилокси. Предпочтительной группой (CO-CHA1-NH)n является дипептид фенилаланил-аланил.
Для ингибирования фермента, конвертирующего интерлейкин-1β, распознающая боковая цепь, представленная соединениями настоящего изобретения, предпочтительно является трипептидом, например, боковой группой, имеющей общую формулу:
где (CO-CHA1-NH)n является -валинил-аланил-аспартил, а PG является карбобензилокси группой, предпочтительно присоединенной к положению, удаленному от группы -S-N= C-, например, к положению 5 моноциклического тиадиазола данного изобретения.
где (CO-CHA1-NH)n является -валинил-аланил-аспартил, а PG является карбобензилокси группой, предпочтительно присоединенной к положению, удаленному от группы -S-N= C-, например, к положению 5 моноциклического тиадиазола данного изобретения.
Соответственно, дополнительные специфические предпочтительные соединения формулы III для настоящего изобретения включают соединения, в которых Т представляет собой аминокислотный или пептидный остаток, например соединения, имеющие формулу:
формулу:
формулу:
если Y = OCH3, то особенно соединения, имеющие формулу:
соединения, в которых W является аминокислотным или пептидным остатком с формулой AOR' или ANR'R'', например, соединения формулы:
и соединения формулы:
Все соединения, используемые в способе настоящего изобретения, характеризуются структурой кольца 3-замещенного 1,2,4-тиадиазола, незамещенного при N-2 и способного к химическому взаимодействию с тиолами с расщеплением связи S-N в положениях 1, 2. При условиях поддержания этих характеристик разнообразие групп и заместителей в положении 4 и 5 тиадиазольного ядра может быть очень широким без серьезного влияния на существенную химическую реакционноспособность этих соединений.
формулу:
формулу:
если Y = OCH3, то особенно соединения, имеющие формулу:
соединения, в которых W является аминокислотным или пептидным остатком с формулой AOR' или ANR'R'', например, соединения формулы:
и соединения формулы:
Все соединения, используемые в способе настоящего изобретения, характеризуются структурой кольца 3-замещенного 1,2,4-тиадиазола, незамещенного при N-2 и способного к химическому взаимодействию с тиолами с расщеплением связи S-N в положениях 1, 2. При условиях поддержания этих характеристик разнообразие групп и заместителей в положении 4 и 5 тиадиазольного ядра может быть очень широким без серьезного влияния на существенную химическую реакционноспособность этих соединений.
Далее в настоящем описании используется:
термин "низший" в применении, например, к низшему алкилу, означает цепь от 1 до 8 атомов углерода.
термин "низший" в применении, например, к низшему алкилу, означает цепь от 1 до 8 атомов углерода.
Термин "арил" отдельно или в сочетании означает радикал фенила или нафтила, необязательно имеющий один или несколько заместителей, выбранных из алкила, алкоксильной группы, галогена, гидроксильной группы, амино-группы и т. п., такие, как фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.
Термин "арилалкоксикарбонил" отдельно или в сочетании означает радикал (формулы -C(O)-О-арилалкил, в котором термин "арилалкил" имеет значение, данное выше. Примером радикала арилалкоксикарбонил является бензилоксикарбонил.
Термин "арилалкил" означает алкильный радикал, в котором один атом водорода замещен арильным радикалом, таким, как бензил, фенилэтил и т.п.
Термин "циклоалкилкарбонил" означает ацильную группу, производную от моноциклической или мостиковой циклоалканкарбоновой кислоты, например, циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил, адамантанкарбонил и т.п. или от бензоконденсированной моноциклической циклоалканкарбоновой кислоты, необязательно замещенной, например, алкиламино-группы, такой, как 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил.
Термин "арилалканоил" означает ацильный радикал, производный от арилзамещенной алканкарбоновой кислоты, такой как фенилацетил, 3-фенилпропионил, гидроциннамоил, 4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п.
Термин "ароил" означает ацильный радикал, производный от ароматической карбоновой кислоты. Такие радикалы, например, включают радикал ароматической карбоновой кислоты, необязательно замещенных бензойных или нафтойных кислот, таких как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-[(бензилокси)карбонил] -2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-[(бензилокси)формамидо]-2-нафтоил и т.п.
Термин "гетероциклил", использованный в настоящем описании, кроме отмеченных случаев, представляет собой стабильное 5-7-членное моно- или бициклическое или стабильное 7-10 членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является либо насыщенным, либо ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, и в котором гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а атом азота может быть необязательно кватернизован, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, присоединение к которым приводит к созданию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических элементов, обычно известных как гетероциклил, включают пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,
оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тетрагидрохинолинил (напр. 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (напр. 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-изохинолинил и т.д.), хиноксалинил, β-карболинил, 2-бензофуранкарбонил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, оксадиазолил и т. п. Гетероцикл может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода или гетероатому с образованием стабильной структуры.
оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тетрагидрохинолинил (напр. 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (напр. 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-изохинолинил и т.д.), хиноксалинил, β-карболинил, 2-бензофуранкарбонил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, оксадиазолил и т. п. Гетероцикл может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода или гетероатому с образованием стабильной структуры.
Термин "аминокислотные остатки" обозначает любую из встречающихся в природе α-, β- и γ-аминокарбоновых кислот, включая их D и L оптические изомеры и их рацемические смеси, и N-низший алкил- и N-фенил низший алкил-производные этих аминокислот. Аминокислотный остаток присоединяется через атом азота аминокислоты. Встречающиеся в природе аминокислоты, которые могут быть включены в настоящее изобретение, включают, не ограничиваясь ими, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, цистин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, тироксин, триптофан, тирозин, валин, β- аланин и γ-аминомасляную кислоту.
Предпочтительные аминокислотные остатки включают пролин, лейцин, фенилаланин, изолейцин, аланин, γ-аминомасляную кислоту, валин, глицин и фенилглицин.
Все α-аминокислоты, за исключением глицина, содержат, как минимум, один асимметрический атом углерода. Как результат, они являются оптически активными, существуя как либо в D, либо в L форме, так и в виде рацемических смесей. Соответственно, некоторые соединения настоящего изобретения могут быть получены в оптически активной форме, или в виде рацемических смесей заявляемых соединений.
Термин "A", в котором A является аминокислотой или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, относится к аминокислотному или пептидному дирадикалу, начинающемуся с HN-радикала с левой стороны A, и оканчивающемуся -C(O) радикалом с правой стороны. Например, аббревиатурой аминокислоты глицина является HAOH, где A является HN-CH2-C(O).
Термин "арилоксиалканоил" обозначает ацильный радикал формулы арил-O-алканоил.
Термин "гетероциклилоксикарбонил" обозначает ацильную группу, полученную из гетероциклил-O-CO-, в котором гетероциклил определен выше.
Термин "гетероциклилалканоил" обозначает ацильный радикал, полученный из гетероциклил-замещенной алканкарбоновой кислоты, в которой гетероциклил имеет значение, данное выше.
Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" обозначает ацильный радикал, полученный из гетероциклил-замещенной алкил-O-COOH, в которой гетероциклил имеет значение, данное выше.
Термин "аминоалканоил" обозначает ацильный радикал, полученный из амино-замещенной алканкарбоновой кислоты, где амино-группа может быть первичной, вторичной или третичной амино-группой, содержащей заместители, выбранные из водородных и алкильных, арильных, аралкильных, циклоалкильных, циклоалкилалкильных радикалов и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемые, нетоксические соли" относится к фармацевтически приемлемым солям соединений данного изобретения, которые сохраняют биологическую активность соединений, из которых они получены, и не являются нежелательными в биологическом или другом отношении (напр., соли должны быть стабильными). Соединения данного изобретения могут образовывать соли двух типов: (1) соли неорганических и органических оснований из соединений формулы I, которые имеют функциональную группу карбоновой кислоты; (2) соли кислотного присоединения могут быть образованы при функциональной амино-группе многих соединений данного изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, включают соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа (II), цинка, меди, марганца (II), алюминия, железа (III), марганца (III) и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Фармацевтически приемлемые, нетоксические соли, полученные из органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примерами таких оснований могут служить, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, дициклогексамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабрамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Особенно предпочтительными нетоксическими органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, пиперидин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения образуются с неорганическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п. , и с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Термин "животные" относится к людям также, как и ко всем другим видам животных, особенно млекопитающим (напр., собакам, кошкам, лошадям, рогатому скоту, свиньям и т.д.), рептилиям, рыбам, насекомым и гельминтам.
Ниже представлены некоторые специфические, наиболее предпочтительные соединения, использующиеся в способах, соответствующих настоящему изобретению:
3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую (формулу:
3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-морфолинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(1-пирролидинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(1-оксоэтил)имидазо[1,2-d] -1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(оксофенилметил)имидазо[1,2-d] -1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(2-пиридил)пиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил-метил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(2-пиридил)пиперазинил-метил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-{ [4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил] метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
(3-Метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)карбамоил-L-лейцил изоамиламид, который имеет следующую химическую формулу:
и 5-[карбобензилокси-L-фенилаланил-L-аланинамидо] -3-метокси-1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу:
Настоящее изобретение предоставляет синтетические способы получения соединений данного изобретения. Некоторые из этих способов включают превращение одного соединения в другое, отличающееся от такого соединения. Выбор способа сильно зависит от выбранной группы Y, т.е. от заместителя в 3 положении конечного продукта.
3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую (формулу:
3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-морфолинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(1-пирролидинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(1-оксоэтил)имидазо[1,2-d] -1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(оксофенилметил)имидазо[1,2-d] -1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(2-пиридил)пиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил-метил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-[4-(2-пиридил)пиперазинил-метил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
3-{ [4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил] метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол, который имеет следующую химическую формулу:
(3-Метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)карбамоил-L-лейцил изоамиламид, который имеет следующую химическую формулу:
и 5-[карбобензилокси-L-фенилаланил-L-аланинамидо] -3-метокси-1,2,4-тиадиазол, который имеет следующую химическую формулу:
Настоящее изобретение предоставляет синтетические способы получения соединений данного изобретения. Некоторые из этих способов включают превращение одного соединения в другое, отличающееся от такого соединения. Выбор способа сильно зависит от выбранной группы Y, т.е. от заместителя в 3 положении конечного продукта.
В имидазоло[1,2-d]тиадиазольных соединениях и в соединениях формулы IV, описанных в этих способах, X и Z являются R5, R6 или, взятые вместе, представляют собой бензольное кольцо, конденсированное с имидазольным кольцом и необязательно замещенное R1, R2, R3 и R4.
В первом способе, применяемом к би- или три-циклическим соединениям, соответствующее 3-оксо соединение формулы V (приведенное ниже), имеющее во 2 положении в качестве заместителя низший алкил или низший арилалкил, взаимодействует с YCN в инертном растворителе. Этот способ подходит для соединений, в которых Y является низшим алкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, 1-галогеналкилом, 1,1-дигалогеналкилом, гетероциклилом, низшим алкилсульфонилом или арилсульфонилом. Эта реакция может быть представлена следующим образом:
Соответствующие нитрильные соединения YCN, в которых Y представляет собой низший алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, 1-галогеналкил, 1,1-дигалогеналкил, низший алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклил, большей частью являются коммерчески доступными, напр., от Aldrich Chemical Co. Альтернативно они могут быть получены по способам, известным в данной области (см. напр. , Chapter 17 in Organic Functional Group Preparations, Vol. I by Sandler and Karo, Academic Press, 1983). Ацетонитрил, бензонитрил, 2-цианопиридин, циклопентилцианид, дибромацетонитрил, 6-цианопурин и п-толуолсульфонил цианид являются некоторыми типичными примерами. Эта реакция обычно протекает при повышенных температурах от 70 до 140oC в инертном растворителе, таком, как толуол, диметилформамид в течение периода от 6 до 24 часов, предпочтительно 16 часов. В некоторых случаях YCN используется как растворитель. Продукт выделяют с помощью традиционных средств.
Соответствующие нитрильные соединения YCN, в которых Y представляет собой низший алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, 1-галогеналкил, 1,1-дигалогеналкил, низший алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклил, большей частью являются коммерчески доступными, напр., от Aldrich Chemical Co. Альтернативно они могут быть получены по способам, известным в данной области (см. напр. , Chapter 17 in Organic Functional Group Preparations, Vol. I by Sandler and Karo, Academic Press, 1983). Ацетонитрил, бензонитрил, 2-цианопиридин, циклопентилцианид, дибромацетонитрил, 6-цианопурин и п-толуолсульфонил цианид являются некоторыми типичными примерами. Эта реакция обычно протекает при повышенных температурах от 70 до 140oC в инертном растворителе, таком, как толуол, диметилформамид в течение периода от 6 до 24 часов, предпочтительно 16 часов. В некоторых случаях YCN используется как растворитель. Продукт выделяют с помощью традиционных средств.
Соединения формул I и II, т.е. бициклические и трициклические соединения, в которых Y представляет собой амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, тиоалкил, также могут быть получены с использованием соединений формулы YCN, в которых Y представляет собой амино, низший алкиламино, низший диалкиламино или низший тиоалкил. Примерами YCN в этой категории являются цианамид, 1-пиперидинкарбонитрил, метилтиоцианат, являющиеся коммерчески доступными.
Соединения YCN также могут быть синтезированы из цианогенбромида в соответствии с методиками, описанными в литературе (см. р. 174, Fieser and Fieser, Reagents in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).
2-Алкил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-оны формулы V получают из алкилизоцианата и 2-меркаптобензимидазола в соответствии с методикой Martin et al., Tetrahedron, 1983, 39, 231 1. 2-Алкилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-оны формулы V получают из алкилизоцианата и 2-меркаптоимидазола в соответствии с методикой Tittlebach et aL, J. Prakt Chem. 1988, 330, 338 - 348. 2-Меркаптобензимидазолы или являются коммерчески доступными, или могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в этой области или легко доступных из литературных данных. Коммерчески доступные 2-меркаптобензимидазолы включают 5-метил-2-меркаптобензимидазол, 5-метокси-2-меркаптобензимидазол, 5-хлор-2-меркаптобензимидазол. Соответствующие 2-Меркаптобензимидазолы, которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены с помощью известных способов. Препаративный способ включает способ Billeter et al., Ber., 1887, 20, 231, Org. Synth., Coll. Vol. 4,569, Futaki et al., J. Pharm. Soc. Jpn., 1954, 74, 1365, Bucknall et al., Nature, 1967, 213, 1099.
Во-вторых, подобный способ, применяемый для получения бициклических и трициклических соединений, в которых группа Y в конечном соединении является R7-C=O, a R7 представляет собой низший алкил, арил, низший арилалкил, низший циклоалкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, гетероциклил, причем гетероциклическое кольцо присоединено по любому гетероатому или атому углерода, присоединение к которым приводит к созданию стабильной структуры, NR'R'', ANR'R'', AOR', где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, a R', R'' имеют такое же определение, как указано выше, соединение общей формулы:
взаимодействуют с соответствующим 3-оксо соединением, несущим во втором положении в качестве заместителя низший алкил или низший арилалкил, то есть соединение формулы V, использующееся в первом способе, описанном выше, а именно:
Эта реакция может проводиться в инертном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид. Реакция протекает при комнатной температуре в течение периода от 3 до 48 часов, обычно около 6 часов. Получившееся твердое вещество затем выделяют с помощью общепринятых методов.
взаимодействуют с соответствующим 3-оксо соединением, несущим во втором положении в качестве заместителя низший алкил или низший арилалкил, то есть соединение формулы V, использующееся в первом способе, описанном выше, а именно:
Эта реакция может проводиться в инертном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид. Реакция протекает при комнатной температуре в течение периода от 3 до 48 часов, обычно около 6 часов. Получившееся твердое вещество затем выделяют с помощью общепринятых методов.
Большинство производных цианокетонов, цианоэфиров формулы VI являются коммерчески доступными. Производные цианокетонов, используемые в данном изобретении, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены с помощью способов, известных в данной области. Коммерчески доступные цианокетоны включают бензоилцианид, ацетилцианид, метоксикарбонилцианид. Список коммерчески доступных цианидных производных является доступным (Chem Sources, U.S.A., 24 th
Ed., 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Соответствующие цианокетоны, цианоэфиры, которые не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены с помощью способов, известных в данной области, таких как способы, описанные в Mathieu et al., Formation of C-C Bonds, Vol I, p. 456-457, George Thieme Verlag, 1973, Stuttgart. Другие подходящие способы включают способы Koenig et al., Tet. Lett., 1974, 2275 and Ando et al., Synthesis, 1983, 637. Эти методы включают взаимодействия хлорида кислоты с цианидом меди или цианидом калия.
Ed., 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Соответствующие цианокетоны, цианоэфиры, которые не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены с помощью способов, известных в данной области, таких как способы, описанные в Mathieu et al., Formation of C-C Bonds, Vol I, p. 456-457, George Thieme Verlag, 1973, Stuttgart. Другие подходящие способы включают способы Koenig et al., Tet. Lett., 1974, 2275 and Ando et al., Synthesis, 1983, 637. Эти методы включают взаимодействия хлорида кислоты с цианидом меди или цианидом калия.
Альтернативно соединения формулы I, в которых Y является R7-C=O, a R7 имеет такое же определение, как описано выше, могут быть получены путем гидролиза соединений формулы I, в которой Y является R7-C(Hal)2, и где Hal является галогеном. Такой гидролиз может быть проведен в сильно кислой среде или в водном растворе нитрата серебра, и может быть представлен следующим образом:
Третий способ для получения имидазольных и бензимидазольных продуктов с Y группой как во втором способе, описанном выше, включает, в качестве конечной стадии, взаимодействие 2-тиоэфирдиазольного соединения формулы VI с м-хлорпербензойной кислотой (MCPBA) в инертном растворителе, в результате чего происходит циклизация с образованием 1,2,4-тиадиазольного кольца, и может быть представлен следующим образом:
Бромгетероциклилацетонитрильное производное (VII) может взаимодействовать с 2-меркаптобензимидазолом (VIII) в присутствии основания, с образованием соединения формулы VI. Примерами таких оснований являются гидроксид натрия или гидроксид калия. Реакция протекает в смеси воды и спирта при комнатной температуре в течение приблизительно от 1 до 16 часов, предпочтительно 8 часов, продукт соединение VI выделяют с помощью традиционных методов.
Третий способ для получения имидазольных и бензимидазольных продуктов с Y группой как во втором способе, описанном выше, включает, в качестве конечной стадии, взаимодействие 2-тиоэфирдиазольного соединения формулы VI с м-хлорпербензойной кислотой (MCPBA) в инертном растворителе, в результате чего происходит циклизация с образованием 1,2,4-тиадиазольного кольца, и может быть представлен следующим образом:
Бромгетероциклилацетонитрильное производное (VII) может взаимодействовать с 2-меркаптобензимидазолом (VIII) в присутствии основания, с образованием соединения формулы VI. Примерами таких оснований являются гидроксид натрия или гидроксид калия. Реакция протекает в смеси воды и спирта при комнатной температуре в течение приблизительно от 1 до 16 часов, предпочтительно 8 часов, продукт соединение VI выделяют с помощью традиционных методов.
Соединение VI взаимодействует с м-хлорпербензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, или 1,2-дихлорэтан, с образованием соединения формулы I, в котором Y является R7-C=O. Реакция протекает при комнатной температуре в течение приблизительно от 3 до 8 часов, предпочтительно 3 часа. Продукт выделяют с помощью традиционных методов.
Бромгетероциклилацетонитрильное (VII) производное в свою очередь получают путем взаимодействия соединения формулы X с N-бромсукцинимидом в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод.
В четвертом способе в качестве исходного вещества используют соединение формулы IA и модифицируют его с образованием соединения формулы I, в котором Y является CHOH-R7 (формула IB) или C=NOH-R7 (формула IC), или COOH (формула ID), следующим образом;
Соединения формулы IB могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы IA, в котором Y является R7-C=O, с боргидридом натрия или цианоборгидридом натрия в спирте. Соединение формулы IB выделяют с помощью традиционных методов.
Соединения формулы IB могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы IA, в котором Y является R7-C=O, с боргидридом натрия или цианоборгидридом натрия в спирте. Соединение формулы IB выделяют с помощью традиционных методов.
Соединения формулы IC может быть получено путем взаимодействия соединения формулы I, в котором Y является R7-C=O, с производными гидроксиламина. Примерами гидроксиламинов являются гидроксиламин, метоксиламин, этоксиламин, бензилоксиламин. Превращение кетона в оксим хорошо известно в данной области (см. , например, Sandler and Karo, Organic Functional Group Preparations, 1989, Vol. III, Chapter II).
Соединения формулы ID, в которых R7 является гидроксильной группой, могут быть получены путем основного гидролиза соединений формулы I, в которых Y является R7-C=O, a R7 является низшей алкоксильной группой. Реакцию проводят в 1М гидроксиде натрия при комнатной температуре в смеси воды и органического растворителя, такого как метанол, этанол, 1,4-диоксан или ацетонитрил. Продукт выделяют с помощью общепринятых методов после нейтрализации основания разбавленной кислотой.
В пятом способе, используемом для получения соединений формул I и II в соответствии с данным изобретением, в которых Y представляет собой галоген, используют такое же исходное соединение формулы V, как в первом и втором способах, которое взаимодействует с галогенидом цианогена, следующим образом:
Реакция протекает в инертном растворителе. Соединение выделяют с помощью общепринятых методов.
Реакция протекает в инертном растворителе. Соединение выделяют с помощью общепринятых методов.
В шестом способе в качестве исходных веществ используют соединения формул I и II, где Y представляет собой галоген, т.е. соединения полученные в соответствии с пятым способом, описанном выше, которые взаимодействуют с первичным или вторичным амином, или спиртом, с образованием соединения формулы I, в котором Y представляет собой NR'R'', AOR', ANR'R'', OR', R', R'' имеют такое же определение, как указано выше. Этот процесс лучше протекает, если Y в исходном веществе является бромом. Он может быть представлен таким образом:
Нуклеофилы, такие как низшие алкоксиды, арилоксиды, низшие арилалкоксиды, низшие циклоалкоксиды, аммиак, низшие алкиламины, низшие диалкиламины, гетероциклические амины, HNR'R'', HANR'R'', HAOR', где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, взаимодействуют с соединениями формулы I, где Y = бромид, в инертном растворителе, с образованием соединений формулы I, где Y представляет собой низший алкокси, арилокси, низший арилалкокси, низший циклоалкокси, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, NR'R'', ANR'R'', AOR', где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков.
Нуклеофилы, такие как низшие алкоксиды, арилоксиды, низшие арилалкоксиды, низшие циклоалкоксиды, аммиак, низшие алкиламины, низшие диалкиламины, гетероциклические амины, HNR'R'', HANR'R'', HAOR', где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков, взаимодействуют с соединениями формулы I, где Y = бромид, в инертном растворителе, с образованием соединений формулы I, где Y представляет собой низший алкокси, арилокси, низший арилалкокси, низший циклоалкокси, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, NR'R'', ANR'R'', AOR', где A является аминокислотным остатком или пептидом из 2-3 аминокислотных остатков.
В седьмом способе в качестве исходных веществ используют соединения формул I и II соответственно данному изобретению, в которых Y представляет собой COOH (полученные по четвертому способу, описанному выше), и они взаимодействуют с амином, с образованием соединения формулы I, где Y является CO-R7, где R7 является NR'R'', AOR', ANR'R'', следующим образом:
Таким образом, соединения формул I и II, в которых Y является R7-C=O, a R7 является NR'R'', AOR', ANR'R'', могут быть получены путем взаимодействия соединения карбоновой кислоты формулы I, где Y является COOH, с амидом аминокислоты HANR'R'', или аминами HNR'R'', или эфиром аминокислоты HAOR', в присутствии дегидратирующего агента, такого, как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCl) и гидроксибензотриазола в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан.
Таким образом, соединения формул I и II, в которых Y является R7-C=O, a R7 является NR'R'', AOR', ANR'R'', могут быть получены путем взаимодействия соединения карбоновой кислоты формулы I, где Y является COOH, с амидом аминокислоты HANR'R'', или аминами HNR'R'', или эфиром аминокислоты HAOR', в присутствии дегидратирующего агента, такого, как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCl) и гидроксибензотриазола в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан.
Восьмой способ, используемый для получения соединений, в которых Y представляет собой низший алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, низший арилалкилсульфонил, низший алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил или низший арилалкилсульфинил, включает взаимодействие соответствующего тиоэфирного соединения с предварительно определенным количеством окисляющего агента, следующим образом:
где n = 1 или 2. Предпочтительным окисляющим агентом для использования в этом процессе является мета-хлорпербензойная кислота mCPBA, но существует много других таких подходящих окисляющих агентов.
где n = 1 или 2. Предпочтительным окисляющим агентом для использования в этом процессе является мета-хлорпербензойная кислота mCPBA, но существует много других таких подходящих окисляющих агентов.
Одним из предпочтительных способов соответственно данному изобретению является ингибирование ферментов, in vitro или in vivo, и особенно ингибирование фермента протонного насоса H+/К+-АТФазы, для лечения язвы желудка у людей. Главное достижение в лечении пептической язвы состоит во введении ингибиторов H+/К+- АТФазы. Фермент H+/K+-АТФаза, хорошо известный как протоновый насос, расположен в мембране париетальных клеток желудка и отвечает за транспорт протонов от крови к полости клеток, уменьшая pH содержимого желудка, что приводит к обострению язвы. Эффективность способа настоящего изобретения, состоящего в улавливании этого фермента, и, следовательно, предоставляющего средства лечения пептической язвы, демонстрируется в отдельных примерах, приведенных ниже. Однако, способы настоящего изобретения могут применяться в широком ряде других химических систем, улавливающих тиол, как в биохимических (ферментных), так и в промышленных, что подтверждается ниже в связи с их реакционноспособностью по отношению к фенетилмеркаптану.
Так как тиадиазольные соединения улавливают тиолсодержащие соединения путем образования S-S связи, они могут являться модификаторами SH-группы цистеина. Таким образом, агенты, улавливающие тиол, могут использоваться как афинные метки в химической модификации цистеиновых остатков, или фермента. Так как эти соединения могут функционировать как афинные метки для ферментов, содержащих остатки цистеина, они являются полезными ингибиторами многих физиологических ферментов, таких, как катепсин В, папаин, фермент, конвертирующий интерлейкинβ-1 и белок дисульфид изомераза (HIV), а также H+/К+-АТФаза. Так как метаболические пути ферментов вовлечены в ряд физиологических и болезненных состояний, соединения данного изобретения имеют много потенциальных терапевтических применений.
Альтернативно агенты, улавливающие тиол, могут взаимодействовать с остатком цистеина на ферментах или белках, и посредством этого изменять биохимические свойства фермента. Агенты, поглощающие тиол, могут быть полезными агентами, стабилизирующими и улучшающими ферменты, содержащие остатки цистеина. Примерами некоторых из таких терапевтически важных ферментов являются PCl конвертаза, фурин (см. O'Rabilly S. et al. New England Journal of Medicine, 1995, 23, 1386-1390). PCl является конвертазой, отвечающей за процессинг проглюкагона в пептид GLP-1. Регуляторы GLP-1 могут быть полезными терапевтическими агентами при лечении диабетов и ожирения. Соединения данного изобретения являются агентами, поглощающими тиол, и могут применяться как агенты, стабилизирующие и улучшающие ферменты, содержащие остатки цистеина.
Реакционноспособность этих соединений в способе данного изобретения может иллюстрироваться посредством их взаимодействия с фенетилмеркаптаном. Это широко иллюстрируется на фиг. 1 с тиольным реагентом, R группа которого представляет собой фенетил. Кроме того, по данным предыдущих исследований (Im et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 4591; Strum et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 4573; Lorentzon et al., Biochim. Biophys. Acta, 1985, 817, 25), фенетилмеркаптан может использоваться как модель H+/К+-АТФазы для определения реакционноспособности соединений по отношению к тиольным группам этого фермента. Было обнаружено, что соединения формулы I взаимодействуют с фенетилмеркаптаном (RSH = PhCH2CH2SH, фиг. 1) в инертном растворителе с образованием соединения формулы XI. Соединение формулы XI взаимодействует с добавочным молем фенетилмеркаптана с образованием соединения формулы XII, которое разлагается с образованием соединений формул XIII и XIV.
Требуется как минимум два моля фенетилмеркаптана на 1 моль субстрата для того, чтобы открыть кольцо 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолов с образованием соединения формулы XII. Обычно реакция раскрывания кольца протекает медленно с двумя молями фенетилмеркаптана. Скорость этой реакции значительно увеличивается, если используют большой избыток фенетилмеркаптана (напр., 25-кратный). Было обнаружено, что соединения, использующиеся в настоящем изобретении, быстро взаимодействуют с фенетилмеркаптаном в соответствии со способом, представленным на фиг. 1. Дисульфид не может быть выделен, так как было обнаружено, что он быстро взаимодействует со вторым меркаптаном с образованием дисульфида фенетилмеркаптана и представляет собой промежуточное соединение. Такой распад улавливаемого тиольного промежуточного соединения с образованием дисульфида наблюдается в химической модели H+/K+-АТФазы (Lindberg et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1329). Заслуживает внимания тот факт, что в реальном ферменте вторая стадия, включающая атаку другой тиольной группы, не имеет места из-за пространственных факторов, препятствующих подходу двух ферментов, или приводит к образованию дисульфидной связи в том случае, если присутствует другая близлежащая тиольная группа. В обоих случаях это приводит к ингибированию фермента.
В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что такое соединение, как 3-метокси-5-амино-1,2,4-тиадиазолы взаимодействуют с бензилмеркаптаном в органическом растворителе, таком, как метанол, с образованием 3-тиокарбамоилметоксиизомочевины:
Другие 1,2,4-тиадиазолы, такие, как 3-метил-5-дибензиламино-1,2,4-тиадиазол, 3-метил-5-бензиламино-1,2,4-тиадиазол и 3,5-ди(3-пиридил)-1,2,4-тиадиазол, не взаимодействуют с бензилмеркаптаном при сходных условиях. Химическая реакционноспособность моноциклического 1,2,4-тиадиазола, как агента, улавливающего тиол, зависит от заместителя в 5 и 5 положении циклической системы.
Другие 1,2,4-тиадиазолы, такие, как 3-метил-5-дибензиламино-1,2,4-тиадиазол, 3-метил-5-бензиламино-1,2,4-тиадиазол и 3,5-ди(3-пиридил)-1,2,4-тиадиазол, не взаимодействуют с бензилмеркаптаном при сходных условиях. Химическая реакционноспособность моноциклического 1,2,4-тиадиазола, как агента, улавливающего тиол, зависит от заместителя в 5 и 5 положении циклической системы.
Производные 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола вступают в сходную реакцию с меркаптанами:
Если RSH является тиофенолом, получившийся димер Ph-S-S-Ph может быть выделен. Эта реакция является общей для ряда 1,2,4-бициклических и трициклических 1,2,4-тиадиазолов с различными заместителями в 3 положении гетероцикла.
Если RSH является тиофенолом, получившийся димер Ph-S-S-Ph может быть выделен. Эта реакция является общей для ряда 1,2,4-бициклических и трициклических 1,2,4-тиадиазолов с различными заместителями в 3 положении гетероцикла.
Предпочтительные соединения, использующиеся в способах данного изобретения, являются гетероциклами с молекулярным весом менее 440. Спектр log P этих молекул, т.е. коэффициент распределения между октанолом и водой, варьирует от 0,5 до 4,0, что покрывает интервал липофильности большинства известных лекарственных препаратов. Это является важным фактором в развитии терапевтических препаратов и отражает тот факт, что индивидуальные аналоги могут иметь потенциальное применение в качестве терапевтических агентов при заболеваниях, в которых ингибирование тиолсодержащих ферментов является возможным решением при лечении заболевания.
Специфичность соединений, использующихся в способах настоящего изобретения, в отношении меркаптановой функциональной группы, демонстрируется тем фактом, что эти соединения проявляют ограниченную реакционную способность, или ее отсутствие в отношении других нуклиофилов, присутствующих in vivo, таких как амины, гидроксидные или иодидные ионы. В химических модельных системах гетероциклическое кольцо 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола является нереакционноспособным в отношении этих нуклеофилов.
Одним специфическим, предпочтительным соединением для использования в способах в соответствии с настоящим изобретением является 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол. Эта молекула несет электрон-акцепторную группу в 3 положении гетероциклического кольца. Оно имеет ограниченную растворимость в воде. Структура этого соединения доказана с помощью рентгеновской кристаллографии. 1Н и 13C ЯМР, ИК, масс-спектрометрия и элементный анализ представляют дополнительные доказательства химической идентичности этого соединения. Далее отдельные детали его получения, характеристика и свойства показаны в отдельных примерах, приведенных ниже. Соединение является активным в подавлении выделения желудочной кислоты на животных моделях.
Для лечения пептической язвы в способе данного изобретения соединения могут использоваться путем перорального введения, поверхностного применения или парентерально в дозировочных единицах составов, содержащих общепринятые нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и среды для лекарств. Термин парентеральный, использующийся в данной заявке, включает подкожные инъекции или инфузионные методики. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединения данного изобретения могут эффективно использоваться при лечении человека.
В композициях могут использоваться традиционные нетоксичные твердые носители, включая, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и т.п., имеющие фармацевтическую степень чистоты. Активное соединение, определенное выше, формулирующееся как жидкие фармацевтические композиции для введения, может, например, быть получено путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, как определенно выше, и необязательно фармацевтических адьювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с образованием посредством этого раствора или суспензии. Если необходимо, фармацевтическая композиция для введения может также содержать минорное количество нетоксичных добавочных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты и другие, например, ацетат натрия, сорбитан монолаурат, триэтаноламин натрий ацетат, триэтаноламин олеат и т. п. Действующие способы получения таких дозировочных форм известны или будут очевидны для специалистов в этой области: например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15th Edition, 1975. Композиция готовой формы для введения в любом случае содержит активное соединение(я) в количестве, эффективном для облегчения симптомов пациента.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, облаток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергированных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или элексиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным способом производства фармацевтических композиций, и такие композиции содержат один или несколько агентов из группы, состоящей из подслащивающих агентов, отдушек, красителей и консервантов для получения фармацевтически изысканных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, применяющимися для производства таблеток. Эксципиентами могут быть, например, инертные растворители, такие как фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут покрываться с помощью известных методик для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечения действия в течение длительного периода. Этот подход может быть применен для моностеарата и дистеарата глицерина.
Готовые формы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с твердым инертным разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, с кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентом приемлемом для производства водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие агенты, а именно, природный фосфат, например, лецитин или продукты конденсации алкеноксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарата или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекатил-энеоксицетанолом, или продуктов конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, моноолеата полиэтиленсорбитана. Водные растворы могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут приготовляться путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, как те, что упомянуты выше, и отдушки могут быть добавлены для получения приятного на вкус препарата для перорального применения. Эти композиции могут сохраняться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергированные порошки и гранулы для получения водных суспензий путем добавления воды содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом или одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Могут также присутствовать дополнительные реципиенты, например, подслащивающие, ароматизирующие и подкрашивающие агенты.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть природными фосфатами, эфирами, полученными их жирных кислот и ангидридов гекситола, например, моноолеата сорбитана, и продуктами конденсации упомянутых частичных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подслащивающие и ароматизирующие агенты.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие составы могут также содержать болеутоляющие средства, консерванты, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут также составляться в соответствии с известными способами, с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для введения в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиола. К приемлемым средам для лекарств и растворителям, которые могут быть применены, относятся вода, растворы Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно применяют затвердевшие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое затвердевшее масло, включая синтетические моно- или диглицириды. Кроме того, в производстве препаратов для инъекций нашли применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Парентеральное введение обычно подразумевает инъекцию, как подкожную, внутримышечную, так и внутривенную. Препараты для инъекций могут быть получены в традиционных формах, как в виде жидких растворов или суспензий в жидкости для инъекции, так и в виде эмульсий. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол и т.п. Кроме того, при необходимости фармацевтические композиции, предназначенные для введения, могут также содержать минорные количества нетоксичного дополнительного вещества, такого как увлажняющие или эмульгирующие агенты, поддерживающие pH агенты и т.п., такие как, например, ацетат натрия, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и т.д.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения единичной дозировочной формы, может варьировать в зависимости от пациента, способа введения и может содержать от 0,5 мг до 5 г активного агента, объединенного с соответствующим и подходящим количеством носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до 95% от общего состава. Дозировочные единичные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до 500 мг активного ингредиента.
Понятно, однако, что специфический уровень дозы для каждого отдельного пациента зависит от ряда факторов, включая активность применяемого соединения, возраст, вес тела, общее здоровье, пол, диету, время введения, сочетание препаратов и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению.
Далее изобретение описывается и иллюстрируется с помощью следующих отдельных примеров.
ОТДЕЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ НАИБОЛЕЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Пример 1
Получение бром(2-пиридил)ацетонитрила
К раствору (2-пиридил)ацетонитрила (12,0 г, 0,10 моля) в 150 мл четыреххлористого углерода добавляют 18,1 г N-бромсукцинимида (0,10 моля) при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Получившийся осадок удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из гексана, получая 18,6 г (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде красных кристаллов: т.пл. 62-64oC; 1H ЯМР (DMCO-d6) δ: 8.67 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (td, 1H), 5.60 (p, 1H) ppm; ИК (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051, 993 cm-1); MC m/z 196, 198 (M+, 117 (M+-Br); HRMS рассчитано для C7H5BrN2 195.9630, обнаружено 195.9645.
Пример 1
Получение бром(2-пиридил)ацетонитрила
К раствору (2-пиридил)ацетонитрила (12,0 г, 0,10 моля) в 150 мл четыреххлористого углерода добавляют 18,1 г N-бромсукцинимида (0,10 моля) при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Получившийся осадок удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из гексана, получая 18,6 г (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде красных кристаллов: т.пл. 62-64oC; 1H ЯМР (DMCO-d6) δ: 8.67 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (td, 1H), 5.60 (p, 1H) ppm; ИК (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051, 993 cm-1); MC m/z 196, 198 (M+, 117 (M+-Br); HRMS рассчитано для C7H5BrN2 195.9630, обнаружено 195.9645.
Таким же образом получают следующее соединение: бром(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)ацетонитрил:
т. пл 56-57oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.31 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 164.84, 150.19, 149.56, 128.28, 125.59, 115.49, 60.135, 27.99, 13.51, 11.05 ppm; ИК (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997, 791 cm-1, MC m/z 255, 257 (MH+), 175 (M+ - Br).
т. пл 56-57oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.31 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 164.84, 150.19, 149.56, 128.28, 125.59, 115.49, 60.135, 27.99, 13.51, 11.05 ppm; ИК (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997, 791 cm-1, MC m/z 255, 257 (MH+), 175 (M+ - Br).
Пример 2
Синтез [(2-бензимидазолил)тио](2-пиридил)ацетонитрила
Смесь 2-меркаптобензимидазола (0,30 г, 3,0 ммолей), бром(2-пиридил)ацетонитрила (0,59 г, 3,0 ммолей) и карбоната калия (0,37 г, 3,0 ммолей) в 50 мл сухого N, N-диметилформамида нагревают при 60oC в течение 6 ч. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество. Неочищенный продукт затем очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% этилацетат), получая 66 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества; т. пл. 166-167oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9.3 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.78 (br s, 4H), 4.81 (br s, 2H) ppm; ИК: 2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179, 740 cm-1.
Синтез [(2-бензимидазолил)тио](2-пиридил)ацетонитрила
Смесь 2-меркаптобензимидазола (0,30 г, 3,0 ммолей), бром(2-пиридил)ацетонитрила (0,59 г, 3,0 ммолей) и карбоната калия (0,37 г, 3,0 ммолей) в 50 мл сухого N, N-диметилформамида нагревают при 60oC в течение 6 ч. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество. Неочищенный продукт затем очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% этилацетат), получая 66 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества; т. пл. 166-167oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9.3 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.78 (br s, 4H), 4.81 (br s, 2H) ppm; ИК: 2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179, 740 cm-1.
Подобным образом, путем замещения 2-меркаптобензимидазола на 2-меркаптоимидазол, получают следующее соединение:
[(2-имидазолил)тио](2-пиридил)ацетонитрил:
т.пл. 203-204oC (разлож.); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.51 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.33 (br s, 2H) ppm. 13C ЯМР (CDCl3) δ: 154.08, 148.23, 145.76, 136.84, 134.95, 134.43, 119.15, 118.40, 109.32, 96.15 ppm; ИК (KBr) 3344, 3225, 2202, 1643, 1493, 1485, 1427 cm-1;
Пример 3
Синтез [(5-метокси-2-бензимидазолил)тио](4-метокси-3,5- диметил-2-пиридил)ацетонитрила
К раствору 2-меркапто-5-метоксибензимидазола (15,1 г, 0,14 моля) в 40 мл 8,4% гидроксида натрия добавляют 170 мл метанола, затем бром(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил) ацетонитрил (21,4 г, 0,11 моля) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Получившийся осадок удаляют фильтрованием, а метанол упаривают. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хлороформ промывают 3 раза водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя неочищенный продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 22,6 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватых кристаллов: т.пл. 193-197oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
[(2-имидазолил)тио](2-пиридил)ацетонитрил:
т.пл. 203-204oC (разлож.); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.51 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.33 (br s, 2H) ppm. 13C ЯМР (CDCl3) δ: 154.08, 148.23, 145.76, 136.84, 134.95, 134.43, 119.15, 118.40, 109.32, 96.15 ppm; ИК (KBr) 3344, 3225, 2202, 1643, 1493, 1485, 1427 cm-1;
Пример 3
Синтез [(5-метокси-2-бензимидазолил)тио](4-метокси-3,5- диметил-2-пиридил)ацетонитрила
К раствору 2-меркапто-5-метоксибензимидазола (15,1 г, 0,14 моля) в 40 мл 8,4% гидроксида натрия добавляют 170 мл метанола, затем бром(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил) ацетонитрил (21,4 г, 0,11 моля) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Получившийся осадок удаляют фильтрованием, а метанол упаривают. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хлороформ промывают 3 раза водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя неочищенный продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 22,6 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватых кристаллов: т.пл. 193-197oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
Пример 4
Синтез 3-[оксо-(2-пиридил)метил]имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазола
К раствору [(2-имидазолил)тио] (2-пиридил)ацетонитрила (30 мг, 0,14 ммоля) в 5 мл хлороформа, порциями добавляют 0,12 г 60% м-хлорпербензойной кислоты (0,42 ммоля). Смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре. Получившуюся смесь промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу обрабатывают древесным углем и фильтруют, получая неочищенный продукт. После хроматографии на силикагеле (100% этилацетат) получают 22 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества: т. пл. 147-148oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.87 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 1H) ppm; ИК (KBr) 1700, 1660 cm-1; MC m/z 230 (M+); HRMS calcd for C10H6N4OS 230.0262, обнаружено: 230.0257.
Синтез 3-[оксо-(2-пиридил)метил]имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазола
К раствору [(2-имидазолил)тио] (2-пиридил)ацетонитрила (30 мг, 0,14 ммоля) в 5 мл хлороформа, порциями добавляют 0,12 г 60% м-хлорпербензойной кислоты (0,42 ммоля). Смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре. Получившуюся смесь промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу обрабатывают древесным углем и фильтруют, получая неочищенный продукт. После хроматографии на силикагеле (100% этилацетат) получают 22 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества: т. пл. 147-148oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.87 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 1H) ppm; ИК (KBr) 1700, 1660 cm-1; MC m/z 230 (M+); HRMS calcd for C10H6N4OS 230.0262, обнаружено: 230.0257.
Пример 5
Синтез 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола и 6-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К раствору [(5-метокси-2-бензимидазол)тио] (4-метокси-3,5- диметил-2-пиридил)ацетонитрила (5,31 г, 15 ммолей) в 400 мл хлороформа добавляют по каплям 60% м-хлорпербензойную кислоту (8,62 г, 30 ммолей), растворенную в 100 мл хлороформа при 0-5oC в течение 1 ч. После того, как добавление окончено, реакционную смесь перемешивают 1 ч, при комнатной температуре. Получившуюся смесь промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают, получая неочищенный продукт. После хроматографии на силикагеле (этилацетат: гексан 1:1) получают 0,828 г (10%) 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде желтоватого твердого вещества и 0,828 г (10%) 6-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде твердого вещества.
Синтез 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола и 6-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К раствору [(5-метокси-2-бензимидазол)тио] (4-метокси-3,5- диметил-2-пиридил)ацетонитрила (5,31 г, 15 ммолей) в 400 мл хлороформа добавляют по каплям 60% м-хлорпербензойную кислоту (8,62 г, 30 ммолей), растворенную в 100 мл хлороформа при 0-5oC в течение 1 ч. После того, как добавление окончено, реакционную смесь перемешивают 1 ч, при комнатной температуре. Получившуюся смесь промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают, получая неочищенный продукт. После хроматографии на силикагеле (этилацетат: гексан 1:1) получают 0,828 г (10%) 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде желтоватого твердого вещества и 0,828 г (10%) 6-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде твердого вещества.
7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] - 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол: т.пл. 170-171oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.84 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; ИК (KBr): 1684, 1654 cm-1; MS m/z 369 (M++1).
6-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] - 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола:
т. пл. 196-197oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; ИК (KBr): 1684 cm-1; MC m/z 369 (M++1).
т. пл. 196-197oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; ИК (KBr): 1684 cm-1; MC m/z 369 (M++1).
Пример 6
Синтез дибром(2-пиридил)ацетонитрила
К раствору (2-пиридил)ацетонитрила (6,0 г, 50,8 ммолей) в 120 мл четыреххлористого углерода добавляют N-бромсукцинимид (18,5 г, 104 ммолей) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. После охлаждения, осадок отфильтровывают. Четыреххлористый углерод упаривают, получая 13,5 г (96%) дибром(2-пиридил)ацетонитрила в виде темно-коричневого твердого вещества: т.пл. 59-61oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 155,23, 148,94, 138,24, 125,38, 120,55, 115,81, 30,81 ppm; MCBP рассчитано для C7H4N2Br2: 273,8741, обнаружено: 273,8730.
Синтез дибром(2-пиридил)ацетонитрила
К раствору (2-пиридил)ацетонитрила (6,0 г, 50,8 ммолей) в 120 мл четыреххлористого углерода добавляют N-бромсукцинимид (18,5 г, 104 ммолей) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. После охлаждения, осадок отфильтровывают. Четыреххлористый углерод упаривают, получая 13,5 г (96%) дибром(2-пиридил)ацетонитрила в виде темно-коричневого твердого вещества: т.пл. 59-61oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 155,23, 148,94, 138,24, 125,38, 120,55, 115,81, 30,81 ppm; MCBP рассчитано для C7H4N2Br2: 273,8741, обнаружено: 273,8730.
Пример 7
Синтез 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она
Смесь 2-меркаптобензимидазола (29,30 г, 0,195 моля) и бутилизоцианата (48,3 мл, 0,33 моля) в 500 мл круглодонной колбе, оборудованной конденсатором, нагревают до 130-140oC на масляной бане в течение 45 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном, и высушивают под вакуумом, получая 43,48 г (89%) 1-(бутилкарбамоил)-1,3-дигидробензимидазол-2-тион в виде белых кристаллов: т.пл. 179-180oC.
Синтез 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она
Смесь 2-меркаптобензимидазола (29,30 г, 0,195 моля) и бутилизоцианата (48,3 мл, 0,33 моля) в 500 мл круглодонной колбе, оборудованной конденсатором, нагревают до 130-140oC на масляной бане в течение 45 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном, и высушивают под вакуумом, получая 43,48 г (89%) 1-(бутилкарбамоил)-1,3-дигидробензимидазол-2-тион в виде белых кристаллов: т.пл. 179-180oC.
К раствору 1-(бутилкарбамоил)-1,3-дигидробензимидазол-2-тиона (39,89 г, 0,16 моля) в 250 мл хлороформа добавляют 25,57 г (0,16 моля) брома в 110 мл хлороформа при 0oC. После завершения добавления к реакционной смеси добавляют по каплям раствор триэтиламина (44,6 мл, 0,32 моля) в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при 0oC еще 4 ч, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученную смесь промывают водой и затем 10% раствором сульфата натрия. Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая неочищенный продукт. После повторной кристаллизации из метанола получают 27,10 г (69%) 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 153-154oC (лит. данные: 156-157oC, Martin etal. Tetrahedron 1983, 39, 2311).
Подобным образом, замещая н-бутилизоцианат другими алкилизоцианатами, получают следующие соединения:
2-этил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-изопропил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-метил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-фенил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-бензил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
Пример 8
Синтез 3-[дибром(2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (2,0 г, 8,1 ммолей) и дибром(2-пиридил)ацетонитрила (4,91 г, 17,8 ммолей) в 50 мл дихлорметана нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, осадок фильтруют, промывают дихлорметаном и высушивают, получая 2,76 г (80%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества: т.пл. 195oC (разл); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,92 (s, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 166,08, 157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76, 124,79, 124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97, 54,37 ppm; MCBP рассчитано для C14H8Br2N4S: 421,8836, обнаружено: 421,8850.
2-этил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-изопропил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-метил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-фенил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
2-бензил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-он
Пример 8
Синтез 3-[дибром(2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (2,0 г, 8,1 ммолей) и дибром(2-пиридил)ацетонитрила (4,91 г, 17,8 ммолей) в 50 мл дихлорметана нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, осадок фильтруют, промывают дихлорметаном и высушивают, получая 2,76 г (80%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества: т.пл. 195oC (разл); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,92 (s, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 166,08, 157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76, 124,79, 124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97, 54,37 ppm; MCBP рассчитано для C14H8Br2N4S: 421,8836, обнаружено: 421,8850.
Пример 9
Синтез 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (6,0 г, 24,3 ммолей) и бензилцианида (6,36 г, 48,5 ммолей) в 80 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из ацетона, получая 6,48 г (96%) 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде желтых кристаллов: т.пл. 190-191oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2С), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49, 115,23 ppm; ИК (KBr): 1671 см-1; MCBP рассчитано для C15H9N3OS: 279,0466, обнаружено: 279,0475. Аналитически рассчитано для C15H9N3OS: C, 64,50; H, 3,25; N, 15,04. Обнаружено: C, 63,93; H, 3,10; N, 14,53.
Синтез 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (6,0 г, 24,3 ммолей) и бензилцианида (6,36 г, 48,5 ммолей) в 80 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из ацетона, получая 6,48 г (96%) 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде желтых кристаллов: т.пл. 190-191oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2С), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49, 115,23 ppm; ИК (KBr): 1671 см-1; MCBP рассчитано для C15H9N3OS: 279,0466, обнаружено: 279,0475. Аналитически рассчитано для C15H9N3OS: C, 64,50; H, 3,25; N, 15,04. Обнаружено: C, 63,93; H, 3,10; N, 14,53.
Подобным образом, замещая бензилцианид пирувонитрилом, получают следующие соединения:
3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол: т.пл. 180-181oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 2.83 (s, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ: 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82, 122,26, 119,27, 115,94, 26,74 ppm; ИК(KBr): 1703 см-1. MCBP рассчитано для C10H7N3OS: 217,0310, обнаружено: 217,0318. Аналитически рассчитано для C10H7N3OS: C, 55,29; H, 3,25; N, 19,34. Обнаружено: C, 55,31; H, 3,29; N, 19,46.
3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол: т.пл. 180-181oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 2.83 (s, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ: 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82, 122,26, 119,27, 115,94, 26,74 ppm; ИК(KBr): 1703 см-1. MCBP рассчитано для C10H7N3OS: 217,0310, обнаружено: 217,0318. Аналитически рассчитано для C10H7N3OS: C, 55,29; H, 3,25; N, 19,34. Обнаружено: C, 55,31; H, 3,29; N, 19,46.
Подобным образом, замещая бензилцианид другими цианидами, получают следующие соединения:
3-(1-оксопропил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(1-оксобутил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(1-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(циклопентилоксометил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(1-оксо-2-фталимидоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 10
Синтез 3-метил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-15а]бензимидазола
2-Бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-он (1,00 г, 4,04 ммолей) нагревают с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в течение 18 ч. Растворитель затем упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 0.671 г (88%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. 192-193oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (dm, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm; ИК (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756, 745 см-1; MS m/z 189 (M+), 148 (M+-CH3CN).
3-(1-оксопропил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(1-оксобутил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(1-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(циклопентилоксометил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(1-оксо-2-фталимидоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 10
Синтез 3-метил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-15а]бензимидазола
2-Бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-он (1,00 г, 4,04 ммолей) нагревают с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в течение 18 ч. Растворитель затем упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 0.671 г (88%) соединения, указанного в заголовке: т.пл. 192-193oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (dm, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm; ИК (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756, 745 см-1; MS m/z 189 (M+), 148 (M+-CH3CN).
Подобным образом, замещая ацетонитрил другими алкилнитрилами, получают следующие соединения:
3-этил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-изопропил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(2-метилпропил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 11
Синтез 3-([4-(метоксикарбонил)фенил] )-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (0,3 г, 1,2 ммолей) и метил-4-цианобензоата (0,41 г, 2,5 ммолей) в 7 мл дихлорметана нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, получая 0,16 г (48%) 3-([4-(метоксикарбонил)]фенил-1,2,4-тиадиазоло [4,5-<а] бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 204-206oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР(CDCl3) δ: 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2С), 128,69 (3C), 125,34, 121,58, 119,96, 112,01, 52,56 ppm; ИК(KBr): 1729, 1508, 1448, 1275, 733 см-1; MCPB рассчитано для C16H11N3O2S, 309,0572, обнаружено 309,05719.
3-этил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-изопропил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(2-метилпропил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 11
Синтез 3-([4-(метоксикарбонил)фенил] )-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (0,3 г, 1,2 ммолей) и метил-4-цианобензоата (0,41 г, 2,5 ммолей) в 7 мл дихлорметана нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, получая 0,16 г (48%) 3-([4-(метоксикарбонил)]фенил-1,2,4-тиадиазоло [4,5-<а] бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 204-206oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР(CDCl3) δ: 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2С), 128,69 (3C), 125,34, 121,58, 119,96, 112,01, 52,56 ppm; ИК(KBr): 1729, 1508, 1448, 1275, 733 см-1; MCPB рассчитано для C16H11N3O2S, 309,0572, обнаружено 309,05719.
Пример 12
Синтез 3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола-3(2H)-она (10,0 г, 40,4 ммолей) и п-толуолсульфонилцианида (14,7 г, 81,0 ммолей) в 120 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, получая 12,2 г (91%) 3-(4-метилфенилсулфонил)- 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол в виде белого порошка: т.пл. 231-234oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, 132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67, 21,93 ppm; ИК (KBr): 1592, 1525, 1444, 1337, 1151, 1081, 735 см-1; MCBP рассчитано для C15H11N3O2S2: 329,0293, обнаружено: 329,0300. Аналитически рассчитано для C15H11N3O2S2: C, 54,70; H, 3,37; N, 12,76. Обнаружено: C, 54,29; H, 3,14; N, 14,59.
Синтез 3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола-3(2H)-она (10,0 г, 40,4 ммолей) и п-толуолсульфонилцианида (14,7 г, 81,0 ммолей) в 120 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, получая 12,2 г (91%) 3-(4-метилфенилсулфонил)- 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол в виде белого порошка: т.пл. 231-234oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, 132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67, 21,93 ppm; ИК (KBr): 1592, 1525, 1444, 1337, 1151, 1081, 735 см-1; MCBP рассчитано для C15H11N3O2S2: 329,0293, обнаружено: 329,0300. Аналитически рассчитано для C15H11N3O2S2: C, 54,70; H, 3,37; N, 12,76. Обнаружено: C, 54,29; H, 3,14; N, 14,59.
Пример 13
Синтез 3-(метоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а] бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (4,0 г, 16,2 ммолей) и метилцианоформиата (2,75 г, 32,4 ммолей) в 30 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном получая 3,36 г (84%) 3-(метоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 208-209oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,61 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41, 54,04 ppm; ИК(KBr): 1733 см-1; MCBP рассчитано для C10H7N3O2S 233,0259, обнаружено 233,0262. Аналитически рассчитано для C10H7N3O2S: C, 51,50; H, 3,02; N, 18,02. Обнаружено: C, 51,41; H, 2,89; N, 18,16.
Синтез 3-(метоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а] бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3(2H)-она (4,0 г, 16,2 ммолей) и метилцианоформиата (2,75 г, 32,4 ммолей) в 30 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном получая 3,36 г (84%) 3-(метоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 208-209oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,61 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41, 54,04 ppm; ИК(KBr): 1733 см-1; MCBP рассчитано для C10H7N3O2S 233,0259, обнаружено 233,0262. Аналитически рассчитано для C10H7N3O2S: C, 51,50; H, 3,02; N, 18,02. Обнаружено: C, 51,41; H, 2,89; N, 18,16.
Подобным образом, замещая метилцианоформиат другими цианоформиатами, получают следующие соединения:
3-(этоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(бутоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(изопропоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-[(бензилокси)карбонил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-[(циклопентилокси)карбонил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол.
3-(этоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(бутоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(изопропоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-[(бензилокси)карбонил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-[(циклопентилокси)карбонил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол.
Пример 14
Синтез 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (15,0 г) 60,7 ммолей) и 2-цианопиридина (13,3 г, 0,13 моля) в 150 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Осадок фильтруют и промывают дихлорметаном, получая 10,4 г (68%) 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 173-174oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,90 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,37 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11, 116,33 ppm; ИК(KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446, 727 см-1. MCBP рассчитано для C13H8N4S 252,0470, обнаружено 252,0882. Аналитически рассчитано для C13H8N4S: C, 61,89; H, 3,20; N, 22,21. Обнаружено: C, 61,48; H, 3,30; N, 22,24.
Синтез 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (15,0 г) 60,7 ммолей) и 2-цианопиридина (13,3 г, 0,13 моля) в 150 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Осадок фильтруют и промывают дихлорметаном, получая 10,4 г (68%) 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 173-174oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,90 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,37 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11, 116,33 ppm; ИК(KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446, 727 см-1. MCBP рассчитано для C13H8N4S 252,0470, обнаружено 252,0882. Аналитически рассчитано для C13H8N4S: C, 61,89; H, 3,20; N, 22,21. Обнаружено: C, 61,48; H, 3,30; N, 22,24.
Пример 15
Синтез 3-амино-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К охлажденному раствору 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол- 3(2H)-она (2,00 г, 8,08 ммолей) в 25 мл дихлорметана, добавляют одной порцией цианамид (0,728 г, 16,2 ммолей) и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, суспендируют в метаноле и затем промывают дихлорметаном, получая 1,01 г (66%) 3-амино-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 255-256oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm; ИК (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207, 810 см-1; MCBP рассчитано для C8H6N4S 190,0313, обнаружено 190,0293. Аналитически рассчитано для C8H6N4S: C, 50,51; H, 3,18; N, 29,45. Обнаружено: C, 50,26; H, 3,26; N, 29,38.
Синтез 3-амино-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К охлажденному раствору 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол- 3(2H)-она (2,00 г, 8,08 ммолей) в 25 мл дихлорметана, добавляют одной порцией цианамид (0,728 г, 16,2 ммолей) и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, суспендируют в метаноле и затем промывают дихлорметаном, получая 1,01 г (66%) 3-амино-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 255-256oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm; ИК (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207, 810 см-1; MCBP рассчитано для C8H6N4S 190,0313, обнаружено 190,0293. Аналитически рассчитано для C8H6N4S: C, 50,51; H, 3,18; N, 29,45. Обнаружено: C, 50,26; H, 3,26; N, 29,38.
Пример 16
Синтез 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (5,0 г, 20,2 ммолей) и цианогенбромида (4,28 г, 40,4 ммолей) в 100 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, получая 4,18 г (81%) 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в виде белого порошка: т.пл. 189-190oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) ppm; 13C ЯМР (1: 1 CDCl3:DMSO-d6) δ: 162,78, 149,67, 129,22, 125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm; ИК(KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757, 701 см-1; MCBP рассчитано для C8H4N3SBr 252,9309, обнаружено 252,9307. Аналитически рассчитано для C8H4N3SBr: C, 37,81; H, 1,59; N, 16,54. Обнаружено: C, 37,44; H, 1,33; N, 16,57.
Синтез 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (5,0 г, 20,2 ммолей) и цианогенбромида (4,28 г, 40,4 ммолей) в 100 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч. Осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, получая 4,18 г (81%) 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в виде белого порошка: т.пл. 189-190oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) ppm; 13C ЯМР (1: 1 CDCl3:DMSO-d6) δ: 162,78, 149,67, 129,22, 125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm; ИК(KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757, 701 см-1; MCBP рассчитано для C8H4N3SBr 252,9309, обнаружено 252,9307. Аналитически рассчитано для C8H4N3SBr: C, 37,81; H, 1,59; N, 16,54. Обнаружено: C, 37,44; H, 1,33; N, 16,57.
Подобным образом, замещая цианогенбромид другими цианоген галогенидами, получают следующие соединения:
3-иод-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-хлор-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 17
Синтез 3-[оксо(2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К раствору 3-[дибром(2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (2,02 г, 4,76 ммолей) в 75 мл тетрагидрофурана добавляют раствор нитрата серебра (0,890 г, 5,24 ммолей) в 75 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 2 дней и затем подщелачивают до pH 6 водным раствором бикарбоната натрия. После добавления 1 мл насыщенного раствора хлорида натрия смесь отфильтровывают на целите и целит промывают этилацетатом. После экстракции водой этилацетат высушивают и упаривают, получая неочищенный остаток, который очищают методом флэш-хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол 10:0,1 в качестве элюента. Получают 1,05 г (78%) соединения, указанного в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 182-186oC (разл.); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,85 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,35 (ddd, 1H) ppm; ИК (пленка) 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879, 733 см-1; MS m/z 280 (M+), 148 (M+-(2-пиридил)C(O)CN).
3-иод-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-хлор-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 17
Синтез 3-[оксо(2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К раствору 3-[дибром(2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (2,02 г, 4,76 ммолей) в 75 мл тетрагидрофурана добавляют раствор нитрата серебра (0,890 г, 5,24 ммолей) в 75 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 2 дней и затем подщелачивают до pH 6 водным раствором бикарбоната натрия. После добавления 1 мл насыщенного раствора хлорида натрия смесь отфильтровывают на целите и целит промывают этилацетатом. После экстракции водой этилацетат высушивают и упаривают, получая неочищенный остаток, который очищают методом флэш-хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол 10:0,1 в качестве элюента. Получают 1,05 г (78%) соединения, указанного в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 182-186oC (разл.); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,85 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,35 (ddd, 1H) ppm; ИК (пленка) 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879, 733 см-1; MS m/z 280 (M+), 148 (M+-(2-пиридил)C(O)CN).
Пример 18
Синтез 3-[бис(этоксикарбонил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (0,2 г, 0,78 ммолей), диэтилмалоната (0,15 г, 0,94 ммолей) и триэтиламина (0,13 мл, 0,94 ммолей) в 8 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 36 ч. Полученную смесь экстрагируют этилацетатаом, промывают водой и 10% водным раствором сульфата натрия. Органический слой высушивают над сульфатом магния, получая неочищенный продукт, который очищают методом флэш-хроматографии (35% этилацетат: 65% гексан), с образованием 0,14 г (54%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,48 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm; ИК (пленка) 1748 см-1. MCBP рассчитано для C15H15N3O4S 333,0783, обнаружено 333,0794.
Синтез 3-[бис(этоксикарбонил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (0,2 г, 0,78 ммолей), диэтилмалоната (0,15 г, 0,94 ммолей) и триэтиламина (0,13 мл, 0,94 ммолей) в 8 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 36 ч. Полученную смесь экстрагируют этилацетатаом, промывают водой и 10% водным раствором сульфата натрия. Органический слой высушивают над сульфатом магния, получая неочищенный продукт, который очищают методом флэш-хроматографии (35% этилацетат: 65% гексан), с образованием 0,14 г (54%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,48 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm; ИК (пленка) 1748 см-1. MCBP рассчитано для C15H15N3O4S 333,0783, обнаружено 333,0794.
Пример 19
Синтез 3-метокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола
К охлажденной смеси 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (4,55 г, 17,9 ммолей) в 50 мл метанола, добавляют одной порцией метоксид натрия (0,967 г, 17,9 ммолей) и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток помещают в этилацетат и промывают водой. Органический слой высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая 3,64 г (94%) 3-метокси-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 172-175oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 4,32 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 163,2, 150,2, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7, 57,5 ppm; ИК(KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, 755 см-1. Аналитически рассчитано для C9H7N3OS: C, 52,67; H, 3,44; N, 20,49. Обнаружено: C, 52,28; H, 3,36; N, 20,45.
Синтез 3-метокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола
К охлажденной смеси 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (4,55 г, 17,9 ммолей) в 50 мл метанола, добавляют одной порцией метоксид натрия (0,967 г, 17,9 ммолей) и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток помещают в этилацетат и промывают водой. Органический слой высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая 3,64 г (94%) 3-метокси-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 172-175oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 4,32 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 163,2, 150,2, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7, 57,5 ppm; ИК(KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, 755 см-1. Аналитически рассчитано для C9H7N3OS: C, 52,67; H, 3,44; N, 20,49. Обнаружено: C, 52,28; H, 3,36; N, 20,45.
Подобным образом, замещая метоксид натрия другими алкилоксидами металлов, получают следующие соединения:
3-этокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-пропокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-изопропокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-бутокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-трет-бутокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(циклопентилокси)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 20
Синтез 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазола
К охлажденной смеси 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5- а]бензимидазола (15,44 г, 0,0603 моля) в 100 мл дихлорметана, добавляют по каплям диметиламин (40% раствор в воде) (5,44 г, 0,121 моля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют дихлорметаном, промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, получая 10,47 г (80%) 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 102-104oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,06 (s, 6H) ppm. Аналитически рассчитано для C10H10N4S: C, 55,03; H, 4,62; N, 25,69. Обнаружено: C, 54,53; H, 4,90; N, 25,50.
3-этокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-пропокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-изопропокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-бутокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-трет-бутокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
3-(циклопентилокси)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Пример 20
Синтез 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазола
К охлажденной смеси 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5- а]бензимидазола (15,44 г, 0,0603 моля) в 100 мл дихлорметана, добавляют по каплям диметиламин (40% раствор в воде) (5,44 г, 0,121 моля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют дихлорметаном, промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, получая 10,47 г (80%) 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 102-104oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,06 (s, 6H) ppm. Аналитически рассчитано для C10H10N4S: C, 55,03; H, 4,62; N, 25,69. Обнаружено: C, 54,53; H, 4,90; N, 25,50.
Подобным образом, замещая диметиламин другими аминами, получают следующие соединения:
3-(этиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол:
т.пл. 164.5-165oC (разл.); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H) 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) ppm.
3-(этиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол:
т.пл. 164.5-165oC (разл.); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H) 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) ppm.
3-(1-пирролил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол:
т. пл. 118-119oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (t, 2H), 7,43 (t,1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.
т. пл. 118-119oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (t, 2H), 7,43 (t,1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.
3-(4-морфолинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол:
т. пл. 140-142oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.
т. пл. 140-142oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.
3-(1 -пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол:
т. пл. 116-118oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t, 4H), 2,00 (br s, 1H) ppm.
т. пл. 116-118oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t, 4H), 2,00 (br s, 1H) ppm.
3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол:
т. пл. 158-158.5oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.
т. пл. 158-158.5oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.
3-[[2-(метоксикарбонил)метил] амино] -1,2,4-тиадиазоло[4,5- а]бензимидазол:
т. пл. 196-197oC. Аналитически рассчитано для C11H10N4O2S: C, 50,37; H, 3,84; N, 21,36. Обнаружено: C, 50,13; H, 3,96; N, 21,26.
т. пл. 196-197oC. Аналитически рассчитано для C11H10N4O2S: C, 50,37; H, 3,84; N, 21,36. Обнаружено: C, 50,13; H, 3,96; N, 21,26.
Подобным образом, замещая диметиламин другими нуклеофильными аминами, получают следующее соединение:
3-(метиламино)-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазол
Пример 21
Синтез 3-[(гидроксиимино)фенилметил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5- а]бензимидазола
К раствору 0,5 г (1,79 ммолей) 3-(оксофенилметил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 7 мл этанола добавляют 0,5 мл (6,46 ммолей) пиридина и 0,5 г (7,20 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осадок собирают фильтрацией, и промывают метанолом и дихлорметаном, получая неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из метанола, получая 0,47 г (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белых кристаллов, т.пл. 247oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,32 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67, 134,30 (2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28, 116,91 ppm; ИК(KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251, 1194, 983, 753, 736 см-1. MCBP рассчитано для C15H10N4OS 294,0575, обнаружено 294,0583.
3-(метиламино)-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазол
Пример 21
Синтез 3-[(гидроксиимино)фенилметил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5- а]бензимидазола
К раствору 0,5 г (1,79 ммолей) 3-(оксофенилметил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 7 мл этанола добавляют 0,5 мл (6,46 ммолей) пиридина и 0,5 г (7,20 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Осадок собирают фильтрацией, и промывают метанолом и дихлорметаном, получая неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из метанола, получая 0,47 г (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белых кристаллов, т.пл. 247oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,32 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (CDCl3) δ: 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67, 134,30 (2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28, 116,91 ppm; ИК(KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251, 1194, 983, 753, 736 см-1. MCBP рассчитано для C15H10N4OS 294,0575, обнаружено 294,0583.
Пример 22
Синтез 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К суспензии 3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (729 мг, 3,36 ммолей) в 200 мл метанола добавляют боргидрид натрия (140 мг, 3,69 ммолей). Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 0.1 мл воды. Метанол упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 0,1 М соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают дважды насыщенным солевым раствором, высушивают и упаривают. Неочищенный остаток очищают хроматографией, используя хлороформ/метанол, получая 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, т. пл. 174-175oC; (CDCl3) δ: 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,36 (td, 1H), 5,39 (q, 1H), 2,76 (d, 1H), 1,84 (d, 3H) ppm; ИК (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729, 711 см-1; MS m/z 219 (M+), 148 (M+ - CH3CH(OH)CH).
Синтез 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К суспензии 3-(1-оксоэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (729 мг, 3,36 ммолей) в 200 мл метанола добавляют боргидрид натрия (140 мг, 3,69 ммолей). Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 0.1 мл воды. Метанол упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и 0,1 М соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают дважды насыщенным солевым раствором, высушивают и упаривают. Неочищенный остаток очищают хроматографией, используя хлороформ/метанол, получая 3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, т. пл. 174-175oC; (CDCl3) δ: 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,36 (td, 1H), 5,39 (q, 1H), 2,76 (d, 1H), 1,84 (d, 3H) ppm; ИК (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729, 711 см-1; MS m/z 219 (M+), 148 (M+ - CH3CH(OH)CH).
Пример 23
Синтез 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К 6 мл раствора 1N NaOH добавляют 3-(метоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол (1,0 г, 4,3 ммолей) в 6 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Полученную смесь затем подкисляют 3N HCl до pH ~2,0, и перемешивают при комнатной температуре еще 0,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают под вакуумом при 60oC for 24 ч, получая 0,74 г (78%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 184-185oC (разл); 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,79 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H); ИК (KBr): 3435, 1705 см-1; MS m/z 193 (М+ - OH), 175 (М+ - CO2).
Синтез 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К 6 мл раствора 1N NaOH добавляют 3-(метоксикарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол (1,0 г, 4,3 ммолей) в 6 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Полученную смесь затем подкисляют 3N HCl до pH ~2,0, и перемешивают при комнатной температуре еще 0,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают под вакуумом при 60oC for 24 ч, получая 0,74 г (78%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 184-185oC (разл); 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,79 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H); ИК (KBr): 3435, 1705 см-1; MS m/z 193 (М+ - OH), 175 (М+ - CO2).
Пример 24
Синтез натрия 3-карбоксилато-1,2,4-тиадиазоло[4,5-30-а]бензимидазола
К суспензии 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (10,00 г, 45,62 ммолей) в метаноле (150 мл) и воде (100 мл), добавляют 1М NaOH (45,6 мл) в течение 1 ч. Через 4 ч раствор становится прозрачным и метанол удаляют при пониженном давлении. Водный раствор экстрагируют хлороформом, водную фазу лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение (10,4 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 225-227oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,80 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (DMSO-d6) δ: 167,20, 161,76, 149,68, 148,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37, 116,06 ppm; ИК(KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827, 729 см-1.
Синтез натрия 3-карбоксилато-1,2,4-тиадиазоло[4,5-30-а]бензимидазола
К суспензии 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (10,00 г, 45,62 ммолей) в метаноле (150 мл) и воде (100 мл), добавляют 1М NaOH (45,6 мл) в течение 1 ч. Через 4 ч раствор становится прозрачным и метанол удаляют при пониженном давлении. Водный раствор экстрагируют хлороформом, водную фазу лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение (10,4 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 225-227oC; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,80 (t, 1H) ppm; 13C ЯМР (DMSO-d6) δ: 167,20, 161,76, 149,68, 148,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37, 116,06 ppm; ИК(KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827, 729 см-1.
Пример 25
Получение дигидрохлорида 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
В прозрачный раствор 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (6,07 г, 22,21 ммолей) в 100 мл дихлорметана, барботируют газообразный хлористый водород в течение 40 мин. Со временем раствор становится мутным. Суспензию отфильтровывают и высушивают под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде мелкодисперсного белого порошка (7,60 г (99%)), т. пл. 252oC (разл.); 1H ЯМР (DMSO-d6 & D2O) δ: 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 2,91 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (DMSO-d6 & D2O) δ: 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41, 117,08, 113,20, 51,19, 45,87, 42,32 ppm; ИК(KBr): 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981, 761 см-1.
Получение дигидрохлорида 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
В прозрачный раствор 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (6,07 г, 22,21 ммолей) в 100 мл дихлорметана, барботируют газообразный хлористый водород в течение 40 мин. Со временем раствор становится мутным. Суспензию отфильтровывают и высушивают под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде мелкодисперсного белого порошка (7,60 г (99%)), т. пл. 252oC (разл.); 1H ЯМР (DMSO-d6 & D2O) δ: 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 2,91 (s, 3H) ppm; 13C ЯМР (DMSO-d6 & D2O) δ: 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41, 117,08, 113,20, 51,19, 45,87, 42,32 ppm; ИК(KBr): 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981, 761 см-1.
Пример 26
Получение 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-она
2-Меркаптоимидазол (24,39 г, 0,244 моля) и бутилизоцианат (48,3 г, 0,487 моля) объединяют в круглодонной колбе и нагревают до 50oC в течение 30 мин или до тех пор, пока реакция не завершится, что определяют с помощью ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затвердевшую массу перетирают с 50 мл гексана в течение 30 мин. Твердое вещество бежевого цвета отфильтровывают, промывают минимальным количеством гексана и высушивают при пониженном давлении, получая 44,96 г (93%) 1-(бутилкарбамоил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион в виде бежевых кристаллов: т.пл. 66-68oC.
Получение 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-она
2-Меркаптоимидазол (24,39 г, 0,244 моля) и бутилизоцианат (48,3 г, 0,487 моля) объединяют в круглодонной колбе и нагревают до 50oC в течение 30 мин или до тех пор, пока реакция не завершится, что определяют с помощью ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затвердевшую массу перетирают с 50 мл гексана в течение 30 мин. Твердое вещество бежевого цвета отфильтровывают, промывают минимальным количеством гексана и высушивают при пониженном давлении, получая 44,96 г (93%) 1-(бутилкарбамоил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион в виде бежевых кристаллов: т.пл. 66-68oC.
К раствору, содержащему 1-(бутилкарбамоил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион (4,73 г, 23,7 ммолей), суспендированный в 15 мл дихлорметана, охлажденного до 0oC, в атмосфере азота добавляют по каплям бром (3,79 г, 23,7 ммолей), растворенный в 15 мл дихлорметана. После завершения добавления добавляют триэтиламин (4,81 г, 47,5 ммолей), растворенный в 15 мл дихлорметана, так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0oC. Реакционную смесь выдерживают при 0oC в течение еще 2 ч и затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляют 150 мл дихлорметана и промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой затем высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха, получая 4,30 г (92%) 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он в виде не совсем белого порошка: т.пл. 142-143oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,957 (t, 3H) ppm; ИК (KBr): 1702 см-1.
Подобным образом, замещая бутилизоцианат другими выбранными изоцианатами, получают следующие соединения:
2-метилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-этилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-пропилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-изопропилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-пентилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-гексилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-циклoгекcилимидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл-3(2H)-oн
2-бензилимидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл-3(2H)-oн
Пример 27
Синтез 3-(1-оксоэтил)имидазо(1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-она
К охлажденному раствору 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-она (2,49 г, 12,6 ммолей) в 5 мл дихлорметана, добавляют по каплям пирувонитрил (1,74 г, 25,2 ммолей) и оставляют перемешиваться в течение 24 ч. Затем осадок собирают фильтрацией, промывают дихлорметаном и упаривают при пониженном давлении, получая 0,662 г (31%) 3-(1-оксоэтил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он в виде желто-зеленых кристаллов: т.пл. 142-144oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,78 (s, 3H) ppm; ИК(KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136, 730 см-1. Аналитически рассчитано для C6H5N3SO: C, 43,11; H, 3,01; N, 25,13. Обнаружено: C, 43,11; H, 2,91; N, 25,27.
2-метилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-этилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-пропилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-изопропилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-пентилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-гексилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
2-циклoгекcилимидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл-3(2H)-oн
2-бензилимидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл-3(2H)-oн
Пример 27
Синтез 3-(1-оксоэтил)имидазо(1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-она
К охлажденному раствору 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-она (2,49 г, 12,6 ммолей) в 5 мл дихлорметана, добавляют по каплям пирувонитрил (1,74 г, 25,2 ммолей) и оставляют перемешиваться в течение 24 ч. Затем осадок собирают фильтрацией, промывают дихлорметаном и упаривают при пониженном давлении, получая 0,662 г (31%) 3-(1-оксоэтил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он в виде желто-зеленых кристаллов: т.пл. 142-144oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,78 (s, 3H) ppm; ИК(KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136, 730 см-1. Аналитически рассчитано для C6H5N3SO: C, 43,11; H, 3,01; N, 25,13. Обнаружено: C, 43,11; H, 2,91; N, 25,27.
Подобным образом, замещая пирувонитрил бензилцианидом, было получено следующее соединение:
3-(оксофенилметил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он:
т. пл. 166-168oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.44 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (t, 3H) ppm.
3-(оксофенилметил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он:
т. пл. 166-168oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8.44 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (t, 3H) ppm.
Подобным образом, замещая пирувонитрил другими выбранными цианидами или нитрилами, были получены следующие соединения:
3-(1-оксопропил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(1-оксобутил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(1-оксопентил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(1-оксогексил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(циклопентилоксометил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл-3(2H)-oн
3-(1-оксо-2-фталимидоэтил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
Пример 28
Синтез 3-(метоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазола
К охлажденному раствору 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4- тиадиазол-3(2H)-она (2,95 г, 15,0 ммолей) в 25 мл дихлорметана, добавляют по каплям метилцианоформиат (2,54 г, 30 ммолей) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, затем промывают дихлорметаном, получая 2,18 г (80%) 3-(метоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 164.5-165oC; 1H ЯМР(CDCl3) δ: 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm; ИК(KBr) 3440, 1737, 1527, 1253, 1071 см-1. Аналитически рассчитано для C6H5N3O2S: C, 39,34; H, 2,75; N, 22,94. Обнаружено: C, 39,41; H, 2,51; N, 22,94.
3-(1-оксопропил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(1-оксобутил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(1-оксопентил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(1-оксогексил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
3-(циклопентилоксометил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл-3(2H)-oн
3-(1-оксо-2-фталимидоэтил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол-3(2H)-он
Пример 28
Синтез 3-(метоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазола
К охлажденному раствору 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4- тиадиазол-3(2H)-она (2,95 г, 15,0 ммолей) в 25 мл дихлорметана, добавляют по каплям метилцианоформиат (2,54 г, 30 ммолей) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, затем промывают дихлорметаном, получая 2,18 г (80%) 3-(метоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 164.5-165oC; 1H ЯМР(CDCl3) δ: 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm; ИК(KBr) 3440, 1737, 1527, 1253, 1071 см-1. Аналитически рассчитано для C6H5N3O2S: C, 39,34; H, 2,75; N, 22,94. Обнаружено: C, 39,41; H, 2,51; N, 22,94.
Подобным образом, замещая металцианоформиат другими цианоформиатами, получают следующие соединения:
3-(этоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-(пропоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-(бутоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-(изопропоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-[(пентилокси)кабонил]имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-[(циклoпентилoкcи)кapбoнил]имидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-[(бензилoкcи)кapбoнил]имидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл
Пример 29
Синтез 3-бромимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазола
К охлажденному раствору 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4- тиадиазол-3(2H)-она (4,78 г, 0,0242 моля) в 25 мл дихлорметана, добавляют одной порцией цианогенбромид (5,13 г, 0,0482 моля) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, суспендируют в 10 мл метанола и затем промывают дихлорметаном, получая 4,45 г (90%) 3-бромимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол в виде бесцветного порошка: т.пл. 220oC (разл.); MS m/z 205, 203 (М+). Аналитически рассчитано для C4H2SBr: 1/2 H2O: C, 22,55; H, 1,42; N, 19,72; O, 3,75; S, 15,02; Br, 37,50. Обнаружено: C, 22,79; H, 1,41; N, 19,42; O, 2,67; S, 14,61; Br, 38,20.
3-(этоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-(пропоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-(бутоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-(изопропоксикарбонил)имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-[(пентилокси)кабонил]имидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-[(циклoпентилoкcи)кapбoнил]имидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-[(бензилoкcи)кapбoнил]имидaзo[1,2-d]-1,2,4-тиaдиaзoл
Пример 29
Синтез 3-бромимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазола
К охлажденному раствору 2-бутилимидазо[1,2-d]-1,2,4- тиадиазол-3(2H)-она (4,78 г, 0,0242 моля) в 25 мл дихлорметана, добавляют одной порцией цианогенбромид (5,13 г, 0,0482 моля) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, суспендируют в 10 мл метанола и затем промывают дихлорметаном, получая 4,45 г (90%) 3-бромимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол в виде бесцветного порошка: т.пл. 220oC (разл.); MS m/z 205, 203 (М+). Аналитически рассчитано для C4H2SBr: 1/2 H2O: C, 22,55; H, 1,42; N, 19,72; O, 3,75; S, 15,02; Br, 37,50. Обнаружено: C, 22,79; H, 1,41; N, 19,42; O, 2,67; S, 14,61; Br, 38,20.
Подобным образом, замещая цианогенбромид другими цианогенгалогенидами, получают следующие соединения:
3-иодимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-хлоримидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
Пример 30
Синтез 3-метилсульфонил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола
К раствору 3-метилтио-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (100 мг, 0,45 ммолей) в 10 мл дихлорметана добавляют м-хлорпербензойную кислоту (287 мг, 0,95 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре и исходное вещество в течение нескольких часов превращается в сульфоксид; затем через 18 ч оно окисляется дальше до сульфона. Растворитель затем упаривают и остаток очищают методом хроматографии, используя хлороформ/метанол 10:0,1 в качестве элюента, в результате получают 50 мг (44%) 3-метилсульфонил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в виде белого твердого, вещества: т.пл. 203-207oC (разл. ); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 3H) ppm; ИК(KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141, 735 см-1, MS m/z 253 (M+), 174 (M+ - CH3SO2), 148 (М+-CH3SO2CN).
3-иодимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
3-хлоримидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол
Пример 30
Синтез 3-метилсульфонил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола
К раствору 3-метилтио-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (100 мг, 0,45 ммолей) в 10 мл дихлорметана добавляют м-хлорпербензойную кислоту (287 мг, 0,95 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре и исходное вещество в течение нескольких часов превращается в сульфоксид; затем через 18 ч оно окисляется дальше до сульфона. Растворитель затем упаривают и остаток очищают методом хроматографии, используя хлороформ/метанол 10:0,1 в качестве элюента, в результате получают 50 мг (44%) 3-метилсульфонил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в виде белого твердого, вещества: т.пл. 203-207oC (разл. ); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 3H) ppm; ИК(KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141, 735 см-1, MS m/z 253 (M+), 174 (M+ - CH3SO2), 148 (М+-CH3SO2CN).
Пример 31
Синтез 3-[4-(2-пиридил)пиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К охлажденному раствору 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,30 г, 1,17 ммолей) в 10 мл дихлорметана добавляют по каплям 2-пиридилпиперазин (0,54 мл, 3,51 ммолей) и смесь оставляют перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана и промывают водой (2 х 30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (1х25 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло, которое очищают методом колоночной хроматографии (40% EtOAc; 60% гексан), получая твердое вещество белого цвета (0,27 г, 68,5%); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,58 (m, 4H, 2CH2), 3,82 (m, 4H, 2CH2), 6,75 (m, 2H, pуr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pуr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH), 8,24 (m, 1H, пир-H), т.пл. 176-177,5oC.
Синтез 3-[4-(2-пиридил)пиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К охлажденному раствору 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,30 г, 1,17 ммолей) в 10 мл дихлорметана добавляют по каплям 2-пиридилпиперазин (0,54 мл, 3,51 ммолей) и смесь оставляют перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана и промывают водой (2 х 30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (1х25 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло, которое очищают методом колоночной хроматографии (40% EtOAc; 60% гексан), получая твердое вещество белого цвета (0,27 г, 68,5%); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,58 (m, 4H, 2CH2), 3,82 (m, 4H, 2CH2), 6,75 (m, 2H, pуr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pуr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH), 8,24 (m, 1H, пир-H), т.пл. 176-177,5oC.
Подобным образом, замещая 2-пиридилпиперазин другими производными пиперазина, получают следующие соединения:
3-[4-этилпиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,15 (t, 3H, CH3), 2,55 (q, 2H, CH2, 2,70 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (br, s, 4H, 2CH2), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH); т.пл. 153-154,5oC.
3-[4-этилпиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,15 (t, 3H, CH3), 2,55 (q, 2H, CH2, 2,70 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (br, s, 4H, 2CH2), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH); т.пл. 153-154,5oC.
3-[4-пропилпиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (t, 3H, CH3), 1,58 (m, 2H, CH2), 2,45 (t, 2H, CH2), 2,74 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (br, s, 4H, 2CH2), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH); т.пл. 137-138oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (t, 3H, CH3), 1,58 (m, 2H, CH2), 2,45 (t, 2H, CH2), 2,74 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (br, s, 4H, 2CH2), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH); т.пл. 137-138oC.
3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,65 (s, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CH2), 2,84 (s, 4H, 2CH2), 3,51 (s, 4H, 2CH2), 3,70 (t, 2H, CH2), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH); т.пл. 160-161,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,65 (s, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CH2), 2,84 (s, 4H, 2CH2), 3,51 (s, 4H, 2CH2), 3,70 (t, 2H, CH2), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH); т.пл. 160-161,5oC.
3-[4-(3-хлорфенилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,37 (m, 6H, 3CH2), 3,54 (m, 4H, 2CH2), 6,88 (d, 1H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH), 7,10 (br, s, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH); т.пл. 218,5-219,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,37 (m, 6H, 3CH2), 3,54 (m, 4H, 2CH2), 6,88 (d, 1H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH), 7,10 (br, s, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH); т.пл. 218,5-219,5oC.
3-[4-бензилпиперазинил]-1,2-4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,76 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (br,s, 4H, 2CH2), 3,66 (s, 2H, CH2), 7,30-7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH); т.пл. 110-112,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,76 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (br,s, 4H, 2CH2), 3,66 (s, 2H, CH2), 7,30-7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH); т.пл. 110-112,5oC.
3-[4-циннамилпиперазин]-1,2-4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,81 (s, 4H, 2CH2), 3,32 (d, 2H, CH2), 3,51 (s, 4H, 2CH2), 6,27-6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 - 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH); т.пл. 120-121.5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,81 (s, 4H, 2CH2), 3,32 (d, 2H, CH2), 3,51 (s, 4H, 2CH2), 6,27-6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 - 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH); т.пл. 120-121.5oC.
3-[4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил]1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,42 (m, 4H, 2CH2), 3,55 (m, 4H, 2CH2), 3,88 (s, 2H, NH2), 6,92 (dd, J= 4,74 Hz, 7,69 Hz, 1H, пир-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, пир-H-3), 7,30 (d, 1H), ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (кажущийся br, t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, пир-H); т. пл. 176-177,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,42 (m, 4H, 2CH2), 3,55 (m, 4H, 2CH2), 3,88 (s, 2H, NH2), 6,92 (dd, J= 4,74 Hz, 7,69 Hz, 1H, пир-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, пир-H-3), 7,30 (d, 1H), ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (кажущийся br, t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, пир-H); т. пл. 176-177,5oC.
3-[4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,68 (br,s, 4H, 2CH2), 3,49 (br, s, 4H, 2CH2), 4,35 (s, 1H, CH), 7,2-7,5 (m, 11H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH); т. пл. 172,5-174oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,68 (br,s, 4H, 2CH2), 3,49 (br, s, 4H, 2CH2), 4,35 (s, 1H, CH), 7,2-7,5 (m, 11H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH); т. пл. 172,5-174oC.
Пример 32
Синтез 3-[2-пиридиламино]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
К охлажденному раствору 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,30 г, 1,17 ммолей) в 15 мл дихлорметана добавляют по каплям 2-аминопиридин (0,276 г, 2,93 ммолей) и смесь оставляют перемешиваться в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана, промывают водой (2 х 30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (1х25 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество желтого цвета (0,26 г, 83%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,59 (каж, 5, 1H, пир-H), 7,12 (каж, br, d, 1H, пир-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t, 1H, ArH), 7,51 (m, 2H, ArH & пир-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d, 1H, пир-H); т.пл. 155,5-157oC.
Синтез 3-[2-пиридиламино]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
К охлажденному раствору 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,30 г, 1,17 ммолей) в 15 мл дихлорметана добавляют по каплям 2-аминопиридин (0,276 г, 2,93 ммолей) и смесь оставляют перемешиваться в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана, промывают водой (2 х 30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (1х25 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество желтого цвета (0,26 г, 83%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,59 (каж, 5, 1H, пир-H), 7,12 (каж, br, d, 1H, пир-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t, 1H, ArH), 7,51 (m, 2H, ArH & пир-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d, 1H, пир-H); т.пл. 155,5-157oC.
Подобным образом, замещая 2-аминопиридин другими амино-производными, получают следующие соединения:
3-[3-пиридиламино] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,41 (t, 1H, ArH), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, пир-H), 7,75 (d, 1H, ArH), 8,34 (d, 1H, ArH), 8,44 (m, 2H, пир-H), 9,02 (d, 1H, пир-H); т.пл. 175-176oC.
3-[3-пиридиламино] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,41 (t, 1H, ArH), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, пир-H), 7,75 (d, 1H, ArH), 8,34 (d, 1H, ArH), 8,44 (m, 2H, пир-H), 9,02 (d, 1H, пир-H); т.пл. 175-176oC.
3-[2-пиридилметиламино]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,02 (s, 1H, NH), 4,84 (d, 2H, CH2), 7,22-7,56 (M, 4H, 2ArH & 2пир-H), 7,75 (m, 2H, ArH & пир-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, пир-H); т.пл. 155,5-157oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,02 (s, 1H, NH), 4,84 (d, 2H, CH2), 7,22-7,56 (M, 4H, 2ArH & 2пир-H), 7,75 (m, 2H, ArH & пир-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, пир-H); т.пл. 155,5-157oC.
3-[N-метил-(2-пиридилэтил)амино]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,11 (s, 3H, CH3), 3,18 (t, 2H, CH2), 3,87 (t, 2H, CH2), 7,04-7,11 (m, 2H, пир-H), 7,26 (m, 1H, Ar-H), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, пир-H), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,74 (1H, d, ArH), 8,41 (d, 1H, пир-H); т.пл. 105-107oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,11 (s, 3H, CH3), 3,18 (t, 2H, CH2), 3,87 (t, 2H, CH2), 7,04-7,11 (m, 2H, пир-H), 7,26 (m, 1H, Ar-H), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, пир-H), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,74 (1H, d, ArH), 8,41 (d, 1H, пир-H); т.пл. 105-107oC.
Пример 33
Синтез 3-brosiomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a]benzimidazole
Раствор 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (15 г, 60,65 ммолей) и бромацетонитрила (18,19 г, 151,6 ммолей) в дихлорметане (150 мл) перемешивают в течение 48 ч. Образуется белый осадок и нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, получая 12,50 г (77%) соединения, указанного в заголовке:
1H ЯМР (CDCl3) δ: 4,79 (s, 2H, CH2, 7,42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, ArH), 7,94 (d, 1H, ArH); т.пл. 242-244oC.
Синтез 3-brosiomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a]benzimidazole
Раствор 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (15 г, 60,65 ммолей) и бромацетонитрила (18,19 г, 151,6 ммолей) в дихлорметане (150 мл) перемешивают в течение 48 ч. Образуется белый осадок и нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, получая 12,50 г (77%) соединения, указанного в заголовке:
1H ЯМР (CDCl3) δ: 4,79 (s, 2H, CH2, 7,42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, ArH), 7,94 (d, 1H, ArH); т.пл. 242-244oC.
Пример 34
Синтез 3-{[4-этилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
1-Этилпиперазин (0,732 мл, 6,03 ммолей) добавляют к суспензии 3-бромметил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (704 мг, 2,62 ммолей) в дихлорметане (20 мл). Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 26 ч. Затем ее разбавляют дихлорметаном (150 мл), промывают водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила (600 г, выход 75,9%).
Синтез 3-{[4-этилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
1-Этилпиперазин (0,732 мл, 6,03 ммолей) добавляют к суспензии 3-бромметил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (704 мг, 2,62 ммолей) в дихлорметане (20 мл). Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 26 ч. Затем ее разбавляют дихлорметаном (150 мл), промывают водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила (600 г, выход 75,9%).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,06 (t, 3H, CH3), 2,39 (q, 2H, CH2), 2,44 (m, 4H, 2CH2), 2,70 (m, 4H, 2CH2), 3,90 (s, 2H, CH3), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,43 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,92 (d, 1H, ArH); т.пл. 140-141,5oC.
Подобным образом, замещая 1-этилпиперазин производными пиперазина, получают следующие соединения:
-{[4-пропилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl, ) δ: 0,89 (t, 3H, CH3), 1,51 (m, 2H, CH3), 2,30 (t, 2H, CH2), 2,50 (br, s, 4H, 2CH2), 2,70 (s, 4H, 2CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,95 (d, 1H, ArH); т.пл. 108-110oC.
-{[4-пропилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl, ) δ: 0,89 (t, 3H, CH3), 1,51 (m, 2H, CH3), 2,30 (t, 2H, CH2), 2,50 (br, s, 4H, 2CH2), 2,70 (s, 4H, 2CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,95 (d, 1H, ArH); т.пл. 108-110oC.
3-{ [4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил]метил}-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,55 (M, 6H, 2CH2 пиперазина, CH2), 2,70 (m, 4H, 2CH2), 3,61 (m, 2H, CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH); т.пл. 165-166,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,55 (M, 6H, 2CH2 пиперазина, CH2), 2,70 (m, 4H, 2CH2), 3,61 (m, 2H, CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH); т.пл. 165-166,5oC.
3-{[4-фенилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,80 (m, 4H, 2CH2), 3,20 (m, 4H, 2CH2), 4,00 (s, 2H, CH2), 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t, 4H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH); т.пл. 197-197,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,80 (m, 4H, 2CH2), 3,20 (m, 4H, 2CH2), 4,00 (s, 2H, CH2), 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t, 4H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH); т.пл. 197-197,5oC.
3-{ [4-(4-амино)фенилпиперазинил] метил} -1,2,4-тиадиазоло[4,5- а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,82 (m, 4H, 2CH2), 3,00 (m, 4H, 2CH2), 3,31 (s, 2H, NH2, 4,01 (s, 2H, CH2), 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH); т.пл. 199,5-200,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,82 (m, 4H, 2CH2), 3,00 (m, 4H, 2CH2), 3,31 (s, 2H, NH2, 4,01 (s, 2H, CH2), 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH); т.пл. 199,5-200,5oC.
3-{[4-бензилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,50 (br, s, 4H, 2CH2), 2,68 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (s, 2H, CH2), 3,98 (S, 2h, chb2), 7,30 (t, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH), 7,94 (d, 1H, ArH); т.пл. 120,5-122oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,50 (br, s, 4H, 2CH2), 2,68 (br, s, 4H, 2CH2), 3,49 (s, 2H, CH2), 3,98 (S, 2h, chb2), 7,30 (t, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH), 7,94 (d, 1H, ArH); т.пл. 120,5-122oC.
3-{[4-циннамилпиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,71 (m, 4H, 2CH2), 2,55 (m, 4H, 2CH2), 3,14 (d, 2H, CH2), 3,98 (s, 2H, CH2), 6,27 (d, 1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30-7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH), 7,93 (d, 1H, ArH); т.пл. 162-163oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,71 (m, 4H, 2CH2), 2,55 (m, 4H, 2CH2), 3,14 (d, 2H, CH2), 3,98 (s, 2H, CH2), 6,27 (d, 1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30-7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH), 7,93 (d, 1H, ArH); т.пл. 162-163oC.
3-{[4-(2-пиридил)пиперазинил]метил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,80 (m, 4H, 2CH2), 3,60 (m, 4H, 2CH2), 4,00 (s, 2H, CH2), 6,60 (m, 2H, пир-H), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH); 7,98 (d, 1H, пир-H), 8,18 (m, 1H, пир-H); т.пл. 214-214,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,80 (m, 4H, 2CH2), 3,60 (m, 4H, 2CH2), 4,00 (s, 2H, CH2), 6,60 (m, 2H, пир-H), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH); 7,98 (d, 1H, пир-H), 8,18 (m, 1H, пир-H); т.пл. 214-214,5oC.
3-{ 4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил] метил} -1,2,4-тиадиазоло [4,5-а] бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,82 (br, s, 4H, 2CH2), 3,17 (br,s, 4H, 2CH2), 3,79 (s, 2H, NH2), 4,07 (s, 1H, CH2), 6,84 (m, 1H, пир-H), 6,94 (m, 1H, пир-H), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,50 (m, 1H, ArH), 7,79 (m, 2H, пир-H, ArH), 8,0 (d, 1H, ArH); т.пл. 214-215,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,82 (br, s, 4H, 2CH2), 3,17 (br,s, 4H, 2CH2), 3,79 (s, 2H, NH2), 4,07 (s, 1H, CH2), 6,84 (m, 1H, пир-H), 6,94 (m, 1H, пир-H), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,50 (m, 1H, ArH), 7,79 (m, 2H, пир-H, ArH), 8,0 (d, 1H, ArH); т.пл. 214-215,5oC.
3-{ [4-(4-метоксифенил)пиперазинил] метил} -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,80 (m, 4H, 2CH2), 3,10 (m, 4H, 2CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, CH2), 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH); т.пл. 202-204,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,80 (m, 4H, 2CH2), 3,10 (m, 4H, 2CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, CH2), 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH); т.пл. 202-204,5oC.
3-{ [4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил] метил} -1,2,4- тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,44 (br, s, 4H, 2CH2), 2,68 (br,s, 4H, 2CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 4,18 (s, 1H, CH), 7,20-7,40 (m, 10H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH); т.пл. 82-84oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,44 (br, s, 4H, 2CH2), 2,68 (br,s, 4H, 2CH2), 3,99 (s, 2H, CH2), 4,18 (s, 1H, CH), 7,20-7,40 (m, 10H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH); т.пл. 82-84oC.
Пример 35
Синтез 3-дипропиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К суспензии 3-бромметил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,5 г, 1,87 ммолей) в дихлорметане (40 мл) добавляют дипропиламин (0,64 мл, 4,67 ммолей). Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 26 ч. Затем ее разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (3 х 40 мл) и 10% раствором сульфата натрия (15 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила (370 мг, 69% выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,82 (t, 6H, 2CH3), 1,50 (m, 4H, 2CH2), 2,60 (m, 4H, 2CH2), 4,11 (s, 2H, CH2), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 8,03 (d, 1H, ArH); т.пл. 70,5-72,5oC.
Синтез 3-дипропиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
К суспензии 3-бромметил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,5 г, 1,87 ммолей) в дихлорметане (40 мл) добавляют дипропиламин (0,64 мл, 4,67 ммолей). Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 26 ч. Затем ее разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (3 х 40 мл) и 10% раствором сульфата натрия (15 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила (370 мг, 69% выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,82 (t, 6H, 2CH3), 1,50 (m, 4H, 2CH2), 2,60 (m, 4H, 2CH2), 4,11 (s, 2H, CH2), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 8,03 (d, 1H, ArH); т.пл. 70,5-72,5oC.
Подобным образом, замещая дипропиламин другими производными амина, получают следующие соединения:
3-диметиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,41 (s, 6H, 2CH3), 3,90 (s, 2H, CH3), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH), 7,99 (d, 1H, ArH); т.пл. 134-135,5oC.
3-диметиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,41 (s, 6H, 2CH3), 3,90 (s, 2H, CH3), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH), 7,99 (d, 1H, ArH); т.пл. 134-135,5oC.
3-диэтиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,07 (t, 6H, 2CH3), 2,73 (q, 4H, 2CH2), 4,08 (s, 2H, CH2, 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH); т. пл. 109-110,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,07 (t, 6H, 2CH3), 2,73 (q, 4H, 2CH2), 4,08 (s, 2H, CH2, 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH); т. пл. 109-110,5oC.
3-дибутиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,85 (t, 6H, 2CH3), 1,26 (m, 4H, 2CH2), 1,43 (m, 4H, 2CH2), 2,65 (m, 4H, 2CH2), 4,10 (s, 2H, CH2), 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 8,02 (d, 1H, ArH); т.пл. 72-72,5oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,85 (t, 6H, 2CH3), 1,26 (m, 4H, 2CH2), 1,43 (m, 4H, 2CH2), 2,65 (m, 4H, 2CH2), 4,10 (s, 2H, CH2), 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 8,02 (d, 1H, ArH); т.пл. 72-72,5oC.
3-(морфолинметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,66 (m, 4H, 2CH2), 3,71 (m, 4H, 2CH2), 3,99 (s, 2H, CH2) 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH); т.пл. 145-147oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,66 (m, 4H, 2CH2), 3,71 (m, 4H, 2CH2), 3,99 (s, 2H, CH2) 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH); т.пл. 145-147oC.
3-(имидазолилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,35 (s, 2H, CH2), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 2H, ArH, имд-H), 8,14 (d, 1H, ArH), 9,12 (d, 1H, ArH); т.пл. 226-227oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,35 (s, 2H, CH2), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 2H, ArH, имд-H), 8,14 (d, 1H, ArH), 9,12 (d, 1H, ArH); т.пл. 226-227oC.
3-(1,2,4-триазолилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,26 (s, 2H, CH2), 7,39 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, H триазола), 8,83 (s, 1H, H триазола); т.пл. 204,5-206oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,26 (s, 2H, CH2), 7,39 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, H триазола), 8,83 (s, 1H, H триазола); т.пл. 204,5-206oC.
Пример 36
Синтез 3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (300 мг, 1,213 ммолей) и пиразинкарбонитрила (319 мг, 3,03 ммолей) в 8 мл дихлорометана перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Осадок фильтруют и промывают дихлорметаном, получая 0,28 г (91%) 3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета.
Синтез 3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Смесь 2-бутил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол-3(2H)-она (300 мг, 1,213 ммолей) и пиразинкарбонитрила (319 мг, 3,03 ммолей) в 8 мл дихлорометана перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Осадок фильтруют и промывают дихлорметаном, получая 0,28 г (91%) 3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,32 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,83 (d, 1H, ArH), 8,67 (d, 1H, ArH), 8,87 (br, d, 2H, пир-H), 9,59 (s, 1H, пир-H); т.пл. 255-256,5oC.
Пример 37
Синтез 4-(2-пиридил)пиперазинилкарбонил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
1-Карбонилдиимидазол (0,355 г, 2,19 ммолей) добавляют к раствору 2-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,3 г, 1,37 ммолей) в ДМФ (10 мл). Полученный раствор перемешивают при 40oC в течение 2 ч. Реакционная смесь в виде белой суспензии постепенно становится желтым раствором. К реакционной смеси добавляют N-(2-пиридил)пиперазин (0,268 г, 1,64 ммолей). Полученную смесь перемешивают при 40oC в течение 3 ч и охлаждают. Затем ее разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают 1N HCl (40 мл), и затем 5% NaOH (60 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества (0,2 г, 40% yield).
Синтез 4-(2-пиридил)пиперазинилкарбонил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
1-Карбонилдиимидазол (0,355 г, 2,19 ммолей) добавляют к раствору 2-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (0,3 г, 1,37 ммолей) в ДМФ (10 мл). Полученный раствор перемешивают при 40oC в течение 2 ч. Реакционная смесь в виде белой суспензии постепенно становится желтым раствором. К реакционной смеси добавляют N-(2-пиридил)пиперазин (0,268 г, 1,64 ммолей). Полученную смесь перемешивают при 40oC в течение 3 ч и охлаждают. Затем ее разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают 1N HCl (40 мл), и затем 5% NaOH (60 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества (0,2 г, 40% yield).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,69 (m, 2H, CH2), 3,79 (m, 2H, CH2), 4,05 (m, 4H, 2CH2), 6,70 (m, 2H, пир-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,40-7,60 (m, 2H, ArH и пир-H), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH), 8,23 (m, 1H, пир-H); т.пл. 222-223,5oC.
Подобным образом, путем замещения 4-(2-пиридил)пиперазина другими амино-производными, получают следующие соединения:
3-{4-(бензил)пиперазинилкарбонил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,72 (m, 4H, 2CH2), 3,60 (s, 2H, CH2), 3,92 (m, 4H, 2CH2), 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH); т.пл. 230,5-231,5oC.
3-{4-(бензил)пиперазинилкарбонил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,72 (m, 4H, 2CH2), 3,60 (s, 2H, CH2), 3,92 (m, 4H, 2CH2), 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH); т.пл. 230,5-231,5oC.
3-{4-метилпиперазинилкарбонил}-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,37 (s, 3H, CH3), 2,51 (t, 2H, CH2), 2,60 (t, 2H, CH2), 3,90 (t, 2H, CH2), 3,96 (t, 2H, CH2), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,37 (s, 3H, CH3), 2,51 (t, 2H, CH2), 2,60 (t, 2H, CH2), 3,90 (t, 2H, CH2), 3,96 (t, 2H, CH2), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH).
Пример 38
Синтез 3-(4-бутилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Смесь карбоната калия (700 мг, 5,06 ммолей), бутилбромида (0,43 мл, 0,4 ммолей), 3-пиперазинил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (798 мг, 3,07 ммолей) в ТГФ (15 мл) и ДМСО (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор упаривают досуха, остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой промывают пять раз водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая масло. Это масло смешивают с ацетонитрилом, образовавшееся нерастворимое твердое вещество отфильтровывают (595 мг). Твердое вещество очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают из гексана (5:95) (440 мг, 41%).
Синтез 3-(4-бутилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
Смесь карбоната калия (700 мг, 5,06 ммолей), бутилбромида (0,43 мл, 0,4 ммолей), 3-пиперазинил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (798 мг, 3,07 ммолей) в ТГФ (15 мл) и ДМСО (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор упаривают досуха, остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой промывают пять раз водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая масло. Это масло смешивают с ацетонитрилом, образовавшееся нерастворимое твердое вещество отфильтровывают (595 мг). Твердое вещество очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают из гексана (5:95) (440 мг, 41%).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (t, 3H, CH3), 1,30 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 2,40 (t, 2H, CH2), 2,7 (m, 4H, 2CH2), 3,5 (m, 4H, 2CH2), 7,3 (t, 1H, ArH), 7,4 (t, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,8 (d, 1H, ArH); т.пл. 121-122,5oC.
Пример 39
Синтез 2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)амино-бензимидазола
А. Смесь 2-меркапто-5-нитробензимидазола (10,0 г, 1,23 ммолей) и железной стружки (8,0 г, 143,24 ммолей) в этаноле (80 мл) и воде (10 мл) нагревают с обратным холодильником. Затем добавляют по каплям концентрированную HCl (1,2 мл) 12 мин. Полученную темно-коричневую смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 1,5 ч, затем охлаждают на льде и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH 7,0. Смесь разбавляют EtOH (50 мл), суспендируют с целитом (0.82 г) и фильтруют через подложку из целита. Отфильтрованное вещество промывают EtOH (3х100 мл). Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 9,2 г светло-коричневого вещества. После кристаллизации из горячей воды получают 2-меркапто-5-аминобензимидазол (6,74 г, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Синтез 2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)амино-бензимидазола
А. Смесь 2-меркапто-5-нитробензимидазола (10,0 г, 1,23 ммолей) и железной стружки (8,0 г, 143,24 ммолей) в этаноле (80 мл) и воде (10 мл) нагревают с обратным холодильником. Затем добавляют по каплям концентрированную HCl (1,2 мл) 12 мин. Полученную темно-коричневую смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 1,5 ч, затем охлаждают на льде и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH 7,0. Смесь разбавляют EtOH (50 мл), суспендируют с целитом (0.82 г) и фильтруют через подложку из целита. Отфильтрованное вещество промывают EtOH (3х100 мл). Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 9,2 г светло-коричневого вещества. После кристаллизации из горячей воды получают 2-меркапто-5-аминобензимидазол (6,74 г, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO) δ: 4,98 (br, s, 2H), 6,40-6,43 (m, 2H, ArH), 6,81-6,85 (d, J= 9,0 Hz, 1H, ArH), 12,06 (br, s, 1H). 13C ЯМР (DMSO) δ: 165,9 (CS), 144,9, 133,4, 123,6, 109,8, 94,4 ИК (KBr, см-1): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622, 1507.
В. Раствор 2-меркапто-5-аминобензимидазола (22,0 г, 133,2 ммолей) и ди-трет-бутилдикарбоната (30,52 г, 139,86 ммолей) в безводном ТГФ (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. ТГФ удаляют упариванием при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая указанное в заголовке соединение (28,7 г, 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO) δ: 1,50 (s, 9H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 1H, ArH), 7,11 (dd, J= 8,6 и 1,8 Hz, 1H, ArH), 7,53 (s, 1H, ArH), 9,41 (br, s, 1H), 12,41 (br, s, 2H). 13C ЯМР (DMSO) δ: 167,9 (CS), 152,9 (C=O), 134,9, 134,9, 132,5, 127,5, 113,3, 109,3, 99,5, 79,0 (C-0), 28,2 ИК (KBr, см-1): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623, 1530. Т. пл. 217,1-217,7oC. Рассчитанные данные элементного анализа (обнаружено),%: C 54,32 (54,32); H 5,70 (5,71) и N 15,84 (15,85).
Пример 40
Синтез 5'-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-бутил-3-оксо-2,3-дигидро- 1,2,4-тиадиазоло-[4,5-а] бензимидазола и 6'-(трет-бутоксикарбонил)амино- 2-бутил-3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-тиадиазоло-[4,5-а]бензимидазола
А. К взвеси 2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)аминобензимидазола (11,46 г, 43,19 ммолей) в о-ксилоле (50 мл) предварительно нагретой до 100oC добавляют н-бутилизоцианат (7,3 мл, 64,79 ммолей) через шприц. Смесь затем нагревают до 145-150oC в течение 1.5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном (200 мл). Твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием и высушивают под вакуумом, получая 1-бутилкарбонил-2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)амино-бензимидазол (14,19 г, 95%).
Синтез 5'-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-бутил-3-оксо-2,3-дигидро- 1,2,4-тиадиазоло-[4,5-а] бензимидазола и 6'-(трет-бутоксикарбонил)амино- 2-бутил-3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-тиадиазоло-[4,5-а]бензимидазола
А. К взвеси 2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)аминобензимидазола (11,46 г, 43,19 ммолей) в о-ксилоле (50 мл) предварительно нагретой до 100oC добавляют н-бутилизоцианат (7,3 мл, 64,79 ммолей) через шприц. Смесь затем нагревают до 145-150oC в течение 1.5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном (200 мл). Твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием и высушивают под вакуумом, получая 1-бутилкарбонил-2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)амино-бензимидазол (14,19 г, 95%).
1H ЯМР (DMSO) δ: 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,20-1,60 (m, 4H, 2CH2), 1,51 (s, 9H), 3,37-3,43 (m, 2H, CH2N), 7,19-7,23 (dd, J=9,0 и 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,0 Hz, 1H, ArH), 9,59 (s, 1H), 10,22 (t, J=5,4 Hz, 1H, NHCH2). Рассчитанные данные элементного анализа (обнаружено), %: C 56,0 (55,8); H 6,6 (5,7) и N 15,4 (15,3).
В. Взвесь 1-бутилкарбамоил-2-меркапто-5-(трет-бутоксикарбонил)аминобензимидазола (12,90 г, 34,50 ммолей) в хлороформе (50 мл) охлаждают до -5oC и добавляют триэтиламин (9,9 мл, 70,79 ммолей) одной порцией. Полученный прозрачный раствор перемешивают при 0oC в течение 45 мин, затем добавляют по каплям бром (1,82 мл, 35,4 ммолей) в хлороформе (40 мл) 1.5 ч. После перемешивания в течение еще 15 мин при 0oC, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем разбавляют хлороформом (1,25 L). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (2 х 100 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в метаноле (100 мл) и фильтруют. Собирают не совсем белое твердое вещество и высушивают его под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 85/15 отношение (по 1H-ЯМР).
Нагревание образцов при получении спектра протонного ЯМР, полезно для определения пиков в ароматической области, соответствующих 2 изомерам.
Изомер 1: 1H ЯМР (DMSO) δ: 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36-1,43 (q, J=6,8 Hz, 2H, CH2N), 1,53 (S, 3H), 1,65-1,73 (m, 2H, CH2), 3,73-3,78 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH2, N), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H, ArH), 7,80 (d, J=8,6 Hz, 1H, ArH), 7,98 (s, 1H, ArH), 9,53 (s, 1H)
Изомер 2: 1H ЯМР (DMSO) δ: 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36-1,43 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2CH3), 1,53 (S, 9H), 1,65-1,73 (m, 2H, CH2), 3,73-3,78 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH2N), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H, ArH), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H, ArH), 8,34 (s, 1H, ArH), 9,60 (s, 1H).
Изомер 2: 1H ЯМР (DMSO) δ: 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36-1,43 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2CH3), 1,53 (S, 9H), 1,65-1,73 (m, 2H, CH2), 3,73-3,78 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH2N), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H, ArH), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H, ArH), 8,34 (s, 1H, ArH), 9,60 (s, 1H).
Пример 41
Синтез 5'амино-[3-(2-пиридил)] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола и 6'-амино-[3-(2-пиридил)]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
А. К взвеси продуктов, полученных в Примере 40, часть В, (1,0 г, 2,76 ммолей) в хлороформе (5,0 мл) добавляют 2-цианопиридин (0,575 г, 5,52 ммолей) одной порцией. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Хлороформ удаляют при пониженном давлении, остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл) и фильтруют. Собирают не совсем белое твердое вещество и высушивают его под вакуумом. В итоге получают 0,68 г (67%) 5'-(трет-бутоксикарбонил)амино-[3-(2-пиридил)]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол и 6'-(трет-бутоксикарбонил)амино-[3-(2-пиридил)] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол в соотношении 1:1.
Синтез 5'амино-[3-(2-пиридил)] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола и 6'-амино-[3-(2-пиридил)]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
А. К взвеси продуктов, полученных в Примере 40, часть В, (1,0 г, 2,76 ммолей) в хлороформе (5,0 мл) добавляют 2-цианопиридин (0,575 г, 5,52 ммолей) одной порцией. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Хлороформ удаляют при пониженном давлении, остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл) и фильтруют. Собирают не совсем белое твердое вещество и высушивают его под вакуумом. В итоге получают 0,68 г (67%) 5'-(трет-бутоксикарбонил)амино-[3-(2-пиридил)]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол и 6'-(трет-бутоксикарбонил)амино-[3-(2-пиридил)] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол в соотношении 1:1.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (s, 9H), 6,67 (br, s, 1H, NH), 7,23-7,32 (m, 1H, пир-H), 7,54-6,60 (m, 1H, ArH), 7,66-7,69 (d, J=8,7 Hz, 0,5H, ArH), 7,79 (d, J= 1,9 Hz, 0,5H, ArH), 7,93-7,98 (t, J=8,0 Hz, 1H, пир-H), 8,28-8,32 (m, 1H, пир-H), 8,64 (d, J=9,0 Hz, 0,5H, ArH), 8,86-8,89 (dd, J=4,8 и 0,9 Hz, 0,5H, пир-H), 8,98 (br, d, J=4,8 Hz, 0,5H, пир-H) и 9,20 (br, s, 0,5H).
В. Взвесь соединений, полученных в Примере 41, часть А, (1,0 г, 2,72 ммолей) в растворе HCl в MeOH (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4.5 ч. Добавляют еще 25 мл HCl в MeOH и летучие вещества удаляют под вакуумом. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют, получая соединения, указанные в заголовке, в виде их HCl солей светло-желтого цвета (0,99 г, 96,6%), как смесь изомеров 1:1 (определено с помощью HPLC: 20 mM ацетат аммония/ацетонитрил 80/20; колонка C18). ИК (KBr, см-1): 3419, 1611, 1551, 1527. Элементный анализ: рассчит. (обнаружено),%: C 41,5 (41,0); H 3,2 (3,5) и N 18,6 (18,3).
Пример 42
Синтез 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3-ил-L-лейцил изомиламид.
Синтез 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3-ил-L-лейцил изомиламид.
Карбонат калия (544 мг, 3,94 ммолей) добавляют к раствору L-лейцил изоамиламида (0,788 г, 3,94 ммолей) и 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (1,0 г, 3,94 ммолей) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение еще 8 ч. Растворитель упаривают досуха и остаток распределяют между этилацетатом (125 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу промывают нас. солевым раствором (10 мл), высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество, который далее очищают методом колоночной хроматографии (10% MeOH:CHCl3), получая указанное в заголовке соединение (715 мг).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (d, 6H, 2CH3), 0,92-1,10 (dd, 6H, 2CH3), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,54-1,78 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H, CH2, 3,34-3,45 (m, 2H, CH2NH), 4,48-4,58 (m, 1H, α-CH лейцина), 6,56 (t, J=5,6 Hz, 1H, NHCH2, 6,60 (d, J=8,3 Hz, 1H, NHCH), 7,15 (t, 1H, J=7,4 Hz, ArH), 7,34 (t, 1H, J=8,2 Hz, ArH), 7,64 (d, 1H, J= 8,2 Hz, ArH), 7,77 (d, 1H, J=8,1 Hz, ArH)/ 13C ЯМР (CDCl3) δ: 172,5 (CO-CH), 164,4 (C-S), 150,4, 145,0, 127,8, 124,5, 121,3, 119,1, 110,2, 55,4 (CH-CO), 41,7, 38,4, 38,2, 25,8, 24,9, 23,0, 22,4, 22,1. ИК (тонкая пленка, см-1): 3241 (NH), 1660 (C=O), 1574. Т.пл. 105-107oC. Элементный анализ: рассчит. (обнаружено), %: C 61,10 (61,30), H 7,29 (7,05), N 18,75 (18,43).
Пример 43
Синтез { 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а)бензиинидазол-3-ил}-карбонил-L-лейцилизоамиламида
1,1-Карбонилдимидазол (1,30 г, 8,03 ммолей) добавляют к суспензии 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (1,10 г, 5,02 ммолей) в ДМФ (30 мл). Смесь нагревают при 45oC в течение 2 ч, за это время смесь превращается в желтый раствор. Раствор охлаждают до 0oC, добавляют лейцилизоамиламид (1,21 г, 6,02 ммолей) и ДМФ (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют эфиром (400 мл), эфирный слой промывают 0,5 М HCl (25 мл), водой (3 х 25 мл) и нас. солевым раствором (925 мл). Эфирный слой высушивают над сульфатом натрия, и упаривают, получая твердое вещество (1,77 г), которое далее очищают с помощью колоночной хроматографии, с образованием 1,33 г целевого вещества.
Синтез { 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а)бензиинидазол-3-ил}-карбонил-L-лейцилизоамиламида
1,1-Карбонилдимидазол (1,30 г, 8,03 ммолей) добавляют к суспензии 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (1,10 г, 5,02 ммолей) в ДМФ (30 мл). Смесь нагревают при 45oC в течение 2 ч, за это время смесь превращается в желтый раствор. Раствор охлаждают до 0oC, добавляют лейцилизоамиламид (1,21 г, 6,02 ммолей) и ДМФ (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют эфиром (400 мл), эфирный слой промывают 0,5 М HCl (25 мл), водой (3 х 25 мл) и нас. солевым раствором (925 мл). Эфирный слой высушивают над сульфатом натрия, и упаривают, получая твердое вещество (1,77 г), которое далее очищают с помощью колоночной хроматографии, с образованием 1,33 г целевого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (d, 6H, J=6,5 Hz, 2CH3), 1,05 (dd, 6H, 2CH3), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 3H), 3,22-3,38 (m, 2H, CH2NH), 4,62-4,78 (m, 1H, CHCO), 6,30 (t, 1H, NH), 7,32 (t, 1H, J=7,3 Hz, ArH), 7,45 (t, 1H, J=7,4 Hz, ArH), 7,75 (d, 1H, J=8,0 Hz, ArH), 7,93 (d, 1H, J=8,4 Hz, ArH), 8,73 (d, 1H, J=8,3 Hz, NH). 13C ЯМР (CDCl3) δ: 170,8 (COCH), 164,4 (CS), 155,4, 150,5, 144,1, 129,4, 125,8, 122,2, 119,1, 116,3, 52,6 (CHCO), 41,4, 38,3, 38,2, 25,8, 24,9, 22,9, 22,4, 22,1. ИК (KBr, см-1): 3295 (NH), 1651 (C=O), 1527. Т.пл. 164-167oC.
Пример 44
Синтез 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола
Это вещество получают в соответствии с методикой J. Goeredeler et al, Chem. Ber., 1955, 88, 843. Цианамид (5,77 г, 13,78 ммолей) медленно добавляют к раствору HCl (5,77 г) в метаноле (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 days. Остаток упаривают при пониженном давлении, получая гидрохлорид метилизомочевины (15,16 г). Раствор гипохлорита натрия (0,769 M, 149 мл) добавляют по каплям к раствору гидрохлорида метилизомочевины (12,63 г, 0,114 моля) в воде (75 мл) при 0oC в течение 30 мин. Через 1,5 ч, раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют эфиром (3 х 700 мл). Объединенный эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая N-хлорметилизомочевину (10,26 г, выход 83%). К раствору N-хлорметилизомочевины (10,26 г, 94,5 ммолей) в метаноле (200 мл) добавляют раствор KSCN (9,19 г, 94,5 ммолей). Через 16 ч. нерастворимый остаток
отфильтровывают и затем промывают метанолом. Объединенные фильтраты упаривают, получая твердое вещество, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (элюирующий градиент: от 5 до 7% MeOH: CHCl3). Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение (3,14 г).
Синтез 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола
Это вещество получают в соответствии с методикой J. Goeredeler et al, Chem. Ber., 1955, 88, 843. Цианамид (5,77 г, 13,78 ммолей) медленно добавляют к раствору HCl (5,77 г) в метаноле (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 days. Остаток упаривают при пониженном давлении, получая гидрохлорид метилизомочевины (15,16 г). Раствор гипохлорита натрия (0,769 M, 149 мл) добавляют по каплям к раствору гидрохлорида метилизомочевины (12,63 г, 0,114 моля) в воде (75 мл) при 0oC в течение 30 мин. Через 1,5 ч, раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют эфиром (3 х 700 мл). Объединенный эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая N-хлорметилизомочевину (10,26 г, выход 83%). К раствору N-хлорметилизомочевины (10,26 г, 94,5 ммолей) в метаноле (200 мл) добавляют раствор KSCN (9,19 г, 94,5 ммолей). Через 16 ч. нерастворимый остаток
отфильтровывают и затем промывают метанолом. Объединенные фильтраты упаривают, получая твердое вещество, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (элюирующий градиент: от 5 до 7% MeOH: CHCl3). Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение (3,14 г).
Пример 45
Синтез 5-{3-метокси-1,2,4-тиадиазолил}карбамоил-изолейцилизоамиламида
Раствор 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола (1,0 г, 7,67 ммолей) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям к раствору трифосгена (0,837 г, 2,82 ммолей) и дипропилэтиламина (1,08 г, 8,35 ммолей) при 15oC и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор лейцилизоамиламида (1,53 г, 7,62 ммолей) в дихлорметане (15 мл) добавляют в течение 15 мин. Через 2 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют EtOAc (500 мл). Затем промывают его раствором сульфата аммония (10%, 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (1.5% MeOH: CHCl3), с образованием указанного в заголовке соединения (469 мг, выход 17%).
Синтез 5-{3-метокси-1,2,4-тиадиазолил}карбамоил-изолейцилизоамиламида
Раствор 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола (1,0 г, 7,67 ммолей) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям к раствору трифосгена (0,837 г, 2,82 ммолей) и дипропилэтиламина (1,08 г, 8,35 ммолей) при 15oC и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор лейцилизоамиламида (1,53 г, 7,62 ммолей) в дихлорметане (15 мл) добавляют в течение 15 мин. Через 2 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют EtOAc (500 мл). Затем промывают его раствором сульфата аммония (10%, 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (1.5% MeOH: CHCl3), с образованием указанного в заголовке соединения (469 мг, выход 17%).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,86 (d, J=6,55 Hz, 6H, 2CH3), 0,93 (dd, 6H, 2CH3), 1,34 (m, 2H), 1,53-1,73 (m, 4H, CH2 лейцила, CH2 изоамила), 3,17-3,33 (m, 2H, CH2NH), 4,10 (s, 3H, OCH3), 6,58 (t, J=5,4 Hz, 1H, NHCH2), 6,70 (d, J= 8,6 Hz, 1H, NHCH), 12,60 (br, s, 1H, NHCO). 13C ЯМР (CDCl3) δ: 178,1 , 171,7 , 166,0 , 153,9 , 56,6 , 52,7 , 41,9, 38,2, 38,0, 25,8, 24,7, 22,8, 22,4, 22,3, 22,2. ИК (KBr, см-1): 3359 (NH), 1701 (C=O), 1680, 1645, 1554. Т.пл. 169-172oC.
Пример 46
Синтез 5-{ бензилоксикарбонил-1-фенилаланил-1-аланиамидо} -3-метокси-1,2,4-тиадиазола
EDCI (300 мг, 1,62 ммолей) добавляют к раствору HOBt (131 мг, 0,97 ммолей) и карбобензилокси-L-фенилаланил-L-аланина (300 мг, 0,81 ммолей) в ДМФ (2 мл) при 0oC. Через 25 мин добавляют 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазол (140 мг, 1,05 ммолей) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь упаривают досуха и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая масло, которое подвергают хроматографии (10% MeOH:CH2Cl2), получая 90 мг твердого вещества. Твердое вещество далее очищают с помощью тонкослойной хроматографии (5% MeOH:CH2Cl2), получая 30 мг указанного в заголовке соединения.
Синтез 5-{ бензилоксикарбонил-1-фенилаланил-1-аланиамидо} -3-метокси-1,2,4-тиадиазола
EDCI (300 мг, 1,62 ммолей) добавляют к раствору HOBt (131 мг, 0,97 ммолей) и карбобензилокси-L-фенилаланил-L-аланина (300 мг, 0,81 ммолей) в ДМФ (2 мл) при 0oC. Через 25 мин добавляют 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазол (140 мг, 1,05 ммолей) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь упаривают досуха и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая масло, которое подвергают хроматографии (10% MeOH:CH2Cl2), получая 90 мг твердого вещества. Твердое вещество далее очищают с помощью тонкослойной хроматографии (5% MeOH:CH2Cl2), получая 30 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOD) δ: 1,42 (d, 3H, CH3), 2,80-2,95 (dd, 1H, CH2 фенила), 3,08-3,18 (dd, 1H, CH2 фенила), 3,99 (s, 3H, CH3O), 4,45 (dd, 1H, α-CH фенила), 4,58 (q, 1H, -CH ala), 5,05 (s, 2H, OCH2), 7,10-7,40 (m, 10H, ArH).
13C ЯМР (MeOD) δ: 177,3 (COCH3), 174,4 (CO), 174,2 (CO), 169,5 (CS), 158,3 (CO2), 138,2, 138,1, 130,4, 129,4, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,7, 67,7 (OCH2), 57,6 (CHCH2), 57,1 (CH3O), 39,0 (CH2CH), 17,2 (CH3CH).
Пример 47
Синтез N-[3-(4-метилпиперазинил-ил)-[1,2,4] тиадиазол-5-ил]-N-фенилбензамидин
5-Цианимино-4,5-дигидро-3,4-дифенил-1,2,4-дифенил-1,2,4- тиадиазол получают по методике H. Sonnenschein et al., Liebigs Ann. Chem., 1992, 287-289. 1-Метилпиперазин (0,152 мл, 1,375 ммолей) добавляют к раствору 5-цианимино-4,5-дигидро-3,4-дифенил- 1,2,4-тиадиазол (153 мг, 0,55 ммолей) в диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. С помощью ТСХ (35% EtOAc:гексан) определяют полноту завершения реакции. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из смеси дихлорметан:гексан (1:9). В результате получают 97 мг указанного в заголовке соединения, которое далее очищают с помощью колоночной хроматографии (10% MeOH:CH2Cl2).
Синтез N-[3-(4-метилпиперазинил-ил)-[1,2,4] тиадиазол-5-ил]-N-фенилбензамидин
5-Цианимино-4,5-дигидро-3,4-дифенил-1,2,4-дифенил-1,2,4- тиадиазол получают по методике H. Sonnenschein et al., Liebigs Ann. Chem., 1992, 287-289. 1-Метилпиперазин (0,152 мл, 1,375 ммолей) добавляют к раствору 5-цианимино-4,5-дигидро-3,4-дифенил- 1,2,4-тиадиазол (153 мг, 0,55 ммолей) в диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. С помощью ТСХ (35% EtOAc:гексан) определяют полноту завершения реакции. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из смеси дихлорметан:гексан (1:9). В результате получают 97 мг указанного в заголовке соединения, которое далее очищают с помощью колоночной хроматографии (10% MeOH:CH2Cl2).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,3 (s, 3H, OMe), 2,4 (m, 4H, 2CH2), 3,5 (m, 4H, 2CH2), 7,15-7,25 (m, 10H, ArH), 8,51 (s, 1H, NH). Т.пл. = 152,5-152,7oC.
Пример 48
Кислотная стабильность 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Для определения кислотной стабильности защищенного соединения, его растворяют в минимальном объеме метанола и полученный раствор добавляют к 6 молярному раствору хлористоводородной кислоты. Обнаружено, что это соединение очень стабильно в кислоте и полностью регенерируется после перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре. С другой стороны, омепразол подвергается полному разложению в течение нескольких минут при вышеуказанных условиях. 1,2,4-тиадиазольные производные превосходят омепразол как агент, непосредственно улавливающий тиол в кислой среде, так как они являются стабильными в кислоте.
Кислотная стабильность 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола
Для определения кислотной стабильности защищенного соединения, его растворяют в минимальном объеме метанола и полученный раствор добавляют к 6 молярному раствору хлористоводородной кислоты. Обнаружено, что это соединение очень стабильно в кислоте и полностью регенерируется после перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре. С другой стороны, омепразол подвергается полному разложению в течение нескольких минут при вышеуказанных условиях. 1,2,4-тиадиазольные производные превосходят омепразол как агент, непосредственно улавливающий тиол в кислой среде, так как они являются стабильными в кислоте.
Пример 49
Реакция 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] - 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а)бензимидазола с 3-меркаптопропионовой кислотой
К суспензии 250 мг 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 125 мл метанола и 38 мл 0,1 М соляной кислоте добавляют 161 мкл 3-меркаптопропионовой кислоты. После полного разложения исходного вещества смесь нейтрализуют до pH 6 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат высушивают безводным сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, получая 93 мг 2-имино-2-(2-меркапто-1-бензимидазолил)-1-(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)этанона, 65 мг 2-меркаптобензимидазола и 61 мг метил 2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-2-оксоацетата. 2-имино-2-(2-меркапто-1-бензимидазолил)-1-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)етанон: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 10,55 (br s, 1H, NH или SH), 10,35 (br, s, 1H, NH или SH), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,80 (s, 1H, H6 пиридила), 7,35 - 7,20 (m, 2H, 2 х ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 2,60 (s, 3H, ArCH3), 2,15 (s, 3H, ArCH3) ppm; ИК (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004, 746 см-1; MS (электроспрей) m/z 341 (MH+), 191 (МH+ - 2-меркаптобензимидазол). 2-Меркаптобензимидазол: это вещество идентично аутентичному, полученному от Aldrich Chemical Co., что обнаружено с помощью 1H ЯМР, ИК и ТСХ. Метил 2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-2-оксоацетат: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,65 (s, 3H, ArCH3), 2,4 (s, 3H, ArCH3) ppm; ИК (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740 см-1; MC m/z 224 (M++H), 164(M+-CO2Me), 136 (М+-CO2Me-CO).
Реакция 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] - 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а)бензимидазола с 3-меркаптопропионовой кислотой
К суспензии 250 мг 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 125 мл метанола и 38 мл 0,1 М соляной кислоте добавляют 161 мкл 3-меркаптопропионовой кислоты. После полного разложения исходного вещества смесь нейтрализуют до pH 6 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат высушивают безводным сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, получая 93 мг 2-имино-2-(2-меркапто-1-бензимидазолил)-1-(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)этанона, 65 мг 2-меркаптобензимидазола и 61 мг метил 2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-2-оксоацетата. 2-имино-2-(2-меркапто-1-бензимидазолил)-1-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)етанон: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 10,55 (br s, 1H, NH или SH), 10,35 (br, s, 1H, NH или SH), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,80 (s, 1H, H6 пиридила), 7,35 - 7,20 (m, 2H, 2 х ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 2,60 (s, 3H, ArCH3), 2,15 (s, 3H, ArCH3) ppm; ИК (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004, 746 см-1; MS (электроспрей) m/z 341 (MH+), 191 (МH+ - 2-меркаптобензимидазол). 2-Меркаптобензимидазол: это вещество идентично аутентичному, полученному от Aldrich Chemical Co., что обнаружено с помощью 1H ЯМР, ИК и ТСХ. Метил 2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-2-оксоацетат: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,65 (s, 3H, ArCH3), 2,4 (s, 3H, ArCH3) ppm; ИК (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740 см-1; MC m/z 224 (M++H), 164(M+-CO2Me), 136 (М+-CO2Me-CO).
Пример 50
Реакция 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К раствору 23 мг 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 360 мкл фенетилмеркаптана через 1 мин реакция завершается. Растворитель упаривают неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая 15 мг N',N'-диметил-2-меркапто-1-бензимидазолиламидина.
Реакция 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К раствору 23 мг 3-(диметиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 360 мкл фенетилмеркаптана через 1 мин реакция завершается. Растворитель упаривают неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая 15 мг N',N'-диметил-2-меркапто-1-бензимидазолиламидина.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,3-7,0 (m, 4H, 4•ArH), 3,35 (br, s, 2H, NH, SH), 2,88 (s, 6H, 2 • NCH3) ppm; ИК (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407, 1319 см-1, MC m/z 220 (M+), 150 (M+-Me2NC=NH).
Пример 51
Реакция 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 500 мг 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 50 мл метанола добавляют 790 мкл фенетилмеркаптан. Твердое вещество быстро растворяется. После завершения реакции растворитель упаривают и остаток очищают методом хроматографии, получая 296 мг 2-меркапто-1-бензимидазолкарбонитрила.
Реакция 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 500 мг 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 50 мл метанола добавляют 790 мкл фенетилмеркаптан. Твердое вещество быстро растворяется. После завершения реакции растворитель упаривают и остаток очищают методом хроматографии, получая 296 мг 2-меркапто-1-бензимидазолкарбонитрила.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,85 (br, s, 1H, SH), 7,5 - 7,2 (m, 4H, 4 • ArH) ppm; ИК (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189, 752 см-1; MC m/z 175 (M+), 150 (M+-CN).
Пример 52
Реакция 3-метокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К раствору 23 мг 3-метокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 376 мкл фенетилмеркаптана. Реакция завершается через 1 мин. Метил 2-меркапто-1-бензимидазолкарбоксиимидат идентифицирован как главный продукт реакции.
Реакция 3-метокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К раствору 23 мг 3-метокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 376 мкл фенетилмеркаптана. Реакция завершается через 1 мин. Метил 2-меркапто-1-бензимидазолкарбоксиимидат идентифицирован как главный продукт реакции.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,45 (br, s, 1H, SH or NH), 9,8 (s, 1H, NH or SH), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 - 7,2 (m, 3H, 3•ArH), 3,95 (s, 3H, OCH3) ppm; ИК (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193, 735 см-1; MC m/z = 207 (M+), 150 (M+ - MeOC-NH).
Пример 53
Реакция 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 26 мг 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 31 мкл фенетилмеркаптана. Субстрат подвергается полному превращению в 2-меркаптобензимидазол, что обнаружено при сравнении с аутентичным образцом 2-меркаптобензимидазола, полученного от Aldrich Chemical Co.
Реакция 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 26 мг 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 31 мкл фенетилмеркаптана. Субстрат подвергается полному превращению в 2-меркаптобензимидазол, что обнаружено при сравнении с аутентичным образцом 2-меркаптобензимидазола, полученного от Aldrich Chemical Co.
Пример 54
Реакция 3-[гидрокси(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 25 мг 3-[гидрокси(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 250 мкл фенетилмеркаптана. Субстрат подвергается полному превращению в 2-меркаптобензимидазол, что обнаружено при сравнении с аутентичным образцом 2-меркаптобензимидазола, полученного от Aldrich Chemical Co.
Реакция 3-[гидрокси(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 25 мг 3-[гидрокси(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)метил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 250 мкл фенетилмеркаптана. Субстрат подвергается полному превращению в 2-меркаптобензимидазол, что обнаружено при сравнении с аутентичным образцом 2-меркаптобензимидазола, полученного от Aldrich Chemical Co.
Пример 55
Реакция 3-[(4-метилфенил)сулфонил]-1,2,4-тиадиазоло14,5- а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 31 мг 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 313 мкл фенетилмеркаптана. Субстрат подвергается полному превращению в 2-меркаптобензимидазол, что обнаружено при сравнении с аутентичным образцом 2-меркаптобензимидазола, полученного от Aldrich Chemical Co.
Реакция 3-[(4-метилфенил)сулфонил]-1,2,4-тиадиазоло14,5- а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
К суспензии 31 мг 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола в 10 мл метанола добавляют 313 мкл фенетилмеркаптана. Субстрат подвергается полному превращению в 2-меркаптобензимидазол, что обнаружено при сравнении с аутентичным образцом 2-меркаптобензимидазола, полученного от Aldrich Chemical Co.
Пример 56
Реакция 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола с фенетилмеркаптаном
К раствору 250 мг 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола в 10 мл метанола добавляют 1,3 мл фенетилмеркаптана. После завершения реакции растворитель упаривают. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая 236 мг 3-карбамоилизомочевины. Структура этого соединения подтверждена методом рентгеновской кристаллографии:
1H ЯМР (CDCl3) δ: 10 (br s, 1H, NH), 6,55 (br, d, 2H, NH2, 5,55 (br, s, 1H, NH), 3,75 (s, 3H, OCH3) ppm (в растворе это соединение может существовать в виде двух таутомерных форм 1-тиокарбамоилизомочевины, с образованием 1 NH2 и 2 NH в спектре ЯМР; ИК (KBr): 3420, 3282, 3266, 3169, 1626, 1601, 1519, 1465, 1411, 1380, 1098 см-1; MC m/z 133 (M+), 117 (М+ - NH2), 100 (М+-SH).
Реакция 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола с фенетилмеркаптаном
К раствору 250 мг 5-амино-3-метокси-1,2,4-тиадиазола в 10 мл метанола добавляют 1,3 мл фенетилмеркаптана. После завершения реакции растворитель упаривают. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая 236 мг 3-карбамоилизомочевины. Структура этого соединения подтверждена методом рентгеновской кристаллографии:
1H ЯМР (CDCl3) δ: 10 (br s, 1H, NH), 6,55 (br, d, 2H, NH2, 5,55 (br, s, 1H, NH), 3,75 (s, 3H, OCH3) ppm (в растворе это соединение может существовать в виде двух таутомерных форм 1-тиокарбамоилизомочевины, с образованием 1 NH2 и 2 NH в спектре ЯМР; ИК (KBr): 3420, 3282, 3266, 3169, 1626, 1601, 1519, 1465, 1411, 1380, 1098 см-1; MC m/z 133 (M+), 117 (М+ - NH2), 100 (М+-SH).
Пример 57
Реакция 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] - 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
Фенетилмеркаптан (120 мкл, 0,90 ммолей) добавляют к суспензии 3-[(4-4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (300 мг, 0,887 ммолей) в метаноле (150 мл) и 0,1 М соляной кислоте (38 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 51 ч, ее нейтрализуют до pH 6 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Неочищенное вещество очищают методом хроматографии (элюирующий градиент: от 10% EtOAc: гексан до 30% EtOAc:гексан), получая 110 мг дифенетил дисульфида (92% выход по фенетилмеркаптану), 63 мг метилового эфира 2-оксо-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)уксусной кислоты (37,6% выход по израсходованному соединению, указанному в заголовке, 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолу), 44 мг 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол (14,6% регенерированного исходного вещества) и 2-меркаптобензимидазол (46 мг, 40% выход по указанному в заголовке соединения 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола).
Реакция 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] - 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с фенетилмеркаптаном
Фенетилмеркаптан (120 мкл, 0,90 ммолей) добавляют к суспензии 3-[(4-4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (300 мг, 0,887 ммолей) в метаноле (150 мл) и 0,1 М соляной кислоте (38 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 51 ч, ее нейтрализуют до pH 6 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Неочищенное вещество очищают методом хроматографии (элюирующий градиент: от 10% EtOAc: гексан до 30% EtOAc:гексан), получая 110 мг дифенетил дисульфида (92% выход по фенетилмеркаптану), 63 мг метилового эфира 2-оксо-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)уксусной кислоты (37,6% выход по израсходованному соединению, указанному в заголовке, 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолу), 44 мг 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол (14,6% регенерированного исходного вещества) и 2-меркаптобензимидазол (46 мг, 40% выход по указанному в заголовке соединения 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола).
Метил 2-оксо-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)ацетат:
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,65 (s, 3H, ArCH3), 2,4(s, 3H, ArCH3) ppm; ИК(KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1205, 1120, 1004, 740 см-1; MC m/z 224 (M+ + H), 164 (M+ - CO2Me), 136 (М+ - CO2Me - CO). 2-Меркаптобензимидазол: методами 1H ЯМР, ИК и ТСХ установлено, что вещество идентично аутентичному образцу, полученному от Aldirich Chemical Co. Дифенетилдисульфид: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 (m, 8H, 2CH2CH2), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH). 13C ЯМР (CDCl3): 35,79, 40,27, 126,46, 128,57, 128,67, 140,08.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,65 (s, 3H, ArCH3), 2,4(s, 3H, ArCH3) ppm; ИК(KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1205, 1120, 1004, 740 см-1; MC m/z 224 (M+ + H), 164 (M+ - CO2Me), 136 (М+ - CO2Me - CO). 2-Меркаптобензимидазол: методами 1H ЯМР, ИК и ТСХ установлено, что вещество идентично аутентичному образцу, полученному от Aldirich Chemical Co. Дифенетилдисульфид: 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,03 (m, 8H, 2CH2CH2), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH). 13C ЯМР (CDCl3): 35,79, 40,27, 126,46, 128,57, 128,67, 140,08.
Пример 58
Реакция 3-(4-метилпиперзинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с тиофенолом
Раствор дигидрохлорида 3-(4-метилпиперазинил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (1,494 г,. 4,31 ммолей) и тиофенола (1,43 мл, 12,94 ммолей) в метаноле (400 мл) и 1N HCl (120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Реакционную смесь упаривают, получая твердый остаток, который распределяют между эфиром (3 x 103 мл) и водой (20 мл). Эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 753 мг дифенилдисульфида (53,31% выход). Водный слой нейтрализуют путем добавления по каплям 2N NaOH при 0oC и затем экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл). Слой дихлорметан высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 1-[имино-(5-метил-пиперазине-1-ил)метил-1H-бензимидазоле-2-тиол в виде твердого вещества (1,13 г, 95,1% выход).
Реакция 3-(4-метилпиперзинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с тиофенолом
Раствор дигидрохлорида 3-(4-метилпиперазинил)-1,2,4- тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола (1,494 г,. 4,31 ммолей) и тиофенола (1,43 мл, 12,94 ммолей) в метаноле (400 мл) и 1N HCl (120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Реакционную смесь упаривают, получая твердый остаток, который распределяют между эфиром (3 x 103 мл) и водой (20 мл). Эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 753 мг дифенилдисульфида (53,31% выход). Водный слой нейтрализуют путем добавления по каплям 2N NaOH при 0oC и затем экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл). Слой дихлорметан высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 1-[имино-(5-метил-пиперазине-1-ил)метил-1H-бензимидазоле-2-тиол в виде твердого вещества (1,13 г, 95,1% выход).
1H ЯМР (DMSO): 2,19 (s, 3H, N-Me), 2,33 (br, s, 4H, 2CH2CH2-), 3,24 (br, s, 4H, 2CH2CH2-), 7,14-7,23 (m, 4H, ArH). 13C ЯМР (DMSO): 44,81, 45,11, 53,59, 109,52, 110,42, 123,09, 123,89, 131,47, 131,57, 149,34 (C=NH), 166,89 (CSH).
Пример 59
Реакция 3-бензоил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с тиофенолом
Раствор тиофенола (1,08 мл, 10,47 ммолей), 3-бензоил-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазола (975 мг, 3,49 ммолей) в метаноле (400 мл) и 1N растворе HCl (120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении для удаления метанола; водную смесь нейтрализуют до pH 7.0 раствором бикарбоната натрия и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество. Это вещество очищают путем колоночной хроматографии, получая следующие соединения: Дифенилдисульфид (700 мг твердого вещества; R1 = 0,69, 10% EtoAc: гексан), который идентичен дифенилдисулфиду от Aldrich Chemical согласно анализу ЯМР. 1H ЯМР (CDCl3): 7,3-7,35 (m, 2H, ArH), 7,35-7,45 (m, 4H, ArH), 7,63-7,68 (m, 4H, ArH). 13C ЯМР (CDCl3): 127,326, 127,703, 129,241, 137,219.
Реакция 3-бензоил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола с тиофенолом
Раствор тиофенола (1,08 мл, 10,47 ммолей), 3-бензоил-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазола (975 мг, 3,49 ммолей) в метаноле (400 мл) и 1N растворе HCl (120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении для удаления метанола; водную смесь нейтрализуют до pH 7.0 раствором бикарбоната натрия и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество. Это вещество очищают путем колоночной хроматографии, получая следующие соединения: Дифенилдисульфид (700 мг твердого вещества; R1 = 0,69, 10% EtoAc: гексан), который идентичен дифенилдисулфиду от Aldrich Chemical согласно анализу ЯМР. 1H ЯМР (CDCl3): 7,3-7,35 (m, 2H, ArH), 7,35-7,45 (m, 4H, ArH), 7,63-7,68 (m, 4H, ArH). 13C ЯМР (CDCl3): 127,326, 127,703, 129,241, 137,219.
2-меркаптобензимидазол (180 мг, 34,3% выход; R1 = 0.46,20% EtOAc:гексан), который идентичен 2-меркаптобензимидазолу от Aldrich Chemical согласно анализу ЯМР.
Метилбензилформиат (120 мг, 21% выход; R1=0,57, 20% EtOAc:гексан), который идентичен метилбензилформиату от Aldrich Chemical согласно анализу ЯМР. 1H ЯМР (CDCl3): 52,67, 128,86, 130,03, 132,44, 134,89, 164,01 (C=O), 185,98 (C=O). ИК: 1740, 1687, см-1.
Пример 60
Реакция производного 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с 2-меркаптоэтанолом. Определение значений t1/2
Рассчитанное количество производного 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (конечная сила раствора = 5•10-3М) и фенола (118 мг, конечная сила раствора = 5•10-3М) растворяют в метаноле (250 мл) в мерной колбе. 100 мл раствора переносят в чистую мерную колбу и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. 100 мкл 2-меркаптоэтанол (конечная сила раствора = 1,15•10-2М) добавляют в течение 60 сек с кончика иглы, введенной в раствор. Течение реакции контролируют с помощью HPLC (Hewlett Packard. Model 1100) с РЕ express 3,3 см, C18 колонкой и УФ-детектором, установленным на 254 нм. Вещество элюируют смесью 70% 50 мМ ацетата аммония; 30% ацетонитрила в качестве подвижной фазы. Завершение реакции в процентах рассчитывают следующим образом.
Реакция производного 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола с 2-меркаптоэтанолом. Определение значений t1/2
Рассчитанное количество производного 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола (конечная сила раствора = 5•10-3М) и фенола (118 мг, конечная сила раствора = 5•10-3М) растворяют в метаноле (250 мл) в мерной колбе. 100 мл раствора переносят в чистую мерную колбу и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. 100 мкл 2-меркаптоэтанол (конечная сила раствора = 1,15•10-2М) добавляют в течение 60 сек с кончика иглы, введенной в раствор. Течение реакции контролируют с помощью HPLC (Hewlett Packard. Model 1100) с РЕ express 3,3 см, C18 колонкой и УФ-детектором, установленным на 254 нм. Вещество элюируют смесью 70% 50 мМ ацетата аммония; 30% ацетонитрила в качестве подвижной фазы. Завершение реакции в процентах рассчитывают следующим образом.
В момент времени 0, 100% исходного вещества остается непрореагировавшим. В момент времени t, % процент непрореагировавшего исходного вещества = { hобразца/hвн.ст в мом. вр t} /{hобразца/hвн.ст в мом. вр 0}•100%. Строят график зависимости % непрореагировавшего исходного вещества от времени, t1/2 является временной точкой, соответствующей 50% непрореагировавшего исходного вещества. Реакцию трициклического 1,2,4-тиадиазола с меркаптоэтанолом проводят при pH 7.0
Группа Y - t1/2 при pH 7,0
MeO - 0,31 ч
Me2N - 1,5 ч
морфолин - 2,4 ч
4-метилпиперазинил - 6,7 ч
фенил - 45 ч
метил - 59 ч
2-пиридил - 134 ч
ацетил - 110 ч
морфолинометил - 98 ч
диметиламиноэтил - 64 ч
Пример 61
Влияние соединений формулы I на секрецию желудочной кислоты у крыс
Голодные, взрослые (140-240 г) самцы Sprague-Dawley крысы были отстранены за 24 часа от еды, но не от воды, и затем подвергались принудительному кормлению через зонд порциями от 1 мл до 1,5 мл общего объема, содержащими соединение формулы I (300 мкмоль/кг) в различные дни. Два часа спустя крысы были анестезированы комбинацией фенобарбитала и тиопентала, брюшная полость была вскрыта, пилорус был перевязан и установлены канюли в трахейные, желудочные и периферийные вены. Желудки промывали 10 мл 0,9% физ. раствором каждые 10 минут в течение 30 минут и желудочно-кишечные смывы собирали в контейнеры для определения базальной секреции кислоты. Выброс кислоты определен в каждом смыве с помощью обратного титрования до pH 7,0 с 0,02 М NaOH. Далее, 5 мл 8% пептонного бульона (pH 5,5) вводили в желудки, перемешивали и удаляли после каждых 10 минут в течение 2 часов. Выброс кислоты определен в каждом желудочном смыве, содержащем пептонный бульон, с помощью обратного титрования до pH 5,5 с 0,02 М NaOH.
Группа Y - t1/2 при pH 7,0
MeO - 0,31 ч
Me2N - 1,5 ч
морфолин - 2,4 ч
4-метилпиперазинил - 6,7 ч
фенил - 45 ч
метил - 59 ч
2-пиридил - 134 ч
ацетил - 110 ч
морфолинометил - 98 ч
диметиламиноэтил - 64 ч
Пример 61
Влияние соединений формулы I на секрецию желудочной кислоты у крыс
Голодные, взрослые (140-240 г) самцы Sprague-Dawley крысы были отстранены за 24 часа от еды, но не от воды, и затем подвергались принудительному кормлению через зонд порциями от 1 мл до 1,5 мл общего объема, содержащими соединение формулы I (300 мкмоль/кг) в различные дни. Два часа спустя крысы были анестезированы комбинацией фенобарбитала и тиопентала, брюшная полость была вскрыта, пилорус был перевязан и установлены канюли в трахейные, желудочные и периферийные вены. Желудки промывали 10 мл 0,9% физ. раствором каждые 10 минут в течение 30 минут и желудочно-кишечные смывы собирали в контейнеры для определения базальной секреции кислоты. Выброс кислоты определен в каждом смыве с помощью обратного титрования до pH 7,0 с 0,02 М NaOH. Далее, 5 мл 8% пептонного бульона (pH 5,5) вводили в желудки, перемешивали и удаляли после каждых 10 минут в течение 2 часов. Выброс кислоты определен в каждом желудочном смыве, содержащем пептонный бульон, с помощью обратного титрования до pH 5,5 с 0,02 М NaOH.
В контрольном эксперименте с плацебо (n = 6), выброс кислоты, стимулируемый 8% пептоном определяли при 160 ммоль/30 мин после 1 часа, в то время как у крыс, получивших 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол, наблюдали значительное (р<0,05) ингибирование стимулированной бульоном секреции кислоты при дозах 300 мкмоль/кг.
Пример 62
Влияние соединений формулы I на секрецию желудочной кислоты у крыс (Изучение дозовой зависимости)
Голодные, взрослые (140-240 г), самцы, Sprague-Dawley крысы были отстранены за 24 часа от еды, но не от воды, и затем подвергались принудительному кормлению через зонд порциями от 1 мл до 1,5 мл общего объема 4 различных доз (0,3, 3,30 и 300 мкмоль/кг) каждого соединения в различные дни. Два часа спустя крысы были анестезированы комбинацией фенобарбитала и тиопентала живот был вскрыт, пилорус был перевязан и установлены канюли в трахейные, желудочные и периферийные вены. Желудки промывали 10 мл 0,9% физ. раствором каждые 10 минут в течение 30 минут и желудочно-кишечные смывы собирали в контейнеры. Выброс кислоты определен в каждом смыве с помощью обратного титрования до pH 7,0 с 0,02 М NaOH. Далее, 5 мл 8% пептонного бульона (pH 5,5) вводили в желудки, перемешивали и удаляли после каждых 10 минут в течение 2 часов. Выброс кислоты определен в каждом смыве с помощью обратного титрования до pH 7,0 с 0,02 М NaOH. После измерения базального выброса кислоты по крайней мере в течение 30 минут, выброс кислоты далее измеряли в течение 2 часов внутривенного введения гистамина (5 мг/кг).
Влияние соединений формулы I на секрецию желудочной кислоты у крыс (Изучение дозовой зависимости)
Голодные, взрослые (140-240 г), самцы, Sprague-Dawley крысы были отстранены за 24 часа от еды, но не от воды, и затем подвергались принудительному кормлению через зонд порциями от 1 мл до 1,5 мл общего объема 4 различных доз (0,3, 3,30 и 300 мкмоль/кг) каждого соединения в различные дни. Два часа спустя крысы были анестезированы комбинацией фенобарбитала и тиопентала живот был вскрыт, пилорус был перевязан и установлены канюли в трахейные, желудочные и периферийные вены. Желудки промывали 10 мл 0,9% физ. раствором каждые 10 минут в течение 30 минут и желудочно-кишечные смывы собирали в контейнеры. Выброс кислоты определен в каждом смыве с помощью обратного титрования до pH 7,0 с 0,02 М NaOH. Далее, 5 мл 8% пептонного бульона (pH 5,5) вводили в желудки, перемешивали и удаляли после каждых 10 минут в течение 2 часов. Выброс кислоты определен в каждом смыве с помощью обратного титрования до pH 7,0 с 0,02 М NaOH. После измерения базального выброса кислоты по крайней мере в течение 30 минут, выброс кислоты далее измеряли в течение 2 часов внутривенного введения гистамина (5 мг/кг).
На фиг. 3 показан выброс желудочной кислоты (ммоль/мин) после применения плацебо и после введения 4 доз 7-метокси-3-[(4- метокси-3,5-диметил-2-пиридил) оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазола(0,3, 3, 30 и 300 мкмоль/кг) в анестезированных крысах.
7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол демонстрирует значительное (р меньше 0,05) ингибирование гистамин-стимулированной секреции кислоты при дозах 3, 30 и 300 мкмоль/кг)
Пример 63
In Vitro ингибирование секреции пищевой кислоты 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом дигидрохлоридом
Секреция кислоты измеряется косвенно по накоплению слабого основания 14C-аминопиридина в изолированных пищеварительных железах мышей. Пробу осуществляют в полипропиленовых пробирках типа Эппендорф, содержащих 0.5 мл ресуспендированных пищеварительных желез мышей. Кроме того, пробирки содержат тестируемое вещество, секретоген-стимулятор кислоты (например, гистамин, ди-бутирил цикло АМФ (цАМФ), карбохол) и 14C-аминопиридин. Реакцию останавливают центрифугированием суспензии желез в течение 5 минут при 1500 g. Осадок промывают экстенсивно и переваривается в течение ночи в 1 мл Протосола (Amersham). После нейтрализации уксусной кислотой и добавления сцинциляционной жидкости, радиоактивность считается в бета-счетчике (Beckman). Количество радиоактивности, захваченной в осадке, прямо соответствует количеству секрерированной кислоты. Каждая экспериментальная точка состоит из трех повторов. В каждом эксперименте независящее от энергии потребление было вычислено с 0,1 мМ динитрофенола и базальной кислотной секрецией в отсутствие стимуляторов кислоты. Эти значения были далее вычтены из соответствующих результатов с целью расчитать базальную или секретоген-стимулированную секрецию кислоты.
Пример 63
In Vitro ингибирование секреции пищевой кислоты 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом дигидрохлоридом
Секреция кислоты измеряется косвенно по накоплению слабого основания 14C-аминопиридина в изолированных пищеварительных железах мышей. Пробу осуществляют в полипропиленовых пробирках типа Эппендорф, содержащих 0.5 мл ресуспендированных пищеварительных желез мышей. Кроме того, пробирки содержат тестируемое вещество, секретоген-стимулятор кислоты (например, гистамин, ди-бутирил цикло АМФ (цАМФ), карбохол) и 14C-аминопиридин. Реакцию останавливают центрифугированием суспензии желез в течение 5 минут при 1500 g. Осадок промывают экстенсивно и переваривается в течение ночи в 1 мл Протосола (Amersham). После нейтрализации уксусной кислотой и добавления сцинциляционной жидкости, радиоактивность считается в бета-счетчике (Beckman). Количество радиоактивности, захваченной в осадке, прямо соответствует количеству секрерированной кислоты. Каждая экспериментальная точка состоит из трех повторов. В каждом эксперименте независящее от энергии потребление было вычислено с 0,1 мМ динитрофенола и базальной кислотной секрецией в отсутствие стимуляторов кислоты. Эти значения были далее вычтены из соответствующих результатов с целью расчитать базальную или секретоген-стимулированную секрецию кислоты.
Мышиные железы отвечают на различные известные секретогены пост-рецепторные медиаторы, но не на гастрин. Максимум стимуляции секреции кислоты достигается с 1 мМ цАМФ, 0.1 мМ гистамина, 0.1 мМ IВМХ, 10 мкМ карбохола, 10 мкМ форсколина, 10 мкМ кальциевого ионофора А 23187, 1 мкМ тапсигаргина. Каждый эксперимент был повторен несколько раз и все результаты были выражены в процентах от максимальной стимуляции. С целью сравнения потенциалов соединений, каждый эксперимент включал положительные контроли, используя омепразол для опосредованных пост-рецептор/цАМФ 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазолом дигидрохлоридом ответов и ранитидин, который ингибирует опосредованную гистамином секрецию кислоты.
3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол дигидрохлорид ингибировал цАМФ и гистамин-стимулированную секрецию кислоты при 100 мкМ. Используя вышеприведенную процедуру, величина ЕД50 для этого соединения была найдена 50 мкМ.
Пример 64
Ингибирование катепсина Б, катепсина Л и папаина 1,2,4-тиадиазолами и 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазольными производными: ферментативные пробы и кинетические эксперименты
Условия для вышеперечисленных экспериментов могут быть найдены в следующих ссылках: Menard R. et. al. Biochemistry 1990, 29, 6706-6713; Fox Т. et. al. Biochemistry 1992, 31, 12571-12576; Cannona E. et. al. Biochemistry 1996, 35, 8149-8157.
Ингибирование катепсина Б, катепсина Л и папаина 1,2,4-тиадиазолами и 1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазольными производными: ферментативные пробы и кинетические эксперименты
Условия для вышеперечисленных экспериментов могут быть найдены в следующих ссылках: Menard R. et. al. Biochemistry 1990, 29, 6706-6713; Fox Т. et. al. Biochemistry 1992, 31, 12571-12576; Cannona E. et. al. Biochemistry 1996, 35, 8149-8157.
Типичный эксперимент включал в себя подбор такой концентрации ингибитора, при которой максимальное ингибирование может быть достигнуто за время меньшее двух часов, при отслеживании полностью течения процесса (например, флуоресценция от времени) и анализе данных. Анализ давал два параметра: % ингибирования, когда достигается стационарное состояние и константа скорости, которая представляет скорость при которой это стационарное состояние достигается. Типично, ферментативная активность уменьшается во времени до тех пор пока не достигается максимальный уровень ингибирования (например, стационарное состояние), когда ферментативная активность остается постоянной. С того момента, как значительные уровни активности могут быть еще зарегистрированы при стационарном состоянии (напр. ингибирование не полное), данные описываются уравнением (1), которое обычно используется для медленно-связывающихся обратимых ингибиторов.
% ингибирования = (1-vi/v0)•100 (2)
В этом уравнении [Р] представляет собой концентрацию продукта (полученную из флуоресцентных данных), kabs является константой скорости первого порядка достижения стационарного состояния, v0 является начальной скоростью, которая соответствует скорости в отсутствие ингибитора, и vi является скоростью ингибированного фермента при стационарном состоянии. Процент ингибирования получен при использовании уравнения (2), где скорость, измеренная в отсутствие ингибитора, используется как v0. Пример простого механизма для такого процесса дается ниже:
Для этого механизма величина kabs, определенная экспериментально, будет соответствовать:
kobs = kon • [inh] + koff
Величина kabs варьирует с концентрацией ингибитора. Часто koff много медленнее, чем koh • [inh] и kobs может быть использовано для аппроксимации kon. Этот подход применяется в данном исследовании и результаты показаны ниже:
3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a] бензимидазол катепсин Л: 98% ингибирования при 200 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 24М-1 сек-1.
катепсин Б: 68% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 19 М-1сек-1.
папаин 99% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 28 М-1сек-1.
1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3-ил карбоксильная кислота натриевая соль катепсин Л: 98% ингибирования при 50 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 184 М-1 сек-1
катепсин Б: 85% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 34 М-1 сек-1.
[ингибитора]; kobs/[inh] = 184 М-1 сек-1
катепсин Б: 85% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 34 М-1 сек-1.
папаин 99.6% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 131 М-1 сек-1.
3-[2-пиридилкарбонил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол
катепсин Л: 99% ингибирования при 200 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 68 М-1 сек-1.
катепсин Л: 99% ингибирования при 200 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 68 М-1 сек-1.
катепсин Б: 58% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 15 М-1сек-1.
папаин 79% ингибирования при 1 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 2479 М-1 сек-1.
3-[N-морфолинометил]-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазол
катепсин Л: 80% ингибирования при 200 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 7 М-1 сек-1.
катепсин Л: 80% ингибирования при 200 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 7 М-1 сек-1.
катепсин Б: 60% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 8 М-1сек-1.
папаин 92% ингибирования при 200 мкМ [ингибитора] ; kobs/[inh] = 7 М-1сек-1.
1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазол-3-ил-L-пролин метиловый эфир
катепсин Л: 99% ингибирования при 10 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 1050 М-1сек-1.
катепсин Л: 99% ингибирования при 10 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 1050 М-1сек-1.
катепсин Б: 88% ингибирования при 10 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 626 М-1 сек-1.
папаин 97% ингибирования при 0,26 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 356 М-1сек-1.
3-[2-(N-морфолино)этокси]-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазол
катепсин Л: 99% ингибирования при 25 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 356 М-1 сек-1.
катепсин Л: 99% ингибирования при 25 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 356 М-1 сек-1.
катепсин Б: 91% ингибирования при 50 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 107 М-1сек-1.
папаин 99.6% ингибирования при 0.66 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 5560 М-1сек-1.
{1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол-3-ил}-карбонил-L-лейцил изоамиламид
катепсин Л: 93% ингибирования при 5 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 307 М-1 сек-1.
катепсин Л: 93% ингибирования при 5 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 307 М-1 сек-1.
папаин 95% ингибирования при 5 мкМ [ингибитора] ; kobs/[inh] = 500 М-1сек-1.
5-{3-метокси-1,2,4-тиадиазолил}-карбомаил-изолейцил изоамиламид
катепсин Л: 99% ингибирования при 5 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 3482 М-1сек-1.
катепсин Л: 99% ингибирования при 5 мкМ
[ингибитора]; kobs/[inh] = 3482 М-1сек-1.
катепсин Б: 56% ингибирования при 5 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 1062 М-1сек-1.
папаин 97% ингибирования при 1 мкМ [ингибитора]; kobs/[inh] = 3896 М-1 сек-1.
Пример 65
Кристаллографическое определение комплекса фермента с ингибитором для 5-{ 3-метокси-1,2,4-тиадиазолил}- карбомаил-изолейцил изоамиламида (Т11АА) с папаином и актинидин: Т11АА/папаиновый комплекс и Т11АА/актинидиновый комплекс
Очищенный папаин был получен коммерчески, а оцищенный актинидин был получен водной экстракцией гомогенизированных киви, с последующим фракционированием сульфатом аммония и ион-обменной DEAE-хроматографии. Актинидин/Т11АА и папаин/Т11АА реакции проводились по одинаковому протоколу. Меркаптопротеины были выделены бета-меркаптоэтанол-активированной аффинной хроматографией на ртуть-агарозе. Белки были элюированы как ртутные производные. Ртуть-меркапто-протеины, 0.1% вес/объем, были инкубированы с 8 кратным молярным избытком Т11АА и ЭДТА при pH 7,5. Папаил/Т11АА был перерастворен при 2,5% вес/объем в 67% 2:1 метанол/этанол, 76 мМ NaCl, и 1 мМ А100-73.
Кристаллографическое определение комплекса фермента с ингибитором для 5-{ 3-метокси-1,2,4-тиадиазолил}- карбомаил-изолейцил изоамиламида (Т11АА) с папаином и актинидин: Т11АА/папаиновый комплекс и Т11АА/актинидиновый комплекс
Очищенный папаин был получен коммерчески, а оцищенный актинидин был получен водной экстракцией гомогенизированных киви, с последующим фракционированием сульфатом аммония и ион-обменной DEAE-хроматографии. Актинидин/Т11АА и папаин/Т11АА реакции проводились по одинаковому протоколу. Меркаптопротеины были выделены бета-меркаптоэтанол-активированной аффинной хроматографией на ртуть-агарозе. Белки были элюированы как ртутные производные. Ртуть-меркапто-протеины, 0.1% вес/объем, были инкубированы с 8 кратным молярным избытком Т11АА и ЭДТА при pH 7,5. Папаил/Т11АА был перерастворен при 2,5% вес/объем в 67% 2:1 метанол/этанол, 76 мМ NaCl, и 1 мМ А100-73.
Кристаллы папаин Т11АА были выращены методом испаряющей диффузии сидячей капли. Аликвота папаин Т11АА были инкубированы над резервуаром, содержащим 67% 2:1 метанол/этанол и 0.1 М этаноламиновый буфер, pH 9.3 при 23oC. Большие одиночные кристаллы выросли в течение с 4 до 6 недель.
Актинидин/Т11АА комплекс был перерастворен при 0.5% вес/объем в 20 мМ MES буфере, pH 6.0 и 0.5 мМ Т11АА. Актинидин Т11АА кристаллы были выращены по методу испарения висячей капли. 1:1 смесь актинидин Т11АА раствор в резервуаре, содержащий 20 мМ MES буфер, pH 6.0 и 1.4 М сульфата аммония, были инкубированы над емкостью при 4oC. Большие одиночные кристаллы выросли в течение с 7 до 10 дней.
Кристаллы были помещены в покрытые воском капилярные трубки, содержащие маточный раствор. Данные были собраны на Siemens Multi-wire детекторе, смонтированном на Ridaku RU200 X-ray генераторе. Три группы данных были получены на одном папаин/Т11АА кристалле и две группы данных были получены на двух актинидин Т11АА кристаллах. XDS было использовано для уменьшения данных и соответствующие группы данных были нормированы вместе. Белковые кристаллы имели следующие размеры;
Для папаин/Т11АА : a = 42,9А, b = 49,9А, c = 95,7А, =b= = 90.
Для папаин/Т11АА : a = 42,9А, b = 49,9А, c = 95,7А, =b= = 90.
Для актинидин/Т11АА: a = 3,9А, b = 77,9А, c = 81,4А, =b= = 90.
Оба кристалла группу размера P212121. Для папаин/Т11АА нормированная группа данных полностью соответствовала разрешению в 2,2А (60% структуры для разрешения 2,0А) с общим Rsym = 8,8%. Нормированная группа данных для актинидин/Т11АА полностью соответствовала разрешению в 2,7А с общим Rsym = 10%. XPLOR использован для структурных уточнений. 65 молекул воды были смоделированы в папаин Т11АА структуре. Для папаин Т11АА, Rcryct = 18,4% и Rfree = 20,4%. Для актинидин Т11АА, Rcryst = 20,5% и Rfree = 24,4%.
Карты электронной плотности для папаин/Т11АА и актинидин Т11АА комплексов показывают пространную электронную плотность, располагающуюся в районе их соответствующих каталитических цистеиновых остатков (цис25). Это демонстрирует, что Т11АА реагирует ковалентно с папаином и актинидином с образованием комплексов белок/ингибитор. Т11АА был полностью смоделирован в активном центре папаина, тогда как частичная модель Т11АА была полностью смоделирована в активном центре папаина, тогда как частичная модель Т11АА в активном центре актинидина была получена.
Кинетические данные показали полное ингибирование ферментативной активности в образце актинидин Т11АА и в заново растворенных кристаллах актинидин Т11АА.
Пример 66
Ингибиторная проба пищевой АТФазы
Использованный фермент являлся свинной H+/K+-АТФазой (Sachs, et al. J. Biol. Chem. 251:7690-7698, 1976). Используется модифицированная процедура по Yoda A. and HokinL.E., Biochem. Res. Commun., 1970, 800-884. Измеряется калий-стимулированный гидролиз АТФ при использовании пищеварительных везикул свиньи, приготовленных с целью обогащения H+/K+-АТФазой.
Ингибиторная проба пищевой АТФазы
Использованный фермент являлся свинной H+/K+-АТФазой (Sachs, et al. J. Biol. Chem. 251:7690-7698, 1976). Используется модифицированная процедура по Yoda A. and HokinL.E., Biochem. Res. Commun., 1970, 800-884. Измеряется калий-стимулированный гидролиз АТФ при использовании пищеварительных везикул свиньи, приготовленных с целью обогащения H+/K+-АТФазой.
Различия активности в присутствии Mg2+ и в присутствии Mg2+ и K+ взято как ферментативная активность. К+ ионофор нигерицин также присутствовал в (+) К+ инкубационной смеси, чтобы обеспечить избыток K+ внутри везикул. Гидролизная активность измеряется количественно по комплексу с фосфомолибдатом. Этот комплекс имеет максимум оптической плотности при 320 нм. Оприческая плотность многих препаратов, используемых для ингибирования H+/K+-АТФазы перекрывает эту длину волны. Таким образом, была использована модификация анализа по Фиске-Субароу, в которой применяется восстановитель (1-амино-2-нафтол-4-сульфоновая кислота плюс сульфит натрия). Это сдвигает оптическую плотность с 320 нм для окисленной формы фосфомолибдатного комплекса до 600-700 нм. Эта модификация дает преимущество в автоматическом режиме, когда проводится анализ многих образцов одновременно. В этой модификации оптическая плотность проб регистрируется при 700 нм.
Базальный уровень Mg++ был определен в среде с 2 мл MgCl2, когда 2 мМ Na2ATP, 40 мМ ПИПЕС-ТРИС, pH 6, 10 20 мМ KCl и 10 мкг/мл нигерицина были добавлены, чтобы определить объем К+-зависимой стимуляции. Тестируемые соединения или плацебо далее были добавлены. Фермент (10 мкг/мл) далее был добавлен для инициации реакции. Конечный объем пробы составлял 200 мкл. Протокол для этих анализов приведен в табл. 1.
Чтобы уменьшить число добавок, растворы солей и вода могут быть скомбинированы в одной добавке. Дополнительное уменьшение числа добавок может быть достигнуто используя фермент с нигерицином (конечная концентрация после добавления фермента 10 мкг/мл). АТР должен быть помещен на ледяную баню на дистиллированной воде сразу после добавления. Фермент должен быть оттаян и разведен непосредственно перед добавлением.
Нулевые пробы (контроль по воде) и стандарты фосфата (200 мкл) добавлены для соответствующих стандартов: 0.005, 0.01, 0,25, 0,050, 0,075, 0,1...0,5 мМ. Порядок добавок в основном следовал протоколу, приведенному выше. Кроме того, может быть более предпочтительно добавлять либо фермент перед АТФ, если это важно для времени прединкубации с тестируемыми соединениями. Время добавления последнего реагента используется для обеспечения стандартного времени анализа.
Реакция проводилась в интервале от 30 минут до одного часа. Реакция останавливалась добавлением 50 мкл раствора, приготовленного добавлением 4 объемов 2,5 М серной кислоты плюс один объем 1,25% (вес/объем) реагента Фиске-Субарроу. Окраска развивалась при комнатной температуре в течение 10 минут и регистрировалась оптическая плотность при 700 нм. В случае, когда возникал белый преципитат, чистые супернатанты (после перемешивания и отстаивания) могли быть использованы для определения ферментативной активности.
3-[4-метилпиперазинил] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазол EC50=2•10-6 М.
3-[пиперазинил]-1,2,4-тиадиазоло [4,5-а]бензимидазол EC50 = 1•10-6 М.
3-[N-морфолинометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол EC50 =2•10-7 М.
3-[2-(N-морфолино)этиламино] -1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазол EC50 = 2•10-7 М.
Краткое содержание результатов исследований биологической активности и токсичности
Пример 67
Однократное изучение дозовой зависимости для оценки влияния соединений формулы I при пероральном введении на секрецию желудочной кислоты у крыс
Цель данного исследования состояла в установлении антисекреторного действия экспериментальных соединений по сравнению с Омепразолом. Омепразол представляет собой ингибитор протонного насоса и антисекреторный лекарственный препарат для лечения язвы.
Пример 67
Однократное изучение дозовой зависимости для оценки влияния соединений формулы I при пероральном введении на секрецию желудочной кислоты у крыс
Цель данного исследования состояла в установлении антисекреторного действия экспериментальных соединений по сравнению с Омепразолом. Омепразол представляет собой ингибитор протонного насоса и антисекреторный лекарственный препарат для лечения язвы.
Группа крыс-альбиносов линии Sprague-Dawley была получена от Асе Animals, Inc., Boyertown, PA. Животных поместили по одному во взвешенные клетки из нержавеющей стали с ячеистыми полами. Бумагу для сбора мусора помещали на дно клеток и меняли по меньшей мере трижды за неделю. Температуру в комнате с животными контролировали и цикл свет/темнота составлял 12 часов. Животным давали корм Purina Rodent Chow #5012 и снабжали фильтрованной водопроводной водой ad libitum с помощью автоматической системы распределения воды.
После периода адаптации длительностью в 8 дней группу животных подвергали голоданию в течение приблизительно 24 часов путем удаления пищи из их клеток. После периода голодания для тестирования отбирают самцов крыс, исходя из состояния здоровья и массы тела.
Индивидуальные дозы рассчитывали, исходя из массы тела после периода голодания. Тестовые или контрольные изделия вводили каждому животному путем пероральной интубации с использованием иглы с шарообразным наконечником из нержавеющей стали, присоединенной к соответствующему шприцу. Концентрацию тестового изделия и/или контрольного изделия подбирали таким образом, что каждое животное получало 10 мл/кг тестовой смеси или карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ).
Через два часа после введения соответствующего препарата всех животных анестезировали короткодействующим анестетиком общего действия (Methchexital Sodium). Абдоминальную область фиксировали зажимами, делали срединный разрез и экспонировали дуоденальную область желудка. Шовную лигатуру помещали вокруг пилоруса и плотно завязывали. Разрез зашивали и животное возвращали в его клетку без доступа к пище или воде.
Всех крыс подвергали эвтаназии примерно через два часа после перевязки пилоруса, используя избыточную дозу пентобарбитала натрия. Зашивали пищевод и неповрежденный желудок удаляли и вскрывали вдоль линии с наибольшей кривизной. Содержимое желудков собирали в пластиковую чашку и переносили в коническую пробирку объемом 15 мл. Содержимое желудков центрифугировали в течение приблизительно десяти минут.
Центрифугированный супернатант декантировали и отмеряли объем, составляющий как минимум десятую часть миллилитра. Образец супернатанта объемом 1,0 мл переносили пипеткой в 4,0 мл дистиллированной воды и титровали 0,1 N гидроксида натрия до pH 7,0. Если объем супернатанта находился между 0,5 и 1,0 мл, то 0,5 мл образца переносили в 2,0 мл дистиллированной воды и титровали. Кислотность определяли титрованием и рассчитывали общий выход кислоты (см, табл. 2).
Все соединения, прошедшие тестирование показали антисекреторную активность, приводящую к ингибированию общего выхода кислоты, при пероральном введении с дозировкой 8 мг/кг. В данном исследовании омепразол (известный противоязвенный препарат) применяли как стандарт для сравнения.
Пример 68
Изучение дозовой зависимости для оценки влияния соединений формулы I при пероральном введении на секрецию желудочной кислоты у крыс (фиг. 4)
Цель данного исследования состояла в установлении антисекреторного действия пяти экспериментальных соединений.
Изучение дозовой зависимости для оценки влияния соединений формулы I при пероральном введении на секрецию желудочной кислоты у крыс (фиг. 4)
Цель данного исследования состояла в установлении антисекреторного действия пяти экспериментальных соединений.
Группа крыс-альбиносов линии Sprague-Dawley была получена от Асе Animals, Inc. , Boyertown, PA. Животных поместили по одному во взвешенные клетки из нержавеющей стали с ячеистыми полами. Бумагу для сбора мусора помещали на дно клеток и меняли по меньшей мере трижды за неделю. Температуру в комнате с животными контролировали и цикл свет/темнота составлял 12 часов. Животным давали корм Purina Rodent Chow #5012 и снабжали фильтрованной водопроводной водой ad libitum с помощью автоматической системы распределения воды. После периода адаптации длительностью в 7 дней 212 животных подвергали голоданию в течение приблизительно 24 часов путем удаления пищи из их клеток. После периода голодания для тестирования отбирают самцов крыс, исходя из состояния здоровья и массы тела.
Индивидуальные дозы рассчитывали, исходя из массы тела после периода голодания. Тестовые изделия и пантопразол готовили в виде растворов в 0,9% нормальном физиологическом растворе. Концентрацию тестового изделия и/или контрольного изделия подбирали таким образом, что каждое животное получало 1 мл/кг тестовой смеси или контрольной смеси.
Через три часа после введения соответствующего препарата всех животных анестезировали короткодействующим анестетиком общего действия (эфиром). Абдоминальную область фиксировали зажимами, делали срединный разрез и экспонировали дуоденальную область желудка. Шовную лигатуру помещали вокруг пилоруса и плотно завязывали. Разрез зашивали и животное возвращали в его клетку без доступа к пище или воде. Всех крыс подвергали эвтаназии примерно через три часа после перевязки пилоруса, используя избыточную дозу пентобарбитала натрия. Зашивали пищевод и неповрежденный желудок удаляли и вскрывали вдоль линии с наибольшей кривизной. Содержимое желудков собирали в пластиковую чашку и переносили в коническую пробирку объемом 15 мл. Содержимое желудков центрифугировали в течение приблизительно десяти минут. Центрифугированный супернатант декантировали и отмеряли объем, составляющий как минимум десятую часть миллилитра. Образец супернатанта объемом 1,0 мл переносили пипеткой в 4,0 мл дистиллированной воды и титровали 0,01 N гидроксида натрия до pH 7,0. Если объем супернатанта находился между 0,5 и 1,0 мл, то 0,5 мл образца переносили в 2,0 мл дистиллированной воды и титровали. Кислотность определяли титрованием и рассчитывали общий выход кислоты.
Пример 69
Изучение дозовой зависимости для оценки секреции желудочной кислоты у крыс (фиг. 5)
Цель данного исследования состояла в установлении антисекреторного действия шести экспериментальных соединений по сравнению с омепразолом.
Изучение дозовой зависимости для оценки секреции желудочной кислоты у крыс (фиг. 5)
Цель данного исследования состояла в установлении антисекреторного действия шести экспериментальных соединений по сравнению с омепразолом.
Группа крыс-альбиносов линии Sprague-Dawley была получена от Асе Animals, Inc., Boyertown, PA. Животных поместили по одному во взвешенные клетки из нержавеющей стали с ячеистыми полами. Бумагу для сбора мусора помещали на дно клеток и меняли по меньшей мере трижды за неделю. Температуру в комнате с животными контролировали и цикл свет/темнота составлял 12 часов. Животным давали корм Purina Rodent Chow # 5012 и снабжали фильтрованной водопроводной водой ad libibum с помощью автоматической системы распределения воды.
После периода адаптации длительностью в 7 дней 180 животных подвергали голоданию в течение приблизительно 24 часов путем удаления пищи из их клеток. После периода голодания для тестирования отбирают 178 самцов крыс, исходя из состояния здоровья и массы тела.
Индивидуальные дозы рассчитывали, исходя из массы тела после периода голодания. Тестовые изделия и омепразол готовили в виде суспензий в 1% карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ). Концентрацию тестового изделия и/или контрольного изделия подбирали таким образом, что каждое животное получало 10 мл/кг тестовой смеси или контрольной смеси.
Через два часа после введения соответствующего препарата всех животных анестезировали короткодействующим анестетиком общего действия (метогекситалом натрия). Абдоминальную область фиксировали зажимами, делали срединный разрез и экспонировали дуоденальную область желудка. Шовную лигатуру помещали вокруг пилоруса и плотно завязывали. Разрез зашивали и животное возвращали в его клетку без доступа к пище или воде. Всех крыс подвергали эвтаназии примерно через два часа после перевязки пилоруса, используя избыточную дозу пентобарбитала натрия. Зашивали пищевод и неповрежденный желудок удаляли и вскрывали вдоль линии с наибольшей кривизной. Содержимое желудков собирали в пластиковую чашку и переносили в коническую пробирку объемом 15 мл. Содержимое желудков центрифугировали в течение приблизительно десяти минут. Центрифугированный супернатант декантировали и отмеряли объем, составляющий как минимум десятую часть миллилитра. Образец супернатанта объемом 1,0 мл переносили пипеткой в 4,0 мл дистиллированной воды и титровали 0,01 N гидроксида натрия до pH 7,0. Если объем супернатанта находился между 0,5 и 1,0 мл, то 0,5 мл образца переносили в 2,0 мл дистиллированной воды и титровали. Кислотность определяли титрованием и рассчитывали общий выход кислоты.
Пример 70
Исследование острой токсичности при пероральном введении у крыс
Для получения информации об угрозе здоровью изучали действие Апо 121. xHCl и Апо 199. xHCl при пероральном введении.
Исследование острой токсичности при пероральном введении у крыс
Для получения информации об угрозе здоровью изучали действие Апо 121. xHCl и Апо 199. xHCl при пероральном введении.
Группа крыс-альбиносов линии Sprague-Dawley была получена от Асе Animals, Inc., Boyertown, PA. Животных поместили по одному во взвешенные клетки из нержавеющей стали с ячеистыми полами. Бумагу для сбора мусора помещали на дно клеток и меняли по меньшей мере трижды за неделю. Температуру в комнате с животными контролировали и цикл свет/темнота составлял 12 часов. Животным давали корм Purina Rodent Chow #5012 и снабжали фильтрованной водопроводной водой ad libitum с помощью автоматической системы распределения воды.
После периода адаптации к лаборатории группу животных подвергали голоданию в течение приблизительно 18-19 часов путем удаления пищи из их клеток. После периода голодания для тестирования отбирают 50 здоровых крыс, и поровну распределяют в каждую из следующих пяти дозовых групп (5 самцов и 5 самок/на группу) (см. табл. 3).
Индивидуальные дозы рассчитывали, исходя из первоначальной массы тела. Нужную концентрацию апо 199. xHCl готовили в 0,9% физиологическом растворе. Для дозировки контрольной группы использовали 30% пропиленгликоль в 0,9% физиологическом растворе. Каждое животное получило соответствующее количество тестового вещества, как описано выше, путем пероральной интубации с использованием иглы с шарообразным наконечником из нержавеющей стали, присоединенной к соответствующему шприцу. После введения каждое животное возвращали в его клетку. Пищу убирали приблизительно через три часа после введения дозы. Наблюдали смертность животных, признаки отравления и изменения в поведении через 1 и 3 часа после введения дозы и, по меньшей мере один раз в день в течение 14 дней. Массу тела регистрировали перед инициацией и по окончании (День 14). Все крысы были подвергнуты эвтаназии посредством ингаляции CO2 на 14-й день. Все животные были вскрыты и их ткани и органы из грудной и брюшной полостей обследовали. Животные из всех групп выжили и увеличили массу во время исследования. У этих животных не наблюдали признаков отравления, неблагоприятных фармакологических эффектов или ненормального поведения. Никаких заметных аномалий не наблюдали также после вскрытия по истечения 14-дневного периода наблюдения. Однократная токсичная доза при пероральном введении ID50 для апо 199 xHCl и апо 121 xHCl составляла более, чем 500 мг/кг массы тела.
Химическая структура соединений примеров A-E представлена в табл. 4.
Claims (120)
1. Способ связывания тиолов с превращением их тиольной группы в дисульфидную группу, который включает взаимодействие соединения, содержащего тиольную группу, с 1,2,4-тиадиазольным соединением, включающим структурную группу формулы
или его фармацевтически приемлемыми солями,
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитрогруппу, низшую алкоксильную группу или группы, имеющие формулы NR'R'', OC(O)R', NH(CO)OR', в которых R' и R'' независимо представляют собой водород, низший алкил;
Y выбран из соединений, имеющих формулу
в которой R7 представляет собой водород, гидроксильную группу, низший алкил, низшую алкоксильную группу, низший алкенил, фенил, пиридил, низший фенилалкил, пиперазинил, бензил, пентилокси, циклопентилокси, бензилокси, группу NR'R'', где R' и R'', такие как определены выше и группы ANR'R'', AOR', где A представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2 - 3 аминокислотных остатков, а R' и R'' имеют такое же определение, как выше, с любой гетероциклической группой, причем необязательно замещенной низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, аминогруппой: пиперазинила, пиридила, низшего алкилен-пиридила, низшего алкилен-пиперазинила, амино-пиридила, амино-пиперазинила, амино-низший алкилен-пиридила, морфолинил, пиперазинила, пирролидинила или окси-низший-алкилен-пиридил, окси-низший-алкилен-пиперазинил, и гетероциклическое кольцо присоединено к N-атому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры и гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, алкоксильной группы, аминогруппы, диалкиламиногруппы и пиридила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, алкоксильной группы, и низший алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, карбоксильной и низшей алкилкарбонильной группы, низшего ацила, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, амидной группы, аллила, бензила, фенила, необязательно замещенного аминогруппой, галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, ди-низшей алкиламиногруппой; NR'R'', где R' и R'', такие как определены вышe; ANR'R'', AOR', где А представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2-3 аминокислотных остатков, а R'и R'' имеют такое же определение, как описано выше, низшего 2-(алкоксикарбонил) алкила; галогена; групп формула R8-CHOH-, где R8 представляет собой водород, низший алкил, фенил, пиридил, пиперазинил, бензил, причем гетероциклическое кольцо присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры; групп формулы R9-C(=NOR10), где R10 представляет собой водород, R9 представляет собой низший алкил и гетероциклическое кольцо может присоединяться к любому атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры; низшей алкоксильной группы, необязательно замещенной ди(низший алкил) амино-группой, морфолином или 4-алкилпиперазином; низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфинила, фенилсульфонила, фенилсульфинила, низшего фенилалкилсульфонила, низшего алкилфенилсульфинила, необязательно замещенных 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, групп формулы -C(= NOH)COOR11, где R11 представляет собой водород, низшего алкила, фенила, низшего пиридиналкила, пиперидиналкила, причем каждая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, амино, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламиногруппы, NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', в которых R' и R'' имеют значения, указанные выше.
или его фармацевтически приемлемыми солями,
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой водород, низший алкил, галоген, нитрогруппу, низшую алкоксильную группу или группы, имеющие формулы NR'R'', OC(O)R', NH(CO)OR', в которых R' и R'' независимо представляют собой водород, низший алкил;
Y выбран из соединений, имеющих формулу
в которой R7 представляет собой водород, гидроксильную группу, низший алкил, низшую алкоксильную группу, низший алкенил, фенил, пиридил, низший фенилалкил, пиперазинил, бензил, пентилокси, циклопентилокси, бензилокси, группу NR'R'', где R' и R'', такие как определены выше и группы ANR'R'', AOR', где A представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2 - 3 аминокислотных остатков, а R' и R'' имеют такое же определение, как выше, с любой гетероциклической группой, причем необязательно замещенной низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, аминогруппой: пиперазинила, пиридила, низшего алкилен-пиридила, низшего алкилен-пиперазинила, амино-пиридила, амино-пиперазинила, амино-низший алкилен-пиридила, морфолинил, пиперазинила, пирролидинила или окси-низший-алкилен-пиридил, окси-низший-алкилен-пиперазинил, и гетероциклическое кольцо присоединено к N-атому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры и гетероциклического кольца, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, алкоксильной группы, аминогруппы, диалкиламиногруппы и пиридила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, алкоксильной группы, и низший алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшей алкилкарбамоильной группы, фенила, галогенфенила, карбоксильной и низшей алкилкарбонильной группы, низшего ацила, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, амидной группы, аллила, бензила, фенила, необязательно замещенного аминогруппой, галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом, ди-низшей алкиламиногруппой; NR'R'', где R' и R'', такие как определены вышe; ANR'R'', AOR', где А представляет собой аминокислотный остаток или пептид из 2-3 аминокислотных остатков, а R'и R'' имеют такое же определение, как описано выше, низшего 2-(алкоксикарбонил) алкила; галогена; групп формула R8-CHOH-, где R8 представляет собой водород, низший алкил, фенил, пиридил, пиперазинил, бензил, причем гетероциклическое кольцо присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры; групп формулы R9-C(=NOR10), где R10 представляет собой водород, R9 представляет собой низший алкил и гетероциклическое кольцо может присоединяться к любому атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры; низшей алкоксильной группы, необязательно замещенной ди(низший алкил) амино-группой, морфолином или 4-алкилпиперазином; низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфинила, фенилсульфонила, фенилсульфинила, низшего фенилалкилсульфонила, низшего алкилфенилсульфинила, необязательно замещенных 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, групп формулы -C(= NOH)COOR11, где R11 представляет собой водород, низшего алкила, фенила, низшего пиридиналкила, пиперидиналкила, причем каждая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, амино, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламиногруппы, NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR', в которых R' и R'' имеют значения, указанные выше.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых каждый R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород или алкоксильную группу.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых каждый R1, R3 и R4 представляют собой водород, а R2 является или водородом, или метоксильной группой.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой 2-пиридил, либо незамещенный, либо замещенный 1-3 заместителями, выбранными из метила и метоксильной группы.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой 3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 7-метокси-3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)оксометил]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
10. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой необязательно замещенный пиперазин.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используемые тиадиазольные соединения представляют собой соединения общей формулы
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, низшую алкоксильную группу; G является алкилом (C1-C6), необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, фенила, галогенфенила, пиридила, бензила, циннамила, пиримидила.
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, низшую алкоксильную группу; G является алкилом (C1-C6), необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, фенила, галогенфенила, пиридила, бензила, циннамила, пиримидила.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что используют такие тиадиазольные соединения, в которых G представляет собой 4-метилпиперазинил.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-метилпиперазинилкарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазолом.
14. Соединения по п. 11, отличающиеся тем, что в используемом тиадиазольном соединении R1 представляет собой G, который в свою очередь представляет собой 4-(2-пиридил)пиперазинил.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(2-метилпиперазинилкарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазолом.
16. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой необязательно замещенный фенил.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой фенил.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(оксофенилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
19. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(бензил)пиперазинилкарбонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
20. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют тиадиазольные соединения, в которых R7 представляет собой гидроксильную группу.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-карбокси-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
22. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют тиадиазольные соединения, в которых Y является необязательно замещенной гетероциклической группой, непосредственно связанной с гетероциклическим кольцом.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что используют тиадиазольные соединения, в которых гетероциклический фрагмент группы Y выбран из пиридила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и пиразинила.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-морфолинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
26. Способ по п. 23, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(1-пирролидинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
27. Способ по п. 23, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
28. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение, содержащее тиольную группу, является ферментом.
29. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемые тиадиазольные соединения представляют собой соединения общей формулы
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, низшую алкоксильную группу; G является (C1-C6) алкилом, необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, фенила, галогенфенила, карбоксильной группы, аллила, ацетила, бензила; фенила, необязательно замещенного аминогруппой, галогеном, низшим алкилом; пиридил, циннамил, необязательно замещенные не более, чем тремя заместителями, выбранными из низшей алкоксильной группы, низшего алкила, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы.
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, низшую алкоксильную группу; G является (C1-C6) алкилом, необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, фенила, галогенфенила, карбоксильной группы, аллила, ацетила, бензила; фенила, необязательно замещенного аминогруппой, галогеном, низшим алкилом; пиридил, циннамил, необязательно замещенные не более, чем тремя заместителями, выбранными из низшей алкоксильной группы, низшего алкила, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой необязательно замещенный низший алкил.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-этил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
33. Способ по п. 30, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-пропил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-бутил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
35. Способ по п. 29, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
36. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой необязательно замещенный фенил.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-фенилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
38. Способ по п. 36, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(4-метоксифенил)пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-фенилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
40. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой бензил.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-бензилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
42. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой циннамил.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-циннамилпиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
44. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой 2-пиридил.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(2-пиридил)пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
46. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой 3-амино-2-пиридил.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
48. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой 2-пиримидил.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(2-пиримидил)пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a] бензимидазолом.
50. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой (1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил).
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
52. Способ по п. 29, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
53. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение представляет общую формулу
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, низшую алкоксильную группу;
G является (C1-C6) алкилом, необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, фенила, галогенфенила, аллила, циннамила, бензила; фенилом, необязательно замещенным аминогруппой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом; пиримидилом, пиридилом, необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, аминогруппы.
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, низшую алкоксильную группу;
G является (C1-C6) алкилом, необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, фенила, галогенфенила, аллила, циннамила, бензила; фенилом, необязательно замещенным аминогруппой, низшей алкоксильной группой, низшим алкилом; пиримидилом, пиридилом, необязательно замещенным не более, чем тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, аминогруппы.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой необязательно замещенный низший алкил.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-этилпиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
56. Способ по п. 54, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-пропил-1-пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
57. Способ по п. 54, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-бутилпиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a] бензимидазолом.
58. Способ по п. 54, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
59. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой необязательно замещенный фенил.
60. Способ по п.59, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-фенилпиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a] бензимидазолом.
61. Способ по п. 59, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(4-метоксифенил)пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
62. Способ по п. 59, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(4-амино)фенилпиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
63. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой бензил.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-бензилпиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a] бензимидазолом.
65. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой циннамил.
66. Способ по п.65, отличающийся тем, что используемое соединение является 3-((4-циннамилпиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
67. Способ по n.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой 2-пиридил.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(2-пиридил)пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
69. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой 3-амино-2-пиридил.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(3-амино-2-пиридил)пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
71. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой 2-пиримидил.
72. Способ по п.71, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(2-пиримидил)пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
73. Способ по п.53, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором G представляет собой (1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил).
74. Способ по п.73, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-((4-(1-(4-хлорфенил)-1-фенилметил)пиперазинил)метил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
75. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y является галогеном.
76. Способ по п.75, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y является бромом.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-бром-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
78. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y является галогенметилом.
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-бромметил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
80. Способ по п.3, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
81. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение представляет общую формулу
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, амино-, алкоксильную группу; R' и R'' независимо выбраны из низшего алкила, бензила, фенила, а низший алкил замещен гидроксильной группой, амино-группой, или R' и R'' вместе с N-группой, к которой они присоединены образуют необязательно замещенную, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиперидинила, пролила, морфолинила, пирролидинила, фенила.
где R1, R2, R3, R4 независимо представляют собой низший алкил, водород, амино-, алкоксильную группу; R' и R'' независимо выбраны из низшего алкила, бензила, фенила, а низший алкил замещен гидроксильной группой, амино-группой, или R' и R'' вместе с N-группой, к которой они присоединены образуют необязательно замещенную, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиперидинила, пролила, морфолинила, пирролидинила, фенила.
82. Способ по п.81, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором R' и R'' оба являются низшим алкилом.
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-диметиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a] бензимидазолом.
84. Способ по п. 82, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-диэтиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
85. Способ по п. 82, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-дипропиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
86. Способ по п. 82, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-дибутиламинометил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
87. Способ по п.81, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором R' и R'' с N-атомом, к которому они присоединены, образуют морфолиновую циклическую структуру.
88. Способ по п.87, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-морфолинметил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
89. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы и низшей алкоксильной группы.
90. Способ по п. 89, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-фенил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
91. Способ по п. 89, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(2-нитрофенил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
92. Способ по п. 89, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 6-амино-3-фенил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
93. Способ по п. 89, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 7-амино-3-фенил-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
94. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой 2-пиридил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы и низшей алкоксильной группы.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(2-пиридил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
96. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой 2-пиразинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксильной группы, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы и низшей алкоксильной группы.
97. Способ по п.96, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
98. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенный аминопиридил.
99. Способ по п. 98, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(2-пиридиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бeнзимидaзoлoм.
100. Способ по п.98, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(3-пиридиламино)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
101. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой необязательно замещенный низший алкилен-аминопиридил.
102. Способ по п.101, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-[2-пиридилметиламино]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
103. Способ по п.101, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-[N-метил-(2-пиридилэтил)амино]-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а] бензимидазолом.
104. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой имидазолилметил.
105. Способ по п.104, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(имидазолилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
106. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют тиадиазольное соединение, в котором Y представляет собой 1,2,4-триазолилметил.
107. Способ по п.106, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-(1,2,4-триазолилметил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-a]бензимидазолом.
108. Способ по п.3, отличающийся тем, что используемый тиадиазол является 3-(4-метилфенилсульфонил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазолом.
110. Способ по п.109, отличающийся тем, что в используемом соединении А представляет собой остаток лейцина.
111. Способ по п.110, отличающийся тем, что в используемом соединении R' представляет H, а R'' представляет низший алкил.
112. Способ по п.111, отличающийся тем, что используемое соединение имеет формулу
113. Способ взаимодействия соединений, содержащих тиольную группу с превращением их тиольной группы в дисульфидную группу, который включает взаимодействие соединения, содержащего тиольную группу, с тиадиазолом общей формулы III
или его фармацевтически приемлемыми солями,
в которых R5 и R6 независимо выбраны из водорода и низшего алкила, OC(O)R', OC(O)NR'R'', NH(CO)R', NHC(O)NR'R'', где R' и R'' независимо имеют значения, определенные в п.1 или NR'R'' представляет собой пяти- или шести-членное кольцо, состоящее из N(СН2)n, где n = 4 или 5;
Y такой как определено в п.1.
113. Способ взаимодействия соединений, содержащих тиольную группу с превращением их тиольной группы в дисульфидную группу, который включает взаимодействие соединения, содержащего тиольную группу, с тиадиазолом общей формулы III
или его фармацевтически приемлемыми солями,
в которых R5 и R6 независимо выбраны из водорода и низшего алкила, OC(O)R', OC(O)NR'R'', NH(CO)R', NHC(O)NR'R'', где R' и R'' независимо имеют значения, определенные в п.1 или NR'R'' представляет собой пяти- или шести-членное кольцо, состоящее из N(СН2)n, где n = 4 или 5;
Y такой как определено в п.1.
114. Способ по п. 113, отличающийся тем, что используют тиадиазольные соединения, в которых R5 и R6 оба представляют собой водород.
116. Способ по п.114, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-ацетилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол.
117. Способ по п.114, отличающийся тем, что используемое тиадиазольное соединение является 3-бензоилимидазо[1,2-d]-1,2,4-тиадиазол.
118. 3,5-Дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения, соответствующие общей формуле
в которой Q представляет собой группу -Т[АМА-]L, где Т является химической спейсерной группой, связанной с тиадиазольным ядром и выбранной из
L является концевой защитной группой пептида, концевой группой
или -OR', NR'R'', где R' и R'' такие, как указано ниже для группы Y и -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA'-CO]n - где А' является любым из известных α-заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3,
Y' представляет собой низший алкил, низшую алкоксильную группу, аминогруппу, 1-пиперазинил, необязательно замещенный в 4 положении низшим алкилом; низший алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, бензил, фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила; 2-пиридил, в котором пиридильное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламиногруппы, или группу -CH2-CO-NH- низший алкил, при условии, что, когда Q является NHPh, Y' не может быть алкоксильной группой, диалкиламиногруппой, гидроксиалкиламиногруппой, ди(гидроксилалкил)аминогруппой, и, если Y' является 4-замещенным пиперазинилом, Q не должен быть группой -T-[AMA-]-L.
в которой Q представляет собой группу -Т[АМА-]L, где Т является химической спейсерной группой, связанной с тиадиазольным ядром и выбранной из
L является концевой защитной группой пептида, концевой группой
или -OR', NR'R'', где R' и R'' такие, как указано ниже для группы Y и -АМА- является аминокислотным или пептидным остатком -[NH-CHA'-CO]n - где А' является любым из известных α-заместителей аминокислот, а n равно целому числу от 1 до 3,
Y' представляет собой низший алкил, низшую алкоксильную группу, аминогруппу, 1-пиперазинил, необязательно замещенный в 4 положении низшим алкилом; низший алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксильной группы, бензил, фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила; 2-пиридил, в котором пиридильное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы, низшего алкила, низшей алкиламиногруппы, или группу -CH2-CO-NH- низший алкил, при условии, что, когда Q является NHPh, Y' не может быть алкоксильной группой, диалкиламиногруппой, гидроксиалкиламиногруппой, ди(гидроксилалкил)аминогруппой, и, если Y' является 4-замещенным пиперазинилом, Q не должен быть группой -T-[AMA-]-L.
119. Соединения по п.118, в которых Q представляет собой аминокислотный остаток формул:
где PG является N-защитной группой, выбранной из гетероциклилкарбонила, бензоила, карбобензилокси и третбутокси;
B2 является водородом, низшим алкилом, необязательно замещенным аминогруппой, гуанидино или N,N-ди(низший алкил)гуанидино;
n = 1 или 2;
A1 является низшим алкилом.
где PG является N-защитной группой, выбранной из гетероциклилкарбонила, бензоила, карбобензилокси и третбутокси;
B2 является водородом, низшим алкилом, необязательно замещенным аминогруппой, гуанидино или N,N-ди(низший алкил)гуанидино;
n = 1 или 2;
A1 является низшим алкилом.
120. Соединения по п. 119, отличающиеся тем, что группа Y' выбрана из низшего алкила, низшей алкоксильной группы, аминогруппы.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/606,705 | 1996-02-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98117846A RU98117846A (ru) | 2000-06-27 |
RU2173319C2 true RU2173319C2 (ru) | 2001-09-10 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6114537A (en) | Process for scavenging thiols | |
FI76795C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. | |
SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
SI9300616A (en) | Enzyme inhibitors | |
HUT67349A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition comprising them and their preparation | |
JP2008536884A (ja) | リパーゼ及びホスホリパーゼの阻害剤の形態のアゾール誘導体 | |
US6093738A (en) | Proton pump inhibitors | |
NO309769B1 (no) | 2-substituerte 1,2,5-tiadiazolidin-3-on 1,1-dioksider, farmasöytisk preparat inneholdende disse forbindelsene, og anvendelse derav | |
HU179492B (en) | Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives | |
WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
AU741295B2 (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes | |
WO2005035512A1 (ja) | チアジアゾリン誘導体 | |
RU2265600C2 (ru) | Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы | |
JPS63216875A (ja) | アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物 | |
RU2173319C2 (ru) | 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов | |
EP0099122B1 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
US6060472A (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase | |
EP0089730B1 (en) | Guanidino heterocyclicphenylamidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
PT100698B (pt) | Compostos de indol substituidos na posicao 3- com 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}tiazol, 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}oxazolina ou 7-carbonil(piridin-3-il)pirrolo{1,2-c}pirrol, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso | |
EP0055917B1 (en) | New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof | |
SK117698A3 (en) | Process for scavenging thiols | |
Ozdemir et al. | Synthesis and evaluation of lipase inhibitory activities of substituted 1, 2, 4-triazole derivatives | |
EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
JP2673890B2 (ja) | ウレア及びチオウレア誘導体 | |
SK117598A3 (sk) | Imidazo/1,2 - d/tiadiazo |