JPS59116288A - ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピラゾロ［４，ａ−ｂ］Ｃｔ　、４］オキサジ
ン、その製造方法、薬剤としてのその使用、殊に炎症及
び／またはアレルギー過程の処置に対するその使用、並
びにこれらの薬剤の調製に関するものである。

従来普通にある消炎剤は主にアラキドン酸の炎症促進代
謝並物への分解を抑制するシクロオキシゲナーゼ抑制剤
（ｃｙｃＬｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏγ８
）である。これらの抗炎症剤は次の欠点を有している：
酵素シクロオキシケ゛ナーゼの抑制御ｄ、プロスタグラ
ンジンシンセターゼ（５ｙｎｔｈｅｔａｓｅ　）の広範
囲に及ぶ抑制をもたらし、選択的リポキシゲナ−ゼ径路
（α１ｔｅｒｎα−１ｉｖｅ　　Ｌｉｐｏｘｉｇｅｎａ
ｓｅ　　ｒｏｕｔｅ）を刺激し、その結果内炎症（ｐｒ
ｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　）または喘息（ａｓｔ
ｈｅｒｎａ百Ｃ）作用を起こし、そして胃粘膜毒性（ｇ
ａｓｔｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　）を生じる（Ｋ、Ｂｙｌ
Ｌｇ等、Ｊ、・ｐｈａｒｍ、ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、８
８．１２７〜１２８．１９８１参照）。ある時期、アラ
キドン酸の上記選択的分解を障害する物質、即ちリポキ
シゲナーゼ抑制剤として作用する物質を発見する努力が
なされた。数種のりボキシｒナーゼ抑制剤、例えばノル
ジヒドロクアレット酸（ｎｏｒｃｌｉｈｙｄｒｏｇｕａ
ｒｇ−ｔｉｃ　　ａｃｉｄ　）、８−アミノ−１−（８
−）リフルオロメチルフェニル）−ピラゾリン、フェニ
ドン及び５，８，１１．１４−エイコサテトライン酸（
５、８、１１、１４−ｅｉｋｏｓａｔｅｔｒａｉｎｏｉ
ｃａｃｉｄ）がすでに公知である。しかしながら、これ
らの作用は極めて弱く−その主な作用は通當シクロオキ
シｒテーゼに対する抑制作用であり一そしである種のも
の、例えば８−アミノ−１−（トリフルオロメチルフェ
ニル）−ピラゾリンは経口投与に対して毒性の副作用を
示す。それ故かかる望ましくない副作用を有していない
経口的に活性な化合物に対する需要がある。

驚くべきことに、本発明による新規なピラゾロ（４，８
−ｂ’：Ｉ［１，４］オキサジンはりポキシｒナーゼの
抑制に効能がある。これらのもののある種のものはシク
ロオキジグ丈−ゼが未だ影響を受けない濃度でさえもリ
ポキシゲナーゼを抑制する。

一！、ｆＣ，本発明の新規な化合物は試験管内での動脈
曲管において１０スタサイクリンの合成を刺激する。ま
た本発明の化合物はうさぎの大動脈のストリップ（５ｔ
ｒｉｐ　）に対するグロスタサイクリン合成＼を刺激す
る。

本発明の新規な化合物は全身系的に（ｓｙｓｔｇ−ｍｉ
ｃａｌｌｙ）、殊に経口的にそして局部的に、特に皮膚
に投与した場合、カラケ°ナン（Ｃαｒｒα−ｇｅｅｎ
ａｎ　）により誘発された浮腫モデルにおいて消炎作用
（亦αｎｔｉｐｈｌｏｇｌｓｔｉｃ　　αｃｔｉｏｎ）
を有する。

更に本発明の新規な化合物は抗転移作用を有する。

本発明の新規な化合物は鎮痛作用を弔し；このものはＲ
ａｎｄａｌｌ−５ｅｌｉｔｔｏ痛覚過敏（ｈｙｐｒａｌ
ｇｔｔｓｉａ　）試験に有効である。

本発明の式（１）に対応する新規ｆｉ　ＩＪポキシグナ
ーゼ抑制性のピラゾロ−オキサジンは式１ａまｆｃは１
ｂに対応する個々の化合物として、及びｌａと１ｂの混
合物としての両方において、炎症及びアレルギー過程の
処置用の薬剤として用いることができる。殊に、これら
のものは消炎剤、抗リウマチ剤、抗アテローム性動脈硬
化症剤（ａｎｔｉａ、ｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　
）、鎮痛剤、抗血栓症剤、抗関節炎剤（αｎｔｉａｒｔ
ｈｒｏｔｓｃ　）、抗喘息剤、抗アレルギー剤、乾癖治
療剤ノ（ａ気ｔｉｐｓｏｒｉａｔｉｃ　）、抗転移剤及
び胃保護剤として用いることができる。

本発明の新規なピラゾロ（４，ｇ−ｂ）（ｘ。

８〕オキサジンはｌで示された各場合に個々に式Ｉα又
はＩｂに対応する或いは式１α及びＩｂの混合物として
の、それらのｌａ及びｌｂ異性形態にある、一般式Ｉ、 ｌａ　　　　　　　　　　Ｉｂ （式中、Ｒ及びＲ１は同一または相異なることができ、
そして水素、Ｃ原子１〜１８個を有するアルキル又はフ
ェニルを表わし、これらの基は随時、Ｃ原子１〜６個を
有するアルキル、Ｃ原子８〜６個を有するシクロアルキ
ル、Ｃ原子７〜２２個を有するアラルキル、Ｃ原子６〜
１４個を壱するアリール、Ｃ原子１〜１２個を有するモ
ノ−及びジ−アルキルアミノ、Ｃ原子６〜１０個を有す
るアリールアミノ、Ｃ原子６〜１０個を有するアリール
オキシ、Ｃ原子１〜１２個を有するアルキルチオ、Ｃ原
子６〜１０個を有するアリールチオ、Ｃ原子７〜２２個
を有するアラルコキシ、Ｃ原子７〜１６個を有するアラ
ルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ原子２〜１８個を有す
るカルバルコキシ、カルバモイル、Ｃ原子１〜１２個を
有するモノ−及びジアルキルカルバモイル、Ｃ原子１〜
１２個を有するアルキルスルホニル、Ｃ原子６〜１４個
を有するアリールスルホニル、随時Ｆ％　ＣＩＳ　Ｂｒ
及び／またはＩでモノ−もしくはポリ置換されていても
よい、Ｃ原子１２個までを有するハロゲノアルキル、Ｃ
原子１〜１２個’ｅ有スるヒドロキシアルキル、Ｃ原子
１〜１２個を有するアミノアルキル、Ｃ原子８〜１８個
を有するアルコキシカルボニルアミノアルキル、随時Ｆ
、Ｃ１１Ｂｒ及び／捷たはＩでモノ−もしくはポリ置換
されていてもよい、Ｃ原子１２個までを有するー・ロケ
９ノアルコキシ、ハロゲン例エバＦ　１ＣＬ、Ｂｒ及び
／１１アミノ、Ｃ原子２〜７個を有するアシルアミノ、
カルバモイルアミノ、スルホニルアミノ、ヒドロキシル
、Ｃ原子２〜７個を有するアシルオキシ、スルホンアミ
ド、ニトハ、ポルミル、Ｃ）ＪＡ子２〜１８（［１［ｆ
るアルキルカルボニル、Ｃ原子７〜１５個を有するアリ
ールカルボニル、メチレンカルボキシル、Ｃ原子８〜８
個を有するメチレンカルボキシアルキル、ＣＪｊｊ、子
４〜９個を有するエチレンカルボキシアルキル並びにＣ
原子５〜１０個を有するグロビレンカル？キシアルキル
からなる群から選ばれた５個までの同一または相異なる
置換基で置換されていてもよく、 Ｒ２及びＲ３は同一または相異なることができ、そして
水素を表わすか、或いは酸素、硫黄もしくは室系で１回
もしくは数回中断されていてもよいＣ原子１〜１８個を
有するアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素で１回もしく
はむ回中断されていてもよいＣＩＱ子２〜１２個を有す
るアルクニルもしくはアルキニル、またｔｉｔ　ｃ原子
７〜７１２個を有するアリールアルキルを表わすか、或
いはＣ原子６〜１４個を有するアリール、Ｎ、Ｏ及びＳ
からなる群より選ばれたヘテロ原子４個までを廟する５
〜６員環のへゾロアリール、アルキル鎖中にＣ原子１〜
１２個を有し、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選はれたヘ
テロ原子４個までを有する５負〜６員環のへテロアリー
ルアルキル、Ｃ原子２〜１８個を肩するアルキルカルボ
ニル、Ｃ原子７〜１５個盆有するアリールカルボニルを
表わし、該基は、随時くＣ原子１〜１８個を有するアル
キル、Ｃ原子８〜６個ｅＩｆ−するシクロアルキル、Ｃ
原子７〜２２個を有するアラルキル、Ｃ原子６〜１４個
を有するアリール、ＣＩｊＡ子１〜１２個を有するモノ
−及びジ−アルキルアミノ、Ｃ原子１〜１２個を廟する
アルキルチオ、Ｃ原子６〜１０個を有するアリールチオ
、Ｃ）ｊＡ子７〜２２個を鳴するアラルコキシ、Ｃ原子
７〜１６個を鳴するアラルキルアミン、カルボキシル、
Ｃ原子２〜１８個を肩するカルバルコキシ、カルバモイ
ル、Ｃ原子１〜１２個を有するモノ−及びジ−アルキル
カルバモイル、Ｃ原子１〜１２個を有するＩでモノ−も
しくはポＩＪ　＆換されていてもよい、Ｃ原子１２個ま
でを有するハロゲノアルキル、Ｃ原子１〜１２個を有す
るヒドロキシアルキル、Ｃ原子１−１２個を有するアミ
ノアルキル、Ｃ原子８〜１８個を有スルアルコキシカル
ボニルアミノアルコキシ、随時Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ４たは／
及びＩＣモノ−もしくはポリ置換されていてもよい、Ｃ
ｙ！、子１２個までを有するハロゲノアルキシ、ハロゲ
ノ例えばｐ、ｃｔ％　Ｂｒまたは／及び１１アミノ、Ｃ
原子２〜７個を有するアシルアミノ、スルホンアミド、
ニトロ、ホルミル、Ｃ原子２〜１８個を有するアルキル
カルビニル、Ｃ原子７〜１５個を有スるアリールカルボ
ニル、メチレンカルボキシル、Ｃ原子８〜８個を有する
メチレンカルボキシアルキル、Ｃ原子４〜９個を１スル
エチレンカルボキシアルキル、またはプロピレン−カル
ボキシアルキルカラ成る群より選ばれた５個までの同−
又は相異なる置換基で置換されていてもよく、そして更
にＮ、０及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子４個
までを有する５〜６員用のへテロアリールカルボニルを
表わし、そして Ｒ１′は水素、随時ヒドロキシル、カルボキシル、ホル
ミル、アセチル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロケ０
／、二）ｃ＝または置換されているか、もしくは遊離の
アミン基で置換されていてもよい、各々の場合にＣアル
キル基を表わすか、Ｎ、０及びＳからなる群より選ばれ
たヘテロ原子４個までを有し且つ随時アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオもしくはハロゲンで置換されていて
もよい芳香族またはへテロ芳香族基を表わすか、或いは
同様ＫｆＦｓ：換されたアラルキルまたＣ［ヘテロアラ
ルキル基を表わす、）に対する。

異性体の状態の式■α及び１ｂに対応する一般式Ｉの好
適なピラゾロ［４、３−ｂ　］　［ｉ　、　４　］オキ
サジンは、各々の場合にＲ及びＲ１が同一または相Ｒな
ることができ、そして水素、Ｃ原子１〜６個を有するア
ルキル又はフェニルを表わし、これらの基は、随時、Ｃ
原子１〜６個を有するアルキル、Ｃ原子７〜１５個を有
するアラルキル、フェニル及びナフチル、Ｃ原子１〜８
個を有するモノ−及びジ−アルキルアミノ、Ｃ原子６〜
１０個金有するアリールアミノ、Ｃ原子６〜１０個を有
するアリールオキシ、Ｃ原子１〜１２個を有するアルキ
ルチオ、Ｃ原子７〜１６個を有するアラルコキシ、Ｃ原
子７〜１６個を有するアラルキルアミノ、カルボキシル
、ＣＪｊＡ千２〜’ｔ＜ａ＋’ｔｃ有−するカルバルコ
キシ、カルバモイル、ｃ原子ｔ〜６個を有するモノ−及
びジ−アルキルカルバモイル、Ｃ原子１〜１２個を有す
るアリールスルホニル、Ｃ）Ｄ　子６〜１４個を有する
アリールスルホニル、随時Ｆ、Ｃ１−１たは／及びＩＪ
ｒでモノ−もしくは４１月４．換されていてもよい、Ｃ
）ｇ、子６個１でを有スルハロゲノアルキル、ＣＪｊｌ
子１〜６個ヲ有スるヒドロキシアルキル、Ｃ原子１〜６
個を有するアミ／アルキル、Ｃ原子８〜９個を有するア
ルコキシカルボニルアミノアルコキシ、随時Ｆ％　Ｃｔ
。

または／及びＢｒでモノ−もしくはボ’Ｊ　ｋ換されて
いでも二′Ｃ原子６個までを有する・・ロケ゛ノアルコ
キシ、ハロダン例えばＦ、Ｃ１及びＢｒ１アミノ、Ｃ原
子２〜７個を有するアシルアミ／、カルボニルアミノ、
スルホニルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ原子２〜７個を有
するアシルオキシ、スルホニルアミド、ニトロ、ホルミ
ル、Ｃ原子２〜７個ヲ有するアルキルカルボニル。ｃ原
子ｑ〜１１個を廟スるアリールカルボニル、メチレンカ
ルボキシル、Ｃ原子３〜８個を弔するメチレンカルボキ
シアルキル、Ｃ原子４〜９個を有するエチレンカルボキ
シアルキル並ヒにプロピレンカルボキシアルキルからな
る群から選ばれた５　１＋ｂ＋−ｒでの同一または相異
なる賑換基で置換されていてもよく、Ｒ２及び７？”が
同一または相異なることができ、そして水素或いはアル
キル基が１個もしくは数個の酸素、硫黄または窒素によ
り１回又は数回中断されていてもよいＣ原子１〜１２個
を有するアルキル、酸素、硫黄または窒素により１回又
は数回中断されていてもよいＣ原子２〜１２個を有する
アルケニルもしくはアルキニル、またはＣ原子７〜１２
個を有するアラルキルを表わすか、或いはフェニルまた
はナフチル、Ｎ、０及びＳからなる群から選ばれたヘテ
ロ原子８個までを廟する５〜６員ルのへテロアリール、
アルキル鎖中にＣ原子１〜６個を有し、Ｎ、０及びＳか
らなる群から選ばれたヘテロ原子８個までを有する５〜
６負環のへテロアリールアルキル、Ｃ原子２〜ｔａ個に
有するアルキルカルボニル、Ｃ原子７〜ＩＮ［壱するア
リールカルビニルを表わし、核晶は、随時、Ｃ原子１〜
６個を有するアルキル、Ｃ原子３〜６個を有するシクロ
アルキル、ＣＪＪｉＩ子７〜１１個ケ有するアラルキル
、フェニル及びナフチル、Ｃ原子１〜８個ヲ有するモノ
−及びジ−アルキルアミノ、Ｃ原子６〜１０個を為する
アリールアミン、ＣＪＪｉｔ子６〜１０個を有するアリ
ールオキシ、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルチオ、Ｃ
）ｆＡ子６〜ｌＯ個を有するアリールチオ、Ｃ原子７〜
１２個を有するアラルコキシ、ＣＪＪＸ子７〜１２個を
有するアラルキルアミン、カルボキシル、Ｃ原子２〜７
個＆有するカルバルコキシ、カルバモイル、Ｃ原子１〜
６個を肩するモノ−及びジ−アルキルカルバモイル、Ｃ
原子１−１２個を有するアシルキルカルボニルＣＯＤ子
１−１２個を有するアルキルスルボニル、Ｃ原子６〜１
４個を有するアリールスルホニル、随時ＦＳ　Ｃ１捷た
は／及びＢｒでモノ−もしくはポ１月Ｖ（換されていて
もよい、Ｃ原子６個までを冶するハロケ゛ノアルキル、
Ｃ原子Ｌ〜６個を有するヒドロキシアルキル、ＣＪＢｔ
子１〜６個を南するアミノアルキル、Ｃ原子８〜９個を
有するアルコキシカルボニルアミノアルコキシ、随時ｐ
、ｃｔ″！たは／及びＢｒでモノ−もしくはポ’Ｊ　ｆ
ｉｔ換されていてもよい、Ｃ原子６個までを有するハロ
ゲノアルコキシ、ハロケ゛ン例えばｐ、ｌ　ｃｔまたは
及びＢｒ、アミン、Ｃ原子２〜７個を有するアシルアミ
ノ、カルバモイルアミノ、スルホニルアミノ、ヒドロキ
シノペＣ原子２〜７個を有するアシルオキシ、スルホン
アミド、ニトロ、ホルミル、Ｃ原子２〜１３個を有する
アルキルカルボニル、Ｃ原子７〜１５個を有するアリー
ルカルボニル、メチレンカルボキシル、Ｃ原子３〜８個
を有スるメチレンカルボキシアルキル、Ｃ原子４〜９個
ケイ］するエチレンカルボキシアルキル、捷たＩｄ、Ｃ
原子５〜１０個を１するフ″′口ビレンーカルポキシア
ルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる系からのへテロ原
子３個までを有する５に〜６員環のヘテロアリールカル
ボニルからなる群より選ばれた５個までの同−又は相異
なる置換基により置換されていてもよく、そしてＲ６は
水素を表わすか或いは随時ヒドロキシ、カルボキシル、
ホルミル、アセチル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
ケ１ン、ニトロま／こは置換されているか、もしくは遊
離のキル基を表わすか、或いは、Ｎ、０及びＳからなる
群から選ばれたベテロ原子４個址でを有し、そｔ、　１
１１１＋、時アルキル、アルコキシ、アルキルチオもし
くはハロケ゛ンで洒り換されていてもよい舊香族または
へテロ芳香族基を表わすか、或いは同様に置換されたア
ラルキル捷たはヘテロアラルキル基を表わす、一般式（
１）のピラゾロ［４，８−６〕〔ｌ、４〕オキサジンで
ある。

本発明に従う一般式１ａ及びｌｂの！侍に好ましい新規
な化合物は、Ｒ及びＲ′が同一または相異なる′ことが
でき、そして水素、随時５個までのフッ素原子で置換さ
れていてもよい、Ｃ原子１〜６個を有するアルキル、並
びに／または随時、アルキル基ｔ　当りＣ原子１〜４個
を有するアルキル、Ｃ原子１〜８個を有するアルキルオ
キシ、ＣＩＯ子６個を有するアリールオキシ並びに１＝
’、ＣｔｌＢｒ　　％　ＮＯ，、Ｎｌｆ、　　、　　Ｊ
ＶＩＪ　　−低級−１／Ｌ／　キル、　　Ｎ（低級アル
キル）１、Ｃ原子１〜６個ｆ：南するアルキルチオ、Ｃ
原子１〜６個を有するアルキルスルホニル、アミノカル
ボニル及びアミノスルホニルからなる群から選ばれた５
細筒での泊換基で直換されていてもよいフェニルを表わ
し、Ｒ２及びＲ３が同一または相Ｎなることができ、そ
して水素、Ｃ原子６佃甘でｆ：廟するアルキル、μ」Ｍ
、時５個までのｐｌ　ｃｔもしくはＢｒで置換されてい
てもよい、Ｃ原子８〜１８個を有するアリールアルキル
、Ｃ原子７〜１６個を有するアリールオキシアルキル、
ホルミル、　ｃＩＪＡ子２〜１８個を有スるアルキルカ
ルボニル、ＣｙＡ子２〜７個な有するカルリールアルキ
ルオキシカルボニルを表ｈｔ、、（−してＲ５が水素、
またはアルコキシで随時飢換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝錦秋のＣ原子１〜６個を有するアルキル基を
表わすか、或いはアリールまたはへテロアリール暴；好
ましくは随時フッ素、塩素、アルキルもしくはアルコキ
シでｌｕ４換されていてもよいフェニルまたはピリジル
基を表わす、一般式Ｉα及びＩｂの化合物である。

本発明の一般式Ｉα及び１ｂのＹＪｒ規な化合物はａ）
、Ｒ，／イ１及びＲ２がＱｉｌ記の襲味を有する一般式
■の１．４−オキサジンを８６が前記した滴味を有する
一般式■ のＡ’、ＡＩ−ジアルキルアミド（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ。

９２．８８７．１９５９及びＪ、１ｌｅｔ、Ｃｈｅｍ。

イヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ　）
反応に関係するオキシ塩化リンと反応させ、これにより
生じた一般式ｍの塩を一般式■のヒドラジンと反応させ
る方法により調製することができる：Ｒ２Ｐ １　σ ５ ２ Ｉｂ 好ましくは一般式用の塩を極性溶媒、例えばアルカノー
ル中で、触媒なしで、または有機塩基、例工はトリエチ
ルアミンの存在下において−２０乃至＋１００℃間の温
度で一般式■のヒドラジンと反応させる。基／？、　　
Ｒ１、／ｌ’２　、Ｒ”及びＲ５は上記の意味を有する
。

は一般式■の塩を沸点、殊に８０℃までの呈温でエタノ
ール中にて一般式■のヒドラジンと反応させるか、また
はｂ）Ｒ，／？ｌ　及びＲ２が上記の意味を有する一般
式■のオキサジンを一般式■１ Ｒ１１−Ｃ−０−Ｒ” 式中、Ｒ”ｌ−Ｊ上記の意味を有しく水素を除く）そし
て Ｒ’Ｆ、Ｌ低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエ
チルを表わす、 のカルボン酸エステル及び水素化カトリウムとジメチル
スルホキシド 酸エスル自体中で反応させて２−了シルー１，４ーオキ
サジノン■を生じさ℃る（Ａｒｃｈ．Ｐｈαｒｍ。

８１２、８０２、１９７９参照）。２−アシル−１、４
−オキサジノン■を史に反応させてチオン■を生じさせ
る（殊にＰ４ＳＩＯを用いて、１’ｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　　２　５、５１７、１９６９参照、またはＬｃｔｗ
ｅ　ｓ　ｓ　ｏｎ’ｓ　　試薬を用いるＯｒｇ。

ｐｒｅｐ．ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１２、２０Ｂ、１９８０
参照）。チオンとヒドラジン■との株今により本発明の
一般式夏α及び１ｂの化合物が得られる。

２ Ｒ３が上記の意味全治するアルキルカルボニル及び／ま
たはアリールアルキル力ルボニルヲ表ワす式（ａ及びｌ
ｂに従う一般的な異性体の状態の本発明の新規な化合物
は、Ｒ２及びＲ３が水素を表わす一般式ｌα及びＩｂの
本発明の新規な化合物をアシル化剤、例えばＲイがＲ２
又番よ／＜３　と同し意味を有する一般式■の酸ハロケ
゛ン化合物またに１酸無水物と補助塩基、例えばピリジ
ンの存在下で反応させることにより調製することができ
る。

１ 本発明を行う際に適する式■の化合物は公知のものであ
るか、または公知の方法でｔｉ製することがでへる（　
Ｓ　１ｌｔｙ／１．らによる、Ｉ　ｒｔ　ｄ　ｉ　ａ　
ｎＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　７
．１００６．１９６９及び皿、８２０．１９７２参照）
。

本発明を行う際に適する一般式■のヒドラジンは公知の
ものであるか、１次は公知の方法で調咳することができ
る。

本発明の新規な化合物の殊に好適な例には次のものがあ
る（第１表参照）：３，７−ソメチル−５−フェニルピ
ラゾロ［、ａ−ｂＪ［ｉ、４）オキサジン、３，７−ノ
メチルー５，６−ジフェニルピラゾロ［、ａ−Ｍ［ｔ、
４１オキサソン、３，７−ノメチルー５，６−ノー（４
−クロロフェニル）ピラゾロ［４＋３−ｂＪ［１＋４’
Ｉｌ−オキサジン、３，７−ノメチルー５，６−ノー（
４−メトキシフェニル）ビラく口［’４．３−ｂ’：１
［１，４］−オキサジン、■−アセチルー３，７−ノメ
チルー５，６−ジフェニルピラゾロ〔４゜３−ｂｏｌ、
４］オキサソン、７−メチル−３−ソロビル−５，６−
ジフェニルピラゾロ〔４゜３−ｂＪ〔１，４〕オキサジ
ン、７−メチル−３−イソプロピル−５，６−ジフェニ
ルピラゾロ［４，３−ｂＪ〔１，４］オキサソン、３−
（４−クロロフェニル）−７−メチル−５，６−ジフェ
ニルピラゾロ［４，３−６］〔１，４］オキサソン、３
−（３−ビリツル）−７−メチル−５゜６−ジフェニル
ピラゾロ［４，ａ−ｂＪ［１，４］オキサソン、７−メ
チルピラゾロＣ４，３−ｂ’ＪＪ［１，４］オキサソン
、１，７−または２，７−ノメチルビラゾロＣ４，３’
−ｂＪＣ１，４〕オキサソン、２−（ａ、４−ソクロロ
ペンソル）−７−メチルピラゾロＣ４，３−ｂＪｃｘ、
４：］オオキサジン■−または２−（２−フェノキシエ
チル）−７−メチル［４，ａ−６）［ｔ、４）オキサジ
ン、１−または２−（β−ナフトキシエチル）−７−メ
チルピラゾロ〔４，３−ｂＪ〔１，４〕オキサソン、５
−フェニルピラゾロＣ４，３−ｂ）〔１，４〕オキサソ
ン、２−メチル−５−７エニルビラゾロ〔４，３−ｂＪ
〔ｌ、４〕オキサソン、７−メチル−５−フェニルピラ
ゾロ〔４，３−ｂ）〔１，４］オキサソン、１，７また
は２，７−シメチルー５−フェニルピラゾロ［１４，３
−ｂｌ［１，４）オキサジン、２−ホルミル−７−メチ
ル−５−フェニルピラゾロ［，３−ｂＪ［ｔ。

４〕オキサソン、２−アセチル−７−メチル−５−フェ
ニルピラゾロ〔４，３−ｂＪ〔１，４〕オキサヅン、２
−ペンツルオキシカルボニル−７−メチル−５−フェニ
ルピラゾロ［，３−ｂ：］［１，４）オキサジン、７−
メチル−５，６−ジフェニルピラゾロ［４，ａ−ｂＪ［
ｉ、４〕オキサソン、７−メチル−５，６−ノー（４−
メトキシフェニル）−ピラゾロ［４，３１＋）［１，４
］オキサソン、１，７−または２，７−ツメチルー５．
６−ジフェニルピラゾロ〔４，３−ｂＪ〔１゜４〕オキ
サノン、１，７−または２，７−ノメチルー５，６−ノ
ー（４−クロロフェニル）　ヒラゾロＣ４＋　３−　ｂ
　）　〔ｔ　、４　）オキサジン、２−アセチル−７−
メチル−５，６−ソフェニルビラゾロ［４，３−ｂ］［
１，４］オキサソン及び２−カルポキシメチル−７−メ
チル−５，６−ノフエニルビラゾロ［４，ａ−ｂ〕［ｘ
、４］オキサソン。

本発明の新規な化合物のソポキシヶ゛ナーゼ抑制特性は
Ｂａ１ｌｅｙらＫよるＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ。

２５５．５９９６，１９８０．並びにＢｌａｃｋｗｅｌ
ｌ及びＦｌｏｗｅｒによるＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ　１６　。

４１７．１９７８の方法と同様にして示される。

この試験方法において、放射能で８識したアラキドン酸
の代謝産物を洗浄した人間の血小板で試験した。この試
験管内試験において、放射能で標識した代謝産物を反応
パッチから抽出し、そして薄層クロマトグラフィーで分
離する。薄層スキャンナーを用いてオートラソオグラム
（αｗｔｏｒａｄｉｏ−ｇｒα？７＋、）を評価する。

これらの試験条件下で、標識した代謝産物を未反応のア
ラキドン酸から分離し、次に評価する。代謝の間に生じ
るシクロオキシゲナーゼ生成物トロンデキサンＢ２（Ｔ
ＸＢ、）及び１２−ヒドロキシル−５，８，１０−ヘプ
タデカトリエノン［９（Ｈ、ｌｉ　Ｔ　）並びにリポキ
シヶ゛ナーゼ生成物１２−ヒドロキシ−５，８，１１゜
１４−エイコサテトラエン酸（ＲＥ　ＴＥ　）間の放射
能の分布及び抑制剤の影響は酵素の抑制の尺度である。

本発明の化合物によるリポキ７グナーゼの抑制は１１　
Ｅ　Ｔ　Ｅ合成の抑制により測定できる。アラキドン酸
の転化が減少する間にＴＸＩＪ２及びＨＩＩＴの合成が
影響を受けないままでいることが分る。

下記の表から知り得るように、本発明の化合物により血
小板リポキシケ゛ナーゼ（１１Ｅ　Ｔ　Ｅ合成）がかな
り抑制される。

マタ本発明の新規な化合物のりポキシグナーゼ抑制特性
は上記の試験と同様に白血球に対して示すことができる
。人間及びうさぎからの多形核白面ｆｆハアラキドン酸
を５−ヒドロキシ−５，８゜１１．１４−エイコサテト
ラエン酸（ｓ　−ＢＥＴＥ）及びリューコトリエンＢ＜
（、ｓＳ、１２１＜−ジヒドロキシ−６シス、８．１０
トランス、１４シスエイコサテトラエン酸）へ代謝する
。白血球からの５−ＪＪＥＴＥ及びリューコトリエンＢ
４の放出の抑制は本発明の新規な化合物のりポキンヶ゛
ナーゼ抑制効果の尺度である（第７表参照）。

人間の白血球を用いる試験はＢｏｒｇｅａｔ及びＳａｍ
ｕｅ　ｌ　ｓ　ｓ　ｏｎの方法（Ｊ、　Ｉｄｉｏｔ、　
Ｃ）Ｌｅｍ、　２５４　ｒ２６４３．１９７９及びｐｒ
ｏｃ、　ＩＶａｔｌ、　７１ｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、ユヱ、２１４８．１９７９）で
行い、そしてうさぎの白血球を用いる試験はＷａｌｋｅ
ｔｒ及び１）ａｒｉａｈノ方法（Ｉｎｔｅｒｎ、　Ａｒ
ｃｈｓ。

Ａｌｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、　’Ｉｍｍｗ、　６６　、
８３　、１９８１　）で行う。

ゾロスタサイクリン刺激作用はうさぎの大動脈のストリ
ップを本発明の化合物と共に１時間インキュベーション
した後のプロスタサイクリンの放出を測定しく　Ｍｏｎ
ｃａｄａらのＬａｎｃｅｔ　１９７７　。

Ｉ、１８の方法と同様）、続いて安定なプロスタサイタ
リン代謝産物６−ケ）−ｐａｐｔαの放射免疫学的（ｒ
ａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　）測定（Ｂ。

Ｍ、Ｐｅ５ｋａｒら、ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　
１２１　＋２５．１９８０）により示された。。

また本発明の化合物は生体内作用も有している。

この作用はそれ自体公知である方法により白血球遊走（
１ｅｒｂｃｏｃｙｔｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　）の抑制
を測定するととＫより示される〔Ｈｉ　ｇ　ｇ　ｓ　　
ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｔｏｇｙ
　２　ｇ　、　１９　ｓ　９１　（１９７９）及びＥｕ
、ｒ、　Ｊ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　６６　、８１　
（１９８１）］。

また本発明の化合物はカラソーナン炎症モデルにおける
浮腫生成を減じ（第Ｃ表参照）、そしてＢ−１６メラノ
ーーｒ　（ｍｐ　ｌ　ａｎｏｍａ　）の転移を抑制する
（Ｉｌｏｎｎらによる５ｃｉｅｎｃｅ　　２１２　＋　
　１９８１）。

また本発明の化合物はＲａｎｄａｌｌ−５ｅｌｉｔｔｏ
痛覚過敏試験において生体内で活性があり、第８表を参
照のこと（Ｒａｎｔｌａｌｌ、　Ｌ、　０．及び５ｅｌ
ｉｔｔｏ。

Ｊ、によるＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　ｐｈａｒｍａｋｏｄ
ｙｎ、　１１１　。

２０９〜２１９．１９５７）。

かくしてまた本発明は殊にリポキシケ゛ナーゼ抑制剤及
び／または鎮痛剤及び血智壁保独剤及び／または細胞保
腰剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）
として、特に抗面栓症剤、抗転移剤、抗アレルギー剤、
抗喘息剤、ｉｓ防止剤及び／またはアノイレチツク剤（
ａｎｅｕｒｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ　）として疾病、殊に
炎症過程を撲滅する際の一般式ｌに従う１種またはそれ
以上の化合物の使用に関するものである。

第７表 　ｈ Ｂ１１ ＣＤ３ 暑 ＣＤ。

第８表 ８：１の混合物にて Ｃ′へ Ｂ１１ 第Ｃ衣 経口投与に続くカラソーナン浮腫形成の抑制８：１の混
合物にて Ｈ８ この新却な化合物は不活性で無毒の製剤上適当な賦形剤
または溶媒を用いて公知の方法で通常の調製物、例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠、丸薬、顆粒、エアロゾル、シ
ロップ、乳液剤、懸濁液剤及び溶液剤に転化させること
ができる。各々の場合に治療上活性のある化合物は全混
合物の約０．５〜９０重量％の濃度、即ち示された投与
量範囲を　　　゛達成させるに十分な量であるべきであ
る。

この調製物は例えば溶媒及び／または賦形剤を用い、場
合によっては乳化剤及び／または分散剤を用いて活性化
合物を希釈することにより調製され、そして例えば希釈
剤として水を用いる際に、場合によっては有機溶媒を補
助溶媒として用いることができる。

挙げ得る補助物質の例には次のものがある：水、無毒性
有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油フラクション
）、植物油（例えばグランドナツツ油／ごま油）、アル
コール（例えばエチルアルコール及びグリセロール）、
グリコール例えばプロピレングリコール及び４’）エチ
レングリコール並びにＮ−アルキルピロリドン、固体賦
形剤例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ、
タルり及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば高度に分
散したシリカ及びケイ酸塩）及び糖（例えば粗製糖、ラ
クトース及びグルコース）、乳化剤例えば非イオン性ア
ニオン乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、アル
キルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩）、分散剤
（例えばリグニン、サルファイド排液、メチルセルロー
ス、でん粉及びポリビニルピロリドン）並びに滑剤（好
ましくはステアリン酸マグネシウム、メルク、ステアリ
ン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は経口的に、または非経口的に、好ましくは皮膚に
行うことが好ましい。経口を用いる場合、勿論錠剤は前
記の賦形剤に加えて添加剤、例えばクエン酸ナトリウム
、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを種々の添加
物質、例えばでん粉、好ましくはじゃがいもでん粉、ゼ
ラチン等と一緒に含むことができる。更に、滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを錠剤を製造する際に共に使用することがで
きる。経口的用途に適用される水性懸濁液剤及び／また
はエリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）の場合、活性化合物を
、上記の補助物質に加えて、種々の風味改良（ｆｌａｖ
ｏｕｒ−ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　）剤または着色されてい
るか、もしくは着色する物質と混合することができる。

皮Ｉｓに用いる場合、適当な液体賦形剤を利用して、活
性化合物の溶液を用いることができる。

一般に、静脈内投与の場合、有効な成果を達成させるに
は毎日体重時当り約０．０１〜１０　ｍｙ　／　ｋｙ、
好ましくは約０．０５〜５ｍ９７ｋｌ？の量を投与し、
そして経口投与の場合、投薬は毎日体重ｋｇ当り約０．
０５〜１００ダ／ゆ、好ましくは０．１〜１０グ／ゆで
あることが有利なことが分った。

それにもかかわらず、上記の量からしばしば異なる量で
ある必要があり、殊に実験動物の体重または投与方法の
種類の機能としてその様にする必要があり、また動物の
種類及び薬剤に対するその個々の挙動、並びに薬剤の調
製物の特質及び投与を行う時間または間隔にも帰因する
。かくしである場合において一ヒ記の最少量以下で足り
得ることがあり、一方他の場合において上記の」−限を
越えねばならないことがある。比較的大量を投与する際
に、これらの景を１日にわたって数回の投与に分割する
ことが推奨され得る。上記の一般的な意味は人間に対す
る薬剤及び獣医薬の両方の投与に同様にあてはまる。

次の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである。

実施例１ ７−メチルピラゾロ［ｉ、３−ｂ］［１，４’ｌオキザ
ソン ソメチルホルムアミド１２．４　ｍｌ　（０，１６モル
）を０℃で無水１，２−ソクロロエタン３２．５　ｉｔ
！中のオキシ塩化リン１２．２ｍＺ（０，１３３モル）
の溶液に部下しながら加えた。この混合物をこの温度で
１０分間攪拌した。温度が５°Ｃを超えないように攪拌
しながら無水１，２−ジクロロエタン３２５−中のＮ−
メチルモルホルー３−オン１５０７（０１３モル）を滴
下しながら加えた。生じた深い赤色の色調の溶液を０℃
で更に３０分間、室温で３時間、そして４５℃で１時間
慣：拌した。次に溶媒を真空中にて４０℃の最高浴温度
で留去しだ〔ロタペーパー（Ｒｏｔαυαｐｏｒ）］。

　残渣ヲ−ｒ−タノール１７〇−中に採取し、そしてこ
の混合物を攪拌しながら０℃に冷却したヒドラゾン水利
物５０ｄ（１，０３モル）の透明な赤色溶液に滴下して
加えた。この滴下添加中に、塊状で赤色の沈殿が直ちに
分離した（ヒドラゾン）。この混合物を５℃で更に１時
間、そして室温で２時間攪拌し、その際に徐々に沈殿が
溶解し、そして透明な深い赤色の色調の溶液が生じた。

アルコールを真空中で蒸発除去しくロタペーｚｚ−）、
そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（シ
リカケ゛ル６０、メルク；希釈剤：塩化メチレン／メタ
ノール＝９／１　）。

赤色結晶、融点：１１５．５〜１１７°Ｃ収ｔ：３．８
９（理論値の２１％） Ｃ計算値５１．７９％、実測値５１．７５％Ｈ計算値６
．５２％、実測値６５０％ Ｎ計算値３０．２０％、実測値３０．２５％実施例２ ■ ２−メチル−５−フェニルピラゾロ（４，ａ−１＋）（
１１４］オキサソン 無水１．２−ジクロロエタン２５ｄ中の２−フェニルモ
ルホルー５−オフ１１ｍＪ！（０，１１３モル）を冷却
しながら（５〜１０°Ｃ）ツメチルホルムアミド９ｄ（
０，１２８モル）の溶液に滴下しながら加えた。続いて
この混合物を更に１時間攪拌し、次に７０℃で２時間加
熱した。この溶液を冷却した後、このものを酢酸ナトリ
ウム水溶液３０ＷＬｌ（ｘ２．９）と共に振盪して抽出
した。有機相を分離し、そしてガスの発生が生じなくな
るまで０．５モル濃度の重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で
洗浄した。

硫酸ナトリウム全用いて乾燥した後、溶媒を一１Ａ、空
中で蒸発除去しくロタペーＪＰ　　’）、そして燈色−
赤色の液状残渣をエタノール２Ｏｄ中に採取した。

エタノールＳ　ｍｌ中のヒドラジン水和物６．０ｇ（０
，１２８モル）を室温で滴下しながら徐々に加え１次に
この混合物ノ金更に１時間還流下で加熱した。アルコー
ル分真空中で留去しくロクペーパー）。

そして残脣ヲカラムクロマトダラフイーで精製した（シ
リカク゛ル６０．メルク；溶出剤：ｊ温化メチレン／メ
タノール−１０，／、１）。生成物ヲ痔化メチレン／ジ
イソプロピルエーテルから再結晶した。

無色結晶、融点：１４６℃ 収量：１．９．９（Ｎ論値の１７係） Ｃｆｉｆ舞値６６．９６係、実測値６７．０５％Ｈ計算
値６．０８係、実測値５．９４％実施例３ シス−７−メチル−５，６−ソフエニルピラゾロ［４，
３−ｂ）［１，４，：ｌオキサヅンオキシ塩化り：ｙ　
３．５１　＝　２．２　ｍｌ：　（０，０２３モル）ｆ
攪拌しながら徐々にジメチルホルムアミド（反応体及び
溶媒として）１５−に滴下しながら加えた。この添加中
、溶液はほぼ手のひらの温かさになった。この溶液にシ
ス−２，３−ジフェニル−４−メチルモルホルー５−オ
ン３．ＯｆＩ（０，０１１２モル）を徐々に加えた。こ
の混合物を攪拌しながら２時間にわたって室温に放冷し
た。このものをヅエチルエーテル２０ｍ１で３回攪拌し
ながら抽出し、そして各々の場合にエーテルをデカンテ
ーションで除去した。この残渣を結晶化した。このもの
をエタノール５０ｍ１中に採取し、そしてエタノール５
Ｑｍｌ中のヒドラノン水和物５．６　ｇ（０，０１１２
モル）を攪拌し、且つ冷却しながら滴下して加えた。こ
の混合物を沸点で６時間加熱した。冷却した際に黄色の
結晶が沈椴し；冷蔵庫中でし１に冷却して結晶化ンー完
全にし、そして生成物をエタノールから再結晶した。

黄味がかった結晶、　１ｉｉ１＋点＝２７０°Ｃ（分１
４ｉ＃　’）収量：　２．５　ｊｊ　（理論値の７６係
）Ｃ計算値７４．２０係、実測値７４．３８係Ｈ計算値
５．８８係、実測領６，０３係実施例４゛ Ｈ３ ３，７−シメチルー５，６−ソフエニルピラゾロ［４１
３−ｂ）［１＋４〕オキサジン 塩化エチレン２５０ｄ中の４−メチル−２，３−ジフェ
ニルモルホルー５−オン５４ｇ（０，２モル）及びオキ
シ塩化リン９８．７．９　（０，６４モル）を沸点に加
熱した。これにより浴液は暗唱色になった。この沸騰し
た溶液に新たに蒸角したツメチルアセトアミド５６．２
　、！９　（０，６４モル）を２．５時間にわたって滴
下しながら加えた。次に溶媒を真空中で蒸発除去し、そ
して氷で冷却しなから残渣をエタノール５００ゴ中に採
取した。ヒドラノン水和物３００ｍ（６，２モル）を加
え、そしてこの混合物を沸点で１８時間加熱した。溶媒
を真空中で蒸発除去した陵、残渣を水ｌｌ中に採取し、
そしてこの混合物ｋｊ、＋ｆＸ化メチレン２５０プで４
回抽出した。この抽出ｉ’ｔ！　ｋ　１ｍ　ｉｊｌナト
リウムで乾燥し。

真空中で乾固するまで蒸発させ、そして褐色がかった残
渣全ゆるやかに加熱しながら酢酸エチル２５０ｍＪ中に
採取した。所望の生成物が一１８°Ｃで晶出した。この
ものを吸収で濾過し、ソイソプロビルエーテル及ヒ石油
エーテル（４０−６０）で洗浄し、そして乾燥した。

無色結晶、融点：２３７〜２３９℃（分解）収量：２５
．ｔａｉ＜理論値の４７−４％〕史にまた母液からｓ、
　６　ｇ　（理論値の９．１　％　）を単離することが
できた。全収緻ば３１．、５．９　（理論価の５３．３
係）であった。

実施例 ７−メチル−３−プロピル−５，６−ソフエニルビラゾ
ロ［＋３−６０ｉ、４〕オキサツル４−メチル−２，３
−ジフェニルモルホルー５−オン８ＦＣ０，０３モル）
及びオキシ塩化リン１３．８　ｇ＝８．４ｍＪ（０，０
９モル）を塩化エチレン１００　＋ａｌ中で５０℃に加
熱し、そして塩化エチレン１００ゴ中のＮ、Ｎ−ヅメチ
ルブチルアミド１０．４．９（０，０９モル）ｆ：、゛
シ拝しながらこの温度で加えた。遅すぎる反応を（Ｊｔ
ｌｉ珀するために（薄層クロマトグラフィーで監視）、
この混合・物全沸点で史に４時［１４Ｊ加熱した。溶媒
を１℃全中で蒸発除去した戎、４１乙燥した残渣をエタ
ノール１００ｄ中に採取し、そして温度が５℃を越えな
いようにヒドラノン水和物５１．６．９＝＝５　ＱｍＡ
’（１，０３モル）を徐々に加えた。次にこの混合物１
奮沸点で史に６時間加熱した。、シロ媒を１ｔ：γ中で
蒸発除去し、残渣を水１５０ＴｎＩＶ中に採取−そして
この混合物を酢酸エチル約７０１ａで４回抽出した。こ
の抽出液を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、このもの
を少量になるまで真壁中で鍋縮し、セしてカラムクロマ
トグラフイーにかけた（シリカゲル６０．溶出剤：塩化
メチレン：メタノール＝２０：１〜１０：１’）。

無色結晶、融点＝１６４℃ 収量：４．Ｏｇ（理論値の４０係） 実施例６ １−アセチル−３，７−ノメチルー５，６−ジフェニル
ピラゾロ［４，３−１１］Ｅｌ、４］オキサソン ３．７−ノメチルー５，６−ジフェニルピラゾロ〔４，
３−ｂ〕〔１，４〕オキサジン２．２　ｇ（０，００７
２％ル）’（ｉ７１’１．９ルエ−テ、７１１５０ｍｌ
に竹濁させ、ピリノン−２，４リ−２，３，！７（０，
０２９モル）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。

ジエチルエーテルｌＱｍｌ中の塩化アセチル１ゴ＝１．
１ｇ（０，０１４モル）の溶液をこの懸濁液に攪拌しな
から０〜５°Ｃで滴下して加えた。この混合物ヲ史に１
時間攪拌し、そして室温に加熱した。

反応が完了した際は薄層クロマトグラフィーによる監視
で示された。この混合物を氷上に注ぎ、そして塩化メチ
レン約５ＯＮで３回抽出した。この抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして少量に（Ｌ％　ｊｔａｔ＋した後
、残／１！ｊをカラムクロマトグラフィーで精製した（
シリカケ゛ル６０、溶出剤：塩化メチレン／メタノール
＝１０７１’）。

無色結晶、融点１６０．２°Ｃ 収量：１．６．１７（理論値の６４．０％）次の本発明
の化合物をこれらの実施例と同様に調製した： −１００１− ｃｏ　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ　　　　　　
　　　　　　　　　　Φ囚　　Φ　　　　　　　　　　
　−− べ へ ψ　　　　　　　　　　　　　ト　　　　　　　　　　
　　Ｑ第１頁の続き 」１テ Ｃ ＡＤＳ７１６９−４Ｃ 優先権主張　［株］＋１９８３年６月１１日Ｇ３）西ド
イツ（ＤＥ）■Ｐ３３２１１５６．６ Ｑ■発明　　者　ハラルト・ホルストマンドイツ連邦共
和国デー５６００ブッ ペルクール１クラウデイウスベ ーク１９ ０発　明　者　ミタト・マルデイン ドイツ連邦共和国デー５６００ブッ ペルタール１ウンテレベルガー ハイテ′１５ ＠発　明　者　ボルフガング・オピッッドイツ連邦共和
国デー５０６３オフ エラート・ホルッパッハクール シュトラーセ６０ ０発　明　者　ベルンハルト・ペルスタードイツ連邦共
和国デー５２０５ザン クトアウグステインｌプライス ウーファ−６アー シ）発　明　者　シークフリート・ラダッッドイッ連邦
共和国デー５０００ケル ン８０ヤコプ−ベーメーシュトラ ーセ２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、個々の異性体形態１ａ及び＋ｂにおける並びに混合
   物としての一般式１ ％式％ 式中、Ｒ及びＲ１は同一または相異なることができ、そ
   して水素、Ｃ原子１〜１８個を有するアルキル又はフェ
   ニルを表わし、これらの基は、随時Ｃ原子１〜６個を有
   するアルキル、Ｃｙｊ、子８〜６個を有するへべへシク
   ロアルキル、Ｃ原子７〜２２個を有するアラルキル、Ｃ
   原子６〜１４個を有するアリール、Ｃ原子１〜１２個を
   有するモノー及ヒジーアルキルアミノ、ＣＩＯ子６〜１
   ０個を有するアリールアミン、Ｃ原子６〜ｌＯ個を有す
   るアリールオキシ、Ｃ′原子１−１２個を有するアルキ
   ルチオ、Ｃ原子６〜ＩＯ個を有するアリールチオ、Ｃ原
   子７〜２２個を有するアシルコキシ、Ｃ原子７〜１６個
   を有するアラルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ原子２〜
   １８個を有する力／ｌ／　ハルコキシ、カルバモイル、
   ＣｙＡ子１〜１２個を有するモノ−及びジ−アルキルカ
   ルバモイル、Ｃ原子１−１２個を有するアルキルスルホ
   ニル、Ｃ原子６〜ｔａ個を有スルアリーノドスルホニル
   、　１ＩｆｉｌｌｉＦ、　　Ｃ１゜Ｂｒ及び／またはＩ
   でモノ−もしくはポリ置換されていてもよいＣ原子１２
   個までを有するハロｒノアルキル、Ｃ原子１〜１２個ヲ
   有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子１〜１２個を有する
   アミノアルキル、Ｃ原子３〜１８個を有するアルコキシ
   カルボニルアミノアルキル、随時Ｆ、Ｃ１％　Ｂｒ及び
   ／またはＩでモノ−もしくはポリ置換されていてもよい
   、Ｃ原子１２個までを有するハロケ゛ノアルコキシ、ハ
   ロゲン例エバＦ１Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、アミノ、Ｃ原子２
   〜７個を有するアシルアミノ、カルバモイルアミノ、ス
   ルホニルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ原子２〜７個を有す
   るアシルオキシ、スルホンアミド、ニトロ、ホルミル、
   Ｃ原子２〜１８個を有するアルキルカルボニル、ＣＪｊ
   Ａ子７〜１５個を有するアリールカルボニル、メチレン
   カルボキシル、ｃｇ子ｓ〜８個を有するメチレンカルボ
   キシアルキル、Ｃ原子４〜９個を有するエチレンカルボ
   キシルアルキル並びにＣ原子５〜１０個を有−１プロピ
   レンカルボキシアルキルからなる群より遂げれる５個ま
   での同一または相異なる置換基で置換されていてもよ〈 Ｒ２及びＲ３は同一または相異なることができ、そして
   水素或いは酸素、硫黄もしくは窒素で１回もしくは数回
   中断されていてもよいＣ原子１〜８個を有するアルキル
   、酸素、硫黄もしくは窒素で１回もしくは数回中断され
   ていてもよいＣ原子２〜１２個ヲ哨スるアルクニルもし
   くはアルキニルまたはＣ原子７〜１２個を有するアリー
   ルアルキルを表わすか、或いはＣ原子６〜１４個を有す
   るアリール、Ｎ、０及びＳからなる群より選ばれるヘテ
   ロ原子４個までを有する５〜６員環のへテロアリール、
   Ｎ、　０及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子４個
   までを有し且つアルキル鎖中にＣ原子１〜１２個を有す
   る５員〜６員環のヘテロアリールアルキル、Ｃ原子２〜
   １８個を有するアルキルカル７Ｉｅニル、Ｃ原子７〜１
   １個を有するアリールカルボニルを表わし、該基は随時
   Ｃ原子１〜１８個を有するアルキル、Ｃ原子８〜６個を
   有するシクロアルキル、Ｃｙｌ、子７〜２２個を有する
   アラルギル、Ｃ原子６〜１４イ囚合有するアリール、Ｃ
   原子１〜１２個を有するモノ−及びジ−アルキルアミノ
   、Ｃ原子６〜ｌＯ個を有するアリールアミノ、Ｃ原子６
   〜１０個を有するアリールオキシ、Ｃ原子１〜１２個を
   有するアルキルチオ、Ｃ原子６〜ｌＯ個を有するアリー
   ルチオ、Ｃ原子７〜２２個を有するアラルコキシ、Ｃ原
   子７〜１６個を有スるアラルキルアミノ、カルボキシル
   、Ｃ原子２〜１８個を有するカルバルコキシ、カルバモ
   イル、Ｃ原子１〜１２（ｉｆ・１を崩するモノー及ヒシ
   ーアルキル力ルパモイル、Ｃ原子１〜１２個を廟するア
   ルキルスルホニル、Ｃ原子６〜１４個全治するアリール
   スルホニル、随時ＦＳ　Ｃ１，１３ｒ及び／またＩｄｌ
   でモノ−もしくはポリＩ’ｆｆ、ｔ’１Ｍされていても
   よいＣ原子１２個までを廟するハロケ°ノアルキル、Ｃ
   ｍ、子１〜１２個を有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子
   ｌ〜ｘ２個を有ｆるアミノアルキル、Ｃ原子３〜１８個
   を有するアルコキシカルボニルアミノアルコキシ、随時
   ｐ、ｃｔ％　Ｂｒまたは／及びＩでモノ−もしくはポリ
   に換されていてもよいＣ原子１２個までを有するハログ
   ノアルコキシ、・・ロケ゛ン例えばＦ、Ｃ１，Ｂｒまた
   は／Ｉ、アミノ、Ｃ原子２〜７個を有するアシルアミノ
   、スルホンアミド、ニトロ、ホルミル、Ｃ原子２〜１８
   個を有するアルキルカルボニル、Ｃ原子７〜１５個を有
   するアリールカルボニル、メチレンカルボキシル、Ｃ原
   子８〜８個を翁するメチレンカルボキシアルキル、Ｃ原
   子４〜９（ＩＩＩｉＩヲ有スるエチレンカルｄ？キシア
   ルキル、甘たけプロピレンカルボキシアルキル、から成
   る群から選ばれた５個までの同−又は相異なる置換基に
   より置換されていてもよくそして、更にＮ１０及びＳか
   らなる群よりＪにばれるヘテロ原子４個までを崩する５
   〜６員壌のヘテロアリールカルボニルを表わし、そして ＲＳは水素、１Ｉ１１１時ヒドロキシル、カルボキシル
   、ホルミル、アセチル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
   ロゲノ、ニトロまたは置換されているかもしくは遊離の
   アミン基で置換されていてもよい、各々の場合にＣ原子
   ８〜６個を有する直鎖状、分枝鎖状またはキ式のアルキ
   ル基を表わすか、Ｎ１０及びＳからなる群より選ばれる
   ヘテロ原子４個”ｋ、でを有し且つ随時アルキル、アル
   コキシ、アルキルチオもしくはハロケ゛ンで置換されて
   もよい芳香族筒たはヘテロ芳香族基を表わすか、或いは
   同様に置換されたアラルキルまたばヘテロアラルキル基
   を表わす、の化合物。 ２　Ｒ及びＲ１が同一または相異なることができ、そし
   て水素、Ｃ原子１−６個を有するアルキル又はフェニル
   を表わし、これらの基は随時、Ｃ原子１〜６個を肩する
   アルキル、ＣｙＡ子７〜１５個を有するアラルキル、フ
   ェニル及びナフチル、Ｃ原子１〜８個を有するモノ−及
   びジ−アルキルアミノ、Ｃ原子６〜ｌＯ個を有するアリ
   ールアミノ、Ｃ原子６〜１０個を有するアリールオキシ
   、Ｃ原子１〜１２個を有するアルキルチオ、Ｃ原子７〜
   １６個を有するアラルコキシ、ＣｙＡ子７〜１６個を肩
   するアラルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ原子２〜７個
   を有するカルバルコキシ、カルバモイル、ｃｔ＊子ｌ〜
   ６個を有するモノ−及びジ−アルキルカルバモイル、Ｃ
   原子１〜１２個を有するアルキルスルホニル、Ｃ原子６
   〜１４個を有スるアリールスルホニル、随時Ｆ、ＣＬ−
   または／及びＢＴ′″ｃｌｉｉｔ換されていてもよい、
   Ｃ原子６個までを有スる・・ロケ゛ノアルキル、Ｃ原子
   １〜６個を有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子１〜６個
   を有するアミノアルキル、Ｃ原子８〜９個を有するアル
   コキシカルボニルアミノアルコキシ、随時ｐ、ｃｔまた
   は／及びＢＴで置換されていてもよい、Ｃ原子６個まで
   を廟するハロケ°ノアルコキシ、）・ログン例えばＦＸ
   　Ｃ１及びＢｒ、アミノ、Ｃ原子２〜７個を壱するアシ
   ルアミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、ヒド
   ロキシル、Ｃｍ子２〜７個を有するアシルオキシ、スル
   ホンアミド、ニトロ、ホルミル、Ｃ′原子２〜７個を有
   するアルキルカルボニル、Ｃ原子７〜１１個を有するア
   リールカルボニル、メチレンカルボキシ、ｃｙＡ子ｓ〜
   ８個を有するメチレンカルボキシアルキル、Ｃ原子４〜
   ９イβ１を有するエチレンカルボキシアルキ窒キル並ヒ
   にプロピレンカルボキシアルキルからなる群から選ばれ
   た５個までの同一または相異なる置換基で１４換されて
   いてもよく、８２及びＲ３が同一または相異なることが
   でき、そして水素或いはアルキル基が酸素、硫黄または
   窒素によ９１回又は数回中断されていてもよいＣ原子１
   〜１２個を有スルアルキル；アルクニル、アルキニル及
   ヒアラルキル基が同様に酸素、硫黄または窒素により１
   回又は数回中断されていてもよい、Ｃ原子２〜１２個を
   有するアルクニルもしくはアルキニル、またはＣ原子７
   〜１２個を有するアラルキル基を表わすか、或いは、フ
   ェニルまたはナフチル　Ｈ。 ０及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子８個までを
   有する５〜６員壌のへテロアリール、アルキル鎖中にＣ
   原子１〜６個を有し、Ｎ、０及びＳからなる群から選ば
   れたヘテロ原子８個までを廟する５〜６員」還のヘテロ
   アリールアルキル、Ｃ原子２〜１３個を有するアルキル
   カルボニル、Ｃ原子７−１１個を有するアリールカルボ
   ニルを表わし、該基は随時、Ｃ原子１〜６個を有するア
   ルキル、Ｃ原子８〜６個を有するシクロアルキル、Ｃ原
   子７〜１１個を有するアラルキル、フェニル及びナフチ
   ル、Ｃ原子１〜８個を有するモノ−及びジ−アルキルア
   ミノ、Ｃ原子６〜１０個を有するアリールアミノ、Ｃ原
   子６〜１０個を崩するアリールオキシ、Ｃ原子１〜６個
   を有スるアルキルチオ、Ｃ原子６〜１０個を有するアリ
   ールチオ、Ｃ原子７〜１２個を有するアラルコキシ、Ｃ
   原子７〜１２個を有するアラルキルアミノ、カルボキシ
   ル、Ｃ原子２〜７個を有するカルバルコキシ、カルバモ
   イル、Ｃ原子１〜６個を有する七ノー及びジ−アルキル
   カルバモイル、Ｃ原子１〜１２個を有するアルキ）Ｖカ
   ルボニル、Ｃ原子１〜１２個を廂スるアルキルスルホニ
   ル、Ｃ原子６〜１４個を有スるアリールスルホニル、随
   時Ｆ、Ｃ１または／及びＢｒでモノ−もしくはポ’Ｊ　
   を換されていてもよい、ＣｙＡ子６個までを有するノ・
   口ｒノアルキル、ＣｆＪＡ子１〜６個を有するヒドロキ
   シアルキル、Ｃ原子１〜６個を有するアミノアルキル、
   Ｃ原子８〜９個を有するアルコキシカルボニルアミンア
   ルコキシ、随時Ｆ％　Ｃｔまたは／及びＢｒでモノ−も
   しくはポリ置換されていてもよい、Ｃ原子６個までを有
   する・・ロケ゛ノアルコキシ、・・ロケ゛ン例えばｐｌ
   　ｃｔ−ｔたは／及びＪＪｒ、アミノ、Ｃ原子２〜７個
   を有するアシルアミノ、カルバモイルアミノ、スルホニ
   ルアミノ、ヒドロキシル、ｃｗ子２〜７個を有するアシ
   ルオキシ、スルホンアミド、ニトロ、ホルミル、Ｃ原子
   ２〜１８個を廟するアルキルカルボニル、Ｃ原子７−１
   ５個ヲ有するアリールカルボニル、メチレンカルボキシ
   ル、Ｃ原子８〜８個を有するメチレンカルボキシアルキ
   ル、Ｃ５１子４〜９個を有するエチレンカルボキシアル
   キル、またばＣ原子５〜ｌＯ個を有するグロビレンカル
   ボキシアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選
   ばれたヘテロ原子８個までを有する５〜６員環のヘテロ
   アリールカルボニルから成る群より選ばれた５個までの
   同−又は相異なる置換基により置換されていてもよく、
   そしてＲ５は水素を表わすか、或いは随時ヒドロキシル
   、カルボキシル、ホルミル、アセチル、アルコキシ、ア
   ルキルチオ、ハロケ゛ン、ニトロまたは置換されている
   か、もしくは遊離のアミン基で置換されていてもよい、
   各々の場合にＣ原子３〜６個を有する直４１％状、分備
   状または環式のアルキル基を表わすか、或いは、Ｎ、Ｏ
   及びＳからなる群から選ばれたヘテロ原子４個までを有
   し、そして随時アルキル、アルコキシ、アルキルチオも
   しくはハロゲンで禍、換づれていてもよい芳香族または
   へテロ芳香族基を表わすか、或いは同様に置換されたア
   ルキル−！、たはヘテロアラルキル基を表わす、特許請
   求の範囲第１項記載の一般式■α及びＩｂの化合物。 ３　Ｒ及びＲＩが同一または相異なることができ、そし
   て水素、随時５個までのフッ素原子で置換された、Ｃ原
   子１〜６個を有するアルキル、並びに／または随時、ア
   ルキル基１個当りＣ原子１〜４個を有するアルキル、Ｃ
   原子１〜８個を有するアルキルオキシ、Ｃ原子６個を有
   するアリールオキシ、Ｆ、Ｃ１並びにＢｒ、ＮＯ２％Ｎ
   Ｈ，、ＨＥ’−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）ｔ、
   Ｃ原子１〜６個を有するアルキルチオ、Ｃ原子１〜６個
   を有するアルキルスルホニル、アミ７カルボニル及びア
   ミノスルホニルからなる群から選ばれた５個までのｔｔ
   ｍ基で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ２及
   びＲｓが同−凍たは相屁なることができ、そして水素、
   Ｃ原子６個までを有するアルキル、随時５個までのＦ％
   　ＣｔもしくはＢｒで置換されていてもよい、Ｃ原子８
   〜１８個を有するアリールアルキル、Ｃ原子７〜１６個
   を有するアリールオキシアルキル、ホルミル、Ｃ原子２
   〜１８個を有するアルキルカルボニル、Ｃ原子２〜７個
   を有するカルボキシアルキルまたはＣ原子８〜１６個を
   肩するアリールアルキルオキシカルボニルを表わし、そ
   してＲ５が水素、またにアルコキシで随時置換されてい
   てもよい直鎖状もしくは分校鎖状のＣＪｆＸ子１〜６個
   を有するアルキル基を表わすか、或いはアリールまたは
   ヘテロアリール基；好ましくは随時フン累、塩素、アル
   キルもしくはアルコキシで檻二換されていてもよいフェ
   ニル甘たはピリジル基を表わす、特許請求の範囲第１項
   才たは２項記載の一般式！ａ及びＩｂの化合物。 ４、疾病の処置に使用する特許請求の範囲第１〜８項の
   いずれかに記載の一般式ｌａ及びＩｂの化合物。 ５一般式■ 式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲＠１項記載の
   意味を有する、 の化付物を特許請求の範囲第１項記載の意味を有する一
   般式■のＮ、Ｎ−ジアルキルアミド、及びオキシ塩化リ
   ンと反応させ、そしてこれにより生じる塩を一２０℃乃
   至＋ｉｏｏ℃間の温度で一般式 ％式％ 式中、Ｒ３は水素、またはアルキル、アラルキル及びヘ
   テロアラルキル基が酸素、硫黄及び窒素により１回又は
   数回中断されていてもよいＣ原子１〜１８個を有するア
   ルキル、Ｃ原子７〜１２個を有するアラルキル、ヘテロ
   アラルキル、或いはアリール及びヘテロアリール基がア
   ルコキシ、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ア
   リール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール
   アミノ、了り−ルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ
   、カルボキシル、カルバルコキシ、シアン、カルバモイ
   ル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロケ９ノアル
   キル、ハロケ９／アルコキシ、ハロゲノ、アミノ及びｉ
   ＦＭ　換されたアミン、スルホンアミド、メチレン、カ
   ルボキシル、メチレンカルボキシルアルキル並びにプロ
   ピレンカルボキシアルキルからなる群から選ばれた５個
   までの同一または相異なる置換基で置換されていてもよ
   いＣ原子６〜１０個を有するアリール捷たはヘテロアリ
   ールを表わす、 のヒドラジンと反応させるか、またはオキサジン■（上
   記）を特許請求の範囲第１項記載の意味を有スるカルボ
   ン酸エステル■でアシル化し特許請求の範囲第１項記載
   の住じたアシル生成物■を硫化しく５ｕｔｐｈｕｒｅｄ
   ）そして生じたチオン■を−２０乃至＋１００℃の間の
   温度で一般式■のヒドラジン（上記）と反応させること
   を特徴とする特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記
   載の一般式■α及びｒｂの化合物の製造方法。 ６、　殊にリポキシゲナーゼ抑制剤とじて疾病、殊に炎
   症過程を撲滅する際の特許請求の範囲第１〜８項のいず
   れかに記載の一般式１ａ及びｒｂの化合物の使用。 ７、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の少な
   くとも１穐の化合物を含んでなる薬剤。 ＆　特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の一般
   式ｌα及びＩｂの化合物を、適当ならば通常の補助剤及
   び賦形剤を用いて適当な投与形態に転化させることを特
   徴とする薬剤の製造方法。 ９、その異性体形！α及び１ｂ ｌ（１ｒｂ 式中、Ｒ及びＲ１は水素、メチル及び／−！たはフェニ
   ル、４−クロロフェニルもしくは４−メトキシフェニル
   を表わし、 ／？２は水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ３は水
   素、メチル、８．４−ジクロロベンジル、２−フェノキ
   シエチル、β−ナフトキシエチル、ベンジルオキシカル
   ボニル、ホルミル、アセチル及びカルボキシメチルを表
   わし、そして Ｒ１１は水素、メチル、プロピルまたはインプロピルを
   表わす、 における一般式１の化合物。 １０、　　殊にリポキシゲナ−ゼ抑制剤及び／または鎮
   痛剤及び血ｌｌ１ｉｌ−壁保穫剤及び／または細胞保護
   （ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　）剤として、特に抗
   血栓症（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ　）剤、抗転移
   （ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　Ｊ剤、抗アＬ／／ｌ
   ／ギー剤、抗喘息剤及び／−または潰瘍防止剤及び／ま
   たはアノイレクチック（ａ、ｎｅｕｒｅｃｔｓｃ　）剤
   として疾病、殊に炎症反応を撲滅する際の特許請求の範
   囲第９項記載の一般式Ｉの化合物の使用。