JP2673890B2 - ウレア及びチオウレア誘導体 - Google Patents
ウレア及びチオウレア誘導体Info
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- JP2673890B2 JP2673890B2 JP8130288A JP8130288A JP2673890B2 JP 2673890 B2 JP2673890 B2 JP 2673890B2 JP 8130288 A JP8130288 A JP 8130288A JP 8130288 A JP8130288 A JP 8130288A JP 2673890 B2 JP2673890 B2 JP 2673890B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式〔Ｉ〕 （式中R1はハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
を、R2は低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル
基または式 の基、ここでR3はハロゲン原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基、またはニトロ基を示す;Xは酸素または硫黄
原子を示す）で表わされる文献未記載のウレアおよびチ
オウレア誘導体に関する。これら化合物は抗潰瘍作用を
有し、消化管における潰瘍の予防、治療に有用である。
を、R2は低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル
基または式 の基、ここでR3はハロゲン原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基、またはニトロ基を示す;Xは酸素または硫黄
原子を示す）で表わされる文献未記載のウレアおよびチ
オウレア誘導体に関する。これら化合物は抗潰瘍作用を
有し、消化管における潰瘍の予防、治療に有用である。
（従来の技術） 従来、抗潰瘍作用を有するN,N′置換ウレア、チオウ
レア誘導体がいくつか知られている。（例えば特開昭55
−73652等）しかしながら２−ヒドロキシ−２−（置換
フェニル）エチルウレアおよびチオウレア誘導体として
は、わずかに置換基が水酸基、ニトロ基（Khim.Geterot
skl.Soedin1969 501,Radiobiologiya22 269（1982）
等）等の化合物が公知であるが、これら化合物はオキサ
ゾール、チアゾール等の合成中間原料として用いられそ
れ自身の薬理作用についての報告はなく、置換基が他の
活性基である化合物は報告がない。
レア誘導体がいくつか知られている。（例えば特開昭55
−73652等）しかしながら２−ヒドロキシ−２−（置換
フェニル）エチルウレアおよびチオウレア誘導体として
は、わずかに置換基が水酸基、ニトロ基（Khim.Geterot
skl.Soedin1969 501,Radiobiologiya22 269（1982）
等）等の化合物が公知であるが、これら化合物はオキサ
ゾール、チアゾール等の合成中間原料として用いられそ
れ自身の薬理作用についての報告はなく、置換基が他の
活性基である化合物は報告がない。
（発明が解決しようとする問題点） 消化管における潰瘍の予防および治療に使用し得る医
薬は多数存在するが、それらの効果は完全でなく、また
副作用を伴う場合が多く、更にすぐれた医薬が望まれて
いる。
薬は多数存在するが、それらの効果は完全でなく、また
副作用を伴う場合が多く、更にすぐれた医薬が望まれて
いる。
（問題を解決するための手段） 本発明者らは、かかる欠点を克服すべく鋭意研究の結
果、一般式〔Ｉ〕 （式中R1はハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
を、R2は低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル
基または式 の基、ここでR3はハロゲン原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基またはニトロ基を示す;Xは酸素または硫黄原
子示す）で表わされる文献未記載のウレアおよびチオウ
レアが優れた抗潰瘍作用を有する事を見い出し、本発明
を完成するに至った。本明細書中、ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素および臭素原子を、低級アルキル基とはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどのC1〜C3
アルキル基を意味する。
果、一般式〔Ｉ〕 （式中R1はハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
を、R2は低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル
基または式 の基、ここでR3はハロゲン原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基またはニトロ基を示す;Xは酸素または硫黄原
子示す）で表わされる文献未記載のウレアおよびチオウ
レアが優れた抗潰瘍作用を有する事を見い出し、本発明
を完成するに至った。本明細書中、ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素および臭素原子を、低級アルキル基とはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどのC1〜C3
アルキル基を意味する。
上記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、一般式〔I
I〕 （式中R1は前記と同じ）で表わされる化合物を式R2NCX
（式中R2,Xは前記と同じ）で表わされるイソシアナート
またはイソチオシアナートと反応させる事により製造す
る事が出来る。
I〕 （式中R1は前記と同じ）で表わされる化合物を式R2NCX
（式中R2,Xは前記と同じ）で表わされるイソシアナート
またはイソチオシアナートと反応させる事により製造す
る事が出来る。
反応は溶媒の存在下実施されるが、使用される溶媒と
しては反応を阻害しないものであれば適当であるが、ア
セトニトリル、ベンゼン、アセトン、ハロゲン化炭化水
素等が好ましく、反応温度は０度〜溶媒の沸点の範囲、
反応は反応温度により30分から３時間程度で完結する。
しては反応を阻害しないものであれば適当であるが、ア
セトニトリル、ベンゼン、アセトン、ハロゲン化炭化水
素等が好ましく、反応温度は０度〜溶媒の沸点の範囲、
反応は反応温度により30分から３時間程度で完結する。
反応生成物は、それが一連の生成物の大部分を占める
こと、結晶性の物質であること等により、反応混合物を
冷却し析出した結晶を濾取する事により、また必要に応
じて反応混合物に水を加え冷却し析出した結晶を濾取す
る事により容易に単離する事が出来る。取得した結晶は
通常高純度であるが必要に応じ適当な溶媒系、例えばア
ルコール−水、クロロホルム−四塩化炭素系により再結
晶することも出来る。
こと、結晶性の物質であること等により、反応混合物を
冷却し析出した結晶を濾取する事により、また必要に応
じて反応混合物に水を加え冷却し析出した結晶を濾取す
る事により容易に単離する事が出来る。取得した結晶は
通常高純度であるが必要に応じ適当な溶媒系、例えばア
ルコール−水、クロロホルム−四塩化炭素系により再結
晶することも出来る。
（実施例） 以下実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ アセトニトリル20mlにα−アミノメチル−ｐ−クロロ
ベンゼンアルコール3.5gを加え、撹拌下イソシアン酸フ
ェニルエステル2.4gを徐々に滴下した。滴下終了後室温
で１時間撹拌した。反応終了後冷蔵庫に一晩放置し析出
した結晶を取する事により、Ｎ−（２−ヒドロキシ−
２−（ｐ−クロロフェニル）エチル）−Ｎ′−（フェニ
ル）ウレア5.3gを得た。（EtOH−水より再結） 融点 207〜９℃ TLC（CHCl3:MeOH＝9:1） Rf＝0.43 元素分析値（C15H15ClN2O2として） 計算値（％） C:61.97 H:5.20 N:9.63 測定値（％） C:62.09 H:5.26 N:9.74 実施例２ アセトニトリル15mlにα−アミノメチル−ｐ−クロロ
ベンジルアルコール3.5gを加え、撹拌下イソチオシアン
酸エチルエステル1.75gを徐徐に滴下した。滴下終了後
室温で１時間撹拌した。反応終了後反応液に水を加え、
冷蔵庫に一晩放置し、析出した結晶を取する事によ
り、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロロフェニ
ル）エチル）−Ｎ′−（エチル）チオウレア4.1gを得
た。（EtOH−水より再結） 融点 128〜31℃ TLC（CHCl3:MeOH＝9:1） Rf＝0.60 元素分析値（C11H15ClN2OSとして） 計算値（％） C:51.06 H:5.84 N:10.82 測定値（％） C:51.26 H:5.88 N:10.90 実施例３ クロロホルム20mlに、α−アミノメチル−ｏ−クロロ
ベンゼンアルコール3.5gを加え、氷水で冷却撹拌下イソ
シアン酸フェニルエステル2.4gを徐々に滴下した。滴下
終了後室温で１時間撹拌した。反応終了後冷蔵庫に一晩
放置し析出した結晶を取する事により、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）エチル）−Ｎ′
−（フェニル）ウレア4.4gを得た。（CHCl3−CCl4より
再結） 融点 147.5〜９℃ TLC（CHCl3:MeOH＝9:1） Rf＝0.61 実施例４ 実施例１の方法に準じ、それぞれに対応するα−アミ
ノメチル置換ベンジルアルコールと、イソシアン酸エス
テル又はイソチオシアン酸エステルとを出発物質として
使用して、下記の化合物（式〔Ｉ〕）が製造された。
ベンゼンアルコール3.5gを加え、撹拌下イソシアン酸フ
ェニルエステル2.4gを徐々に滴下した。滴下終了後室温
で１時間撹拌した。反応終了後冷蔵庫に一晩放置し析出
した結晶を取する事により、Ｎ−（２−ヒドロキシ−
２−（ｐ−クロロフェニル）エチル）−Ｎ′−（フェニ
ル）ウレア5.3gを得た。（EtOH−水より再結） 融点 207〜９℃ TLC（CHCl3:MeOH＝9:1） Rf＝0.43 元素分析値（C15H15ClN2O2として） 計算値（％） C:61.97 H:5.20 N:9.63 測定値（％） C:62.09 H:5.26 N:9.74 実施例２ アセトニトリル15mlにα−アミノメチル−ｐ−クロロ
ベンジルアルコール3.5gを加え、撹拌下イソチオシアン
酸エチルエステル1.75gを徐徐に滴下した。滴下終了後
室温で１時間撹拌した。反応終了後反応液に水を加え、
冷蔵庫に一晩放置し、析出した結晶を取する事によ
り、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロロフェニ
ル）エチル）−Ｎ′−（エチル）チオウレア4.1gを得
た。（EtOH−水より再結） 融点 128〜31℃ TLC（CHCl3:MeOH＝9:1） Rf＝0.60 元素分析値（C11H15ClN2OSとして） 計算値（％） C:51.06 H:5.84 N:10.82 測定値（％） C:51.26 H:5.88 N:10.90 実施例３ クロロホルム20mlに、α−アミノメチル−ｏ−クロロ
ベンゼンアルコール3.5gを加え、氷水で冷却撹拌下イソ
シアン酸フェニルエステル2.4gを徐々に滴下した。滴下
終了後室温で１時間撹拌した。反応終了後冷蔵庫に一晩
放置し析出した結晶を取する事により、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）エチル）−Ｎ′
−（フェニル）ウレア4.4gを得た。（CHCl3−CCl4より
再結） 融点 147.5〜９℃ TLC（CHCl3:MeOH＝9:1） Rf＝0.61 実施例４ 実施例１の方法に準じ、それぞれに対応するα−アミ
ノメチル置換ベンジルアルコールと、イソシアン酸エス
テル又はイソチオシアン酸エステルとを出発物質として
使用して、下記の化合物（式〔Ｉ〕）が製造された。
実施例５ 本発明化合物の評価例 抗潰瘍作用 （ａ）幽門結紮潰瘍 Wistar系のラット（オス：体重150〜200g）を個別ケ
ージに収容し、Shayらの方法に基き48時間絶食、絶水処
理の後、エーテル麻酔下で開腹し、胃幽門部を結紮し
た。結紮後１時間目に被験薬（化合物式〔Ｉ〕）を100m
g/kgあて腹腔内投与しふたたび絶食、絶水させたのち、
24時間目に開腹、胃を摘出し胃内壁の潰瘍の状態を観察
し、Adamiらの方法（Arch.Int.Pharmacodyn.147 113（1
964））に準じ評価した。（１群６〜10匹） 結果を下記表１に示す。
ージに収容し、Shayらの方法に基き48時間絶食、絶水処
理の後、エーテル麻酔下で開腹し、胃幽門部を結紮し
た。結紮後１時間目に被験薬（化合物式〔Ｉ〕）を100m
g/kgあて腹腔内投与しふたたび絶食、絶水させたのち、
24時間目に開腹、胃を摘出し胃内壁の潰瘍の状態を観察
し、Adamiらの方法（Arch.Int.Pharmacodyn.147 113（1
964））に準じ評価した。（１群６〜10匹） 結果を下記表１に示す。
（ｂ）水浸拘束ストレス潰瘍 Wistar系のラット（オス：体重150〜200g）を24時間
絶食後、被験薬（100mg/5ml/kg）及び対照溶媒を経口投
与し、直ちにストレスゲージに入れ不動化し、22℃の水
槽内に剣状突起の深さまで浸しストレスを負荷した。７
時間後にラットを殺し全胃を摘出して２％ホルマリン液
を12.5ml胃内に注入し、２％ホルマリン液中に10分間浸
した。胃は大彎に沿って切開し腺胃部に発生した潰瘍の
長さをノギスにより測定し潰瘍係数とし、対照溶媒の潰
瘍係数と比較し抑制率を求めた。（１群６〜10匹） 結果を下記表２に示す。
絶食後、被験薬（100mg/5ml/kg）及び対照溶媒を経口投
与し、直ちにストレスゲージに入れ不動化し、22℃の水
槽内に剣状突起の深さまで浸しストレスを負荷した。７
時間後にラットを殺し全胃を摘出して２％ホルマリン液
を12.5ml胃内に注入し、２％ホルマリン液中に10分間浸
した。胃は大彎に沿って切開し腺胃部に発生した潰瘍の
長さをノギスにより測定し潰瘍係数とし、対照溶媒の潰
瘍係数と比較し抑制率を求めた。（１群６〜10匹） 結果を下記表２に示す。
以上の試験結果から明らかな様に式〔Ｉ〕の化合物は
潰瘍に対して明らかな抑制作用を示す Compound48/80によるヒスタミン遊離に対する抑制作用 （被験薬） 式〔Ｉ〕（R1＝ｐ−Cl、R2＝−C2H5、Ｘ＝Ｓ）の化合
物を、0.25％CM−セルロース含有PS溶液（Physiologica
l Salt Solution）に溶解して用いた。ポジティブコン
トロールとして、クロモグリク酸ナトリウム（以下DSCG
と略す）も同様に処理した。
潰瘍に対して明らかな抑制作用を示す Compound48/80によるヒスタミン遊離に対する抑制作用 （被験薬） 式〔Ｉ〕（R1＝ｐ−Cl、R2＝−C2H5、Ｘ＝Ｓ）の化合
物を、0.25％CM−セルロース含有PS溶液（Physiologica
l Salt Solution）に溶解して用いた。ポジティブコン
トロールとして、クロモグリク酸ナトリウム（以下DSCG
と略す）も同様に処理した。
（方法） 体重190〜210gのWistar系雄性ラットをエーテル麻酔
下放血致死させたのち、氷冷したPS溶液10mlを腹腔内に
注入した。腹部を90秒間マッサージしたのち開腹し腹腔
内浸出液を採取し、700rpm、４℃で10分間遠心分離し、
さらに２回洗浄の後、肥胖細胞数が１×105個/mlとなる
様調整した。
下放血致死させたのち、氷冷したPS溶液10mlを腹腔内に
注入した。腹部を90秒間マッサージしたのち開腹し腹腔
内浸出液を採取し、700rpm、４℃で10分間遠心分離し、
さらに２回洗浄の後、肥胖細胞数が１×105個/mlとなる
様調整した。
上記浮遊液0.2mlおよびPS溶液1.4mlに被験薬溶液0.2m
lを加え37℃15分間プレインキュベーションした後、Com
pound48/80溶液（最終濃度0.5μg/ml）0.2mlを添加し、
12分間インキュベーションした。氷水により反応を停止
し遠心分離した後、小松らの方法（アレルギー27 67（1
978））に準じ遊離ヒスタミン量及び残存ヒスタミン量
を螢光定量した。
lを加え37℃15分間プレインキュベーションした後、Com
pound48/80溶液（最終濃度0.5μg/ml）0.2mlを添加し、
12分間インキュベーションした。氷水により反応を停止
し遠心分離した後、小松らの方法（アレルギー27 67（1
978））に準じ遊離ヒスタミン量及び残存ヒスタミン量
を螢光定量した。
結果を下記表３に示す。
以上の試験結果から明らかな様に式〔Ｉ〕の化合物は
肥胖細胞からのヒスタミン遊離を抑制する効果があり、
抗アレルギー剤としての有用性も考えられる。
肥胖細胞からのヒスタミン遊離を抑制する効果があり、
抗アレルギー剤としての有用性も考えられる。
（効果） 以上の結果から明らかな様に、文献未記載の２−ヒド
ロキシ−２−（置換フェニル）エチルウレアおよびチオ
ウレア誘導体は、抗潰瘍作用を有する事が見い出され、
本発明化合物は消化管における潰瘍の予防、治療に有用
である。
ロキシ−２−（置換フェニル）エチルウレアおよびチオ
ウレア誘導体は、抗潰瘍作用を有する事が見い出され、
本発明化合物は消化管における潰瘍の予防、治療に有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 335/12 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 335/12 335/14 7106−4Ｈ 335/14 335/16 7106−4Ｈ 335/16 335/20 7106−4Ｈ 335/20
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中R1はハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
を、R2は低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル
基または式 の基、ここでR3はハロゲン原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基、またはニトロ基を示す;Xは酸素または硫黄
原子を示す）で表わされるウレア及びチオウレア誘導
体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11214387 | 1987-05-08 | ||
| JP62-112143 | 1987-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6452749A JPS6452749A (en) | 1989-02-28 |
| JP2673890B2 true JP2673890B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=14579296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8130288A Expired - Fee Related JP2673890B2 (ja) | 1987-05-08 | 1988-04-04 | ウレア及びチオウレア誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2673890B2 (ja) |
-
1988
- 1988-04-04 JP JP8130288A patent/JP2673890B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6452749A (en) | 1989-02-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |