SI20580A

SI20580A - Derivati pirazolina, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila

Info

Publication number: SI20580A
Application number: SI9920042A
Authority: SI
Inventors: Maria Rosa Cuberes-Altisent; Juana Maria Berrocal-Romero; Maria Montserrat Contijoch-Llobet; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1999-05-27
Publication date: 2001-12-31
Also published as: IS5736A; CN1307566A; RU2233272C2; BR9910801A; AR018402A1; CZ20004418A3; AU3932999A; GEP20043237B; TW572898B; BG105005A; LV12632B; US6353117B1; CA2333475A1; NO316600B1; LT2000108A; ZA200007638B; CN1189459C; LT4879B; ES2137138B1; WO1999062884A1

Abstract

Predmet izuma se nanaša na nove derivate pirazolina s splošno formulo (I), kot tudi na njihove fiziološko sprejemljive soli, na postopke v humani / veterinarski terapiji ter na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo. Nove spojine po izumu je mogoče uporabiti v farmacevtski industriji kot vmesne snovi ter za pripravo zdravil. Zlasti jih je mogoče uporabiti za pripravo zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje vnetij ter drugih težav, ki so povezane z vnetji ter ostalimi postopki, v katerih posredujejo ciklooksigenaze-2, na primer artritis, zdravljenje bolečin ali zdravljenje vročine.ŕ

Description

Predmetni izum se nanaša na nove derivate pirazolina s splošno formulo (I) ter na njihove fiziološko sprejemljive soli, na postopke za njihovo pripravo, na njihovo uporabo kot zdravila v humani in/ali veterinarski terapiji ter na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo.

Nove spojine, ki so predmet tega izuma, je mogoče uporabljati v farmacevtski industriji kot vmesne snovi ter za pripravo zdravil.

Ozadje izuma

Nesteroidna protivnetna zdravila (non-steroid anti-inflammatory drugs” - NSAIDS) so tradicionalno klasificirana kot aktivne snovi zoper vnetja ter zoper vročičnost in kot analgetične aktivne snovi za simptomatično blažitev vnetja, vročine in lahke do zmerne bolečine. Glavne indikacije za ta zdravila so osteoartritis, revmatoidni artritis in ostale vnetne bolezni sklepov, uporabljajo pa se tudi za zdravljenje vnetij, ki so povezana z majhnimi poškodbami, in kot analgetiki za splošno uporabo. NSAIDS so v bistvu inhibitorji akutnega vnetnega odgovora, vendar pa imajo pri revmatičnih obolenjih malo učinka na primarne degenerativne spremembe, ki nastajajo v tkivu.

Odkritje glavnega mehanizma delovanja NSAIDS z inhibicijo ciklooksigenaze (COX) [J.R. Vane, Nature, 1971, 231, 232] je dalo zadovoljivo razlago za njihovo terapevtsko aktivnost in pokazalo na is pomembnost določenih prostaglandinov kot posrednikov pri vnetnih boleznih [R.J. Flower, J.R. Vane, Biochem. Pharm., 1974, 23, 1439; R.J.Vane, R.M. Botting, Postgrad Mrd. J., 1990, 66 (Suppl 4), S2]. Gastrična toksičnost klasičnih NSAIDS, kot tudi njihovi koristni učinki, nastanejo zaradi supresije sinteze prostaglandina z inhibicijo COX

2o encima. Čeprav se uporabilo že več strategij (enteralno prevlečenje, da bi se preprečilo adsorpcijo v želodcu, parenteralna administracija, prozdravilne formulacije ipd.), da bi se zmanjšale gastrointestinalne poškodbe, ki jih izzovejo NSAIDS, nobena od teh sprememb ni imela bistvenega vpliva na pojav resnih škodljivih reakcij, kot sta perforacija in hemoroidi.

Odkritje inducirane prostaglandin-sintetaze, ki je imenovana ciklooksigenaza-2 (C0X-2) in je drugačna od konstitutivnega encima, ki ga trenutno imenujemo ciklooksigenaza-1 (C0X-1) [J. Sirois, J.R. Richards, J. Biol. Chem., 1992, 267, 6382] je obnovilo interes za razvoj novih protivnetnih zdravil. Identifikacija izoforme C0X-2 je vodila do hipoteze, da bi lahko bila ta izoforma odgovorna za proizvodnjo prostaglandina na mestih, kjer pride do vnetja. Posledično bi selektivna io inhibicija tega izoencima zmanjšala vnetje brez povzročanja stranskih učinkov gastrične in ledvične toksičnosti. COX-1 izoencim je v bistvu izražen v večini tkiv, njegova funkcija pa je sintetiziranje prostaglandinov, ki uravnavajo normalno celično aktivnost. Po drugi strani izoencim COX-2 ni običajno prisoten v celicah, vendar pa se pri kroničnih vnetjih ravni is proteina COX-2 povečajo vzporedno s čezmernim nastajanjem prostaglandinov [J.R. Vane, R.M. Botting, Infalmm. Res., 1995, 44, 1], Zato ima selektivni COX-2 inhibitor enake protivnetne, protivročičnostne in analgetične značilnosti kot običajno nesteroidno protivnetno aktivno sredstvo ter prav tako inhibira materinične krče, ki jih izzovejo hormoni, ter kaže potencialne proti karcinogene učinke in koristne učinke pri preprečevanju razvoja Alzheimerjeve bolezni. Po drugi strani pa selektivni COX-2 inhibitor zmanjšuje potencialno gastrointestinalno toksičnost, zmanjšuje potencialne stranske učinke na ledvice ter zmanjšuje učinke časa krvavitve.

Tridimenzionalna struktura COX-1 je bila določena z difrakcijo z rentgenskimi žarki [D. Picot, P.J. Loll, R.M. Garavito, Nature, 1994, 367, s 243], Tri izmed spiral te strukture oblikujejo vhod v ciklooksigenazni kanal, njegovo vstavljenje v membrano pa omogoča arakidonski kislini, da pride do aktivnega mesta iz notranjosti dvojnega sloja. Aktivno mesto ciklooksigenaze je velik hidrofobičen kanal in avtorji trdijo, da NSAIDS inhibirajo C0X-1 z izključitvijo arakidonske kisline iz zgornjega dela io kanala. V zadnjem času [R.S. Service, Science, 1996, 273, 1660] je bila opisana tudi tri-dimenzionalna struktura COX-2, kar omogoča primerjavo podobnosti in razlik med dvema izoformama ter tako študijo novih zdravil, ki selektivno inhibirajo COX-2. Strukturi COX-1 in ΟΟΧ-2 kažeta, da sta mesti, kjer se protivnetne aktivne snovi vežejo na encime, zelo podobni, is vendar pa obstaja razlika v vsaj eni pomembni amino kislini. Voluminozen izoleucin, ki je prisoten v aktivnem mestu C0X-1, je v COX-2 nadomeščen z valinom. Izoleucin blokira stransko odprtino, ki je ločena od glavne vezi obeh izoencimov. Blokirana odprtina v COX-1 ne ovira vezanja klasičnih NSAIDS, vendar pa se bo inhibitor, ki potrebuje dodatno oporno točko, ki jo omogoča stranska odprtina, laže vezal na COX-2 kot na COX-1. Posledično je model za novo generacijo protivnetnih aktivnih snovi takšen, pri katerem imajo inhibitorji cikooksigenaze večjo preferenco za stransko odprtino COX-2.

V kemični literaturi so bili opisani derivati nitrogeniranih heterocikličnih aromatov s petimi členi, ki imajo C0X-2 inhibitorno aktivnost. Med temi azolnimi derivati so piroli [W.W. VVilkerson, et al, J. Med. Chem., 1994, 37, 988; W.W. VVilkerson, et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 3895; I. K. s Khanna, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1619], pirazoli [T.D. Penning, et at, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347; K. Tsuji, et al, Chem. Pharm. Buli., 1997, 45, 987; K. Tsuji, et al, Chem. Pharm. Buli., 1997, 45, 1475], ali imidazoli [Khanna, eta/, J. Med. Chem., 1997, 40, 1634],

Sedaj smo odkrili, da nove spojine, ki so izvedene iz pirazolinov s io splošno formulo (I), kažejo zanimive biološke značilnosti in so zaradi teh značilnosti zlasti uporabne v humani in/ali veterinarski terapiji. Spojine, ki so predmet tega izuma, so uporabne kot aktivne snovi s protivnetno aktivnostjo ter za druge bolezni, v katerih ima vlogo cikooksigenaza-2, ne da bi bile gastrično in ledvično toksične, tako kot je ta toksičnost izražena is v običajnih NSAIDS.

Podroben opis izuma

Predmetni izum se nanaša na nove pirazoline, ki inhibirajo encim ciklooksigenaza-2, za uporabo v humani in/ali veterinarski medicini kot protivnetne snovi ter za ostale bolezni, pri katerih ima vlogo ciklooksigenaza, pri čemer imajo te nove snovi nizko ali nobene gastrične in ledivčne toksičnosti. Zaradi tega imajo te nove protivnetne snovi boljši varnostni profil. Nove spojine, ki so predmet predmetnega izuma, so derivati Δ² -pirazolinov, prav tako poznanih kot 4,5-dihidro-1 /7-pirazoli, zato so nitrogenirane heterociklične spojine. Kot rezultat pirazolinovi obroči niso planarni, v nasprotju z azoli, ki so bili predhodno opisani. Spojine, ki so predmet predmetnega izuma, imajo splošno formulo (I)

(0 v kateri:

Ri predstavlja vodikov atom, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, karboksilno kislino, alkil karboksilat z manj kot 1 do 4 ogljikovimi atomi, karboksamid ali ciano skupino.

is R₂ predstavlja vodik ali metilno skupino.

R3, R4,, R7 in Re, enaki ali različni, predstavljajo atom vodika, klora, fluora, metil, trifluorometil ali metoksi skupino,

R₅ predstavlja atom vodila, klora, fluora, metil, triflourometil ali metoksi skupino, pod pogojem, da - v vseh primerih - R₆ predstavlja metilsulfonilno, aminosulfonilno ali ocetaminosulfonilno skupino.

R₆ predstavlja atom vodika, klora, fluora, metil, trifluorometil ali metoksi skupino, pod pogojem, da - v vseh primerih - R₅ predstavlja metilsulfonilno, aminosulfonilno ali ocetaminosulfomilno skupino.

Za primer, da Ri predstavlja metilno skupino R₂ predstavlja atom vodika ali metilno skupino,

R₃ in R₈, enaka ali različna, predstavljata atom vodila, klora, fluora, metilno ali trifluormetilno skupino,

R₄ predstavlja vodik, atom fluora, metil, trifluoro-metil ali metoksi skupino,

R₅ predstavlja atom fluora, trifluorometil ali trifluorometilno skupino, pri pogojem, da - v vseh primerih - R₆ predstavlja metilsulfonil ali aminosulfonil,

R₆ predstavlja atom vodika, klora, fluora, metil, trifluorometil, metoksi ali trifluorometoksi skupino, pri pogoju, da - v vseh primerih - R₅ predstavlja metilsufonil ali aminosulfonil, in

R? predstavlja vodikov, klorov, fluorov atom, metil, trifluorometil ali metoksi skupino.

is Zlasti med spojine po predmetnem izumu s splošno formulo (I) spadajo: [1 ] 1 -(4-Aminosulfonilfeni l)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-3-trif luorometi 1-1

H-pirazol [2] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-metil-5-(4-metilfenil)-3trifluoro-metil-1 Η-pirazol m [3] 1 -(4-Aminosulfoni lfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluorometil-1 H-pirazol [4] 4,5-Dihidro-1 -(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [5] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-1 Hpirazol [6] 4,5-Dibydro-5-feni 1-1 -(4-meti Isu Ifoni Ifeni I )-3-trif I uorometi 1-1 Hpirazol s [7] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil1 H-pirazol [8] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil1 H-pirazol [9] 4,5-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 io H-pirazol [10] 4,5-D ihidro-1 -(4-f I uorofen i I )-5-(4-metilsulfoni Ifen i I )-3-trif luorometi I1 H-pirazol [11 ] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol is [12] 5-(2,4-Diklorofenil)-4,5-dihidro-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [13] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-diklorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol [14] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metilfenil)-3-trifluorometil20 1 H-pirazol [15] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metilfenil)-3-trifluorometil1 H-pirazol [16] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluorofenil)-3trifluorometi I-1H -pirazol [17] 4,5-Dihidro-5-(2-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil1 H- pirazol s [18] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-fluorofenil)-3trifluorometil-1 /-/-pirazol [19] 4,5-D ihidro-5-(3-f luorofeni l)-1 -(4-metilsulfoni Ifen i I )-3-trif luorometi 1-1 H- pirazol [20] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metoksifenil)-3io trifluorometil-1 H-pirazol [21 ] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3-kloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro-metil-1 /-/-pirazol [22] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-5-(4trifluorometoksifenil) -1 /-/-pirazol is [23] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,3-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol [24] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetilfenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [25] 5-(3,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfonilfenil)-320 trifluorornetil-1 H-pirazol [26] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 Hpirazol [27] 4,5-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 Hpirazol [28] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 Hpirazol s [29] 4,5-Dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil) -1Hpirazol [30] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)1 H- pirazol [31] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol io [32] 4,5-Dihidro-5-fenil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol [33] 4,5-Dihidro-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol [34] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol-3karboksilna kislina is [35] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3karboksilna kislina [36] 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3karboksilna kislina [37] Metil 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4_l5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H20 pirazol-3-karboksilat [38] Metil 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 /-/-pirazol-3karboksilat [39] Metil 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 Hpirazol-3-karboksilat [40] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3karboksamid s [41] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol-3 karboksamid [42] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3karboksamid [43] 3-Cyano-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 Hio pirazol;

[44] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3,4-dimetilfenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [45] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metil-4-metoksifenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol is [46] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-f!uoro-4-metoksifenil)-3trifluorometil-1 /7-pirazol [47] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metoksifenil)-3trifluorometil-1 /7-pirazol [48] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetoksifenil)-320 trifluoro-metil-1 H-pirazol [49] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3trifluoro metil-1/7-pirazol [50] 1 -(A-AminosulfonilfeniO-S-difluorometil-A.S-dihidro-S-iŽ.Adimetilfenil)-1 H-pirazol [51] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,3,4-trifluorofenil)-3trif I uoro-meti 1-1 /-/-pirazol s [52] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-kloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro meti 1-1 H-pirazol [53] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4trifluorometilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [54] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-[2,4-(bistrifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-3io trifluorometil-1 H-pirazol [55] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metil-3-fluorofenil)-3trifluoro metil-1 H-pirazol [56] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metil-4-metoksifenil)-3trifluoro metil-1 H-pirazol is [57] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-difluorometil-4,5dihidro-1 /-/-pirazol [58] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2trifluorometilfenil]-3-trifluorometil-1 /-/-pirazol [59] 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-320 trifluorometil-1 H- pirazol [60] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-klorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil 1 /-/-pirazol [61 ] 1 -(4-Aminosulfonilfeni l)-5-(4-kloro-2-f luorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro metil-1 /-/-pirazol [62] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metilfenil-3trifluoro metil-1 /7-pirazol s [63] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metilfen i l]-3trifluoro metil-1/7-pirazol [64] 1-(4-Acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro metil-1 H-pirazol [65] 1-(4-Klorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 io H- pirazol [66] 4,5-Dihidro-1 -fenil-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 Hpirazol [67] 4,5-Dihidro-1-(2-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil1 H-pirazol is [68] 1 -(4-Kloro-2-metilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluoro-metil-1 /7-pirazol [69] 4,5-Dihidro-1-(3-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H pirazol [70] 4,5-Dihidro-1 -(3-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 20 /-/-pirazol [71 ] 4,5-Dihidro-1 -(2,4-d i meti Ifen i I )-5-(4-meti Isu Ifoni Ifen i I )-3trifluorometi 1-1 H- pirazol [72] 1 -(2-Klorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [73] 4,5-Dihidro-1-(2-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 /-/-pirazol s [74] 1 -(2,4-Diklorofeni I )-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfoni If en it)-3trifluorometil-1 H- pirazol [75] (+)-1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluorometil-1 H-pirazol [76] (-)-1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3io trifluoro-metil-1 H-pirazol [77] (+)-4,5-Dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorometi 1-1 H- pirazol [78] (-)-4,5-Dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorometil-1 H- pirazol;

is in njene fiziološko sprejemljive soli.

Nove spojine s splošno formulo (I) imajo asimetrični ogljikov atom in so tako lahko pripravljene enantiomerično čiste ali kot racemati. Racemati spojin (I) so lahko razstavljeni v svoje optične izomere po tradicionalnih metodah, kot je na primer separacija s kolonsko stacionarno fazno kromatografijo ali s frakcionirano kristalizacijo svojih disastereoizometičnih soli, ki jih je mogoče pripraviti z regiranjem spojin (I), ki jih je mogoče pripraviti z reagiranjem spojin (I) z enantiomerično čistimi kislinami.

Podobno jih lahko prav tako pridobimo z enantioselektivno sintezo z uporabo enantiomerično čistih kolonskih prekurzorjev.

Predmetni izum se prav tako nanaša na fiziološko sprejemljive soli spojin s splošno formulo (I), zlasti na dodatke soli, ki so oblikovane z s anorganskimi kislinami, kot so hidroklorna, hidrobromna, fosforjeva, žveplova, dušikova kislina ipd. in z organskimi kislinami, kot so citronska, kislina, maleinska kislina, fumarna kislina, vinska kislina ali njihovi derivati, p-toliensulfonska, metonsulfonska, kamfosulfonska kislina ipd.

Novi derivati s splošno formulo (I) se lahko uporabljajo pri sesalcih, 10 vključno s človekom, kot protivnetne aktivne snovi za zdravljenje vnetij ter za zdravljenje drugih motenj, povezanimi z vnetji, kot so analgetiki za zdravljenje bolečin in migrene ter kot protivročinske snovi za zdravljenje vročine. Novi derivati s splošno formulo (I) se lahko na primer uporabljajo za zdravljenje artritisa, vključno z, vendar ne omejeno na, zdravljenje is revmatoidnega artritisa, spondiloartopatiesa, protinastega artritisa, sistemske lupus eritemasoze in mladostniškega artritisa. Nove derivate s splošno formulo (I) je mogoče uporabiti za zdravljenje astme, bronhitisa, menstrualnih težav, vnetja kit, bursitisa, in različnih stanj, ki vplivajo na kožo, kot so luskavica, ekcemi, opekline in dermatitis. Nove derivate s splošno formulo (I) je mogoče prav tako uporabljati za zdravljenje gastrointestinalnih bolezni, kot so sindrom vnetega tenkega črevesa, Chronova bolezen, gastritis, sindromi razdraženega debelega črevesa in ulceriozne kolike.

Nove derivate s splošno formulo (I) je mogoče po izumu pripraviti po metodah, ki so opisane spodaj:

Metoda A

Priprava spojin s splošno formulo (I) se izvede z reagiranjem spojine s splošno formulo (II)

(II) v kateri:

Ri predstavlja vodikov atom, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, in skupine karboksilne kisline, R₂, R₃, R₄, in R5 imajo enak pomen, kot je naveden za splošno formulo (I), s fenilhidrazinom s splošno formulo (III) v obliki baze ali soli

(lil) v kateri imajo R₆, R₇, in R₈ enake pomene kot so bili predhodno opisani za splošno formulo (I).

Reakcijo se izvede v prisotnosti primernega topila, kot so, na primer, alkoholi, kot sta metanol in etanol, etri, kot sta dioksan in tetrahidrofuran, ali mešanice le-teh ali druga topila. Reakcija se izvaja v kislem mediju, ki je lahko organski, kot je na primer ocetna kislina, ali anorganski, kot je na primer ogljikovodikova kislina, ali mešanica obeh, ali v bazičnem mediju, kot so na primer piperidin, piperazin, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev metoksid ali natrijev etoksid ali mešanica le-teh. Kisel ali bazični medij lahko sam po sebi deluje kot topilo. Najbolj primerne temperature variirajo med sobno temperaturo in temperaturo vrelišča topila, reakcijski časi pa so med več urami in več dnevi.

Metoda B

Priprava spojin s splošno formulo (I), pri kateri Ri predstavlja alkil karboksilat z manj kot 1 do 4 ogljikovimi atomi, R₂, R₃, R₄, Rs, Re, R? in R₈is pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj, se izvede z reakcijo spojine s splošno formulo (I), v kateri Ri predstavlja karboksilno kislinsko skupino (COOH), R₂, R₃, R₄, R₅, R_e, R₇ in R₈ pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj, s primernim reagentom, da se oblikuje kislinski klorid, kot sta na primer tionil klorid ali oksalil klorid, nato pa se izvede

2o estrifikacijska reakcija z alifatičnim alkoholom z 1 do 4 ogljikovimi atomi v prisotnosti organske baze, kot sta trietilamin ali piridin, ali z neposredno reakcijo karboksilne kisline s pripadajočim nasičenim brezvodnim alkoholom s plinastim vodikovim kloridom. Reakcijo se izvede v reagentu kot svojem lastnem topilu ali v drugih primernih topilih, kot so halogenirani ogljikovodiki, na primer diklorometan, kloroform ali ogljikov tetraklorid, in etri, na primer dioksan, tetrahidrofuran, etil eter ali dimetoksietan. Najprimernejše temperature so med 0°C in temperaturo vrelišča topila, reakcijski časi pa znašajo med deset minut in 24 ur.

Metoda C

Priprava spojin s splošno formulo (I), pri kateri Ri predstavlja karboksamidno skupino, R₂, R₃, R₄, R₅, R6 in R₇ pa imajo enake pomene, io kot so navedeni zgoraj, se izvede z reakcijo spojine s splošno formulo (I), v kateri R! predstavlja karboksilno kislinsko skupino (COOH), R₂, R3, R4, R₅, R_6i R7 in R₈ pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj, s primernim reagentom, da se oblikuje ustrezen kislinski klorid, kot sta na primer tionil klorid ali oksalil klorid, nato pa se izvede reakcija z amonijakom, ki je lahko v obliki koncentrirane vodne raztopine ali raztopljen v ustreznem topilu. Reakcijo se izvede v primernem topilu, kot so na primer etri, na primer dioksan, tetrahidrofuran, etil eter ali dimetoksietan. Najprimernejše temperature so med 0°C in temperaturo vrelišča topila, reakcijski časi pa znašajo med 1 uro in 24 ur.

Metoda D

Priprava spojin s splošno formulo (I), pri kateri Ri predstavlja ciano skupino, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ in R₈ pa pomenijo, kot je navedeno zgoraj, se izvede z reagiranjem spojine s splošno formulo (I), v kateri Rt predstavlja karboksamidno skupino, R₂, R₃, R₄, Rs, Re, R7 in R₈ pa pomenijo, kot je navedeno zgoraj, s primernim reagentom, kot sta na primer tionil dimetilformamid - klorid ali metanosulfonil klorid. Reakcijo se izvaja v primernem topilu, kot sta na primer dimetilformamid ali piridin. Najprimernejše temperature variirajo med 0°C in temperaturo vrelišča topila, reakcijski časi pa znašajo med petnajst minut in 24 ur.

Metoda E

Spojine s splošno formulo (II), ki so vmesne snovi pri pripravi spojin s splošno formulo (I), so na voljo komercialno ali jih je mogoče pridobiti z uporabo različnih poznanih metod, med katerimi najdemo naslednje:

Metoda E-1

Priprava spojine s splošno formulo (II), v kateri Rt predstavlja mono-, di- ali trifluorometilno skupino, R₂ predstavlja atom vodika, R₃, R₄ in R₅ pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj za spojine s splošno formulo (I), se izvede z reakcijo benzaldehida s splošno formulo (IV) r:

R4'

R5 (IV) v kateri imajo R₃₎ R₄ in R₅ enake pomene, kot so navedeni zgoraj za splošno formulo (I), z N-fenil (mono, di ali trifluoro) acetimidoil kloridom v prisotnosti dialkil fosfonata, kot sta fosfonat in dietilmetil, in močne organske baze, kot je LDA (litij diizopropilamid), ali z VVittigovo reakcijo z mono-, di- ali trifluoroacetilmetiltrifenilfosforan in bazo, kot sta natrijev karbonat in kalijev karbonat. Reakcijo se izvaja v primernem topilu, kot so na primer diklorometan, kloroform in benzen, ali v etru, kot so tetrahidrofuran, etil eter, dimetoksietan ali dioksan. Najprimernejše temperature variirajo med -70°C in temperaturo vrelišča topila, reakcijski časi pa znašajo med petnajst minut in dvajset ur.

Metoda E-2

Priprava spojin s splošno formulo (II), v katerih Ri predstavlja metil ali trifluorometilno skupino, R₂ predstavlja metilno skupino, R₃, R₄ in R₅ pa is imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj za spojine s splošno formulo (I), se izvede z reagiranjem spojine s splošno formulo (V)

v kateri R₂ predstavlja metilno skupino, R₃, R₄ in R₅ pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj za spojine s splošno formulo (I), z mono-, di- ali trifluoroacetnim anhidridom v prisotnosti kompleksnega dimetif sulfid-borovega trifluorida. Reakcijo se izvaja v primernem topilu, kot so na primer halogenirani ogljikovodiki, na primer v diklorometanu, kloroformu ali ogljikovem tetrakloridu, ali etrih, na primer v dioksanu, tetrahidrofuranu, etil etru ali dimetoksietanu. Najprimernejše temperature variirajo med -70°C in temperaturo vrelišča topila, reakcijski časi pa znašajo med dvajset minut in dvajset ur.

Metoda E-3

Priprava spojin s splošno formulo (II), v kateri Ri predstavlja metil ali trifluorometilno skupino, R₂ predstavlja vodikov atom, R₃, R₄ in R₅ pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj za spojine s splošno formulo (I), se izvede z različnimi postopki, med katerimi lahko na primer najdemo Claisen-Schmidtovo reakcijo med benzaldehidi s splošno formulo (IV) in is acetoni ali 1,1,1-trifluoroacetonom v prisotnosti vodne raztopine alkalijskega kovinskega hidroksida, kot sta natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid, ali ocetne kisline in piperidina; Wittig-Hornerjevo reakcijo med benzaldehidom s splošno formulo (IV) in 2-okso-alkil fosfonatom v prisotnosti vodne raztopine baze, kot sta na primer kalijev karbonat ali so kalijev bikarbonat; reakcija benzaldehida s splošno formulo (IV) z a, abis(trimetilsilil)-t-butilketiminom v prisotnosti Lewisove kisline, kot je na primer cinkov dibromid, ali z reakcijo spojine s splošno formulo (VI)

v kateri imajo R₃, R₄ in R₅ enake pomene, kot so navedeni zgoraj za splošno formulo (I), s trimetilaluminijem v prisotnosti aluminijevega o triklorida.

Reakcijo se izvaja v primernem topilu, kot so na primer alkohol, tako kot metanol in etanol, halogeniran oglikovodik, kot so ogljikov tetraklorid, kloroform in diklorometan, eter, kot so tetrahidrofuran, etil eter, dioksan in dimetoksietan, voda ali mešanica le-teh. Reakcijska temperatura lahko variira med -60°C in temperaturo vrelišča topila in reakcijski časi lahko variirajo med dvema urama in več dnevi.

Metoda E-4

Priprava spojin s splošno formulo (II), v katerih R! in R₂ predstavljata 20 atom vodika, R₃, R₄ in R₅ pa imajo enake pomene, kot so navedeni zgoraj za spojine s splošno formulo (I), se izvede po različnih metodah, med katerimi lahko na primer najdemo VVittig-Homerjevo reagiranje z benzaldehidom s splošno formulo IV in nato redukcijo nenasičenega α, β estra s kovinskim hidridom, kot je diizobutilaluminijev hidrid (Dibal); z reakcijo benzaldehida s splošno formulo IV z a, a-bis(trimetilsilil)-tbutilacetaldiminom v prisotnosti Lewisove kisline, kot je cinkov dibromid, ali s kondenzacijo benzaldehida s splošno formulo IV z acetaldehidom v s prisotnosti alkalijskega kovinskega hidroksida, kot sta natrijev hidroksid in kalijev hidroksid.

Metoda F

Priprava spojin s splošno formulo (I), v kateri imajo Ri, R₂, R₃, R₄, R7 in 10 R₈ enake pomene, kot so navedeni zgoraj, in R₅ predstavlja vodikov, klorov, fluorov atom, metil, trifluorometil, metoksi ali trifluorometoksi skupino, pod pogojem, da R₆ v vsakem primeru predstavlja acetilaminosulfonilno skupino, ali R₆ predstavlja vodikov, klorov, fluorov atom, metil, trifluorometil, metoksi ali trifluorometoksi skupino, pod pogojem, da R₅ v vsakem primeru predstavlja acetilaminosulfonilno skupino, se izvede z reagiranjem spojine s splošno formulo (I), v kateri imajo Ri, R₂, R₃, R₄, R₇ in R₈ enake pomene, kot so navedeni zgoraj, in R₅predstavlja vodikov, klorov, fluorov atom, metil, trifluorometil, metoksi aii trifluorometoksi skupino, pod pogojem, da R₆ v vsakem primeru predstavlja aminosulfonilno skupino, ali R₆ predstavlja vodikov, klorov, fluorov atom, metil, trifluorometil, metoksi ali trifluorometoksi skupino, pod pogojem, da R₅ v vsakem primeru predstavlja aminosulfonilno skupino, s primernim reagentom, kot sta na primer acetil klorid in ocetni anhidrid.

Reakcijo se izvaja v odsotnosti topila ali v primernem topilu, kot sta na primer dimetilformamid ali piridin. Najprimernejše temperature variirajo med 0°C in temperaturo vrelišča, reakcijski čas pa leži med 15 minutami in 14 urami.

s Izum predvideva farmacevtske sestavke, ki poleg farmacevtsko sprejemljivega nosilca vsebujejo vsaj eno spojino s splošno formulo (I) ali fiziološko sprejemljivo sol le-te. Izum se prav tako nanaša na uporabo spojine s splošno formulo (I) in njenih fiziološko sprejemljivih soli pri pripravi zdravil za zdravljenje vnetij in/ali za zdravljenje ostalih težav, ki so io povezane z vnetji. V naslednjih primerih je prikazana priprava novih spojin skladno z izumom. Prikazane so tudi nekatere tipične oblike uporabe za različna področja uporabe, kot tudi farmacevtske formule, nanašajoče se na spojine, ki so predmet izuma. Primeri, ki so prikazani spodaj, služijo samo za ilustracijo, nikakor pa na nikakršen način ne smejo omejevati is obsega izuma.

Primer 1 (vknjižba 1 v tabelah). -1 -(4-AminosulfoniIfenil)-4,5-dihidro-5(4-metilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol so₂nh₂

Priprava (5)-1,1,1 -trifluoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (Metoda E-1). V steklenico s suho intertno atmosfero se uvede 15 ml anhidridnega

THF, steklenico pa se ohladi na -70°C. Doda se raztopino 2 M LDA v

THF-heksanu (5 ml, 10 mmolov) in dietilmetil fosfonat (0,75 ml, 5 s mmolov), raztopljen v 5 ml THF, steklenico pa se trese 30 minut. Potem se po kapljicah doda N-feniltrifluoroacetimidoil klorid (1,04 g, 5 mmolov) (pripravljen skladno s Tamura, K.; Mizukami, H. et al.; J. Org. Chem.,

1993, 58, 32-34), medtem ko se tresenje pod istimi pogoji nadaljuje še 1 uro. Doda se P-tolualdehid (0,6 g, 5 mmolov), hladna kopel se odstrani, io steklenico pa se med mešanjem pusti na sobni temperaturi za 16 ur. Med mešanjem za dodatne 4 ure se doda 10 ml 2 N HCI. THF se odstrani z rotavaporjem, mešanica se ekstrahira z etil etrom (3 x 20 ml), kombiniran organski ekstrakt se spira s 5% raztopino natrijevega bikarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, dokler ne doseže pH okrog 6. is Mešanica se osuši preko brezvodnega natrijevega sulfata in evaporira.

Surovo olje, ki se ga pridobi, se očisti z uporabo kolonske kromatografije preko silikagela, pod pritiskom (spiranje z AcOEt-naftni eter 1:9), da bi se pridobil (E)~ 1,1,1-trifluoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-on (0,8 g, izkoristek: 75%) v obliki čistega olja.

2o IR (film, cm'¹): 1715, 1601, 1201, 1183, 1145, 1056, 811, 703 ¹H-NMR (CDCI₃): δ 2.4 (s. 3H); 6.97 (d, J = 18 Hz, 1 H); 7.25 (d, J = 9

Hz, 2 H); 7.54 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.95 (d, J = 18 Hz, 1 H).

Tankoslojna kromatografija (TLC) (naftni eter): Rf = 0.16.

Priprava 1-(4- aminosulfonilfenil )-4,5- dihidro -5-(4- metilfenil) - 3 - trifluorometil -1H - pirazola (METODA A).

Raztopino 4-(aminosulfonil)fenilhidrazin klorohidrata (0.82 g, 3.69 mmolov) in (£)-1,1,1-trifluoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-on (0.79 g, 3.69 s mmolov) v 15 ml ocetne kisline se ohranja na temperaturi vrelišča v dušikovi atmosferi za tri ure. Nato se ohladi, prelije preko vode in ekstrahira z AcOEt. Organsko raztopino se spere z vodo, osuši preko brezvodnega natrijevega sulfata in pod vakuumom odpari, dokler ni suha. Surovi proizvod, ki se ga tako pridobi, se kristalizira iz EtOH-naftnega io etra, da se pridobi 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-3trifluorometil-1 H-pirazola (0.65 g, izkoristek: 45%). Točka tališča = 1403°C.

IR (KBr, cm¹): 3356, 3268, 1594, 1326, 1170, 1139, 1120, 1097.

¹H-NMR (CDCI₃); δ 2.34 (s, 3H); 2.99-3.06 (dd, J = 6.9 in 14 Hz; 1H); is 3.66-3.73 (dd, J = 12.6 in 14Hz, 1H); 4.69 (široko s, 2H); 5.38-5.45 (dd, J = 6.9 in 12.6 Hz, 1H); 7.04-7.11 (2d, J = 8.1 in 9.3 Hz, 4H); 7.17 (d, J =

8.1 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H).

¹³C-NMR (CDCIa): 20.9; 41.2; 64.5; 113.4; 120.5 (q, J = 268 Hz); 125.3; 127.6; 130.1; 133.2; 136.7; 138.3; 138.8 (q, J = 38 Hz); 146.0.

TLC (AcOEt); Rf=0.89

Primer 2 (vknjižba 2 v tabelah) 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5fenil-5-metil-3-trifluorometil-1 /-/-pirazol

Priprava (£)-1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-3-buten-2-ona (Metoda E-2). Raztopini borovega dimetil-trifluoro sulfida (3.9 g, 30 mmolov) v 75 ml diklorometana, ohlajeno na -60°C se počasi dodaja trifluoroocetni io anhidrid (6.3 g, 30 mmolov). Mešanico se 10 minut meša, počasi se dodaja raztopina a-metilstirena (3.54 g, 30 mmolov) v 15 ml diklorometana, pri čemer se temperatura ohranja na -60°C. Nato se dopusti, da se temperatura poviša na -50°C ter se to temperaturo ohranja 15 minut, nato se dopusti, da se temperatura poviša na 0°C, mešanico pa is se pod temi pogoji meša 30 minut. Doda se 50 ml etil etra in 50 ml vodne raztopine 10% natrijeve bikarbonatne raztopine. Faze se separirajo in vodno fazo se spere z več etra. Kombinacija eterskih faz se spere z vodo, osuši preko anhidridnega natrijevega sulfata in z rotavaporjem odpari do suhosti. Surovi produkt, ki se ga pridobi na takšen način, se očisti z uporabo kolonske kromatografije preko silika gela pod pritiskom, pri spiranju z naftnim etrom. Pridobi se 2.0 g (51 %) nereagiranega začetnega α-metilstirena in 2.35 g (£)-1,1,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona (izkoristek: 75%) v obliki brezbarvnega olja.

IR (film, cm'¹): 1709,1596,1204,1142, 1072.

¹H-NMR (CDCIs); δ 2.71 (s, 3H); 6.8 (s, 1 H); 7.45 (m, 3H); 7.6 (m, 2H). Priprava 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-5-metil-3-trifluoro metil-1H-pirazola (Metoda A).

s V steklenico z inertno atmosfero se dodajo (E)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-4(4-metilfenil)-3-buten-2-on (1.75 g, 8.2 mmolov), 4(aminosulfonil)fenilhidrazin klorohidrat (2 g, 9 mmolov) in piperidin (0.85 g, 10 mmolov), raztopijo se v 100 ml etanola in segrevajo na temperaturi vrelišča 5,5 ur. Mešanico se ohladi, topilo odstrani z rotovaporjem, io usedlini se doda voda ter se raztopino ekstrahira z AcOEt. Organsko fazo se spere z vodo, osuši preko brezvodnega natrijevega sulfata ter odhlapi do suhosti. Surovi produkt se očisti z uporabo kolonske kromatografije preko silika gela pod pritiskom, spira z AcOEt-naftnim etrom (4:6), pri čemer se pridobi 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-5-metil-315 trifluorometil-1 H-pirazol v obliki bele trdne snovi (1.46 g, izkoristek: 47%) s točko tališča = 60-6°C.

IR (KBr, cm’¹): 3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151, 1099, 703.

¹H-NMR (CDCb): δ 1.6 (s, 3H); 2.8 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 4.5 (širok s,

2H); 7.2 (m, 3H); 7.4-7.55 (m, 4H); 7.7 (d, 2H).

¹³C-NMR (CDCIs): 27.6; 54.2; 63.1; 114.6; 124.0 (q, J = 268 Hz); 125.6; 127.4; 127.8; 129.1; 131.0; 142.0 (q, J = 38 Hz); 142.6; 147.5.

Primer 3 (vknjižba 3 v tabelah).- 1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4difIuorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoro meti 1-1 /-/-pirazol

io Priprava (E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (Metoda E-3).

V steklenici se v THF (300 ml) raztopi 2,4-difluorobenzaldehid (20 g, 0.14 molov), ledeno ocetno kislino (12.2 g, 0.2 mola) in piperidin (12.2 g, 0.14 molov). Raztopino se ohladi na 5-10° C, skoznjo pa se spustijo is mehurčki CF₃COCH₃ (8 g, 0.07 molov). Odstrani se jo iz hladne kopeli, temperaturo se poviša na sobno temperaturo ter se mešanico ohranja na tej temperaturi 1.5 ure med stalnim mešanjem. Še enkrat se doda CF₃COCH₃ (5 g, 0.045 molov) in se mešanico pusti za 1.5 ure med mešanjem. Nato se še enkrat doda 5 g in mešanica se spet meša nadaljnje 1.5 ure. To stopnjo se ponavlja toliko časa, dokler ni bilo dodanih skupaj 35 g (0.31 molov) CF₃COCH₃. Doda se raztopina 20% (50 ml), topilo pa se odstrani pod zmanjšanim pritiskom. Nato se doda 50 ml vode, raztopino pa se ekstrahira z AcOEt. Organsko fazo se spere z vodo,

5% H₂SO₄ ter vodo in mešanica se nato osuši preko brezvodnega natrijevega sulfata. Raztopino se filtrira in odpari. Nastali surovi produkt se destilira, pri čemer se pridobi 18.1 g (E)-1,1,1 -trifluoro-4-(2,4difluorofenil)-3-buten-2-ona s točko tališča = 50-1° C.

s IR (KBr, cm’¹): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706 ¹H-NMR (CDCb): δ 6.9 (m, 2H); 7.05 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.6 (m, 1H); 8.0 (d, J = 16 Hz, 1H).

Priprava 1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenii)-4,5-dihidro-3io trifluorometi 1-1 H-pirazola (Metoda A)

Raztopina 4-(aminosulfonil)fenilhidrazin klorohidrata (47.8 g, 0.21 molov) in (E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (53.1 g 95% raztopine, 0.21 molov) v 315 ml ocetne kisline se ohranja na temperaturi vrelišča topila 24 ur v dušikovi atmosferi. Mešanico se ohladi, is se jo prelije preko vode in se jo filtrira. Spere se jo s toluenom in tako se pridobi surovi produkt, kristaliziran iz izopropanola. Pridobi se 46.2 g tega proizvoda. Tekočina, iz katere seje izvedla kristalizacija da, potem ko se jo koncentrira, še 12.6 g proizvoda. V celoti se pridobi 58.8 g (68%) 1-(4aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H2o pirazola s točko tališča 160-2’C.

Slediti je mogoče tudi naslednjemu postopku:

V steklenici z inertno atmosfero se raztopi natrijev etoksid (0.53 g, 7.72 mmolov) v 45 ml etanola. Dodata se 1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-331 buten-2-on (pripravljen po metodi E-1) (0.913 g, 3.86 mmolov) in 4(aminosulfonil) fenilhidrazin klorohidrat (0.87 g, 3.87 mmolov), mešanico pa se ohranja na temperaturi vrelišča topila 16 ur. Mešanica se ohladi, odpari do suhosti, doda se hladna voda ter se mešanica okisa z s dodajanjem ocetne kisline, nato pa se oborjena trdna snov filtrira. To trdno snov se ponovno raztopi v etru, obdela z aktivnim C, filtrira in z rotovaporjem odstrani topilo. Nastali ostanek se kristalizira iz etil etra naftnega etra (50 : 50), da se pridobi 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoro-metil-1 H-pirazol (1.02 g, izkoristek:

io 65%) v obliki trdne snovi s točko tališča = 160-2’C.

IR (KBr, cm'¹): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067. ¹H-NMR (CDCI₃): δ 3.0 (dd, J = 6.3 in 11.4 Hz, 1H); 3.80 (dd, J = 11.4 in 12.6 Hz, 1H); 4.79 (širok s, 2H); 5.70 (dd, J = 6.3 in 12.6 Hz, 1 H); 6.86.95 (m, 2H); 7.01-7.09 (m, 3H); 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

Primer 4 (vknjižba 4 v tabelah),- 4,5-dihidro-1 -(4-metilfeni)-5-(4metilsulfonilfenil)-3-trifluorometi 1-1 H-pirazol (Metoda A) ch₃o₂s

V steklenici z inertno atmosfero se v 50 ml etanola raztopita (E)-1,1,1trifluoro-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-buten-2-on (pripravljen po metodi E-1) (1.83 g, 6.58 mmolov) in 4-metilfenilhidrazin klorohidrat (1.04 g, 6.58 mmolov). Doda se nekaj kapljic ogljikovodikove kisline, mešanico pa se vzdržuje v intertni atmosferi na temperaturi vrelišča topila za 4 dni. Nato se mešanico ohladi in produkt kristalizira. Raztopino se filtrira in produkt rekristalizira iz etanola. Pridobi se 4,5-dihidro-1 -(4-metilfenil]-5-(4metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.8 g, izkoristek: 32%) v obliki trdne snovi s točko tališča 140-3°C.

io IR (KBr, cm'¹): 1516, 1310, 1148, 1131, 1060,774.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 2.2 (s, 3H); 2.9 (dd, J = 7.8, 17.1 Hz, 1H); 3.05 (s,

3H); 3.7 (dd, J = 12.9, 17.1 Hz, 1 H); 5.45 (dd, J = 7.8, 12.9 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H)

Primer 5 (vknjižba 39 v tabelah). - metil 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4metilsulfonilfenil)-1/-/-pirazol-3-karboksilat (Metoda B)

so₂ch₃

4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3karboksilna kislina (6.9 g, 19.3 mmolov) in tionil klorid (3.5 ml, 48 mmolov) se raztopita v 50 ml tetrahidrofurana, mešanica pa se na sobni temperaturi stresa 16 ur. Mešanico se z rotovaporjem odpari do suhosti, e surovi kislinski klorid, ki se pridobi na takšen način, pa se raztopi v 150 ml metanola, in sicer v steklenici z intertno atmosfero, nato pa se mešanici, ki se jo 2 uri stresa na sobni temperaturi, doda 8 ml (58 mmolov) trietilamina. Doda se voda, trdna snov se filtrira in spere z veliko količino vode in metanola. Na takšen način se dobi željeni metil ester (5.8 g, io izkoristek: 82%) v obliki trdne snovi smetanaste barve s točko tališča =

155-160°C.

IR ( KBr, cm'¹): 1741, 1561, 1260, 1226, 1135, 1089 ¹H-NMR (CDCIa): 2.3 (s, 3H); 3 (s, 3H); 3.1 (dd, J = 6, 18.3 Hz, 1H); 3.75 (dd, J = 12.6, 18.3 Hz, 1H); 5.4 (dd, J = 6, 12.6 Hz, 1 H); 7-7.25 (m, is 6H); 7.7 (d, J = 8.7Hz, 2H)

Primer 6 (vknjižba 41 v tabelah).- Priprava 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3-karboksamid (Metoda C).

-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3karboksilna kislina (3.7 g, 10.3 mmolov) in tionil klorid (3 g, 25.8 mmolov) se raztopi v 70 ml tetrahidrofurana ter se mešanico stresa na sobni temperaturi 16 ur. Mešanico se z rotovaporjem odpari do suhosti, surovi kislinski klorid, ki se pridobi na takšen način, pa se raztopi v 30 ml metanola v stekleni posodi z intertno atmosfero ter se ohladi na 0° C. Doda se 9 ml koncentrirane raztopine amonijakovega hidroksida, raztopljene v 20 ml THF. Mešanico se 16 ur stresa na sobni temperaturi, topilo pa se z rotovaporjem odstrani. Usedlini se doda voda, mešanico se io ekstrahira z etil acetatom, ki se ga spere z vodo, osuši preko brezvodnega natrijevega sulfata in odpari do suhosti. Surovi ostanek, ki ga pridobimo na takšen način, se kristalizira iz etil acetata - naftnega etra, da se pridobi 2.6 g (izkoristek: 72%) željene spojine s točko tališča =

210-5°C.

is IR (KBr, cm'¹): 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141 ¹H-NMR (d₄-CH₃OH): δ 2.4 (s,3H); 3.05 (dd, J = 6, 17.7 Hz, 1H); 3.8 (dd, J = 12.9, 17.7 Hz, 1H); 5.6 (dd, J = 6, 12.9 Hz, 1H); 7.2-7.3 (m, 6H); 7.75 (d, J = 8.7Hz, 2H)

2o Primer 7 (vknjižba 43 v tabelah).- Priprava 3-ciano-4,5-dihidro-5-(4metilfenil)-1 -(4-metil sulfonilfenil)-1 H-pirazola (Metoda D).

so₂ch,

6.3 ml brezvodnega DMF se vnese v steklenico z inertno atmosfero, steklenico se ohladi na 0° C, počasi se dodaja 2.1 ml tionil klorida. Steklenico se pod temi pogoji stresa 2 uri. Mešanici se doda raztopina

4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3s karboksamida (3.8 g, 10.6 mmolov) v 30 ml DMF, nato se mešanica stresa 5 ur na na 0° C, nato pa še 16 ur na sobni temperaturi. Vsebina steklenice se strese na led, trdni ostanek pa se filtrira. Pridobi se 3.35 g (izkoristek: 93%) surovega produkta, ki se kristalizira iz etil acetata, produkt česar je rumena trdna snov s točko tališča = 162-4°C.

o IR (KBr, cm'¹): 2220, 1593, 1500, 1389, 1296, 1143 ¹H-NMR (CDCb): δ 2.3 (s, 3H); 3-3.1 (s+dd, 4H); 3.75 (dd, J = 12.6, 18

Hz, 1 H); 5.5 (dd, J = 6.3, 12.6 Hz, 1 H); 7-7.2 (m, 6H); 7.7 (d, J = 8.7Hz, 2H) s Primer 8 (vknjižba 64 v tabelah).- 1-(4-acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol (Metoda F)

0.58 g (1.43 mmolov) 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazola in 2 ml acetil klorida se na temperaturi vrelišča topila segreva 2 uri. Mešanica se ohladi in pod znižanim pritiskom odpari do suhosti, nastala usedlina se raztopi v AcOEt, spere z vodo, s osuši preko Na₂SO₄ in odpari do suhosti. Pridobljeno je bilo 0.49 g (76 %)

-(4-acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluorometil-1 /7-pirazola v obliki bele trdne snovi s točko tališča = 1724°C.

IR (KBr, cm’¹): 3302, 1723, 1593, 1506, 1337, 1165 io ¹H-NMR (CDCb): δ 2.0 (s, 3H); 3.0 (dd, J = 6.6, 18.0 Hz, 1H); 3.8 (dd, J = 12.9, 18.0 Hz, 1H); 5.7 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1H); 6.9 (m, 2H), 7.05 (m+d, 3H); 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.1 (s, 1H)

Primera 9 in 10 (vknjižbi 75 in 76 v tabelah).- (+)-1 -(415 aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 Hpirazol in (-)-1-(4-amino sulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro metil-1 /-/-pirazol

SO₂NHj

Racemična mešanica (±)-1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazola se razpusti v enantiomere z visoko učinkovito tekočinsko kromatografijo z uporabo CHIRALPAK AS kolone z 10 μ delci in dimenzijami 25 x 2 cm (Daicel), mobilna faza 0.1% dietilamin s v metanolu in hitrost pretoka 8 ml/min. Pri retencijskem času 7.4 minut se pridobi (+)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluorometil-1 H-pirazol kot bela trdna snov s točko tališča: 173-4°C; enantiomerična čistost 99.9 %; [a]_D = +183.9 (c=1 CH₃OH). Pri retencijskem času 9.2 minut se pridobi (-)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4io difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol kot bela trdna snov s točko tališča: 173-4°C; enantiomerična čistost >99,9%; [aj_D = -189.4 (c =

CH₃OH).

Primeri, ki ustrezajo vknjižbama 77 in 78 v tabelah, se pridobijo po enakem postopku.

Tabela 1 prikazuje nekatere primere, ki so zaobseženi s splošno formulo (I), v tabeli 2 pa so nakazani podatki za identifikacijo teh spojin. Primeri 1-36, 44-63 in 65-74 so bili pripravljeni z uporabo metode A, primeri 37-39 po metodi B, primeri 40-42 po metodi C, primer 64 po

2o metodi F in enantiomerično čiste spojine 75-78 s razpustitvijo racemične mešanice.

Tabela 1

Primer	Ri	r₂	r₃	r₄	Rs	Rs	r₇	r₈
1	cf₃	H	H	H	ch₃	SO₂NH₂	h	H
2	cf₃	CH 3	H	H	H	so₂nh₂	H	H
3	cf₃	H	F	H	F	so₂nh₂	H	H
4	cf₃	H	H	H	SO₂CH₃	ch₃	H	H
5	cf₃	H	H	H	H	so₂nh₂	H	H
6	cf₃	H	H	H	H	so₂ch₃	H	H
7	cf₃	H	H	H	ch₃	so₂ch₃	H	H
8	cf₃	H	H	H	F	so₂nh₂	H	H
9	cf₃	H	H	H	F	so₂ch₃	H	H
10	cf₃	H	H	H	SO₂CH₃	F	H	H
11	cf₃	H	H	F	F	so₂nh₂	H	H
12	cf₃	H	Cl	H	Cl	so₂ch₃	H	H
13	cf₃	H	Cl	H	Cl	so₂nh₂	H	H
14	cf₃	H	ch₃	H	H	so₂nh₂	H	H
15	cf₃	H	H	CH₃	H	so₂nh₂	H	H
16.	cf₃	H-	F	H	H	so₂nh₂	H	H
17	cf₃	H	F	H	H	so₂ch₃	H	H
18	cf₃	H	H	F	H	so₂nh₂	H	H
19	cf₃	H	H	F	H	so₂ch₃	H	H
20	cf₃	H	H	H	OCH₃	so₂nh₂	H	H

21	cf₃	H	H	Cl	F	so₂nh₂	H	H
22	cf₃	H	H	H	ocf₃	so₂nh₂	H	H
23	cf₃	H	F	F	H	so₂nh₂	H	H
24	cf₃	H	ch₃	H	ch₃	so₂nh₂	H	H
25	cf₃	H	H	F	F	so₂ch₃	H	H
26	ch₃	H	H	H	F	so₂nh₂	H	H
27	ch₃	H	H	H	F	so₂ch₃	H	H
28	ch₃	H	H	H	ch₃	so₂nh₂	H	H
29	ch₃	H	H	H	ch₃	so₂ch₃	H	H
30	ch₃	H	H	H	cf₃	so₂nh₂	H	H
31	H	H	H	H	H	so₂nh₂	H	H
32	H	H	H	H	H	so₂ch₃	H	H
33	ch₃	H	H	H	cf₃	so₂ch₃	H	H
34	co₂h	H	H	H	ch₃	so₂nh₂	H	H
35	co₂h	H	H	H	H	so₂nh₂	H	H
36	co₂h	H	H	H	ch₃	so₂ch₃	H	H
37	co₂ch₃	H	H	H	ch₃	so₂nh₂	H	H
38	co₂ch₃	H	H	H	H	so₂nh₂	H	H
39	co₂ch₃	H	H	H	CH₃	so₂ch₃	H	H
40	conh₂	H	H	H	H	so₂nh₂	H	H
41	conh₂	H	H	H	ch₃	SO2NH2	H	H
42	conh₂	H	H	H	ch₃	SO₂CH₃	H	H
43	CN	H	H	H	ch₃	so₂ch₃	H	H
44	cf₃	H	H	ch₃	ch₃	so₂nh₂	H	H
45	cf₃	H	H	ch₃	och₃	so₂nh₂	H	H
46	cf₃	H	H	F	OCH_a	SOiNHs.	H	H
47	cf₃	H	F	H	och₃	SO₂NH₂	H	H

48	cf₃	H	och₃	H	och₃	so₂nh₂	H	H
49	cf₃	H	och₃	H	F	so₂nh₂	H	H
50	chf₂	H	ch₃	H	ch₃	so₂nh₂	H	H
51	cf₃	H	F	F	F	so₂nh₂	H	H
52	cf₃	H	Cl	H	F	so₂nh₂	H	H
53	cf₃	H	F	H	cf₃	so₂nh₂	H	H
54	cf₃	H	CF₃	H	cf₃	so₂nh₂	H	H
55	cf₃	H	ch₃	F	H	so₂nh₂	H	H
56	cf₃	H	ch₃	H	och₃	so₂nh₂	H	H
57	chf₂	H	F	H	F	so₂nh₂	H	H
58	cf₃	H	cf₃	H	F	so₂nh₂	H	H
59	cf₃	H	H	H	SO₂CH₃	F	H	F
60	cf₃	H	Cl	H	H	SO₂NH₂	H	H
61	cf₃	H	F	H	Cl	so₂nh₂	H	H
62	cf₃	H	ch₃	H	F	so₂nh₂	H	H
63	cf₃	H	F	H	ch₃	so₂nh₂	H	H
64	cf₃	H	F	H	F	SOzNHAc	H	H
65	cf₃	H	H	H	SO₂CH₃	Cl	H	H
66	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	H	H	H
67	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	H	H	F
68	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	Cl	H	CH₃
69	cf₃ _	H	H	H	so₂ch₃	H	F	H
70	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	H	CH₃	H
71	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	ch₃	H	ch₃
72	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	H	H	Cl
73	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	H	H	ch₃
74	cf₃	H	H	H	so₂ch₃	Cl	H	Cl

Primer	Ri	r₂	r₃	r₄	Rs	r₆	r₇	r₈	Enantiomerična čistost %	Specifična rotacija lajD
75	CF 3	H	F	H	F	so₂nh₂	H	H	>99	+183.9 (c=1; CH₃OH)
76	CF 3	H	F	H	F	so₂nh₂	H	H	>99	-189.4 (c=i ; ch₃OH)
77	CF 3	H	H	H	SO₂CH₃	F	H	H	>99	+181.2 (c=i : ch₃oh)
78.	CF 3	H	H	H	so₂ch₃	F	H	H	>99	-183.4 (c=i; ch₃oh)

Tabela 2

Primer	m.p. °C	IR (KBr) cm'¹	’H-NMR(CDCI₃) δ ppm
1	140-3	3356, 3268, 1594, 1326, 1170, 1139, 1120,1097	2.34(s,3H); 3{dd, J=6.9, 14Hz, 1 H); 3.7(dd, J=12.6,14Hz,1H); 4.7(broad s,2H); 5.4(dd, J=6.9, 12.6Hz.1H); 7.1(2d, J=8.1, 9.3Hz,4H); 7.2(d,J=8.1Hz,2H); 7.7(d,J=9-.3Hz,2H)
2	60-6	3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151, 1099, 703	1.6(s,3H); 2.8(m,1H); 3.1(m,1H); 4.5(broad s, 2H); 7.2(m, 3H); 7.4-7.55(m, 4H); 7.7(d,2H)
3	160-2	3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067	3(dd,J=6.3, 11,4Hz, 1 H); 3.8(dd,J=11.4-, 12.6Hz, 1H); 4.8(broad s,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1 H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7.1(m,3H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
4	140-3	1516, 1310, 1148, 1131, 1060, 774	2.2(s,3H); 2.9(dd,J=7.8, 17.1 Hz,1 H); 3(s,3H); 3.7(dd,J=12.9,17.1Hz.1H); 5.45(dd,J=7.8. 12.9Hz,1H); 6.8(d,J=8.4Hz,2H); 7(d,J=8.4Hz, 2H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.9(d,J=8.4Hz,2H)
5	156-7	3350,3269,1596,1315 1188, 1142,1101	3.04(dd, J=6.6,18Hz,1H); 3.7(dd, J=12.9, 18 Hz,1H); 4.8(s,2H); 5.45(dd,J=6.6, 12.9Hz,1H); 7.0(d,J=9Hz,2H); 7.2(d,J=6.6Hz,2H); 7.3(m,3H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
6	137-40	1595, 1333, 1297, 1282, 1148, 771	3.0(s,3H); 3.06(dd,J=6.6,18Hz,1H); 3.75(dd, J=12.8, 18.1H); 5.45(dd,J=6.6,12.6Hz, 1H); 7.05(d,J=9Hz,2H); 7.2(d,J=7.8Hz,2H); 7.4(m,3H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
7	1-15-1-9-	159-2, 1332, 1148, 1133, 825, 775	2.3(s,3H); 3.0(s-,3H); 3.05(dd-,J=6-.6, 19H-Z.1H) 3.7(dd,J=12.6, 19.1H); 5.4(dd,J=6.6, 12.6 Hz.1H); 7.1(2d,J=8.1,8.7Hz,4H); 7.2(d,J=8.1 Hz,2H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
8	154-6	3337, 3254, 1594, 1510,1324,1158, 740	3.0(dd,J=6.6, 18Hz,1H); 3.7(dd 4=12.6, 18Hz, 1 H); 4.8(S>,2H); 5.4(dd4=6:6, T2.6HZ.TH); 7.1 (m,4H); 7.2(m,2H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
9	121-22	1592, 1509, 1148, 1120, 774	3.0(s,3H); 3.05(dd,J=6.6, 17.4Hz,1H); 3.7(dd, J=12.6, 17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=6.6 y 12.6Hz, 1H); 7.0(m,4H); 7.2(m,2H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
10	103-5	1514, 1313, 1155, 1133, 1061, 827	2.9(dd,J=8.4, 17.4Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.6,17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=8.4, 12.6Hz,1H); 6.9(m,4H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.95(d,J=8.4 Hz,2H)
11	153-5	3318, 3250, 1596, 1323, 1135, 1066	3(dd,J=6.9 y 18HZ.1H); 3.7(dd,J=12.6.18Hz, 1H); 4.7(broad s,2H); 5.4(dd,J=6.9, 12.6Hz, 1H); 7.0(m,4H); 7.2(m, 1H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
12	198- 200	1596, 1320, 1303, 1138, 775	2.9-3.0(dd+s,4H); 3.85(dd,J=12.6, 18.3Hz, 1H) 5.8(dd,J=6.6,12.8Hz,1 H); 7.0(2d,J=9Hz, 3H); 7.2(d,J=9Hz,1H); 7.5(s,1H); 7.8(d,J=9Hz,2H)
13	143-5	3425, 3275, 1594, t332, ΐΐ58; TTTT, 825	2.95(dd,J=6.3, 18.3Hz,1 H); 3.8(dd,J=12.3, 18.3Hz ,1H); 4.8(s,2H); 5.8{dd,J=6.2, 12.3Hz,1H); 7.0(2d,3H); 7.2(d,J=8.7Hz,1H); 7.5(s,1H); 7.7(d,J=B.1Hz,2H)

14	124-6	3370, 3240, 1595, 1331, 1154, 1103	(do-DMSO), 2.4(s_t3H);2.9(dd,J=6.3, 18HZ.1H); 3.9(dd,J=13.2,18Hz,1H); 5.9(dd,J=6.3, 13.2Hz 1H); 6.8(broad s,1H); 7.0(d,J=9Hz,2H); 7.1 (m,3H); 7.2(t,1H); 7.25(d,1 H); 7.6(d,J=9Hz,2H)
15	125-8	3370, 3265, 1595, 1329, 1158, 1066	(d₆-DMSO), 2.3(s,3H); 3(dd,J=6.3, 18.3Hz, 1H) 3.9(dd,J=12.6,18.3Hz,1 H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7-7.15(m,5H); 7.25(t,1H); 7.6(d,J=9Hz,2H)
16	166-8	3330, 3239, 1597, 1334, 1122, 769	3.05(dd,J=6.3, 17.7Hz,1H); 3.7(dd,J=12.6, 17.7Hz,1H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 77.2(m,5H); 7.3(m,1H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
17	117- 121	1594, 1304. 1150, 1119, 776	3(s,3H);3.05(dd,J=6.6, 17.1Hz.1H); 3.8(dd,J= 12.9, 17.1Hz,1H); 5.75(dd,J=6.6, 12.9Hz,1H); 7-7.2(m,5H); 7.3(m,1H); 7,75(d,J=9Hz,2H)
18	132-3	3323, 3249, 1596, 1323, 1179,1131, 741	3(dd,J=7.2,16.8Hz,1 H); 3.75(dd,J=12.9, 16.8Hz,1 H); 4.8(broad s,2H); 5.4(dd,J=7.2, 12.9Hz.1H); 6.9(d,J=9Hz,1H); 7.05(m,4H); 7.4(m,1H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
19	149- 151	1593, 1296, 1144, 965, 789	3(s+dd,4H); 3.75(dd,J=12.6,13.8Hz,1H); 5.4(dd,J=6.9, 12.6Hz,1H); 6.9-7.1 (m,5H); 7.4(m,1H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
20	125-8	3336, 3254, 1593, 1329, 1156, 1112, 834	3(dd,J=6.6, 18HZ.1H); 3.7(s+dd,4H); 4.75(broad s,2H); 5.4(dd,J=6.6, 12.9Hz,1 H); 6.9(d,J=8.4Hz,2H); 7.05(d,J=8.4Hz,2H); 7.1(d,J=8.4Hz,2H); 7.7(d,J=8.4Hz,2H)
21	171-3	3376, 3239, 1593, 1500, 1328, 1153	3(dd,J=6.9, 18.3Hz,1 H); 3.75(dd,J=12.6, 18.3Hz,1 H); 4.7(broad s,2H); 5.4(dd,J=6.9, 12.6Hz,1H); 7-7.2(m,4H); 7.3(m,1H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
22	134-7	3386, 3265, 1595, 1259, 1159	(d₆-DMSO); 3(dd,J=6, 18.3Hz,1H); 3.9(dd,J=12.9,18.3Hz,1H); 5.9(dd,J=6, 12.9Hz,1H); 7.05(d,J=8.7Hz,2H); 7.1(broad S,2H); 7.4(S,4H); 7.6(d,J=8.7Hz,2H)
23	152-4	3334, 3237, 1595, 1331, 1128, 831	3.05(dd,J=6.6, 18.6Hz,1H); 3.8(dd,J=12.9, 18.6Hz,1H); 4.7(broad s, 2H); 5.7(dd,J=6.6, 12.9Hz,1 H); 6.8(m,1H); 7-7.2(m, 4H); 7.7(d,J=7.8Hz, 2H)
24	158- 160	3361, 3270, 1593, 1325, 1168, 1140, 821	2.3(s,3H); 2.4(s,3H); 2.9(dd,J=6.9, 17.7Hz,1H); 3.8(dd, J=12.9, 17.7Hz,1H); 4.7(broad s, 2H); 5.6(dd.J=6.9, 12.9Hz.1H); 6.8-7.0(m, 4H); 7.1 (s,1 H); 7.7(d,J=8.4Hz,2H)
25	132-5	1595, 1325, 1281, 1135, 774	3{s+dd, 4H); 3.8(dd,J=6.6, 18Hz,1H); 5.45(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 6.9-7.05(m, 4H); 7.2(m,1H); 7.75(d,J=9Hz,2H)
26	206-8	3329, 3215, 1593, 1509, 1333, 1155, 817	(ds-DMSO): 2(s,3H); 2.65(dd,J=5.6, 20Hz,1H); 3.55{dd,J=12.6, 20Hz,1H); 5.35(dd,J=5.6, 12.6Hz,1 H); 6.8(d,J=8.4Hz,2H); 6.95(s,2H); 7.1-7.25(m,4H); 7.5(d,J=8.4Hz,2H)
27	120-3	1590, 1508, 1293, 1141	2.1 (s,3H); 2.7(dd,J=6,18.3Hz,1H); 2.95(s,3H); 3.5(dd,J=12, 18.3Hz,1H); 5.1 (dd,J=6, 12Hz,1H); 6.9(d,J=9Hz,2H); 7(m,2H); 7.2(m,2H); 7.6(d,J=9Hz,2H)

28	195-7	3300, 3210, 1594, 1509, 1330, 1157	(d₄-CH₃OH): 2(s,3H); 2.2(s,3H); 2.6(dd,J=5.4, 17.7Hz.1H); 3.5(dd,J=11.7, 17.7Hz,1H); 5.3(dd,J=5.4,11.7Hz.1H); 6.8(d,J=8.7Hz,2H); 6.9(S,2H); 7.1 (m,4H); 7.5(d,J=8.7HZ,2H)
29	113-7	1592, 1509, 1298, 1142, 771	2.1 (s,3H); 2.3(s,3H); 2.7(dd,J=6.3, 20Hz,1H); 2.95(s,3H); 3.5(dd,J=13, 20Hz,1H); 5.1(dd,J=6.3, 13Hz,1H); 6.9(d,J=9Hz,2H); 7.1 (m,4H); 7.6(d,J=9Hz,2H)
30	190-4	3344, 3263, 1596, 1329, 1155, 616	(drCHsOH): 2.9(dd,J=6, 18.3Hz, 1 H); 3.7(dd, J=12, 18.3Hz,1H); 5.3(dd,J=6, 12HZ.1H); 7.1 (m,3H); 7.4(m,5H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
31	206-8	1595, 1290, 1144, 774	2.9(s+dd,4H); 3.6(dd,J=12.3, 18.3Hz,1 H); 5.1 (dd,J=6.3, 12.3Hz,1H); 6.9(s,1H); 7(d,J=9Hz,2H); 7.3(m,5H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
32	197- 202	3320, 3250, 1594, 1325, 1165	(de-DMSO): 2(s,3H); 2.7(dd,J=5.4, 18Hz,1H); 3.6(dd,J=12, 18Hz,1H); 5.5(dd,J=5.4, 12Hz, 1H); 6.85(d,J=8.1Hz,2H); 7(s,2H); 7.4(d,J=8.1 Hz,2H); 7.5(d,J=8.1Hz,2H); 7.7(d,J=8.1Hz,2H)
33	136-8	1595, 1512, 1325, 1141, 771	2.1 (s,3H); 2.7(dd,J=6.3,19Hz,1H); 3(s,3H); 3.5(dd,J=12.6, 19Hz,1 H); 5.2(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 6.9(d,J=8.4Hz,2H); 7.35(d,J=8.4Hz,2H); 7.6(2d,4H)
34	172-6	3304, 3237, 1706, 1326, 1138,	(d₄-CH₃OH); 2.35(s,3H); 3.05(dd,J=6.6, 18.6Hz,1 H); 3.8(dd,J=12.6, 18.6Hz.1H); 5.5(dd,J=6.6, 12.6Hz,1H); 7.2(m, 6H), 7.7(d,J=9Hz,2H)
35	157- 164	3247, 1700, 1595, 1333, 1150, 1098	(d₄-CH₃OH); 3.1 (dd,J=6, 18.3Hz,1 H); 3.9(dd,J=12.6, 18.3Hz,1H); 5.7(dd,J=6, 12.6Hz,1H); 7.2-7.5(m,7H); 7.7(d,J=8,7Hz,2H)
36	202-5	T730, Τ582, 1276, 1206, 1134, 1087	(drDMSO); 2.2(s,3H); 2.6(dd,J=6.3, 18H/.1H) 3.05(s,3H); 3.8(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7.2(m, 6H); 7.7(d,J=9Hz,2H); 13.2(broad s, 1H)
37	192-7	3306, 3231, 1706, 1324, 1158	2.2(s,3H); 3(dd,J=6.3.18Hz,1H); 3.2(broad s, 2H); 3.65(dd,J=12.6, 18HZ.1H); 3.8(S,3H); 5.4(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 7-7 1(m,6H); 7.6(d,J=8.7Hz,2H)
38	84-90	3308, 3224, 1700, 1317, 1147, 1094	(d₄-CH₃OH): 3.1 (dd,J=6, 18.3Hz,1H); 3.9(s+dd, 4H); 5.7(dd,J=6, 12.9Hz,1H); 7.27.4(m, 7H); 7.75(d,J=8.7Hz,2H)
39	155- 160	1741, 1561, 1260, 1226, 1135, 1089	2.3(s,3H); 3(s,3H); 3.1 (dd,J=6, 18.3Hz,1 H); 3.75(dd,J=12.6, 18.3Hz,1H); 5.4(dd,J=6, 12.6Hz,1H); 7-7.25(m,6H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
40	200-5	3431, 3285, 1647, 1592, 1328, 1142	(d₄-CH₃OH): 3.1(dd,J=6,18.3Hz,1H); 3.9 (dd,J=12.9, 18.3Hz,1H); 5.7(dd,J=6, 12.9Hz, 1-H); 7.2-7.5(m, 7H); 7.7S(d,J=8.7Hz,2H)
41	210-5	3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141	(d₄-CH₃OH); 2.4(s,3H); 3.05(dd,J=6, 17.7Hz,1 H); 3.8(dd,J=12.9, 17.7Hz,1H); 5.6(dd,J=6, 12.9 Hz,1H);7.2-7.3(m,6H) 7.75(d,J=8.7Hz,2H)
42	128- 132	3440, 3200, 1680, 1590, 1135	2.3(s,3H); 3(s,3H); 3.1(dd,J=6.3.18.6Hz,1H); 3.8(dd,J=12.6, 18.6Hz,1H); 5.4(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 5.6(broad s,1H); 6.7(broad s,1H); 7-7.2(m, 6H); 7.7(d,J=8.7Hz.2H)
43	162-4	2220, 1593,1500,	2.3(s,3H); 3-3.1 (s+dd,4H); 3.75(dd,J=12.6,

		1389, 1296, 1143	18Hz,1H); 5.5(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 77.2(m,6H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
44	152-5	3316, 3240, 1594, 1323, 1178, 1121, 1065, 549	2.2(s,6H); 3(dd,J=6.3,18.3Hz,1 H); 3.7(dd, J=12.6,18.3Hz,1 H); 4.7(broad s,2H); 5.4(dd, J=6.3,12.6Hz,1H); 6.95(s+d,J=7.8Hz,2H); 7.1 (2d,J=7.8, 8.7Hz,3H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
45	170-5	3360, 3267, 1595, 1507, 1329, 1255, 1159, 619	2.2(s,3H); 3(dd,J=7.2, 18Hz,1H); 3.63.8(s+dd,4H); 4.6(braad s, 2H); 5.35(dd,J=7.2, 12.9Hz,1H); 6.75(d,J=7.8Hz,1H); 7(s+d,2H); 7.1 (d,J=8.7Hz,2H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
46	108- 114	3383, 2270, 1595, 1519, 1329, 1277, 1160, 1066	3(dd,J=6.6 18.3Hz,1H); 3.75(dd,J=12.3, 18.3 Hz,1H); 3.9(s,3H); 5.4(dd,J=6.6,12.3Hz,1H); 6.95(m,3H); 7.05(d,J=8.7Hz,2H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
47	157-9	3357, 3267, 1630 1595, 1508, 1330, 1264, 1158, 1066	3.05(dd,J=6.3 , 18Hz,1H); 3.7-3.8(s+dd, 4H); 4.8(broad s,2H); 5.7(dd,J=6.3,12.9Hz,1H); 6.6-6.7(m,2H); 6.95(t,J=8.7Hz,1H); 7.05(d,J=9Hz,2H); 7,7(d,J=9Hz,2H)
48	121-6	3376, 3268, 1593, 1507, 1329, 1160	2.9(dd,J=6,18Hz,1H); 3.65(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 3.75(s,3H); 3.85(s,3H); 4.9(s,2H); 5.65(dd,J=6, 12.6Hz,1H); 6.35(d,J=8.7Hz,1H); 6.5(s,1H); 6.9(d,J=8.7Hz,1H); 7(d,J=8.7Hz,2H);7.7(d,J=8.7Hz,2H)
49	179-82	3317, 3231, 1593, 1507, 1326, 1178	(de-DMSO): 2.95(dd,J=5.4,18Hz,1H); 3.73.8(m,4H); 5.8(dd,J=5.4,12.6Hz,1 H); 6.7(dd,J=8.1,10.5Hz, 1 H); 6.9-7.1 (m,6H); 7.6(d,J=8.7Hz,2H)
50	181-3	3348, 3268, 1593, 1321, 1165	2.25(s,3H); 2.35(s,3H); 2.85(dd,J=6.9, 18HZ.1H); 3.7(dd,J=12.6, 18Hz,1H); 5.45(dd,J=6.9,12.6Hz,1 H); 6.5(t,J=54Hz,1H); 6.8-6.9(m.4H); 7(s,1H); 7.65(d,J=9Hz,2H)
51	159-61	3382, 3285, 1595, 1514, 1328, 1161	3(dd,J=6.3,17.7Hz.1H); 3.8(dd,J=12.6, T7.7Hz,TH); 4.7(5,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 6.8(m,1H); 6.9(m,1H); 7(d,J=9Hz,2H); 7.75(d,J=9Hz,2H)
52	167-9	3318, 3239, 1593, 1503, 1492, 1321, 1068	(de-DMSO): 3(dd,J=6.3, 18.3Hz,1H); 3.95(dd,12.9,18.3Hz,1 H); 5.95(dd,J=6.3, 12.9Hz,1 H); 7(d,J=8.7Hz,2H); 7.1-7.2(m,4H); 7.55(d,J=8.4Hz,1H); 7.65(d,J=8.7Hz,2H)
53	170-3	3425, 3284, 1595, 1330,1138	(de-DMSO): 3.2(dd,J=5,7, 18Hz,1H); 3.9(dd-,J=12.9, 18Hz-,1H); 6(dd,J=5.7, 12.9Hz,1 H); 7.1 (m,4H); 7.4-7.7(m,4H), 7.8(d,J=10.8Hz,1H)
54	212-4	3376, 3277, 1597, 1332, 1274, 1132	2.8(dd,J=6.3, 18.5Hz.1H); 3.7(dd,J=13, 18.5Hz,1H); 5.75(dd,J=6.3, 13Hz,1H); 6.1(s,2H); 6.8(d,J=8.5Hz,2H); 7,2(d,J=8.3Hz,1 H); 7.6(d,J=8.5Hz,2H); 7.65(d,J=8.3Hz,1H); 7.9(s,1H)
55	193-5	3353, 3270, 1593, 1509, 1321, 1141	(de-DMSO): 2.3(s,3H); 2.9(dd,J=6.1, 12.2Hz, 1 H); 3.95(dd,J=12.2,12.9Hz,1H); 5.95(dd, J=6.1,12.9Hz, 1 H); 6.65(s ancho,1H); 7(d,J=8.8Hz,2H); 7.1-7.2(m,4H); 7.65(d,J=8.8Hz,2H)

56	148-50	3384, 3266, 1593, 1324, 1252, 1166	2.35(s,3H); 2.9(dd,J=5.6,18Hz,1H); 3.73.8(m,4H); 4.9(banda ancha.2H); 5.5(dd,J=5.6, 12.6Hz,1H); 6.6(ddJ=2.2, 8.5Hz,1 H); 6.8(s,1 H); 6.85-6.95(2d,3H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
57	157-60	3384, 3346, 3277, 3255, 1596, 1503, 1341, 1158	3(dd,J=6.1,17.8Hz.1H); 3.7(dd,J=12.4, 17.8Hz,1H); 4.75(s,2H); 5.6(dd,J=6.1, 12.4Hz,1H); 6.5(t,J=54Hz,1H); 6.8-7(m,5H); 7.7(d,J=8.8Hz,2H)
58	174-7	3384, 3261, 1596, 1329, 1117	2.95(dd,J=5.6, 17.3Hz,1H); 3.75(dd,J=12.4, 17.3Hz, 1 H); 4.7(s ancho, 2H); 5.8(dd,J=5.6, 12.4Hz,1H); 6.95(d,J=8.3Hz,2H); 7.2(m,2H); 7.5(d,J=7.5Hz,1H); 7.75(d,J=8.3Hz,2H)
59	105-6	1596, 1510, 1314, 1264, 1150, 845	3(s+dd, 4H); 3.6 (dd, J=12.2, 17.6Hz, 1H); 5.6 (dd, J=6.2, 12.2Hz, 1H); 6.65 (t, J=9Hz, 1H); 6.75 (t, J=8Hz, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.8 (d, J=8.3Hz, 2H)
60	157-9	3354, 3268, 1594, 1325, 1122, 753	2.95(dd,J=6.6, 18.5Hz,1H); 3.85(dd,J=12.7, 18.5Hz,1 H); 4.8(s,2H); 5.8(dd,J=6.6, 12.7Hz,1 H); 6.9-7(m,3H); 7.1-7.3(m,2H); 7.45(d,J=7.8Hz,1H); 7.7(d,J=8.6Hz,2H)
61	180-5	3407, 3295, 1593, 1334, 1161	(d₄-CH₃OH): 3.2(dd,J=6.3, 18.1 Hz,1 H); 3.95(dd(J=12.9, 18.1Hz,1H); 6(dd,J=6.3, 12.9Hz,1 H); 7.2(d,J=8.8Hz,2H); 7.3(m,2H); 7.4(d,J=10.3Hz,1H); 7.8(d,J=8.8Hz,2H)
62	154-60	3406, 3262, 1593, 1330, 1155	2.4(S,3H); 2.9(dd,J=6.6, 17.8Hz,1H); 3.75(ddJ=12.7, 17.8Hz,1H); 4.8(s,2H); 5.5(dd,J=6.6,12.7Hz,1H); 6.8-7(m,5H); 7.7(d,J=8.8Hz,2H)
63	166-7	3430, 3298, 1593, 1508, 1334, 1161, 1123	2.3(s,3H); 3(dd,J=6.3,18.3Hz.1H); 3.75(dd,J=12.7, 18.3Hz,1H); 4.65(s,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.7Hz,1 H); 6.85-7(m,3H); 7.05(d,J=8.8Hz,2H); 7.7(d,J=8.8Hz,2H)
64	172-4	3302, 1722, 1593, 1506, 1337, 1165	2(s,3H); 3(dd,2=66,. 1.8Hz,.1H);. 3.8(dd, 2=12.9, 18Hz,1 H); 5.7(dd,J=6.6, 12.9Hz,1H); 6.86.95(m,2H); 7-7.1 (m,3H); 7.85(d,J=8.7Hz,2H); 8.1(s,1H)
65	117-21	1594, 1492, 1310, 1257, 1154, 1063	2.95(dd,J=7.3,17.8Hz.1H); 3(S,3H); 3.7(dd,J= 12.7, 17.8Hz,1H); 5.45(dd,2=7.3, 12.7Hz,1H); 6.8(d,J=8.8Hz,2H);7.1(d,J=8.8Hz,2H); 7.4(d,J=8.3Hz,2H); 7.9(d,J=8.3Hz,2H)
66	114-5	1598, 1503, 1275, 1156, 1079, 749	2.95(dd,J=7.6,17.8Hz,1 H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.7,17.8Hz,1H); 5.45(dd,J=7.6, 12.7Hz,1H); 6.9(m,3H); 7.15(t,J=7.8Hz,2H); 7.4(d,J=8.1Hz,2H); 7.9(d,J=8.1Hz,2H)
67	98-9	1606, 1503, 1317, 1148, 1123, 762	3(s+dd,4H); 3.65(dd,J= 13.1, 17.1Hz,1H); 5.8(dd,J=7.6, 13.1Hz.1H); 6.9(m,2H); 7(t,J=8.1 Hz,1 H); 7.3(d,J=8.1 Hz,2H); 7.45(t,J=8.3Hz,1 H); 7.8(d,J=8.1 Hz,2H)
68			2.3(s,3H); 3(m,4H); 3.5(dd,J= 11.7, 17.1 Hz, 1 H); 5.45(t,J=11,7Hz,1 H); 6.75(d,J=8.5Hz,1 H); 7(d,J=8.5Hz,1 H); 7.1 (s,1 H); 7.45(d,J=8Hz,2H); 7.9(d,J=8Hz,2H)
69	116-7	1616, 1587, 1498, 1310, 1155, 828	2.9(dd,J=7.5, 16.8Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.7, 16.8Hz,1H); 5.4(dd,J=7.5, 12.7Hz,1H); 6.6(m,2H); 6.7(d,J=11 Hz,1 H); 7.1(dd,J=7.6, 14.9Hz,1H); 7.4(d,J=8Hz,2H); 7.9(d,J=8Hz,2H)

70	114-6	1597, 1315, 1149, 1072, 959, 789	2.25(s,3H); 2.9(dd,J=7.6, 17.8Hz, 1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.9, 17.8Hz,1H); 5.45(dd,J=7.6, 12.9Hz,1H); 6.6(d,J=7.8Hz,1H); 6.7(d,J=7.8 Hz,1H); 6.9(s,1H); 7(t,J=7.8Hz,1H); 7.45(d,J=8Hz,2H); 7.9(d,J=8Hz,2H)
71	132-3	1601, 1509, 1314, 1154, 1113, 809	2.2(s,3H); 2.3(s,3H); 3(m,4H); 3.5(dd,J= 11,7, 16.6Hz, 1H); 5.4(t,J=11.7Hz,1H); 6.8(m,2H); 6.9(s,1H); 7.5(d,J=8Hz,2H); 7.85(d,J=8Hz,2H)
72			2.95(s,3H); 3.15(dd,J=6.5, 17.8Hz,1H); 3.65(dd,J= 12.7, 17.8Hz,1 H); 5.95(dd,J=6.5, 12.7Hz,1H); 6.95(d,J=7.8Hz,1H); 7.1(t,J=7.3Hz,1H); 7.2(m,2H); 7.35(d,J=8.3Hz,2H); 7.8(d,J=8.3Hz,2H)
73			2.3(s,3H); 3(s+dd,4H); 3.5(dd,J= 11.7, 17.8Hz, 1H); 5.5<t,J*11.7Hz,1H); 6,85 (d,J=7.8Hz,1H); 7(m,2H); 7.1(d,J=6.1Hz,1H); 7.5(d,J=8.3Hz,2H); 7.85(d,J=8.3Hz,2H)
74			3(s,3H); 3.15(dd,J=5.9,17.8Hz, 1H); 3.7(dd,J= 11.7, 17.8Hz, 1H); 5.95(dd,J=5.9,11.7Hz.1H); 7.05(m,2H); 7.2(s,1H); 7.3(d,J=8.1Hz,2H); 7.8(d,J=8.1Hz,2H)
75	173-4	3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, 1121, 1099, 855	3(dd,J=6.3,11.4Hz,1H); 3.8(dd,J=11.4, 12.6Hz, 1H); 4.8(s ancho,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz; 1H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7.1 (nr,3H); 7.7(d,J=8.7Hz,2H)
76	173-4	3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, 1121, 1099, 855	3(dd,J=6.3, 11.4Hz,1H); 3.8(dd,J=11.4, 12.6Hz, 1H); 4.8(s ancho,2H); 5.7(dd,J=6.3, 12.6Hz,1H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7.1(m,3H); 7 7(d,J=8..7Hz,2H).
77	113-5	1508, 1315, 1155, 1133, 1067, 831	2.9(dd,J=8.4, 17.4Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.6, 17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=8.4, 12.6Hz,1H); 6.9(m,4H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.95(d,J=8.4 Hz,2H)
78	113-4	1508, 1315, 1155, 1133, 1067, 827	2.9(dd,J=8.4, 17.4Hz,1H); 3(s,3H); 3.7(dd,J= 12.6, 17.4Hz,1H); 5.4(dd,J=8.4, 12.6Hz.1H); 6.9(m,4H); 7.45(d,J=8.4Hz,2H); 7.95(d,J=8.4 Hz,2H)

Proizvodi, ki so predmet izuma, so potentne, oralno aktivne protivnetne aktivne snovi in selektivni inhibitorji COX-2, z opazno analgetično aktivnostjo, nimajo ulcerogeničnih učinkov in so zelo učinkovite na eksperimentalnem artritičnem testu. Z namenom prikazati te aktivnosti je □ sedaj, zgolj primeroma, navedenih nekaj farmakoloških analiz.

Inhibicija sinteze prostaglandinov v vnetnem eksudatu in sluznični membrani pri podgani

V tej analizi je poleg prikaza selektivne inhibicije COX-2 prikazana tudi 10 protivnetna aktivnost, skupaj z odsotnostjo učinkovanja na gastrične prostaglandine po oralni administraciji. Poskus je bil izveden z modifikacijo metode, ki so jo opisali Tofanetti et al. {Med. Sci. Res. 1989, 17, 745-746). Proizvodi, ki so bili predmet poskusa, so bili oralno administrirani v začetnem testnem odmerku 40 mg/kg. Eno uro po tem n postopku so bile podgane anestezirane in jim je bila pod kožo v podlopatičnem delu implantirana gobica, namočena v karaginan. Šest ur po implantaciji so bile podgane žrtvovane, podlopatične gobice so bile odstranjene, prav tako pa gastrična sluznica. V naslednji fazi je bila določena PGE₂ vsebnost z imuno testom za vsakega od vzorcev - po eni

2o strani za eksudat gobice, po drugi strani za gastrično sluznico. Inhibicija PGE₂ v vnetnem eksudatu izkazuje tako protivnetno aktvinost COX-2 kot COX-1 inhibitorjev, pri čemer pa inhibicija PGE₂ v gastrični sluznici šteje kot inhibitorni učinek C0X-1.

Tabela 3 povzema rezultate, ki so bili dobljeni s snovjo v primerih 3, v tabeli 4 pa je prikazan ED-50 (učinkovit odmerek-50), kot tudi njegova selektivnost. Snov po primeru 3 je učinkovitejša protivnetna snov kot referenčni produkt.

Tabela 3 - C0X-2/C0X-1 aktivnost in vivo

Produkt	Inhibicija	pge₂
(Odmerek 40 mg/kg, po)	Vnetni eksudat	Gastrična sluznica
Primer 3	92%	0
Meloxicam	97%	65%
Nabumetone	93%	0

Tabela 4 - ED-50 C0X-2/C0X-1 aktivnost in vivo

Produkt	Inhibicija	pge₂
	ED-50	(mg/kg, po)
	Vnetni eksudat	Gastrična sluznica
Primer 3	3.6	>40
Nabumetone	11.0	>40

Analgetična aktivnost zoper “hiperalgezijo s termalno stimulacijo predhodno vnete tace podgane

V tej analizi je bila analgetična aktivnost v podgani opazovana po metodi, ki so jo opisali K. Hargreaves et al. (Pain, 1988, 32, 77-78).

₅ Najprej je bila razopina karaginana injicirana v zadnjo desno taco vsake podgane. Po dveh urah so bili produkti, ki so bili predmet študije, oralno administrirani v testnem odmerku 40 mg/kg. Dve uri po tem postopku je bil na peto vsake zadnje tace vsake podgane usmerjen izvir toplote ter je bil merjen čas, ki so ga podgane porabile, da so odstranile taco, na katero je io bil izvir toplote usmerjen. Hiperalgezija je bila določena s primerjavo odstotkov algezije tace, ki je bila injicirana s karaginanom, in druge zadnje tace. Analgetična aktivnost je bila izračunana s primerjavo hiperalgezičnih vrednosti skupin, ki so bile zdravljene s produktom, in hiperalgezičnih vrednosti skupin, ki so bile zdravljene le s farmacevtskim nosilcem, is V tabeli 5 so rezultati, ki so bili pridobljeni s spojino po primeru 3 ter so bili povzeti, medtem ko je v tabeli 6 predstavljen ED-50, ki kaže, da je ta proizvod aktivnejši od ostalih selektivnih inhibitorjev COX-2 pri raziskavi aktivnosti zoper termalno hiperalgezijo.

Tabela 5 - Analgetična aktivnost zoper hiperalgezijo s termalno stimulacijo

Produkt (Odmerek 40 mg/kg, po)	% aktivnosti
Primer 3	100%
Nimesulide	97%
Nabumetone	95%

Tabela 6 - ED-50 analgetične aktivnosti zoper hiperalgezijo s termalno stimulacijo

Produkt	ED-50 (mg/kg, po)
Primer 3	0.2
Nimesulide	1.0
Nabumetone	2.1

Gastrointestinalni učinki (Gl) : indukcija razjed v podganah, ki so bile io podvržene stresu zaradi mraza

V tej raziskavi so bili raziskovani mogoči ulcerogenični učinki na gastrointestinalni ravni po oralni administraciji. Da bi se to omogočilo, je bila potrebna sprememba metode, ki jo je opisal K.D. Rainsford (Agents and actions, 1975, 5, 553-558). Najprej so podgane prejele produkte, ki se jih raziskuje, in sicer oralno in v različnih odmerkih. Po poteku dveh ur so bile podgane nameščene v predalni zmrzovalnik pri -15°C za 1 uro. Po tem so bile 1 uro puščene na sobni temperaturi, nato pa so bile žrtvovane, njihov želodec pa je bil izločen. Želodec se je 15 minut ohranjalo v fiziološki raztopini. Po tem času se je z uporabo Project C.S.V. vs 1.2 ₅ analizator slike določilo odstotek površine z gastritičnimi razjedami za vsak želodec. Za vsak produkt je bil določen maksimalen odmerek, ki ni vodil do nastanka razjed, in sicer z linearno regresijsko analizo odgovora na odmerek.

Rezultati, ki so bili pridobljeni s spojino po primeru 3, so povzeti v tabeli io 7. Pokazano je bilo, da nima ulcerogeničnih učinkov, niti pri zelo visokih odmerkih, kar je tudi bilo pričakovati od COX-2 selektivnega produkta. Po drugi strani sta tako dichlorophenac kot piroxicam, selektivna COX-1 inhibitorja, pokazala ulcerogenične učinke pri zelo nizkih odmerkih.

is Tabela 7 - Indukcija razjed v podganah, ki so bile podvržene stresu zaradi mraza

Produkt	Maksimalen neulcerogeničen odmerek (mg/kg, po)
Primer 3	>80
Dichlophenac	1.2
Piroxicam	1.7

Proti-artritična aktivnost pri podganah

V tej študiji je bila raziskovana anti-artritična aktivnost spojine po primeru 3 pri podganah. S tem namenom je bila uporabljena metoda, ki so jo opisali B. J. Jaffee et al. (Agents and Actions, 1989, 27, 344-346).

Najprej je bilo skozi podpeto zadnje leve tace podgan injicirano Freundovo pomagalo (Mycobacterium butiricum, suspendirana v sojinem olju). Po 14 dneh, ko seje razvilo sekundarno vnetje v neinjicirani taci, kar šteje za eksperimentalni artritis, se je začela obdelava s produktom, ki je predmet študije, ali obdelava s farmacevtskim nosilcem za konotrolno io skupino. Spojina po primeru 3 je bila oralno administrirana 11 dni v odmerkih 10 mg/kg/dan. V zadnjih dnevih obdelave je bila merjena prostornina tace s sekundarnim vnetjem. Proti-artritična aktivnost je bila računana 5 dni, s primerjavo povprečne prostornine tace s sekundarnim vnetjem skupine, ki je bila obdelana s spojino po primeru 3, ter kontrolne is skupine.

Rezultati, ki so bili pridobljeni, kažejo, da ima spojina po primeru 3 visoko proti-artrirično aktivnost, kajti obdelava z odmerkom 10 mg/kg/dan, po, je pripeljala do inhibicije sekundarnega vnetja, to je artritične aktivnosti, za 71%.

Na osnovi njihovih dobrih farmakodinamičnih lastnosti se derivate pirazolinov po izumu lahko uporablja na zadovoljujoč način v humani in veterinarski medicini, še zlasti kot protivnetne aktivne snovi za zdravljenje vnetij ter za zdravljenje ostalih motenj, ki so povezane z vnetji, kot so antiartritiki, analgetiki za zdravljenje bolečine in migrene, ali kot antipiretike pri zdravljenju vročine.

V humani terapiji se odmerek spojine po predmetnem izumu, ki se f administrira, spreminja v odvisnosti od resnosti bolezni, ki jo je potrebno zdraviti. Običajno bo odmerek med 100 in 400 mg/dan. Spojine po izumu bodo na primer administrirane v obliki kapsul, tablet ali injekcijskih raztopin ali suspenzij.

V nadaljevanju sta primeroma prikazana dva farmacevtska sestavka, ic vsebujoča snovi, ki so predmet predmetnega izuma:

Farmacevtska sestavka
Primer formule za tableto:
Primer 3	50 mg
koruzna moka	16 mg
koloidalen silikon dioksid	1 mg
magnezijev stearat	1 mg
Providone K-90	3 mg
pre-želatiniran škrob	4 mg
mikro-kristalinična celuloza	25 mg
laktoza	200 mg

Primer formule za kapsulo: Primer 3

100 mg koruzna moka 20 mg koloidalen silikon dioksid 2 mg magnezijev stearat 4 mg laktoza 200 mg

Za:

LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A. Španija

PATENTNI ZAHTEVKI

Claims

1. Derivat pirazolina s splošno formulo (I) v kateri:

Ri predstavlja vodikov atom, metil, fluorometil, difluorometii, trifluorometil, karboksilno kislino, alkil karboksilat z manj kot 1 do 4 ogljikovimi atomi, karboksamid ali ciano skupino, is R₂ predstavlja vodik ali metilno skupino,

R₃, R_4i, R7 in Re, enaki ali različni, predstavljajo atom vodika, klora, fluora, metil, trifluorometil ali metoksi skupino,

R₅ predstavlja atom vodika, klora, fluora, metil, triflourometil ali metoksi skupino, pod pogojem, da - v vseh primerih - R₆ predstavlja

20 metilsulfonilno, aminosulfonilno ali ocetaminosulfonilno skupino,

R₆ predstavlja atom vodika, klora, fluora, metil, triflourometil ali metoksi skupino, pod pogojem, da - v vseh primerih - R₅ predstavlja metilsulfonilno, aminosulfonilno ali ocetaminosulfonilno skupino.

pri čemer za primer, da predstavlja metilno skupino R₂ predstavlja atom vodika ali metilno skupino,

R₃ in Re, enaka ali različna, predstavljata atom vodika, klora, fluora, metilno ali trifluormetilno skupino, s R₄ predstavlja vodik, atom fluora, metil, trifluoro-metil ali metoksi skupino,

Rs predstavlja atom fluora, trifluorometil ali trifluorometilno skupino, pod pogojem, da - v vseh primerih - R₆ predstavlja metilsulfonilno ali aminosulfonilno skupino,

10 R₆ predstavlja vodik, klor, fluorov atom, metil, trifluorometil, metoksi ali trifluorometkosi skupino, pod pogojem, da - v vseh primerih - R₅predstavlja metilsulfonilno ali aminosulfonilno skupino, in

R? predstavlja atom vodika, klora, fluora, metil, trifluoro-metil ali metoksi skupino;

15 in njihove fiziološko sprejemljive soli.

2. Spojina po zahtevku 1, izbrana izmed naslednje skupine [1 ] 1 -(4-Ami nosu Ifon i Ifeni I )-4,5-d i h idro-5-(4-meti Ifen i I )-3-trif I uorometi 1-1 /-/-pirazol

20 [2] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-metil-5-(4-metilfenil)-3trifluoro-metil-1 H-pirazol [3] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluorometil-1 /7-pirazol [4] 4,5-Dihidro-1 -(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [5] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-1 Hpirazol s [6] 4,5-Dibydro-5-fenil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 Hpirazol [7] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil1 H-pirazol [8] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometilio 1 H-pirazol [9] 4,5-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 Η-pirazol [10] 4,5-Dihidro-1 -(4-f I uorofeni l)-5-(4-meti Isu Ifoni Ifeni I )-3-trif luorometi I1 H-pirazol is [11 ] 1 -(4-Am i nosu Ifon i Ifeni I )-5-(3,4-dif luorofen i I )-4,5-d i h idro-3-trif I uorometil-1 H-pirazol [12] 5-(2,4-Diklorofeni I )-4,5-dihidro-1 -(4-meti Isu Ifon i Ifen i I )-3trifluorometil-1 H-pirazol [13] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-diklorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoro20 metil-1 H-pirazol [14] 1 -(4-Ami nosu Ifon i Ifen i I )-4,5-d ihidro-5-(2-meti Ifeni I )-3-trif I uorometi I1 H-pirazol [15] 1 -(4-Aminosulfonilfeni l)-4,5-dihidro-5-(3-metilfeni l)-3-trifluorometi I1 H- pirazol [16] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluorofenil)-3trifluorometil-1H-pirazol s [17] 4,5-Dihidro-5-(2-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil1H- pirazol [18] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-fluorofenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [19] 4,5-Dihidro-5-(3-f luorofeni I )-1 -(4-metilsulfoni Ifeni I )-3-trif luorometi 1-1 io H- pirazol [20] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metoksifenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [21 ] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3-kloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro-metil- 1 H-pirazol is [22] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-5-(4trifluorometoksifenil) -1 H-pirazol [23] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,3-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol [24] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetilfenil)-320 trifluorometil-1 H-pirazol [25] 5-(3,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorornetil-1 H-pirazol [26] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 Hpirazol [27] 4,5-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 Hpirazol s [28] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 Hpirazol [29] 4,5-Dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metiIsulfoniIfeniI) -1Hpirazol [30] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)io 1 H- pirazol [31] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 /-/-pirazol [32] 4,5-D i hidro-5-feni 1-1 -(4-meti Isu Ifon i Ifen i I )-1 H-pirazol [33] 4,5-Dihidro-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol is [34] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol-3karboksilna kislina [35] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3karboksilna kislina [36] 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-32o karboksilna kislina [37] Metil 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 Hpirazol-3-karboksilat [38] Metil 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3karboksilat [39] Metil 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 Hpirazol-3-karboksilat s [40] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3karboksamid [41] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3 karboksamid [42] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3io karboksamid [43] 3-Cyano-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 Hpirazol;

[44] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3,4-dimetilfenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol is [45] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metil-4-metoksifenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [46] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-f!uoro-4-metoksifenil)-3trifluorometil-1 H-pirazol [47] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metoksifenil)-320 trifluorometil-1 H-pirazol [48] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetoksifenil)-3trifluoro-metil-1 H-pirazol [49] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3trifluoro metil- 1/7-pirazol [50] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-3-difluorometil-4,5-dihidro-5-(2,4dimetilfenil)-1 /7-pirazol s [51 ] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,3,4-trifluorofenil)-3trif luoro-meti 1-1 /7-pirazol [52] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-kloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro metil-1 H-pirazol [53] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4io trifluorometilfenil)-3-trifluorometil-1 /7-pirazol [54] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-[2,4-(bistrifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-3 trifluorometil-1 /7-pirazol [55] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metil-3-fluorofenil)-3trifluoro metil-1/7-pirazol is [56] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metil-4-metoksifenil)-3trifluoro metil-1 /7-pirazol [57] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-difluorometil-4,5dihidro-1 /7-pirazol [58] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-22o trifluorometilfenil]-3-trifluorometil-1 /-/-pirazol [59] 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorometil-1 H- pirazol [60] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-klorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil1 H-pirazol [61 ] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(4-kloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro metil-1 H-pirazol s [62] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metilfenil-3trifluoro metil-1 H-pirazol [63] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metilfenil]-3trifluoro metil-1 H-pirazol [64] 1-(4-Acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3io trifluoro metil-1 H-pirazol [65] 1-(4-Klorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [66] 4,5-Dihidro-1 -fenil-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 Hpirazol is [67] 4,5-Dihidro-1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metiIsulfoniIfenil)-3-trifIuorometil1 H-pirazol [68] 1-(4-Kloro-2-metilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluoro-metil-1 H-pirazol [69] 4,5-Dihidro-1-(3-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 2o H pirazol [70] 4,5-Dihidro-1 -(3-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [71] 4,5-Dihidro-1 -(2,4-dimetilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorometil-1 H- pirazol [72] 1-(2-Klorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol s [73] 4,5-D i h idro-1 -(2-meti Ifeni I )-5-(4-meti Isu Ifoni Ifen i I )-3-trifl uorometi 1-1 H-pirazol [74] 1-(2,4-Diklorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifluorometil-1 H- pirazol [75] (+)-1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3io trifluorometil-1 H-pirazol [76] (-)-1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3trifluoro-metil-1 H-pirazol [77] (+)-4,5-Dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3trifl uorometi 1-1 H- pirazol ¹⁵ [78] (-)-4,5-D ihidro-1 -(4-f I uorofeni I )-5-(4-meti I su Ifoni Ifen i I )-3trifluorometil-1 H- pirazol;

in njene fiziološko sprejemljive soli.

3.

Postopek za pripravo derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, označen (») v kateri Ri predstavlja vodikov atom, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil in skupine karboksilne kisline ter imajo R₂, R₃, R₄, in R5 enak pomen, kot je naveden v zahtevku 1, s fenilhidrazinom s splošno formulo

5 (III) v obliki baze ali soli v kateri imajo R_e, R7 in R₈ enak pomen kot je bil naveden v zahtevku 1.

4. Postopek za pripravo derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po 15 zahtevku 1, v kateri Rj predstavlja alkil karboksilat z manj kot 1 do 4 ogljikovimi atomi, R_2| R₃, R₄, Rs, Re, R7 in Re imajo enak pomen kot je naveden v zahtevku 1, označen z reagiranjem spojine s splošno formulo (I), v kateri Ri predstavlja 20 karboksilno kislinsko skupino (COOH) in R₂, R₃, R₄, R_s, Rs, R7 in Rs imajo enak pomen kot je naveden v zahtevku 1, s primernim reagentom, da se oblikuje kislinski klorid, kot sta na primer tionil klorid ali oksalil klorid, nato pa se izvede estrifikacijska reakcija z alifatičnim alkoholom z 1 do 4 ogljikovimi atomi v prisotnosti organske baze, kot sta trietilamin ali piridin, ali z neposredno reakcijo karboksilne kisline s pripadajočin nasičenim brezvodnim alkoholom s plinastim vodikovim s kloridom.

5. Postopek za pripravo derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, v kateri Ri predstavlja karboksamidno skupino, R₂, R₃, R₄, Rs, Re, R7 in Re pa imajo enak pomen, kot je naveden v zahtevku 1,

10 označen z reagiranjem spojine s splošno formulo (I), v kateri Ri predstavlja karboksilno kislinsko skupino (COOH), R₂, R₃, R₄, R5, Re, R7 in R₃ pa imajo enak pomen kot je naveden v zahtevku 1, s primernim reagentom, da se oblikuje ustrezen kislinski klorid, kot sta na primer

15 tionil klorid ali oksalil klorid, nato pa se izvede reakcija z amonijakom.

6. Postopek za pripravo derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, v kateri Ri predstavlja ciano skupino, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R7 in R₈ pa imajo enak pomen, kot je naveden v zahtevku 1,

20 označen z reagiranjem spojine s splošno formulo (I), v kateri Ri predstavlja karboksamidno skupino, R₂, R₃, R₄, R₅, Re, R7 in Re pa pomenijo, kot je navedeno v zahtevku 1, s primernim reagentom, kot so na primer tionil dimetilformamid - klorid ali metanosulfonil klorid.

7. Postopek za pripravo derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po s zahtevku 1, v kateri imajo Ri, R₂, R3, R4, Rs, R7 in Re enak pomen, kot je naveden v zahtevku 1 in R₆ predstavlja acetilaminosulfonilno skupino, ali imajo Ri, R₂, R₃, R₄, Re, R7 in Re enak pomen, kot je naveden v zahtevku 1 in R₅ predstavlja acetilaminosulfonilno skupino označen

10 z reagiranjem spojine s splošno formulo (I), v kateri imajo Ri, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇ in R₈ enake pomene kot so navedeni v zahtevku 1 in R₆predstavlja aminosulfonilno skupino, ali imajo Ri, R_2i R₃, R₄, Re, R7 in R₈ enake pomene kot so navedeni v zahtevku 1 in R₅ predstavlja aminosulfonilno skupino, s primernim reagentom, kot sta na primer

15 acetil klorid in ocetni anhidrid.

8. Postopek za pripravo derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, in sicer enantiomerično čistih, označen

20 z izvedbo razpustitve racemične mešanice spojine s splošno formulo (I) s kromatografijo s kiralno stacionarno fazo ali z oblikovanjem soli z entantiomerično čisto kislino.

9. Postopek za pripravo fiziološko sprejemljive soli derivatov pirazolina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, označen z reagiranjem spojine s splošno formulo (I) z anorgansko kislino ali z s organsko kislino v prisotnosti primernega topila.

10. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje najmanj derivat pirazolina s splošno formulo (I) ali fiziološko io sprejemljivo sol le-tega po zahtevkih 1 in 2, ter farmacevtsko sprejemljive nosilce.

11. Uporaba derivata pirazolina s splošno formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli le-tega po zahtevkih 1 in 2 za proizvodnjo zdravila za is zdravljenje vnetij in za zdravljenje ostalih težav, ki so povezane z vnetji in z ostalimi postopki, v katerih posredujejo cikooksigenaze-2 ali z ostalimi postopki, v katerih se doseže korist z inhibicijo ciklooksigenaze-2 pri sesalcih, vključno s človekom.

20

12. Uporaba derivata pirazolina s splošno formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli le-tega po zahtevku 10 za proizvodnjo zdravila za zdravljenje vnetij pri sesalcih, vključno s človekom.

13. Uporaba derivata pirazolina s splošno formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli le-tega po zahtevku 10 za proizvodnjo zdravila za zdravljenje težav, ki so povezane v vnetji pri sesalcih, vključno s človekom.

14. Uporaba derivata pirazolina s splošno formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli le-tega po zahtevku 12 za proizvodnjo zdravila za zdravljenje artritisa pri sesalcih, vključno s človekom.

io

15. Uporaba derivata pirazolina s splošno formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli le-tega po zahtevku 12 za proizvodnjo zdravila za zdravljenje bolečin pri sesalcih, vključno s človekom.

16. Uporaba derivata pirazolina s splošno formulo (I) ali farmacevtsko is sprejemljive soli le-tega po zahtevku 12 za proizvodnjo zdravila za zdravljenje vročine pri sesalcih, vključno s človekom.