JPS62255489A - ３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン - Google Patents

３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン

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JPS62255489A
JPS62255489A JP62088968A JP8896887A JPS62255489A JP S62255489 A JPS62255489 A JP S62255489A JP 62088968 A JP62088968 A JP 62088968A JP 8896887 A JP8896887 A JP 8896887A JP S62255489 A JPS62255489 A JP S62255489A
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JP
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formula
alkyl
halogen
hydroxycoumarin
carbamoyl
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JP62088968A
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ニコラウス・ミユラー
エツカルト・クランツ
ペーター・アンドルーズ
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Bayer AG
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    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は寄生蝶虫を防除するために３−カルバモイル−
４−ヒドロキシクマリンの使用、新規な３−カルバモイ
ル−４−ヒドロキシクマリン及びその製造に関する。
駆虫作用を有する３−カルバモイル−４−ヒドロキシク
マリンはすでに開示されている。しかしながら、その作
用は、特に低濃度を用いた場合、必ずしも満足できない
。
１、一般式（１） 式中、Ｒ’は水素、ハロゲン、アルキル、Ｎｏ２、ＣＮ
＊たはアルコキシを表わし、Ｘはｏ、ｓ、ｓｏまたはＳ
０２を表わし、Ｒ２１１フルキル、ハロゲノアルキル、
７エ二ル、ナフチルまたはピリジルを表わし、銀基は随
時置換されていてもよく；或いはまた基−Ｘ−Ｒ”は基
Ｒ３と一緒になってアルキレンジオキシ（−０−Ａ　Ｉ
ｋ−〇）、ハロデノアルキレンノオキシ、オキシアルキ
レンオキシアルキレン （−０−Ａ　ｌｋ−０−Ａ　Ｉｋ−）またはオキシハロ
デノアルキレンーオキシハロデノアルキレン架橋を形成
することもでき；そして Ｒ３及びＲ４は相互に独立して、水素、ハｏ’ｙ’ン、
ＣＮ、０ＨＳＮＯ，、アミノ、モノ−もしくはジアルキ
ル７ミノ、フルキル、ハロゲノアルキル、アラルキルま
たはアリールを表わし、銀基は随時置換されていてもよ
い、 の３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリンを寄生嵯
虫を駆除するために使用し得ることが見出された。式（
１）の化合物はその種々な互変体型及びこれらの互変体
型の混合物とし一〇存在することができる： ２、一般式（［） 式中　Ｒｌは水素、ハロゲン、アルキル、Ｎ０２、ＣＮ
またはアルコキシを表わし、Ｘは０、Ｓ、ＳＯまたはＳ
Ｏ２を表わし、Ｒ２はフェニル、ナフチルまたはビリノ
ルを表わし、銀基は随時置換されていてもよく、そして Ｒ３及びＲ４は相互に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ
％ＯＨ％　ＮＯ２、アミノ、モノ−もしくはジアルキル
アミノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アラルキル、ア
リールを表わし、銀基は随時置換されていてもよい、 の新規な３−カルバモイル−４−ヒドロキンクマリン、
イ旦し、４−ヒドロキシ−３−［４−（４−クロロフェ
ノキシ）−フェニルカルバモイル］−クマリンは除く、
が見出された。
３、式（１） 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、Ｎｏ２、ＣＮ
またはアルコキシを表わし、ＸはＯ，Ｓ％ＳＯまたはＳ
Ｏ，を表わし、Ｒ２はフェニル、ナフチルまたはピリジ
ルを表わし、銀基は随時置換されていてもよく、そして Ｒ３及（７Ｒ’は相互に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
Ｎ％ＯＨ，Ｎｏ２、アミノ、モノ−６しくはジアルキル
７ミノ、フルキル、ハロゲノアルキル、アラルキル、ア
リールを表わし、銀基は随時置換されていてもよい、 の３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン、但し、
４−ヒドロキシ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）
−フェニルカルバモイル］は除外する、はａ）式（ＩＩ
） υ１１ 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 の４−ヒドロキシクマリンを式（Ｉ［［）式中、Ｘ、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有する、 のイソシアネートと反応させるが、 ｂ）式（ＩＶ） Ｕｌｌ 式中、Ｒ’は上記の意味を有し、そしてＲ’はＣ，〜４
アルキル、フェニルまたは４−ＮＯｌ−フェニルを表わ
す、 の４−ヒドロキシクマリン−３−カルボン酸エステルを
式（Ｖｌ） Ｒコ に１ 式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有する、 のアミンと反応させる 方法によって得られることが見出された。
好ましくは用いられる式Ｉの化合物は、Ｒ’が水素、フ
ッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｎ　Ｏ２、Ｃ
Ｎ＊たはＣ１〜、−アルコキシを表わし、 ＸがＯまたはＳを表わし、 Ｒ２がＣ３〜、−フルキル、Ｃ３〜、−ハロデノアルキ
ル、フェニル、ナフチルまたはビリノルを表わし、核晶
は次の基：好ましくは炭素原子１〜４個、殊に１個また
は２個を有するアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−
もしくはイソプロピルまたはｎ−、イソ−１Ｓ−もしく
はｔ−ブチル；好ましくは炭素原子１〜４個、殊に１個
または２個を有するアルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−もしくはインプロポキシまたはｎ−、イソ−
１Ｓ−もしくはｔ−ブトキシ；好ましくは炭素原子１〜
４個、殊に１個または２個を有するアルキルチオ、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−もしくはイソプロピル
チオまたはｎ−、イソ−１Ｓ−もしくはｔ−ブチルチオ
；好ましくは炭素原子１〜４個、殊に１個または２個及
び好ましくはハロゲン原子１〜５個、殊に１〜３個を有
するハロデノフルキル、ハロゲン原子は同一もしくは相
異なるものであり、そして好ましくは７ツ索、塩素また
は臭素、殊に７７素であり、例えばトリフルオロメチル
またはフルオロクコロエチル；好ましくは炭素原子１〜
４個、殊に１４！または２個及び好ましくはハロゲン原
子１〜５個、殊に１〜３個を有するハロデ／フルコキシ
、ハロゲン原子は同一もしくは相異なるものであり、そ
して好ましくはフッ素、塩素または臭素、殊に７ツ索で
あり、例えばトリフルオロメトキシ；好ましくは炭素原
子１〜４個、殊に１個または２個及び好ましくはハロゲ
ン原子１〜５個、殊に１〜３個を有するハロゲンアルキ
ルチオ、ハロゲン原子は同一もしくは相異なるものであ
り、そして好ましくはフッ素、塩素または臭素、殊に７
ツ索であり、例えばトリフルオロメチルチオ；好ましく
は炭素原子１個または２個を有するアルキレンツオキシ
、例えばメチリンノオキシまたはエチレンノオキシ；好
ましくは炭素原子１個または２個及び好ましくはハロゲ
ン原子１〜４個、殊に２個または３個を有するハロゲン
−置換された７ルキレンシオキシ、ハ１７５’ン原子は
同一もしくは相異なるものであり、そして好ましくはフ
ッ素または塩素、殊にフッ素であり、例えばジフルオロ
メチレンジオキシ、トリフルオロエチレンジオキシまた
はテトラフルオロエチレンジオキシ；オキシアルキレン
−オキシアルキレン、殊にオキシメチレンーオキシノチ
レン（−０−ＣＨ，−０−ＣＨ２−）、核晶は随時ハロ
ゲン、殊にフッ素または塩素で一置換または多置換され
ていてもよく、好ましくはオキシジフルオロメチレン−
オキシジフルオロメチレン；ヒトａキンル；／）Ｉ１７
デン、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、殊
に塩素または臭素、シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル
基当り好ましくは炭素原子１〜４個、殊に１個または２
個を有するモノアルキル−及Ｖノフルキルアミノ、例え
ばメチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ｎ−もしくは
イソプロピルアミノまたはメチル−ロープチルアミノ；
ホルミル；カルボキシル：好ましくは炭素原子２〜４個
を有するアルキルカルボニル、殊にアセチル；好ましく
は炭素原子２〜４個、殊に２個または３個を有するカル
ボアルコキシ、例えばカルボメトキシ及びカルボエトキ
ン；スルホ（−８０，１１）：好ましくは炭素原子１〜
４個、殊に１個または２個を有するアルキルスルホニル
、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニル；好
ましくは炭素原子１〜２個及びハロゲン原子１〜３個を
有するハロゲンアルキルスルホニル、ハロゲン原子は同
一もしくは相異なるものであり、そして好ましくは７ツ
索または塩素であり、例えばトリクロロメチルスルホニ
ルまたはトリフルオロメチルスルホニル；好ましくはア
リール炭素原子６個または１０個を有するアリールスル
ホニル、例えばフェニルスルホニル；並びに更に置換さ
れていてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフ
ＩＦシ、フェニルチオ及びす７チルチオの１個またはそ
れ以上で随時置換されていてもよ−１、 化合物である。
基−Ｘ−Ｒ’は、この基に関して〇−位置における基Ｒ
３と一緒になって、好ましくはアルキレンツジオキシ、
ａｌこメチレンツオキシもしくはエチレンジオキシ架橋
またはオキシアルキレンオキシアルキレン、殊にオキシ
メチレンオキシメチレン架橋を表わし、このものは１個
またはそれ以上の同一もしくは相異なるハロゲン原子、
殊にフッ素または塩素で随時置換されていてもよい。
殊に好ましいものとして次の架橋を挙げることができる
：エチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ノフルオロメ
チレンジオキシ、ノクロロメチレンノオキシ、テトラ７
ルオロエチレンジオキシ、トリ７ルオロクロロエチレン
ジオキシ、オキシメチレンオキシメチレン及びオキシノ
７ルオロノチレンオキシノフルオロメチレン。
Ｒ３及びＲ４は相互に独立して、好ましくは水素、ハロ
ゲン、殊に７ツ索、塩素もしくは臭素、ＣＮ、０８％Ｎ
Ｏ２，７ミ／、好ましくはアルキル基当り炭素原子１〜
４個、殊に１個または２個をゆするモノアルキル−また
はノアルキルアミノ、例えばメチルアミノ、メチル−エ
チルアミノ、ｎ−もしくはイソプロピルアミノまたはメ
チル−〇−ブチル７ミノ；好ましくは炭素原子１〜４個
、殊に１個または２個を有するアルキル、例えばメチル
、エチル、ｎ−もしくはイソプロピルまたはｒｒ、イソ
、Ｓ−もしくはｔ−ブチル；好ましくは炭素原子１〜４
個、殊に１個または２個及び好ましくはハロゲン原子１
〜５個、殊に１〜３個を有するハロデフアルキル、ハロ
ゲン原子は同一もしくは相異なるものであり、そして好
ましくはフッ素、塩素または臭素、殊にフッ素であり、
例えばトリフルオロメチルまたはフルオロクロロエチル
；アルキル部分に炭素原子１〜４個、殊に１個または２
個及び好ましくはアリール部分が、好ましくは上記の置
換基の１つで置換されていてもよいフェニルを有するア
ラルキル、或いは好ましくは上記の置換基の１つで置換
されていてもよいフェニル、ナフチルまたはピリノルを
表わす。
使用することが殊に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ’が水
素またはメチルを表わし、 ｙが０＊か汁８冬：ｓｈ＋− Ｒ２が０１〜．−アルキル、殊にメチル、またはＣ１〜
４−ハロデフアルキル メチルを表わすか、或いはフェニルまたはビリノルを表
わし、酸基はｒａ時次の基の１つまたはそれ以上で置換
されていてもよい：Ｃ，〜Ｃ４ーアルキル、殊にメチル
％ＣＩ〜Ｃ，−アルコキシ、殊にメトキシもしくはエト
キシ、Ｃ．−Ｃ．−ハロデフアルキル、殊にトリフルオ
ロメトキシもしくはフルオロクロロエトキシ、Ｃ１〜Ｃ
，ーハロデフアルキルチオ、殊にトリフルオロメチルチ
オ、Ｃｌ−Ｃ４−フルキルチオ、殊にメチルチオ、ｃ，
−Ｃ４−フルキルスルホニル、殊にメチルスルホニル％
ＣＩ〜Ｃ４ーハロデ／アルキルＸル，にニル、殊にトリ
フルオロメチルスルホニル、Ｃ．−Ｃ．−ハロデフアル
キル、殊に）　：Ｊフルオロメチル、随時フッ素または
塩素で置換されていてもよいメチレンツオキシまたはエ
チレンジオキシ、ハロゲン、殊にフッ素または塩素、或
いはＮＯ２、 Ｒ３及びＲ４が相互に独立して水素、ハロゲン、殊に塩
素または７ツ素、Ｃ３〜４−アルキル、殊にメチル、或
いはＣ１〜４−ハロデノアルキル、殊にトリフルオロメ
チルを表わす 化合物である。
特に好ましくは使用される式１の化合物は、Ｒ１が水素
またはメチルを表わし、 ＸがＯを表わし、 １（２がフェニルを表わし、骸晶は随時上記の基、殊に
Ｃ１−〇、−ハロデノアルフキシ、特にトリフルオロメ
チルの１つまたはそれ以上で置換されていてもよく、そ
して Ｒ″及びＲ４が水素を表わす 化合物である。
２（上記）による新規の３−カルバモイル−４−ヒドロ
キシクマリンは、例えば方法３ａ）に従って、４−ヒド
ロキシクマリンをトＩＪフルオロメチルフェノキシフェ
ニルイソシアネートと反応させる方法によって得られる
。
上記の反応過程は次の反応式によって表わすことができ
る： 本発明による方法に対して出発物質として必要なインシ
アネートは一般に式（ＩＩＩ）によって定義される。こ
の式において、Ｘ％Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は好ましくは式
（１）の物質の場合に、これらの置換基に対して好まし
いものとしてすでに述べた基を表わす。
特に次の式（ＩＩＩ）のインシアネートを挙げることが
できる：４−トリプルオロメトキシフェニルイソシアネ
ート、４−トリフルオロメチルチオフェニルイソシアネ
ート、３−クロロ−４−）１７フルオロメチルフエニル
イソシアネー）、４−）リフルオロメチルスルホニルフ
ェニルイソシア＄−）、４−テトラブルオロエトキシ７
ニニルイソシアネート、４−７トキシー、４−ＩＪフル
オロメトキシ−及び４−トリフルオロメチルチオフェノ
キシフェニルイソシフネート並びに４−１７フルオロメ
ナルフエノキシフエニルイソシアネート。
式（ＩＩＩ）のインシアネートは公知のものであるか、
或いはこれらのものは一般に公知の方法において製造す
ることができる。
また出発物質として用いる式（ｎ）の４−ヒドロキシク
マリンは同様に有機化学において一般に公知の化合物で
ある。
式（Ｉｆ）及び（ＩＩＩ）の化合物を希釈剤、塩基及ゾ
、適当ならば他の触媒の存在下において反応させる。
挙げ得る塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属アル
コレート並びに第三アミンである。殊に好ましいものと
して次の塩基を挙げることができるニトリエチルアミン
、ピリジン、ピコリン、トリメチルアミン、Ｎ−エチル
モルホリン、Ｎ−エチルピロリジン、ジアザビシクロ［
４，３，０］ツンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ　）、１，４−ジ
アザビシクロ−２，２，２−オクタン（ＤＡＢＣＯ）及
びジアザビシクロ［３，２゜ＯＪノネン（Ｄ　Ｂ　Ｎ　
）。
使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。これ
らの溶媒には、殊に脂肪族及び芳香族の随時ハロゲン化
されていてもよい炭化水素、例えばペンタン、ヘプタン
、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイ
ン、ベンゼン、トルエン、ｊＭ化／チレン、塩化エチレ
ン、クロロホルＡ、四基化炭Ｚ、クロロベンゼン、０−
クロロベンゼン、そして更に、エーテル、例えばノエチ
ルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチルエ
ーテル、ジグリコールツメチルエーテル、テトラヒドロ
７ラン及びジオキサン、ケトン、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルインプロピルケトン及びメチル
インブチルケ（ン、エステル、例えば酢酸メチル及び酢
酸エチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ベンゾニトリル及びグルタル酸ニトリル、ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド及びＮ−メチルピロリドン、並びにツメチルスルホ
キシド、テトラメチレンスルホン及びヘキサメチルリン
酸トリアミドが含まれる。
使用可能な触媒はインシアネートとの反応において普通
の触媒である。挙げ得る触媒はＺｎ、Ｓｎ及びｌ）ｂの
金属触媒、例えばノラウリン酸ジプチルスズ、二酸化ノ
ブチルスズ、オクタン酸スズ、オクタン酸鉛、オクタン
酸亜鉛、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛である。
反応はＯ乃至１５０℃間、好ましくは２０乃至５０℃間
で行われる０反応は好ましくは常圧下で行われる。
式（Ｉｆ）及び（Ｉ［Ｉ）の化合物を等モル量で用い、
そして成分の一方をやや過剰量で用いても実質的な利）
：ｊはない。
処理はそれ自体公知の方法において、例えば反応混合物
に希酸を加え、生成物を濾別するか、或いは有機相を分
離し、モしてＷｊ媒を留去することによって行われる。
方法３ｂ）において、式（■）の化合物とｑて４−ヒド
ロキシクマリン−３−カルボン酸メチルを用い、そして
式（Ｖ）のアミンとして３−７二ノキシー４−クロロア
ニリンを用いる場合、その反応工程は次の反応式によっ
て表わすことがでさる。
式（■）の化合物は公知のものであるか、或いは公知の
方法と同様にして製造することができる。
式（■）の好ましい化合物は、Ｒ１が式（１）の化合物
の場合に好ましい及び殊に好ましいものとして述べた意
味を有し、そしてＲ％がメチル、エチルまたはｐ−ニト
ロフェニルを表わす化合物である。
式（Ｖ）のアミンは公知のものであるか、或いは公知の
方法と同様にして製造することができる。
置換基Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が式（１）の化合物の場
合に好ましい及び殊に好ましいものとして述べた意味を
有する式（Ｖ）のアミンを用いることが好ましい。
特に次の式（Ｖ）の化合物を挙ｒることかで秤る：４−
トリプルオロメトキシアニリン、４−トリフルオロメチ
ルメルカプトアニリン、３−クロロ−４−トリフルオロ
メトキシアニリン、３−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルメルカプトアニリン、３−二トロー４−トリフルオロ
メトキシアニリン、４−（１゜１．２．２−テトラブル
オロエトキシーアニリン、２゜６−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルメルカプトアニリン、４−７ミノー４１
−トリプルオロメチルーノフェニルエーテル及び４−７
ミノー３“−トリフルオロメナルーνフェニルエーテル
。
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の反応は好ましくは希釈
剤及び塩基の存在下において行われる。
使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。これ
らの溶媒には、殊に脂肪族及び芳香族の随時ハロゲン化
されていてもよい炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン
、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン
、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩
化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼ
ン、０−ジクロロベンゼン、そして更に、エーテル、例
えはノブチルエーテル、ノブチルエーテル、グリコール
ジメチルエーテル、ノグリコールノメチルエーテル、テ
トラヒドロ７ラン及びジオキサン、ケトン、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン
及びメチルイソブチルケトン、エステル、例えば酢酸メ
チル及び酢酸エチル、ニトリル、例えばアセトニトリル
、プロピオニトリル、ベンゾニトリル及びグルタル酸ノ
ニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ツメ
チルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン、並びにツ
メチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン及びヘキ
サメチルリン酸トリアミド、そして更にアルコール、例
えばメタノール、エタ／−ル、プロパツールまたはブタ
ノールが含まれる。
挙げ得る塩基はアルカリ金属およびアルカリ土類金属水
酸化物並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコ
レート、殊にナトリウムメチレートまたはエチレートで
ある。
反応は５０乃至１５０℃間、好ましくは６０１５至１１
０℃間で行われる。好ましくは反応を常圧下で行う。
式（■）及び（■）の化合物を等モル址で用い、そして
成分の一方をやや過剰量で用いても実質的な利点はない
。
処理はそれ自体公知の方法において、例えば反応混合物
に水を加え、有機相を分離し、そして溶媒を留去するこ
とによって行われる。
すでに述べた如く、式日）の活性化合物は寄生線虫に対
する広い作用を有する。なかでも、該化合物は吸虫類及
び線虫類、殊に肝蛭及び反すう動物における腸管の線虫
類に対する作用を有する。
また更に、該化合物は、普通のベンズイミダゾール駆虫
剤に１性であり、従ってもはや十分に処置することがで
きない胃及び腸の線虫類に対しても作用を有する。
その作用を、寄生虫にひどく感染した実験動物に経口、
非経口及び皮ふ投与によって、動物実験で試験した。用
いた投薬量が実験動物に極めて良く許容された。
本発明による活性化合物は駆虫薬として用警ることがで
きる。
本発明による活性化合物は他の普通の駆虫薬と共に投与
することができる。
本発明による活性化合物はそのままで、或いは９１薬学
的に許容し得る賦形剤との配合物として用いることがで
きる１種々な不活性賦形剤との配合物における使用可能
な形態は錠剤、カプセル削、粒剤、水性懸濁液、注射ｑ
能な液剤、乳剤及び懸濁剤、エリキシル、シロップ、塗
布剤等である。
かかる賦形剤には固体の希釈剤または充填剤、無菌の水
性媒質及び種々な無毒性の有機溶媒等が含まれる。勿論
、また経口投与可能な錠剤等には甘味添加物等を加える
ことができる。上記の場合、治療的に活性な化合物が全
混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち上記の投
薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべきである
。
調製物は普通の方法において、例えば随時乳化剤及び／
または分散剤を用いて、活性化合物を溶媒及び／または
賦形剤で伸展することによって製造され、そして例えば
希釈剤として水を用いる場合、補助溶媒として場合によ
っては有機溶媒を用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである二本、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）、グリフール（例えばプ
ロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、固
体の賦形剤、天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ
、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば商分散
ケイ酸及びシリケート）及び糖顕（例えばスクロース、
ラクトース及びグルコース）；乳化剤例えば非イオン性
及び陰イオン性乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエー
テル、アルキルスルホネート及びアリールスルホネート
）、分散剤（例えばメチルセルロース、殿粉及びポリビ
ニルピロリドン）、並びに潤滑剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸及びラツリル硫酸ナトリ
ウム）。
経口用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加
えて、殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き
種々な追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませ
ることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ラツリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクを用いることができる。
経口投与を意図する水性懸濁液及び／またはエリキシル
の場合、上記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な
風味改善剤または着色剤と配合することができる。
非経口用途の場合、また溶液、アンプル剤等は投与単位
の形態であることができ、各投与単位を活性成分の個々
の投薬量を与えるように調節する。
また本発明による活性化合物は、感染及び／または病気
の処置に対して獣医薬及び／または医薬に用いられる他
の公知の活性化合物との混合物における調製物であるこ
とができ、殊に挙げ得る活性化合物はＬ−２，３，５，
６−テトラヒドロ−６−フ二二ルーイミグゾチアゾール
、ペンズイミグゾールーカルバメート、ブラックオンチ
ル（ｐｒａｚ　１ｑｕａｎ　ｔｃｌ）及び７エバンテル
（ｆｅｂａｎｔｅｌ）である。
本活性化合物は普通の方法で使用することができる。投
与は好ましくは経口的に行われ、そして、非経口的、殊
に皮下的または皮ふ投与（注ぎまたは点滴）が可能であ
る。
一般に効果的な成果を得るためには、活性化合物的１〜
１００　ｗａｇ／　ｋｇ体体重日日量を投与することが
有利であることがわかった。
しかしながら、時には上記の投ｘｉからはずれる必要が
あり、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の
特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応
の理由により、薬剤窮製物の特質及１投与を行う時期及
び間隔に依存する。
かくして、ある場合には、上記の最少投薬量よりも少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、上記の上
限を超えなければならないことがある。比較的多量に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが望
ましい、獣医薬としての投与に対して同様な投薬量範囲
が考えられる。
これについては、上記の事が同様に適用される。
実施例Ａ 試験管内線虫試験 カエノルハフテイテイス・ニレ〃ンス（Ｃａｅｎｏｒｈ
ａｂｄｉｔｉｓ　　ｅｌｅｇａｎ３） 活性化合物１０−４ｇを水１ｍ！またはツメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）０．１ｚ１に溶解した。この溶液を
レプリカ・プレート上に導入した。無菌のＭ９．ｉｌ街
剤０　、５　ｘｌ中にＣａｅｎｏｒｂａｂｄｉＬｉｓｅ
ｌｅｇａｎＳの雌動物または幼虫１０〜２０匹を導入し
た大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）懸濁液を加えた。大腸菌懸濁
液は、無菌のＭ９ａｆ！Ｉ削溶液１．８１をウラシル−
依存性大腸菌株の一夜培養Ｑ　３００　ｘｌに加えるこ
とによって製造した。
試験バッチを２２℃で７日問培養し、次に評価した。活
性化合物が増加を弱める程度を評価し、増加を防止する
濃度を決定した１次の結果が得られた。
第工嚢４ 試験管内線虫試験 ＣａｅｎｏｒｈａＬ＋ｄｉＬｉｓ　　ｅｌｅｇａｎｓ活
性化合物　　　　　　　有効投薬量 （−Ｎｏ・　　　　　　　　８７ｍ１ 実施例Ｂ 生体内線虫試験 １虫（Ｈａｅｍｏｎｃｌ＋ｕｓ　　ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ
）／羊Ｈａｅ１１ｏ＋＋ｃｈｕｓ　　ｅｏｎｔｏｒｔｕ
ｓ’ｔ’笑験的に感染させた羊を寄生中の遺伝力優越期
間が経過した後に処置した。活性化合物をゼラチンカプ
セル中の純粋な活性化合物として経口的に投与した。
作用の程度を処置萌及び後にふん便と共に排せつされた
虫の卵の数を数えることによって決定した。
処置後に卵の排せつの完全な停止は、虫が駆除されたか
、または虫がもはや卵を生産″Ｃきないほど損傷を受け
たことを意味する（有効投薬量）。
試験した活性化合物及び有効投薬量を次の第す表から知
ることができる： 動に 生体内線虫試験 Ｈａｃｍｏｎｅｈｕｓ　　　ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ／羊活
性化合物　　　　　　　有効投薬量 Ｌ−ａ　　　　　　　　論／ｋｇ□ １５　　　　　　　　　　２、５ １６　　　　　　　　　　２．５ ９１遺実施例 ａ）方法３ａによる式（１）の化合物の製造に関する一
般的説明。
各々の場合に、化合物（１１）及びインシアネート（Ｉ
ＩＩ）０．０３モルを乾燥１’　■−１１’　１２０　
ｘｌに採り入れ、ＴＨＦ３Ｏｚｉ中ノｌ’ｌ）　Ｂ　Ｕ
　Ｊｏ　、０３３　％　ルノ溶液を室温で１０分間にわ
たっζ加えた。これによって温和な熱の発生が起こった
。次に混合物を還流ト°で、転位が終了するまで（約４
〜５時間）攪拌し、冷却し、全体のバッチを１０％塩酸
４００１２中で攪拌した。これによって分離した固体を
吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
ｂ）　方法３ｂによる式（１）の化合物の製造に関する
一般的説明。
式（ＩＶ）のエチルエステル０．０３モル及び式（Ｖ）
のアミン０．０３モルをトルエン１０Ｏ１ｅに懸濁させ
、この懸濁液を窒素下にて還流温度で約１０時間加熱し
、エタノールを放出させた０反応混合物を冷却し、固体
分を濾別した。濾別した生成物をエタノールですすぎ、
次に乾燥した。
実施例１ ノ／チルスルホキシド１００ｚｌ中の４−ヒドロキシク
マリン８．１ｇ（０，０５モル）に室温で、まずトリエ
チルアミン５．Ｉｇ（０，０５モル）、次に徐々に、４
−ドリブル才ロメトキシ７ニニルイソシアネート１０．
２ｇ（０，０５モル）を滴下した。
これによって温度が３１°Ｃに上昇した。続いて反応混
合物を室温で５時間攪拌した。このものを冷水２５０ｉ
ｆ及び濃塩酸１５ｍ１の混合物に加え、その際に、白色
沈殿物が分離した。この混合物を冷却しながら３０分闇
攪件市、沈殿物を吸引濾別し、酸水ですすぎ、真空下に
５０℃で乾燥した。ノオキサン１００ｘ１から再結晶さ
せ、融点１９４〜１９５℃の４−ヒドロキシ−３−（４
−）リフルオロメチルオキシフェニル−カルバモイル）
−クマリン８゜３ｇ（理論量の４５．６％）を得た。
同様の方法において、次の一般式の化合物を得ることが
できた：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、寄生蠕虫を防除するために一般式（ I ）▲数式、
    化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ＿２、
    ＣＮまたはアルコキシを表わし、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまた
    はＳＯ＿２を表わし、Ｒ＾２はアルキル、ハロゲノアル
    キル、フ ェニル、ナフチルまたはピリジルを表わ し、該基は随時置換されていてもよく； 或いはまた基−Ｘ−Ｒ＾２は基Ｒ＾３と一緒になつてア
    ルキレンジオキシ（−Ｏ−Ａｌｋ −Ｏ）、ハロゲノアルキレンジオキシ、 オキシアルキレンオキシアルキレン （−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−）またはオキシハロゲノ
    アルキレン−オキシハロゲノア ルキレン架橋を形成することもでき；そ して Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立して、水素、ハロゲン、
    ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ＿２、アミノ、 モノ−もしくはジアルキルアミノ、アル キル、ハロゲノアルキル、アラルキルま たはアリールを表わし、該基は随時置換 されていてもよい、 の３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリンの使用。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ＿２、
    ＣＮまたはアルコキシを表わし、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまた
    はＳＯ＿２を表わし、Ｒ＾２はフェニル、ナフチルまた
    はピリジ ルを表わし、該基は随時置換されていて もよく、そして Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立して、水素、ハロゲン、
    ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ＿２、アミノ、 モノ−もしくはジアルキルアミノ、アル キル、ハロゲノアルキル、アラルキル、 アリールを表わし、該基は随時置換され ていてもよい、 の３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン、但し、
    ４−ヒドロキシ−３−［４−（４−クロロフェノキシ）
    −フェニルカルバモイル］−クマリンは除外する。 ３、ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、アルキル、ＮＯ＿２、
    ＣＮまたはアルコキシを表わす、の４−ヒドロキシクマ
    リンを式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２を表わし、 Ｒ＾２はフェニル、ナフチルまたはピリジルを表わし、
    該基は随時置換されていてもよく、そして Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立して、水素、ハロゲン、
    ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ＿２アミノ、モノ−もしくはジアルキ
    ルアミノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アラルキル、
    アリールを表わし、該基は随時置換されていてもよい、 のイソシアネートと反応させるか、或いは ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、そして Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿４アルキル、フェニルまたは４−
    ＮＯ＿２−フェニルを表わす、 の４−ヒドロキシクマリン−３−カルボン酸エステルを
    式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｘ、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記の意味を有
    する、 のアミンと反応させる ことを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記の
    意味を有する、 の３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリンの製造方
    法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の３−カル
    バモイル−４−ヒドロキシクマリンを含有することを特
    徴とする寄生蠕虫を駆除する薬剤。 ５、特許請求の範囲第１項記載の式 I の３−カルバモ
    イル−４−ヒドロキシクマリンを溶媒及び／または賦形
    剤と混合することを特徴とする寄生蠕虫を駆除する薬剤
    の製造方法。
JP62088968A 1986-04-18 1987-04-13 ３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン Pending JPS62255489A (ja)

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