CZ298391B6 - Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Derivát pyrazolinu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.1.n. atom H, methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, COOH, C.sub.1-4.n.alkylkarboxylát, karboxamid nebo CN, R.sub.2.n. atom H nebo methyl, R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.7.n. a R.sub.8.n. které jsou stejné nebo ruzné, atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, R.sub.5 .n.a R.sub.6.n. jeden z techto symbolu atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy a druhý ze symbolu R.sub.5.n. a R.sub.6.n. methylsulfonyl, aminosulhonyl nebo acetoaminosulfonyl, za podmínky, že v prípade, kdy znamená R.sub.1.n. methyl znamená R.sub.2 .n.atom H nebo methyl, R.sub.3 .n.a R.sub.8.n. které jsou stejné nebo ruzné, atom H, Cl, F, methyl nebo trifluormethyl, R.sub.4.n. atom H nebo F, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, R.sub.5.n. atom F, skupinu trifluormethyl, trifluormethoxy, methylsulfonylovou nebo aminosulfonyl, R.sub.6.n. atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, a za podmínky, že jeden ze symbolu R.sub.5.n. a R.sub.6.n. znamená methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou a R.sub.7.n. atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, a jeho fyziologicky prijatelné soli jsou vhodné pro výrobu léciv pro ošetrování zánetu a pro ošetrování poruch spojených se zánety a procesu zprostredkovávaných cyklooxygenázou-2 nebo procesu ovlivnitelných inhibicí cyklooxygenázy-2 v prípade savcu, vcetne lidí.

Description

Derivát pyrazolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje cz, 29»3νι 130

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátu pyrazolinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v humánní a nebo ve veterinární terapii a farmakologických prostředků, které je obsahuji.

io

(I)

Nových sloučenin podle vynálezu je možno použít ve farmaceutickém průmyslu jako meziproduktů a k přípravě léčiv.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivé drogy (NSAIDS) jsou tradičně považovány za protizánčtlivá, antipyretická a analgetická činidla pro symptomatické zmirňování zánětů, horečky a mírné až střední bolesti. Hlavními indikacemi pro tyto drogy jsou ostcoartritis, rcumatoidní artritis a jiná záněllivá 20 onemocnění pohybového ústrojí, stejně jako léčení zánětů spojených s malým poraněním a jeho analgctika pro široké použití. NSAIDS jsou v podstatě inhibitory akutní zánětlivé odezvy, avšak u revmatických poruch mají malý účinek na degenerativní změny tkání.

Objev hlavního mechanizmu působení NSA1D inhibicí cyklooxygenázy (COX) [J. R. Vane, 25 Nátuře 231, str. 232, 1971] přispěl k uspokojivému vysvětlení jejich terapeutických účinků a objasnil význam, který mají některé prostaglandiny jako zprostředkovače vzánětlivém onemocnění [R. J. Flowcr, J. R. Vane, Biochem. Pharm. 23, str. 1439, 1974; J, R, Vane, R. M. Botting, Postgrad. Med. J. 66 (suppl 4) S2 1990]. Gastrická toxicita klasických NSAID i jejich příznivé účinky jsou způsobeny potlačením syntézy prostaglandinu inhibicí enzymu COX. 3(i Ačkoli se sledovaly různé strategie (enterální povlak k zabránění adsorpce v žaludku, parcntcrální podávání, a pro-drogová formulace) ke snížení gastrointestinálních poranění vyvolaných NSAIDS, nedoznala žádná z těchto modifikací významný dopad na vyvolání vážných škodlivých reakcí jako je perforace a krvácení.

Objev indukované prostaglandinové syntetázy, nazvané cyklooxygcnáza-2 (COX-2), odlišné od konstitutivního enzymu, běžně označovaného jako cyklooxygenáza-1 (COX-I) |J. Sirois,

J. R. Richards, J. Biol. Chcm. 267, str. 6382, 1992] obnovil zájem o vývoj nových protizánětlivých drog. Identifikace izoformní COX-2 vedla k domněnce, žc by mohla být zodpovědná za produkci prostaglandinu v místech, kde se zánět vyskytuje. Jako výsledek, by selektivní inhibiee 40 tohoto enzymu snižovala zánět bez vytváření vedlejších účinků žaludeční a ledvinové toxicity.

Izoenzym COX 1 je v podstatě vytlačován ve většině tkání funkcí syntetizování prostaglandinu, ktefy reguluje normální buněčnou aktivitu. Na druhé straně není isoenzym COX-2 normálně přítomen v buňkách, ale v chronickém zánětu hladiny proteinu COX-2 vzrůstají souběžně s nadprodukcí prostaglandinu [J. R. Vane, R. M. Botting, Inflamm. Rcs. 44, str. 1. 1995], Proto 45 má selektivní inhibitor COX-2 stejné protizánětlivé. antipyretické a analgetické vlastnosti jako obvyklé nesteroidní protizánětlivé činidlo a zabraňuje také dčložním stahům, vyvolaným hormo

CZ 29»jyi B6 ny. a vykazuje potenciální protirakovinové účinky a příznivé účinky v prevenci a rozvinutí Alzheimerovy nemoci. Na druhé straně snižuje selektivní inhibitor COX-2 potenciální gastrointestinální toxicitu, snižuje potenciální ledvinové vedlejší účinky a snižuje účinky doby krvácení.

Trojrozměrná struktura COX-I byla určena rentgenovou difrakcí [D. Picot. P. J. Lalli. R. M. Garavito, Nátuře 367. str. 243. 1994]. Tři ze šroubovic struktury ze vstupu do cyklooxygenázového kanálu a jeho začlenění do membrány umožňuje arašídové kyselině napadnout aktivní místo zevnitř dvojité vrstvy. Aktivním místem cyklooxygenázy je velký hydrofobní kanál a vyslovuje se domněnka, že NSAIDS inhibuje COX-I vylučováním arašídové kyseliny z horní části kanálu, ίο V poslední době [R. S. Service, Science 273, str. 1660, 1996] byla popsána trojrozměrná struktura COX-2. což umožňuje porovnat podobnosti a rozdílnosti mezi dvěma isotvary a tak studovat nové drogy, které selektivně inhibují COX-2. Struktury COX-1 a COX-2 ukazují, že místa, vc kterých sc zánčtlivá činidla vážou na enzymy, jsou velmi podobná, je však rozdíl v nejméně jedné významné kyselině. Objemný izoleucin. přítomný v aktivním místě COX-1, je nahrazen i? valinem v COX-2. Izoleucin blokuje laterální kavitu, která je oddělena od zásadní vazby obou isoenzymů. Blokovaná kavita COX-I nepřekáží vazbě klasické NSAIDS, avšak inhibitor, který potřebuje zvláštní podpůrné místo, poskytované laterální kavitou, se bude vázat snadněji na COX-2 než na COX-1. Výsledkem je, žc modelem pro novou generaci protizánětlivých činidel je model, vc kterém inhibitory cyklooxygenázy mají velkou přednost pro laterální kavitu COX-2.

V chemické literatuře byly pospány deriváty nitrogeno váných pěticlenných heterocyklických aromátů s inhibiční aktivitou vůči COX-2. Jakožto tyto azolové deriváty se uvádějí pyrroly, [W. W. Wilkerson a kok. J. Med. Chem. 37, str. 988, 1994; W. W. Wilkerson a kol., J. Med. Chem. 38, str. 3895 1995; I. K. Khanna a kol., J. Med. Chem. 40, str. 1619, 1997], pyrazoly 25 [T. D. Penning a kok, J. Med. Chem. 40, str. 1347, 1997; K. Tsuji a kol.. Chem. Pharm. Bull. 45, str. 987, 1997; K. Tsuji a kol., Chem. Pharm. Bull. 45, str. 1475, 1997] nebo imidazoly [Khanna a kol., J. Med. Chem. 40. str. 1634. 1997],

Nyní se zjistilo, že nové sloučeniny odvozené zpyrazolinů obecného vzorce I vykazují zajímavé 30 biologické vlastnosti a jsou proto obzvláště užitečné pro použití v humánní a/nebo ve veterinární terapii. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako činidla s protizáněllivou působností a pro ošetřování nemoci, vc kterých má cyklooxygenáza-2 svou úlohu, přičemž nemají žaludeční a ledvinovou toxicitu klasických NSAIDS.

Vynález se týká nových pyrazolinň, které inhibují enzym cyklooxygenázy-2 při použití v humánní a vc veterinární medicíně jako protizánětlivých činidel a v případě jiných nemocí, ve kterých má význam cyklooxygcnáza-2. a které mají nízkou nebo žádnou toxicitu vůči žaludku a ledvinám. Tyto protizánětlivé sloučeniny mají proto lepší bezpečnostní profil. Tylo nové sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty delta-pyrazolinů, známých též jako 4,5—dihydro—1 H-pyrazoly.

Jsou to tedy nearomatické nitrogenováné heterocyklické sloučeniny. Proto pyrazolinovc kruhy nejsou rovinné na rozdíl od dříve popsaných azolů.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát pyrazolinu obecného vzorce 1

cz. 29839 i ho kde znamená

Ri atom vodíku, skupinu methylovou, fluormct hýlovou. difluormethy lovou, trifluormethylovou, karboxyskupinu, skupinu alkylkarboxy tátovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu, karboxamidovou nebo kyanoskupinu,

R; atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rj, Rq, R? a R₈ které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou nebo methoxyskupinu,

R? a R₆ jeden z těchto symbolu atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou. methoxyskupinu nebo trifluormethoxyskiipinu a druhý ze symbolů R₅ a R, skupinu methyIsulfonylovou, aminosulfonylovou nebo acetoaminosulfonylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená Rj methylovou skupinu znamená

R₂ atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R; a Rs které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethylovou,

Rq atom vodíku nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethylovou nebo methoxyskupinu,

R_s atom fluoru, skupinu trifluormethylovou, trifluonncthoxyskupinu, skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou,

1< atom vodíku, chloru, nebo fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu. trifluonncthoxyskupinu, skupinu melhylsiilfoiiylovou nebo aminosulfonylovou a za podmínky, že jeden ze symbolů R> a R₍, znamená skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou a

R- atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu a jeho fyziologicky při jatelné soli.

Nove sloučeniny obecného vzorce 1 mají nesymetrický atom uhlíku a tak se mohou připravovat enantiomerně čisté nebo jako racemáty. Racemáty obecného vzorce 1 se mohou štěpit na své optické izomery běžnými způsoby, jako je například separace chirální stacionární fázovou chromatografií, nebo frakcionovanou krystalizací svých diaslereoizomerních solí, které se mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce 1 s enantiomerně čistými kyselinami. Podobně sc mohou také získat enantioselektivní syntézou za použití enantiomerně čistých cliírálnich prekurzorů.

Vynález sc týká také fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce 1, zejména se týká adičních solí s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová a dusičná a s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, maleinová, filmařova, vinná, nebo jejich deriváty, kyseliny p toluensulfonové, methansul foliové a kafrsulfonové.

Nových derivátů obecného vzorce 1 je možno použít pro savce, včetně lidí, jako protizánětlivých činidel k léčení zánětů a k léčení jiných poruch spojených se záněty, jako analgetik k léčení bolesti a migrény a jako antipyretik při léčení horečky. Například může být derivátů podle obec

v.z. ivoavi no ného vzorce I použito k léčení artritis. včetně i když omezeně k léčení rcumatoidní artritis, spondyloartropatií. dnové artritis. systemického sžíravého vředu, zarudnutí kůže, osteoartritis a artritis mladistvých. Nových derivátů obecného vzorce 1 jc možno použít k léčení astma, bronchítis. menstruačních poruch, zánětu šlachy, buruitidy a různých stavů ovlivňujících pokožku jako jc lupénka, ekzém, spáleniny a zánět kůže. Nových derivátů obecného vzorce 1 je možno použít také k léčení poruch zažívacího traktu, jako je syndrom zánětu střev. Crohnova nemoc, zánět žaludku, syndrom podráždění tlustého střeva nebo vředovitý zánět tlustého střeva.

Nové deriváty obecného vzorce I se připravují podle vynálezu dále popsanými způsoby:

Způsob Λ

Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II

(II) /

kde znamená R, atom vodíku, methylovou, fluormethylovou, difluormethýlovou nebo trifluormcthylovou skupinu a karboxyskupinu a R₂. R₂. R.₍ a R₅ mají význam uvedený u obecného vzorce I, s fenylhydrazinem obecného vzorce lil vc formě zásady nebo soli

kde R_ť). R₇, a R_s mají význam uvedený u obecného vzorce 1.

Reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například alkoholů, jako je methanol nebo ethanol, etherů jako je dioxan. tetrahydrofuran nebo jejich směsi nebo v přítomnosti jiných rozpouštědel. Reakce se provádí v kyselém prostředí, které může být organické, například v kyselině octové, nebo anorganické, například v kyselině chlorovodíkové nebo ve směsi takových kyselin, nebo v zásaditém prostředí, jako je například piperidin, piperaziu. hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný, nebo ve směsi takových zásad. Kyselé nebo zásadité prostředí může působit samo jako rozpouštědlo. Nej vhodnější jsou teploty místnosti až teploty zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je několik hodin až několik dní.

Způsob B

Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R, alkylkarboxylátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R₂. R₂₁. R_l1. R^, R_o, K₇ a R_s mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I. kde R] znamená

-4C/. 298391 Fsó karboxyskupinu (COOH) a R₂, R>. Rj. Rs. IC. R·, a R_K mají shora uvedeny význam, se vhodným reakčním činidlem k vytvoření chloridu kyseliny, jako jc thionyIchlorid nebo oxalylchlorid. a provede sc csterifikace s alifatickým alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo se nechá přímo reagovat karboxylová kyselina 5 s odpovídajícím bezvodým alkoholem nasyceným plynným chlorovodíkem. Reakce se provádí v reakčním činidlem, které je současně rozpouštědlem nebo v jiných vhodných rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky například dichlormethan. chloroform nebo tetrachlormethan. ethery například dioxan, tetrahydrofuran. ethylether nebo dimethoxy ethan. Nej vhodnější reakční teploty jsou 0 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je deset minut až io 24 hodin.

Způsob C

Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ri karboxamidovou skupinu a R-. R_?. R_t. R>. Re 1< a R_s mají shora uvedený význam spočívá podle vynálezu vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I. kde R| znamená karboxyskupinu (COOH) a R₂. Ri. Rj. R?, Ró, R_? a R> mají shora uvedený význam s vhodným reakčním činidlem k vytvoření odpovídajícího chloridu kyseliny například thionylchloridu nebo oxalylchloridu a pak se produkt nechá reagovat 20 s amoniakem, který může být vc formě vodného roztoku nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla se příkladně uvádějí ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, ethylether nebo dimethoxyethan. Nej výhodnější teploty jsou 0 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je 1 až 24 hodin.

Způsob O

Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ri kyanoskupinu a R,. R₃, R₄, R₅, R.. R? a Rg mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom. že se nechá reagovat slouče30 nina obecného vzorce 1, kde Rj znamená karboxamidovou skupinu a R₂. R> R._b R>, R₍ . R; a Rji mají shora uvedený význam, se vhodným reakčním činidlem, například s komplexem dimethylforrnam i d-th i ony Ichlorid nebo s methanosulfonylchloridem. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo pyridin. Nej vhodnější teplota je 0 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je patnáct minut až 24 hodin.

Způsob E

Sloučeniny obecného vzorce II. které jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorio ce I, jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat různými známými způsoby, které se příkladně uvádějí:

Způsob E-l

Příprava sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R; inonofluormethylovou, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, R₂ atom vodíku a R,, R._t a IC mají význam uvedený u obecného vzorce 1, se provádí reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV

CIV)

CZ 2o39i r>ó kde R,, R₄ a Rs mají význam uvedeny u obecného vzorce I, s N-fenyl(mono-, di- nebo trifluor)acetimidoylchloridem v přítomnosti dialkylfosfonátu, jako je diethylmethylfosfonát. a silné organické zásady, jako je lithiumdiizopropylamid (LDA), nebo Wittigovou reakcí s mono-, di- nebo trifluoracetylentrifenylfosforanem a se zásadou, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, s Reakce sc provádí ve vhodném rozpouštědle například ve chlorovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, chloroform nebo benzen nebo v etherech, jako je tetrahydrofuran, ethylcthcr. dimethoxyethan nebo dioxan. Nej vhodnější teplota je -70 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je 15 minut až 20 hodin.

io

Způsob E-2

Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde znamená R| methylovou nebo trifluomicthy lovou skupinu. R? methylovou skupinu a K₃. R₄ a R_s mají význam uvedený u obecného vzorce I, se i? provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce V

kde znamená Rj methylovou skupinu a R₄, R₄ a R5 mají význam uvedený u obecného vzorec I, sanhydridem monofluoroctové, difluoroclové nebo trifluoroctové kyseliny v přítomnosti komplexu dimethyIsulfíd-fluorid boritý. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou 20 například halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform nebo tet rach lormethan nebo ethery, jako jc dioxan. tetrahydrofuran, ethylether a dimethoxyethan. Nejvýhodnější teplota je -70 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční reakce je 20 minul až. 20 hodin.

2? Způsob E-3

Příprava sloučenin obecného vzorce 11. kde znamená R, methylovou nebo trifluormet hýlovou skupinu, R? atom vodíku a R_;. R₄ a R_? mají význam uvedený u obecného vzorce 1. se provádí různými způsoby, například Claisen-Schmidtovu reakcí bcnzaldehydu obecného vzorce IV 30 a acetonu nebo 1,1.1 -trifluoracctonu v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, jakoje hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo kyseliny octové a piperidinu; Wittig-Hornerovou reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV a 2-oxo-alkyl fosfonát u v přítomnosti vodného roztoku zásady, jako například roztoku uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného; reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV s a,cx-bis(trimcthylsilyl)-te^rc-“butylketiniinem 35 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například bromid zinečnatý nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

-6la 293391 oó kde R₂, R_; a R? mají význam uvedený u obecného vzorce I. s trimethylaluminicm v přítomnosti chloridu hlinitého. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, jako je methanol nebo ethanol. halogenovaný uhlovodík, jako je tetrachlormethan, chloroform, dichlormethan. nebo ether, jako je tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxan, dimethoxy ethan, voda a jejich směs. Reakční teplota muže být -60 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a doba reakce muže být dvě hodiny až několik dní.

Způsob F—4

Příprava sloučenin obecného vzorce 11, kde znamená R] a R? atom vodíku a R„ R₄ a R₅ mají význam uvedený u obecného vzorce I. se provádí následujícími vhodnými způsoby, například Wittig-Homcrovu reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV a redukcí nenasyceného α,β-esteru hydridem kovu, jako jc diizobutylaluminiumhydrid (Dibal); reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV a α.α· bis(trimethylsilyí)-terč-butylacetaldiminu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je bromid zinečnatý nebo kondenzací benzaldehydu obecného vzorce IV s acetaldehydem v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Způsob F

Příprava sloučenin obecného vzorce 1, kde R,. R₂. R;. R._b R? a R_s mají shora uvedený význam a kde znamená jeden ze symbolů Rs a R₍, atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu. druhý ze symbolů R₅ a R₆ acctylaminosulfonylovou skupinu, se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj, R₂, R;, R₄, R? a Rs mají shora uvedený význam a kde znamená jeden ze symbolů Rs a R₆ atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu druhý ze symbolů Rs a R₍, acety lam i nosu liony lovou skupinu, sc vhodnými reakčními činidly jako jsou například acety lchlorid nebo acetanhydrid. Reakce se provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethy I formám id nebo pyridin. Nej vhodnější teplota je 0 °C až teplota zpětného toku a reakční doba je 15 minut až 14 hodin.

Vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelné excipienty a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl. Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení zánětů a/nebo k léčení jiných poruch spojených se záněty. Následující příklady objasňují přípravu nových sloučenin podle vynálezu, Je také uvedeno několik typických forem použití pro různé oblasti aplikace včetně farmaceutických předpisů pro výrobu farmaceutických prostředků podle vynálezu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (1 v tabulkách)

-<4-AminosulfonylfenylM,5-dihydro-5- (4—methylfenyl)—3—trifluormethyl— H I-pyrazol

-7CZ B6

Příprava (E)-1.1.1-tr i fluoM-(4-ni ethyl fenyl) 3 bulen-2-onu (způsob E-l)

Do baňky naplněné inertním plynem se zavede 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a banka se ochladí na teplotu -70 ^GC. Přidá sc roztok 2M LDA v systému tetrahydrofuran-hexan (5 ml, 10 mmol) a dicthylmclhylíbsfonát (0.75 ml. 5 mmol) rozpuštěný v 5 ml tetrahydrofuranu a baňka se protřepává 30 minut. Nato sc přikape fenyItrifluoracetimidoyIchlorid (1,04 g, 5 mmol) (připravený způsobem, který' popsal Tamura, K. Mizukami H. a kol.. J. Org. Chem. 58, str. 32 až 35, 1993) za stálého protřepávání po dobu jedné hodiny za stejných podmínek. Přidá se P-tolualdehyd (0,6 g, 5 mmol). chladicí lázeň se odstaví a baňka se ponechá za protřepávání 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové za protřepávání po dobu dalších 4 hodin. Tctrahydrofuran se odstraní na rotační odparce, směs se extrahuje ethyletherem (3x20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného až do dosažení hodnoty pi 1-6 Směs sc vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získaný surový olej sc čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu pod tlakem (jako eluční činidlo se používá systém ethylacetát-petrolether 1:9), Čímž sc získá (E)-l,1,1-trifluor 4 (4-methylfenyl)-3-buten-2-on (0,8 g. výtěžek 75 % teorie) v podobě čirého oleje.

IR (film,cm '): 1715, 1601. 1201, 1183, 1145. 1056,811.703 'H-NMR (CDCIi): δ 2,4 (s. 3H). 6,97 (d. .1= 18 Hz. IH). 7.25 (d. J- 9 Hz, 2H). 7,54 (d, J = 9 Hz, 211), 7,95 (d ,J = 18 Hz, IH).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (petrolether): Rf - 0,16

Příprava I {4-aminosulfonyl)fenyM,5-dihydro 5 -(4-methylfenyl-3-trifluormethyl-l H-pyrazolu (způsob A)

Roztok4-(aminosulfonyl)fenylhydrazmchlorhydrátu (0,82 g, 3.69 mmol) a (E)-l,l.l-trifluor-4(4-methylfenyl)-3-buten-2-onu (0.79 g, 3,69 mmol) v 15 ml octové kyseliny se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin v prostředí dusíku. Roztok se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok sc promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu vc vakuu, Takto získaný surový produkt sc nechá vy kry stal o vat ze systému cthanol· petrolether, čímž se získá 1 -(4 •aminosulfonyl)fenyM,5-dihydro-5-(4methylfenyl-3-trifluormcthyl-l H-pyrazol (0,65 g. výtěžek: 45 % teorie) o teplotě tání 140 až 143 °C.

[R(KBr, cm ^l): 3356, 3268, 1594. 1326, 1170, 1139, 1 120. 1097

H NMR (CDCL): δ 2.34 (s, 311). 2,99 - 3,06 (dd. J - 6,9 gama 14 Hz, IH), 3,66- 3,73 (dd, J = 12,6 a 14 Hz, IH), 4.69 (široké s, 2H), 5.38 5.45(dd. J - 6,9 a 12,6 Hz. IH),

7,04-7.11 (2d. .1 8. 1 gama 9. 3 Hz, 4H). 7.17(d. J = 8, I Hz, 2H), 7,70 (d. J = 9.3 Hz. 211).

^,;C-NMR (CDCh): 20.9. 41,2, 64,5. 113.4, 120.5 (q. J = 268 Hz). 125.3. 127.6, 130.1, 133.2,

136.7, 138,3. 138,8 (q, J - 38 Hz), 146.0.

TLC (ethylacetát): Rf=0.89.

cl 2983^1 B6

Příklad 2 (2 v tabulkách) l-(4-Am inosu Ifonyl fenyl)—4,5—dihydro 5-fenyl)-5-methyl-3-trifluormethyI-1 H-pyrazol

Příprava (E)—1„ 1, l-triHuor-4 methyM-feny l-3-buten-2-onu (způsob E-2)

Do roztoku dinicthylsulfidu a fluoridu boritého (3,9 g, 30 mmol) v 75 ml dichlormethanu ochlazeného na teplotu -60 °C sc pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (6,3 g. 30 mmol). Směs se protřepává po dobu 10 minut a pomalu se přidá roztok a-methylstyrenu (3.54 g. 30 mmol) v 15 ml dichlormethanu při zachování teploty -60 °C. Teplota se pak nechá stoupnout na -50 °Cs 15 minutovou prodlevou, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu 0 °C a směs sc protřepává 30 minut za těchto podmínek. Přidá se 50 ml ethyletheru a 50 ml vodného 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se promyje několikrát etherem. Etherové fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří sc k suchu na rotační odparce. Takto získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu pod tlakem za cluování petrolethereni. Získá se 2,0 g (51% výtěžek) nezreagovaného výchozího a-methylstyrenu a 2,35 g (E)-1,1,1 - tri fluor-4- fenyl-3-buten—2-onu (75% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje,

IR (film, cm '): 1709. 1596. 1204. 1142. 1072.

'H NMR (CDCIi): δ 2.71 (s. 3H). 6.8 (s. IH), 7,45 (m, 311), 7.6 (m, 2H).

Příprava l-(4-aminosullony4fenyl>—4.5—dihydro—5—fenyl—5—methyl-j -irifluorrnethyl-l 1l-pyrazolu (způsob A)

Do baňky naplněné inertním plynem se vnese (E)—1,1,1 —trifluor—4—methyl—4—(4 methylfenyl)3-buten 2 on (1.75 g, 8,2 mmol), 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinchlorohydrát (2 g, 9 mmol) a piperidin (0,85 g, 10 mmol), rozpustí se v ethanolu a udržuje sc po dobu 5,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, přidá sc do zbytku voda a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu pod tlakem se systémem ethylacetát/petrolether (4:6) jako elučním činidlem, čímž, sc získá 1 -(4-aminosulfonylfcnyj)-4.5 dihydro-5-fenyl-5-mcthyl -3 triΠuormethy 1-11 t-pyrazol ve formě bílé pevné látky (1,46 g. výtěžek 47%) o teplotě tání 60 až 66 °C.

IR (KBr, cm '): 3384.3266. 1593, 1498, 1327, 1151, 1099. 703.

c/. 29839 i kg ^lH-NMR (CDCh): δ 1,6 (s. 311): 2.8 (m. III); 3,1 (m, IH): 4,5 (šir. s. 2H): 7.2 (m,3H);

7.4- 7,55 (m,4H); 7,7(d.2H).

’ ’C-NMR (CDCh): 27.6: 54.2; 63.1; 114.6: 124.0 (q. J = 268 Hz): 125.6; 127.4; 127.8; 129.1: 131.0: 142.0 (q, J = 38 Hz); 142.6; 147.5.

šir. = široké

Příklad 3 (3 v tabulkách) —(4—Aminosu Ifony Ifenyl)—5—(2,4—difluorfcnyl )-4,5-dihydro—3—tri íliiorincthyl— 1 H-pyrazol

Příprava (K)—1,1,1—trifluor—4—(2,4—difluorofenyi)—3—bulen 2 onu (Způsob E-3)

V baňce s 2,4-difluorbcnzaldchydem (20 g. 0J4 mol) se rozpustí ledová kyselina octová (12,2 g, 0.2 mol) a piperidin (12,2 g, 0,14 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml). Roztok se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a nechá sc probublávat CF_?COClh (8 g. 0,07 mol). Baňka se vyjme z chladicí lázně, teplota se zvýší na teplotu místnosti a směs se udržuje po dobu 1.5 hodin na této teplotě za trvalého protřcpávání. Opět se přidá CF3COCH3 (5 g, 0,045 mol) a směs se nechá protřcpávat po dobu dalších 1,5 hodin. Znovu se přidá 5 g a směs se nechá protřepávat po dobu dalších

1,5 hodin. Postup se opakuje až do přidání celkového množství CFTOCHi (35 g. 0.31 mol). Přidá se roztok 20% (50 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátcm. Organická íaze se promyje vodou, 5% roztokem kyseliny sírové, vodou a směs se vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok se z lil tru je a odpaří. Výsledný surový produkt sc destiluje, získá se 18.1 g (hi)—1,1,1 —trifluoro—4—(2,4—difluorofenyI)— 3 bulen 2-onu o teplotě tání 50 až 51 °C.

IR (KBr, cm '): 1717. 1602, 1583, 1277. 1146, 1059, 706 'H-NMR(CDCI,):5 6.9(m. 2H): 7.05 (d. J = 16Hz. IH); 7,6(m. IH); 8.0 (d. J = 16 Hz. IH).

Příprava I (4 aminosulfonylfenyl)-5-(2,4-difluorfcnyl)4,5-dihydro-3—tri ÍTuoromethyi— 1Hpyrazolu (způsob A)

Na teplotě zpětného toku se udržuje 24 hodin v prostředí dusíku roztok 4-(aminosiilfonyl)fenylhydrazinchlorhydrátu (47,8 g, 0,21 mol) a (E)-l.l,14rifluor-4-(2,4-difluorofcnyl)-3-butcn-2onu (53,1 g, 95%. 0.21 mol) ve 315 ml octové kyseliny. Směs se ochladí, vlije se do vody a zfiltrujc se. Promyje se toluenem a takto získaný surový produkt se nechá vykrystalovat z izopropanolu. Získá sc 46,2 g produktu. Matečný louh z krystal izace, jednou /koncentrovaný poskytuje dalších 12,6 g produktu. Celkem se získá 58.8 g (68% výtěžek) l-(4-aminosulfonylfenyl) 5 (2.4 difluorofenyl)-4,5-dihydro-3-trifkioromcthyl-1H pyrazolu o teplotě tání 160 až 162 °C. Může následovat další postup:

- 10C/. ZV8JVI B6

V baňce s inertním plynem se rozpustí ethoxid sodný (0,53 g, 7,72 mmol) v ethanolu. Přidá se

1,1,1 —triFluor—4—(2.4—dinuorofenyl)—3—buten—2—on (připravený způsobem E-l) (0.913 g, 3.86 mmol) a 4-(am i nosu liony l)fenylhy drazí nchlorhydrát (0,87 g. 3.87 mmol) a směs se udržuje po dobu 16 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí, odpaří se k suchu, přidá se studená voda a směs se okyselí přidáním kyseliny octové a po vy srážení se pevná část odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí v etheru, zpracuje sc aktivním uhlím a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Výsledný zbytek sc nechá vy kry stalo vat ze systému ethyl ether-petrol ether (50:50) za získání 1-(4-aminosulfonylfenyI)-5-(2.4- difluorfenylM,5-dihydro-3-trifluoromethvl-1 H- pyrazolu (1,02 g. výtěžek 65%) ve formě pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C.

IR (KBr, cm '): 3315, 3232. 1617. 1593. 1506. 1326. 1179. 1099, 1067.

'H-NMR (CDCh): δ 3.0 (dd. J 6,3 a 11,4 Hz. IH); 3,80 (dd, .1 - 11.4 a 12,6 Hz. 1H); 4,79 (šir. s, 211); 5,70 (dd, J = 6,3 a 12,6 Hz. 1H); 6,8 - 6.95 (m. 211); 7,01 - 7,09 (m, 311); 7,74 (d, J - 8.7 Hz, 2H), šir. = široké

Příklad 4 (4 v tabulkách)

4.5—Dihydro— l —(4—rnethylfenyl) 5-(4-niethylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl-l H-pyrazol (způsob Λ)

V baňce s inertním plynem sc rozpustí (E)-1J. 1 —trifluor—4—(4—methylsulfonylfenyl)—3—buton—

2-on (připravený způsobem E-l) (l,83 g, 6,58 mmol) a 4 •methylfenylhydrazinchlorhydrát (l,04 g, 6,58 mmol) v 50 ml ethanolu. Přidá se několik kapek kyseliny chlorovodíkové a směs se udržuje 4 dny na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí a produkt se nechá vykrystalovat. Roztok sc /filtruje a produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se 4.5 dihydro-l-(4-methylfenyl)-

5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—triíluorrnethyl-l H-pyrazol (0.8 g. výtěžek 32%) ve formě pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.

IR (KBr. cm '): I5I6. I310. II48, II3I. 1060. 774

Ή NMR (CDCh): 2.2 (s. 311); 2.9 (dd, J - 7.8. 17.1 Hz. IH): 3.05 (s. 311): 3,7 (dd, .1 = 12,9.

17,1 Hz. IH); 5.45 (dd. J = 7,8. 12.9 liz. III); 6.8 (d. J - 8.4 Hz. 2H); 7 (d. J = 8.4 Hz, 211): 7.45 (d. J = 8.4 I Iz. 211); 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H)

Příklad 5 (39 v tabulkách)

MethyW,5-dihydro 5--(4-methylfenyl)-1 —(4—mcthylsulfonyIfenyl)—1 H-pyrazol-3-karboxylát (způsob B)

CZ ZVříJVl B6

V 5()ml tetrahydrofuranu se rozpustí 4,5-dihydro-5-(4-nictliyIfcnv 1)-1 -(4-mcthylsulfony 1fenyl) IH pyrazol 3-karboxylové kyselina (6.9 g, 19,3 mmol) a thionylchlorid (3,5 ml, 48 mmol) a směs se protřepává 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří k suchu na rotační odparce a získaný surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 150 ml methanolu v baňce s inertním plynem a přidá se 8 ml (58 mmol) triethylaminu a směs sc protřepává po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a pevná látka se odfiltruje a promyje se přebytkem vody a methanolu. Tak se získá mcthylcstcr (5,8 g, výtěžek 82%) v podobě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 155 až 160 °C.

IR (KBr. cm '): 1741. 1561. 1260. 1226. 1135. 1089 'H-NMR (CDCI·.): δ 2.3 (s. 3H). 3 (s. 3H). 3.1 (dd. J = 6. 18.3 liz. III) 3.75 (dd. J ~ 12.6. 18.3 liz. III). 5.4 (dd. J = 6,12. 6 Hz. IH). 7 až7.25 (in,6H), 7.7 (d. J = 8.7 Hz. 2H).

Příklad 6 (41 v tabulkách)

Příprava l-(4-aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(4 methylfenyI) IH pyrazol 3 karboxamidu (způsob C)

(4 Aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(4~methylfcnyl)-l H-pyrazol-3-karboxylová kyselina (3.7 g, 10,3 mmol) a thionylchlorid (3 g, 25.8 mmol) se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a protřepává se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs sc odpaří k suchu na rotační odparce a získaný surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 30 ml methanolu v baňce s inertním plynem a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se 9 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se protřepává po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Do zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem promytým vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Takto získaný surový zbytek sc nechá vykrystalovat ze systému ethylacetát^petrolcthcr, čímž sc získá 2,6 g (výtěžek 72%) l-(4—aminosiilfonylfcnyl)-4,5-dihydro 5 (4 methylfenylhl 1 l-pyrazol-3-karboxamidti o teplotě táni 210 až 215 °C.

IR(KBr.cm '): 3450.3337. 1656. 1596. 1345. 1141 . n 'H-NMR (CDCf): δ 2,4 (s, 3H), 3.05 (dd. J ‘ 6, 17,7 Hz. 1H). 3.8 (dd, J - 12,9, 17,7 Hz. 1H).

5.6 (dd. J = 6. 12.9 Hz. 1H). 7.2 - 7,3 (m. 6H). 7.75 (d. J = 8.7 Hz. 2H).

Příklad 7 (34 v tabulkách)

Příprava 3-kyano-4.5-d i hydro-5-(4-m et hy I f eny I)-1 -(4-me t hy I su I fonyI fenv 1)-1 H-pyrazo Iu (způsob D)

Do baňky s inertním plynem se vnese 6,3 ml bezvodého dimethylformamidu baňka se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu sc přidá 2,1 ml thionylchloridu. Za těchto podmínek sc baňka protřcpává po dobu dvou hodin. Přidá se roztok 4,5-dihydro-5-(4-methylfenyl)-l-(4-methylsulfonvlfenyl)-l H-py razo 1-3-karboxamidu (3.8 g. 10, 6 mmol) ve 30 ml dimethylformamidu a směs se 15 protřepává po dobu pěti hodin při teplotě 0 °C a pak po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.

Obsah baňky se vlije na led a pevná sraženina se odfiltruje. Získá se 3,35 g (výtěžek 93%) surového produktu, který se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá žlutá pevná látka o teplotě tání 162 až 164 °C.

IR (KBr, cm’¹): 2220, 1593, 1500. 1389. 1296. 1143 'll-NMR (CDCh): δ 2,3 (s, 3H). 3 - 3,1 (s+ddO,4H), 3.75 (dd, J - 12.6, 18 Hz, 1H). 5,5 (dd, J - 6,3. 12,6 Hz, 1H), 7 - 7,2 (m, 6H). 7,7 (d, J - 8,7 1 Iz, 211).

Příklad 8 (64 v tabulkách)

1-(4-Acety lamí nosulfony I feny 1)-5-(2,4-d i fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-trifluormcthy 1-1 H-pyrazol(způsob F)

Pod zpětným chladičem se udržuje po dobu dvou hodin směs 0,58 g (1.43 mmol) l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(2,4-difluorofcnyl)-4,5 dihydro 3 trifliionnethyl—1 H-pyrazolu a 2 ml acetylchloridu. Směs se ochladí, odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek sc rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 0,49 g (76% výtěžek) čl 29839Í Bo

-(4-acetylaminosulfonylfenyl )-5- (2.4-diíluoríčny I)-4,5-dihydro- 3-tri fluormethy I 1 H-pyrazolu v podobě bíle pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C.

IR (KBr. cm ' ):3302. 1723. 1593, 1506, 1337. 1165 'H-NMR (CDCh): δ 2.0 (s, 311). 3.0 (dd, J = 6,6. 18,0 Hz. IH), 3,8 (dd. J = 12,9. 18.0 Hz, lil). 5.7 (dd, J = 6.6. 12,9 Hz. IH). 6.9(m.2H), 7,05 (m+d. 3H). 7.85 (d, J = 8,7 Hz.2H).8.1 (s. IH).

Příklady 9 a 10 (75 a 76 v tabulkách) (+)-l-(4-Aminosulfonylfenyl)-5-(2,4-difluorfenyl)-4.5-dihydro-3-trifluormethyl-l H-pyrazol a (-) 1 (4 aminosulfonylfenyl) 5 (2.4- difluorfenyl) 4.5 dihydro 3 trifluormcthyl- 1 H-pyrazol

Raccmická směs (±)— | —(4—arninosulfonylfcnyl)—5—(2,4—diOuorfctiy!)—4.5—dihydro—3—tritliiormethyl-1 H-pyrazolu se štěpí na své enantiomery vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi za použití sloupce CH1RALPAK AS s částicemi 10 pm a rozměrech 25x2 (Daicel) za použití jako mobilní fáze 0,1% diethylaminu v methanolu při průtočné rychlosti 8 ml/minutu. Při retenční době 7,4 minut se získá (+)-l-(4-aminosuifonylfeny 1)-5-(2.4-difluorfenyl>^k5—dihydro—3—trifluormcthyl—1 H—pyraz.oI v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 174°C a enantiomerní čistotě 99,9% [a]_D = i 183.9 (c = 1 (TTOH). Při retenční době 9,2 minut se získá ( ) I (4 aminosulfonylfenyl) 5 (2.4 -difluorfenyl)^4,5—dihydro—3—trifluormethyl—1 H-pyrazol v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 174 °C a enantiomerní čistotě větší než 99,9% [Gt]_n = -189,4 (c = I CHiOH).

Stejným způsobem sc získají sloučeniny 77 a 78 v tabulkách. Tabulka 1 objasňuje sloučeniny obecného vzorce I a tabulka II uvádí identifikační údaje těchto sloučenin. Sloučeniny podle příkladu 1 až 36, 44 až 63 a 65 až 74 jsou připraveny způsobem A. podle příkladu 37 až 39 způsobem B, podle příkladu 40 až 42 způsobem C, podle příkladu 64 způsobem F a cnantiomernč čisté sloučeniny 75 až 78 rozštěpením racemické směsi.

- 14CL ZVřWVl DO

Tabulka 1

|-------------------------------------- Příklad	R,	r2	r3	R«	Rs	Re	R?	r8
1	CF3	H	H	H	ch3	SO2ŇH2	H	H
2	cf3	CH 3	H	H	H	so2nh2	H	H
3	cf3	H	F	H	F	so2nh2	H	H
4	cf3	H	H	H	SO2CH3	ch3	H	H
5	cf3	H	H	H	H	so3nh2	H	H
6	cf3	H	H	H	H	so2ch3	H	H
7	cf3	H	H	H	ch3	so2ch3	H	H
8	cf3	H	H	H	F	so2nh2	H	H
9	cf3	H	H	H	F	so2ch3	H	H
10	cf3	H	H	H	so2ch3	F	H	H
11	cf3	H	H	F	F	SO2NH2	H	H
12	cf3	H	Cl	H	Cl	so2ch3	H	H
13	cf3	H	Cl	H	Cl	so2nh2	H	H
14	cf3	H	ch3	H	H	so2nh2	H	H
15	cf3	H	H	ch3	H	so2nh2	H	H
16	cf3	H	F	H	H	so2nh2	H	H
17	cf3	H	F	H	H	so2ch3	H	H
18	cf3	H	H	F	H	so2nh2	H	H
19	cf3	H	H	F	H	so2ch3	H	H
20	cf3	H	H	H	och3	so2nh2	H	H

- 15 CZ 29839Ϊ Bó

21	cf3	H	H	Cl	F	so2nh2	H	H
22	čf3	H	H	H	ocf3	so2nh2	H	H
23	cf3	H	F	F	H	so2nh2	H	H
24	cf3	H	ch3	H	ch3	so2nh2	H	H
25	cf3	H	H	F	F	so2ch3	H	H
26	ch3	H	H	H	F	so2nh2	H	H~
27	ch3	H	H	H	F	so2ch3	H	H
28	ch3	H	H	H	ch3	so2nh2	H	H
29	ch3	H	H	H	ch3	so2ch3	H	H
30	ch3	H	H	H	cf3	so2nh2	H	H
31	H	H	H	H	H	so2nh2	H	H
32	H	H	H	H	H	so2ch3	H	H
33	ch3	H	H	Η I	cf3	so2ch3	H	H
34	co2h	H	H	H	ch3	so2nh2	H	H
35	co2h	H	H	H	bl	so2nh2	H	H
36	co2h	H	H	H	ch3	so2ch3	H	H
37	co2ch3	H	H	H	ch3	so2nh2	H	H
38	co2ch3	' H	H	H	H	so2nh2	H	h
39	co2ch3	H	H	H	ch3	so2ch3	H	H
40	conh2	bl	H	H	H	so2nh2	H	H
41	conh2	H	H	H	ch3	so2ňh2	H	H
42	conh2	H	H	H	ch3	so2ch3	H	H
43	CN	H	H	H	ch3	so2ch3	H	H
44	cf3	H	H	ch3	ch3	so2nh2	H	H
45	cf3	H	H	ch3	och3	so2nh2	H	H
46	cf3	H	H	F	och3	so2nh2	H	H
47	cf3	H	F	H	och3	so2nh2	H	H

- 16 CZ 29839i bo

48	cf3	H	och3	H	och3	so2nh2	H	H
49	cf3	H	och3	H	F	SO2NH2	H	H
50	chf2	H	ch3	H	ch3	ŠO2NH2	H	H
51	cf3	H	F	F	F	so2nh2	H	H
52	cf3	H	Ci	H	F	so2nh2	H	H
53	cf3	H	F	H	cf3	so2nh2	H	H
54	cf3	H	cf3	H	cf3	so2nh2	H	H
55	cf3	H	ch3	F	H	so2nh2	H	H
56	cf3	H	ch3	H	och3	so2nh2	H	H
57	chf2	H	F :	H	F	so2nh2	H	H
58	CF3	H	cf3	H	F	so2nh2	H	H
59	cf3	H	H	H	SO2CH3	F	H	F
60	cf3	H	; Cl	H	H	SO2NH2	H	H
61	cf3	H	F	H	Cl	so2nh2	H	H
62	cf3	H	ch3	H	F	so2nh2	H	H
63	cf3	H	F	FI	ch3	so2nh2	H	H
64	cf3	H	F	H	F	SO2NHAc	H	H
65	cf3	H	H	H	SO2CH3	Cl	H	H
66	cf3	H	H	H	so2ch3	H	H	H
67	cf3	H	H	H	so2ch3	H	H	F
68	cf3	H	H	H	so2ch3	Cl	H	ch3
69	cf3	H	H	H	so2ch3	H	F	H
70	cf/	H	H	H	so2ch3	H	ch3	H
71	cf3	H	H	H	so2ch3	ch3	H	ch3
72	cf3	H	H	H	so2ch3	H	H	Cl
73	cf3	H	H	H	so2ch3	H	H	ch3
74	cf3	H	H	H	so2ch3	Cl	H	Cl l

Pří klad 75	R, CF,	R; H	r3 r4	Rs	r6	r7	r8	Enantlo-i taerní čist. X >99	Specifického rotace l<x]o
F	1 H	F	šo2imh2	H	H	+183.9 (C=1 ; CH3OH)
76	cf3	H	F	H	F	so2nh2	H	H	>99	-189.4 (c=1 ; CH3OH)
77	cf3	H	H i	H	SO2CH3	F	H	H	>99	+181.2 (c-1 ; CH3OH)
78	cf3	H	H	H	so2ch3	F	H	H	>99	-183.4 ťc=1 ; CHaOHL·
79	cf3	H	H	H	so2ch3	H	H	cf3

- 18f ’ Z HIV ;ui TA / k_ Z_. ± 7 1 1JU

Tabulka II

Pří_klad_ 1	t.t. °c	IR (KBr) cm’1	'H-NMR (CDCÍj) δ ppm
140-3	3356, 3268, 1594, 1326, 1170, 1139, 1120, 1097	2,34(s,3H); 3(dd. J=6,9.14Hz,1H); 3,7(dd, J=12,6,14Hz,1H); 4.7( š 1 r 4 s,2H); 5,4(dd, J=B,9,12,6Hz,1H); 7.1 (2d, J=8,1, 9.3HZ.4H); 7.2(d,J=8,1Hz,2H); 7.7(d.J=9,3Hz,2H)
2	60-6	3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151, 1099, 703	1,6(s,3H); 2,8(m.1H); 3,1(m,1H); 4,5(šir.i s. 2H): 7,2(m, 3H); 7,4-7,55(m, 4H); 7,7(d,2H)
3	160-2	3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179,1099, 1067	3(dd,J=6^3,11.4Hz,1H); 3,8(dd,J=11,4, 12,6Hz, 1H); 4,8( sir. s,2H); 5.7(dd>6.3, 12,6Hz,1 H); 6,8-6.95^.2^: 7-7.1 (m.3H); 7/7(d,J=8/7Hz,2H)
4	140-3	1516, 1310, 1148, 1131,1060, 774	2,2(s,3H); 2.9(dd,J=7,8, 17,1 Hz,1 H); 3(s,3H); 3,7(dd,J=12,9,17,1Hz,1H); 5,45(dd.J=7,8, 12,9Hz,1H); 6.8(d.J=84Hz,2H); 7(d,J=8/»1z, 2H); 7.,45(d,J=8,4Hz,2H); 7,9(d,J=8,4Hz,2H)
5	156-7	3350,3269,1596,1315 1188, 1142,1101	3,O4(dd, j-6,6, 18Hz,1H); 3,7(dd. J=12,9,18 Hz,1H);4,8(s,2H); 5,45(dd.J=6f6, 12,9Hz, 1H); 7f0(d,J=9Hz,2H): 7,2(d,J=6,6Hz,2H); 7f3(m,3H); 7,7(d,J=9Hz.2H)
6	137-40	1595, 1333, 1297, 1282, 1148, 771	3,0(s,3H); 3r06(dd.J=616,18Hz,1H); 3,75(dd, J=12r8,18,1 H); 5,45(00,3=6,6,12.6Hz,1H); 7,05(d4=9Hz,2H); 7>2(d,J=7t8ťlz,2H); 7(4{m,3H); 7,7(d,J=9Hz,2H)
7	115-19	1592, 1332, 1148, 1133, 825, 775	2.3(5,3H); 37O(s,3H); 3(05(dd,J-6.6,19Hz.1H) '3,7(dd.J-12.5,19.1H); 5,4(dd,J=6,6, 12.6 Hz,1H); 7.1(2d,J=8.1,8,7Hz,4H); 7,2(d4=8.1 Hz.2H): 7t7(d,J=8(7Hz,2H)
8	154-6	3337, 3254, 1594, 1510, 1324, 1158, 740	3f0(dd,J-6,6,18Hz.1H);3J(dd4M2,6,18Hz, 1H); 4,8(s.2H); 5,4(004-6,6,12,6Hz.1H); 7f1(m,4H); 7,2(m.2H); 7,7(d,J=9Hz,2H)
9	121-22	1592, 1509, 1148, 1120, 774	3,0(s,3H); 3,05(dd,J-6,6, 17.4Hz,1H); 3,7(dd, J=12k6,17,4Hz,1H); 5,4(dd,J=6,6 y 12,6Hz, 1H); 7,0(m,4H); 7^(01,2H): 7,7(d,J=9Hz,2H)
10	103-5	1514, 1313, 1155, 1133, 1061, 827	219(dd,J=8.4,17,4Hz, 1H); 3(s,3H); 377(dd,J12,6,17,4Hz,1H); 5,4(dd4=8f4,12,6Hz.1H); 6 9(m,4H); 7,45(d,J“8,4Hz,2H); 7,95(d4=8,4 Hz,2H)
11	153-5	3318, 3250, 1596, 1323, 1135, 1066	3(dd.J=6 9 v 18Hz,1 H); 3.7(dd,J=12.6.18Hz, 1H); 4,7(1 šiř. s.2H); 5.4(dd4=6.9,12.6Hz, 1H); 7.0(ni,4H): 7.2(m, 1H); 7.7(d,J=9Hz,2H)
12	198- 200	1596,1320, 1303, 1138, 775	2,9-3.0(00+5,4H); 3,85(004=12,6,18,3Hz, 1H) 5]8(dd,J=6í.6,12,6Hz,1H); 7£(2d,J=9Hz, 3H); 7(2(d,J=9Hz,1H); 7,5(5,1 H); 7f8(d,J=9Hzt2H)
13	143-5	3425, 3275, 1594, 1332, 1158, 1111, 825	2,95(dd,J=6.3,18,3Hz,1H); 3,8(dd.J=12.3, 18.3Hz ,1H); 4,8(s,2H); 5,8(dd,J=6,3, 12,3Hz,1H); 7,0(2d,3H); 7,2(d,J=8,7Hz,1H); 7,5(s.1H);7,.7(d.J=8,1Hz.2H)

Šir. = široké

14	124-6	3370, 3240, 1595, 1331, 1154, 1103	(ds-OMSO), 2.4(s,3H);2.9(dd,3=6,3, 18Hz,1H); 3T9(dd,J=13,2. 18Hz.1H); 5/9(dd,J=6.3, 13,2Hz 1H); 6,8(§ir. s,1H); 7,0(d,J=9Hz,2H); ΊΛ 7.2(1,1H); 7.25{dt1H); 7.6(d,J=9Hz,2H)
15	125-8	3370, 3265, 1595, 1329, 1158, 1066	(ds-DMSO), 2j3(s,3H); 3(dd,J=6.3, 18,3Hz, 1H) 3 9(dd,3=12,6, 18.3Hz,1H); 5,7(dd,J-6,3, 12.6Hz,1H); 7-7,15(m,5H); 7z25(t,1H); 7,6(d,3=9Hz,2H)
16	166-8	3330, 3239, 1597, . 1334, 1122, 769	3,05(0(1,3=6,3, 17,7Hz,1H); 3,7(dd,3=12>6, 17.7Hz,1H); 5.7(dd,J=6.3, 1276Hz,1H); 77^2(fn,5H); 7,'3(m.1H): 7/7(d,J=9Hz.2H)
17	117- 121	1594, 1304, 1150, 1119, 776	3(s.3H);3,05{dd,J=6,6,17,1Hz,IH); 3,8(dd,J= 12,9,17,1 Hz,1 H); 5;75(dd,J=6.6,12.9Hz.1H); 7-7,2(rin,5H); 7,3(m,1H); 7,75(d,J=9Hz,2H)
18	132-3	3323, 3249, 1596, 1323, 1179, 1131, 741	3(dd,J=7.2, 16,8Hz,1H); 3,75((10,3=12.9, 16,8Hz,1H); 4.8(šir-' s,2H); 5,4(dd,d=7.2, 12,9Hz, 1H); 6.9(d,J=9Hz,1H); 7?05(m,4H); 7,4(m,ÍH); 7,7(d,J=9Hz,2H)
19	149- 151	1593, 1296, 1144, 965, 789	3($+dd,4H). 3,75(dd,3=12-.6,13,8Hz,1 H); 5,4((10,3=6,9, 12,6Hz.1H); 6,9-7,1 (m,5H); 7,4(m,1H); 77(d,J=9Hz,2H)
20	125-8	3336, 3254, 1593, 1329, 1156, 1112, 834	3(dd,J=6/6, 18Hz,1H); 3.,7(s+dd,4H); 4)75{’šir. s,2H); 5,4(00.^6,6, 12,9Hz,1H); 6,9(0,3=8,4)12,2^ 7;O5(d,3=8 4Hz,2H); 7ř1(d,J=8,4Hz,2H); 7,7(d,3=8,4Hz,2H)
21	171-3	3376, 3239, 1593, 1500, 1328, 1153	3(dd,3=6,9, 18,3Hz,1H); 3.75(30,3=12,6, 18,3Hz,1H); 4(7i šiř. s,2H); 5.4(dd,3=6;9, 12 6HZ.1H); 7-7.2(m,4H); 7,3(m,1H); 7:7(d,d=8,7Hz,2H)
22	134-7	3386, 3265, 1595, 1259, 1159	(dyDMSÓ): 3(dd,3=6,18.3Hz.1H); 3,9(dd,3=12,9.18.3Hz, 1H);5,9(dd,3=6, 12.9Hz.1H); 7,05(dtJ=8f7Hz,2H)l 7,1(išir. ' s.2H): 7?4(s,4H);
23	152-4	3’334, 3237, 1595, 1331, 1128, 831	3,05(ddrJ=6.6, 18.6Hz,1H); 3.8(dd,J=12,9, 18,6Hz, 1H); 47(šir. s, 2H);5.7(dd,3=6.6, 12,9Hz,1H); 6.8(m,1H); 7-7f2(m, 4H); 7,7(d,J=7f8Hz,2H)
24	158- 160	3361,3270, 1593, 1325, 1168, 1140, 821	2,3(s,3H), 2 4(s,3H); 2Γ9(άό,3=6,9, 17.7Hz,1H); 3,8(dd, J=12<9,17;7Hz,lH); 4z7(šir. s. 2H); 5,6(03,3=6,9,12,9Hz,1H); 6,H.0(m. 4H); 7r1(S,1H); 7.7(d,J=8.4Hz,2H)
25	132-5	1595, 1325, 1281, 1135, 774	3(s+dd, 4H); 3,8(00,3=6,6, 18Hz,1H); 5.45(dd,3=12,6, 18HZ.1H); 6,9-7.05(01, 4H); 7.2(m,1H); 7,75(d,3=9Hz,2H)
26	206-8	3329, 3215, 1593, 1509, 1333, 1155, 817	(ds-DMSO): 2(s,3H); 2.65(dd,J=5,6,20Hz, 1H); 3,55(dd,3=12,6, 20Hz,1H); 5,35(30,3=5,6, 12 6HzllH);6,8(dlJ=8,4Hz,2H);6,95(s,2H); 7J-7.25(m.4H); 7,5(d,J=8,4Hz,2H)
27	120-3	1590, 1508, 1293, 1141	2 1(s,3H); 2,7(dd,J=6,18 3Hz,1H); 2,95(s,3H); 3,5(03,3=12,18,3Hz, 1H); 5,1(dd,J=6, 12Hz, 1 H); 6,9(d,J=9Hz,2H); 7(m,2H); 7,2(mI2H); 7r6(d,3=9Hz,2H)

sir- ~ široké

-20V ΊΗ I r> z

V-ZL ^7OJ7 1 DU

28	195-7	3300, 3210. 1594, 1509, 1330, 1157	(dí-CH.OH): 2(sr3H); 22(s.3H); 2,6(dd,J=5.4, 17,7Hz,1H); 3,5(00,3=11,7, 17,7Hz,1 H); 5.3(dd,3=5,4, 11,7Ηζ,1Η); 6,8(0,3=8,7^,2^ 6.9(5,214); 7J(m,4H); 7.5(4.3=8Λ7Ηζ,2Η)
29	113-7	1592, 1509, 1298, 1142. 771	2/1(5,3H); 2,3(s,3H); 2.7(40,3=6,3, 20Hz,1H); 2.95(s,3H); 3j5(dd,J=13, 20Hz,1H); 5,1 (dd J=6,3, 13HZ.1 H); 6,9(d,3=9Hz,2H); 7,1(m,4H); 7f6(d,J=9Hz,2H)
30	190-4	3344, 3263, 1596. 1329, 1155, 616	(drČHsOH): 2.9(dd,J=6, 18,3Hz,1H); 3,7(dd, J=12, 18,3Hz,1H); 5,3(dd,J=6.12Hz,1H); 7J(m,3H); 7,4(m,5H); 7,7(d,3=8,7Hz,2H)
31	206-8	1595, 1290, 1144, 774	2,9{s+dd.4H); 3,6(dd.J=12,3, 18,3Hz, 1H); 5,1(44,3=6.3. 12,3Hz,1H);6,9(s.lH); 7(d,3=9Hz,2H); 7,3(m,5H); 7,7(d.J=9Hz.2H)
32	197- 202	3320, 3250, 1594, 1325, 1165	(d5-DMSO): 2(s,3H); 2.7(dd,3=5,4, 18Hz,1H); 3,6(dd,3=12, 18Hz,1H); 5,5(44,9=5,4, 12Hz, 1H), 6,85(4,J=8/1Hz,2H); 7(s,2H); 7.4(4,3=8.1 Hz,2H); 7.5(d,J=8.1Hz.2H); 7.7(d.3=8/IHz,2H)
33	136-8	1595, 1512, 1325, 1141, 771	2,1 (S.3H); 2;7(dd,3=6,3, 19Hz.1H); 3(5,3H); 3f5(dd,3=12,6, 19Hz,1H); 5.2(dd,3=6 3, 12,6Hz,1H); 6.9(d,J=8,4Hz,2H); 7,35(4,3=8,4Hz,2H); 7;6(2d,4H)
34	172-6	3304, 3237, 1706, 1326, 1138,	(drCHjOH): 2,35(s.3H); 3,G5(dd.J=6 6, 18 6HZ.1H); 3,8(44,3=12;6, 18,6Hz,lÍ4); 5.5(dd,3=6,6, 12.6Hz,1H); 7r2(m. 6H), 7q7(d,J=9Hz.2H)
35	Eo s V- X“	3247, 1700, 1595, 1333, 1150, 1098	(dí-CHjOH): 3.1 (dd,J=6, 18;3Hz,1H); 3,9(dd,3-12,6, í8.3Hz,lH); 5z7(dd,3=6, 12_.6Hz.1H); 7,2-7.5(m,7H); 77(d.3=8,7Hz,2H)
36	202-5	1730, 1582, 1275, 1206, 1134, 1087	(d5-DMSO): 2|2(5,3H); 2;8(dd,J=6.3, 18HZ.1H); 3z05(s,3H); 3,8(dd.J = 12r6, 18Hz,1H); 5,7(043=6,3, 12.6Hz,1H); 7,2(m. 6H); 7r7(d,3=9Hz,2H); 13z2(broad s, 1H)
37	192-7	3306, 3231, 1706, 1324. 1158	2.^(s,3H); 3(dd,3=6/3.18Hz,1H), 3;2(broad s, 2H); 3,65(dd,3=12,6, 18Hz,1H); 3.8(s.3H); 5,4(44,3=6.3, 12,6Hz,1 H); 7-7.1 (m,6H): Z6(d,J=877Hz.2H)'
38	84-90	3308, 3224, 1700, 1317, 1147, 1094	(d4-CH3OH): 3.1(ddt3=6, 18,3Hz,1H); 3;9(s+dd, 4H); 5.7(dd.J=6, 12,9Hz, 1H); 7,27,4(m, 7H); 7,75(d,J=8,7Hz,2H)
39	155- 160	1741, 1561, 1260, 1226, 1135, 1089	2,3(s,3H): 3(s,3H); 3,1 (dd,J=5,18,3Hz,1H); 3,75(04,3=12,6, 18z3Hz,1H); 5,4^0.3=6. 12_.6Hz.1H). 7-7.25(^1,6^: 7í7(d,J=8ř7Hz,2H)
40	200-5	3431, 3285, 1647, 1592, 1328, 1142	(drCH3OH): 3,1(dd,J=6,18,3Hz,1H); 3,9 (dd,3=12,9. 18,3Hz, 1H); 5,7(dd,3=6, 12,9Hz. 1H); 7,2-7.5(m, 7H); 7,75(d,J=8,7Hz,2H)
41	210-5	3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141	(drCH3OH): 2.4(s,3H); 3.05(dd,3=6,17.7Hz. 1 H); 3z8(dd,3=12,9,17.7Hz,1H); 5.6(40.3=6, 12,9 Hz,1H):7r2-7^3(m,6H) 7.75(d,3=8.7Hz,2H)
42	128- 132	3440, 3200, 1680, 1590, 1135	2.3(s,3H); 3(s.3H); 3,1 (dd,J=6,3.18,6Hz,1H); 3,8(44,3=12,6,18,6Hz.1H); 5,4(dd.3=6.3, 12.6Hz.1H); 5,6( §ir.l s,1H); 6,7í šiř. s.1H); 7-7,2(m, 6H); 7.7(d,J=8,7Hz,ZH)
43	162-4	2220, 1593, 1500,	2,3(s.3H); 3-3,1 (s+dďt4H); 3,75(dd,J=12,6.

šiř. - široké

		1389, 1296, 1143	18Hz,1H); 5z5(dd,J^6;3. 12,6Hz. 1H); 7- 7,2(m,6rl); 7r7(d,J=8,7Hz.2H)
44	152-5	3316, 3240, 1594, 1323, 1178, 1121, 1065, 549	2(2(s,6H); 3(00,3=6/3, 18,3Hz,1H); 3,7(dd, J=12„6, 18,3Hz,1H); 4z7i šiř. s,2H); 5,4(dd, J=6,3, 12,6Hz.1H); 6ř95(s+d.J=7.6Hz,2H); 7,1(20,3=7,8. 8.7Hz,3H); 7.7(d.J=8,7Hz.2H)
45	170-5	3360, 3267, 1595, 1507, 1329, 1255, 1159, 619	2}2(s,3H); 3(00,3=:7,2, Ϊ8Ηζ,1 H); 3..63,8(s+dd,4H); 4.5(šir. s, 2H); 5,35(dd,J=72, 12,9Hz,1H); 6f75(d,J=7,8Hz,1 H); 7(s+d,2H); 7(1 (d,J=8.7Hz,2H); 7,7(d,J=8.7Hz,2H)
46	108- 114	3383, 2270, 1595, 1519, 1329, 1277, 1160, 1066	3(dd,J=6,6 18.3Hz,1H); 3/5(00,3=12 3, 18,3 Hz,1H); 3 9(s,3H); 5.4(dd.3=6/, 12,3Hz, 1H); 6,95(m,3H); 7 05(d,J=8/Hz,2H); 7/(d,J=8/Hz,2H)
47	157-9	3357, 3267, 1630 1595, 1508, 1330, 1264, 1158, 1066	3,C5(dd,J-:6/ , 18Hz,1 H); 3.7-3z8(s+dd, 4H); 4 8|šir. j s,2H); 5,7(dd,3=6,3, 12f9Hz,1H); 6/-6,7(πί,2Η); 6,95(t,J=8/Hz,1H); 7,05(d,J=9Hz,2H); 7T7(d,3=9Hzr2H)

48	121-6	3376, 3268, 1593, 1507, 1329, 1160	2,9(dd,J=6, 18Hz, 1H); 3z65(dci,J=12.6. 18Hz,1 H); 3f75(s,3H); 3.85($,3H); 4/(5,2Η); 5(65(dd,J=6, 12.6Hz.1H); 6/5(d,J=8/Hz,1H); 6,5($.1H); 6ř9(d,J=8,7Hz.1H); 7(d,J=8.7Hz,2H), 7/(d,J=8.7Hz.2H)
49	179-82	3317, 3231, 1593, 1507, 1326, 1178	(dč-OMSO): 2 95(dd,J=5.4, 1 SHz,1 H); 3/3,6(m,4H); 5,8(00/=6/, 12.6Hz,1H); fí 7(dd,3=8,1, 10.5Hz,1H), 6,9-7.1 (m,6H); 7,fí(d.J=8.7Hz,2H) '
50	181-3	3348, 3268, 1593, 1321, 1165	2.25(S,3H); 2/6(5,31-1); 2.85(dd,J=6.9, Í8Hz,1H); 3/(dd,3=12.6, 18Hz,1H); 5 /6(dd/=6.9, 12/Ηζ,ΙΗ); 6.5(t.J=54Hz,1H); 6,8-6f9(rn’.4H); 7(s,1 H); 7,65(d.J=9Hz,2H)
51	159-61	3382, 3285, 1595, 1514, 1328, 1161	3(dd/=6,3, 17,7Hz,1H); 3ř8(dd/=1g.6, 17.7Hz.1H), 4.7(s,2H); 5 7(dd,J-6z3, 12.6H7.1H), 6,8(m,1H); 6,9(m,1H); 7(ď,J=9Hz.2H); 7:75(d,J=9Hz,2H)
52	167-9	3318, 3239, 1593, 1503, 1492. 1321, 1068	(d=-DMSO): 3(dd,J=6.3.18.3Hz,1H); 3,95((10,149, 18,3Hz,1H); 5.95(dd,J=6 3. 7ř55(d/=8r4Hz.1H); 7,65(d,J=8,7Hz,2H)
53	170-3	3425, 3284, 1595, 1330, 1138	(ds-DMSÓ): 3,2(dd/=5/,18Hz,1 H); 3 9(dd,J=12,9. 18Hz,1H); 6(dd,J=5 7. 12.9Hz,1H): 7/^.4^; 7.4-7,7(m,4H); 7.8(d,J=10,8H2iJH)
54	212-4	3376, 3277, 1597, 1332, 1274, 1132	2 8(dd,J=G.3, 18,5Hz.1H); 3 7(dd,J=13, 18,5Hz, 1H); 5/5(dd,J=6 3,'l3Hz.1H); 6,1($,2H);' 6.8(d,J=8.5Hz,2H); 7,2(drJ=8/Hz,lfi); 7j6(d,J=8.5Hz,2H): 7.65(d,J=8,3Hzt1H);7f9(Js,1H)
55	193-5	3353, 3270, 1593, 1509, 1321, 1141	(dg-DMSO): 2z3(s,3H); 2/(dd,J=6.1, 12,2Hz, 1H); 3/5(00/=12,2,12/Hz,1H); 5,95(dd, J=6,1,12,9Hz,1H); 6/6(5 ancho.lH); 7(d,J=8,8Hz.2H): 7,1-7,-2(m.4H); 7j65(d,J=8f8Hz,2H)

šir· = široké

- 22 -><1U 11*1

L>Ú

1 56	148-50	3384, 3266, 1593, 1324, 1252, 1166	2.35(s,3H); 2,9(00,3=5.6, 18Hz.1H); 3,73.8(O1,4H); 4,9( ; X šiř. 2H); 5,5(dd,3=5.6, 1^6Hz.1H); 616(ddJ=2.2, 8,5Hz,1H); 6/(s,1H); 6,85-6?95(2d.3H); 7.7(d,3=9Hz,2H)
57	157-60	3384, 3346, 3277, 3255, 1596, 1503, 1341, 1158	3(dd,J=6.1, 17.8Hz,1H); 3,7(dd,3=12/, 17.8Hz,1H); 4,75(s.2H); 5 6(dd,J=6,1, 12t4hz,1H): 6 5(t,J=54Hz,1H); 6,8-7(01,5^; 7,7(3,3=8,8^,2^
58	174-7	3384, 3261, 1596, 1329, 1117	2'95(dd,J=5f6, 17.3Hz.1H); 3 75(dd,J=12.4, 17?3Hz,1 H);4z7(s šir. 2H); 5 8(dd,J=5.6, 12,4Hz. 1H); 6>95(d,d=8.3Hz,2H); 7,2(m,2H); 7,5(d.J=7,5Hz.1H); 7//5(0,J-8,3Hz.2H)
59	105-6	1596, 1510, 1314, 1264, 1150, 845	3(s+dd. 4H); 3.6 (dd. J=í 2 2, 17 6Hz, 1H); 5 6 (dd. J=6 2.1^2Hz. 1H); 6,65 (t, J=9Hz, 1H); 6/5 (t, J=8Hz, 1H); 7 35 (m, 3H); 7 8 (d, 3=8.3Hz, 2H)
60	157-9	3354, 3268, 1594, 1325, 1122, 753	2>5(dd,J=6r6, 18,5Hz,1H): S^fdd^l^.?, 18,5Hz.1H); 4,8(s.2H); 5,8(dd,J=6,6, 12.7Hz.1H): 6,9-7(m,3H): 7,1-7,3(m,2H); 7i45(d,J=7f8Hz.1H); 7>7(d,J=8,6Hz.2H)
61	180-5	3407, 3295, 1593, 1334, 1161	(d4-CH3OH): 3 2(dd,J=6,3, 18/HzJH); 3,95(dd(J=12.9. 18,1 Hz,1 H); 6(dd,J=6<3( 12f9Hz.1H); 7/2(d.J=8.8Hz,2H); 7,3(m,2H); 7/4(d.J=10.3Hz,1H); 7,8(d.J=8í8Hz,2H)
62	154-60	3406, 3262, 1593, 1330, 1155	2,4(s,3H); 2,9(00,3=6,6, 17,8Hz,1H); 3,75(ddJ=12,7, 17,8Hz.1H); 4;8(s,2H); 5,5(dd.J=6,6, 12,7Hz,1H): 6 8-7(m,5H); 7r7(d,J=8,8Hz,2H)
63	166-7	3430, 3298, 1593, 1508, 1334, 1161, 1123	2f3(s,3H); 3(dd,J^ 6,3, 18;3Hz,1H); 3,75(dd,J=12.7, 18.3Hz.,1H); 4;65(s,2H); 5ť7(dd,3=6,3/12,7^,1^: 6.85-7(01,3H); 7/05(d,J=8,8Hz,2H): 7.7(d(J=8n8Hz,2H)
64	172-4	3302, 1722, 1593, 1506,1337, 1165	2(s,3H); 3(dd,3=6,6, 18Hz,1H); 3,8(dd,J=12,9, 18Hz,1 H); 5z7(dd,3=616t 12,9Hz,1H); 6,86,95(Γη,2Η); 7-7/(01,3^: 7/85(d,J=8J7Hz,2H); Mfs.1 Η)
65	117-21	1594, 1492, 1310, 1257, 1154, 1063	2J95(dd,3=7.3, 17,8Hz,1H); 3(s.3H): 3 7(ďď,J= 12 7, 17 8Hz,1H); 5,45(dd.J=7.3.12,7Hz,1H): 6,8(d(3=8 8Hz,2H); 7,1 (d,J=8>8Hz,2H); 7l4(d.J=8/3Hz,2H): 7t9(d13=8,3Hz(2H)
66	114-5	1598, 1503, 1275, 1156, 1079, 749	2j95(dd,J=7.6,17,8Hz,1H); 3(s,3H); 3 7(dd,J= 12,7, 17.8Hz,1H); 5.45(dd,3=7.6 12,7Hz,1H); 6,9(m,3H);7/5(t,J=7.8Hz,2H); 7/(d.3=8,1Hz,2H); 7.9(d,J=8.1Hz,2H)
67	98-9	1606, 1503, 1317, 1148, 1123, 762	3(s+dd,4H); 3,65(dd,3= 13 1,17,1Hz,1H); 5r8(dd,3=7.6,13,1Hz,IH); 6.9(oi,2H); 7(t,J=8.,1Hz,1H); 7 3(d,3=8 íHz,2H); 7145(t,3=8.3Hz,1H);7í8(d,Ji8.l1Hz,2H)
68	104-8	1617, 1496, 1310, 1253, 1154, 1113. 809	2,3(s,3H); 3(m,4H); 3 5(dd,J= 11.7,17,1Hz, 1H); 5,45(í.J=11,7Hz,1 H); 6 75(d,J=8,5Hz,1H); 7(d.J=8,5Hz,1H); 7,1 (s,1H); 7,45(d,J=8Hz,2H); 7,9(d,J=8Hz,2H)
69	116-7	1616, 1587, 1498, 1310, 1155, 828	2,9(dd.J=7.ř, 16.BHz.1H); 3(s,3H); 3f7(dd,J= 12,7,16,8Hz,1H); 5,4(dd,J=7^, 12.7Hz,1H); 6,6(m,2H); 6,7(d.J=11Hz.1H); 7t1(dd,J=7£, 14,9Hz.1H); 7.í4(d,J=8Hz.2H); 7j9(d,J=8Hz^H)

sír. « široké

70	114-6	1597, 1315, 1149, 1072, 959, 789	275(s,3H); 2,9(dd.J-7,6t Í7jBHzt1H); 3(s,3H); 3n7(dd,J= 12,9. 17?8Hz.1H); 5 45(dd,J=7,6. 12,9Hz.1H); 6(6(d,J=7,8Hz,lH); 6r7(d,J=7,8 Hz,1H); 6<9(s,1H); 7(t,4=7,8Hz, 1H); 7,45(0,J=8Hz,2H); 7,9(d.4=8Hz,2H)
71	132-3	1601, 1509, 1314, 1154, 1113, 809	^2(s.3H); 2 3(s.3H); 3(m,4H); 3,5(dd,4= 117, 16,6Hz, 1H); 5/(t,4=11,7Hz,1 H); 6.8(m,2H); 6,9(s.1 H); 7,5(d.4=8Hz.2H); 7,85(d,J=8Hz,2H)
72			2;95(s.3H); 3,15(dd.J=6>5, 17,8Hz. 1H); 3,65(dd,J= 12 7, 17.8Hz.1H); 5,95(dd,J=6,5, 12,7Hz,1H), 6,95(d,4=7>8Hz.1H); 7 1(t.J=7,3Hz,1H); 7,2(m.2H); 7,35(d,J=8?3Hzt2H); 7t8(d.J=8,3Hz.2H)
73			2.3(s,3H); 3(s+dd,4H); 3,5(00.4= 11,7, 17j8Hz,1H); 5,5(t.4=11,7Hz.1H); 6 85 (d,J=7r8Hz.1H); 7(m,2H); 7.1(0,4=6,1 Hz,1H); 7,5^,4=8,3^.2^ 7?85(d,J=8.3Hz,2H)
74	103-6	1625, 1483, 1312, 1150, 1130, 819	3(s,3H); 3.15(dd,4=5.9, 17,8Hz. 1H): 3.7(dd,J= 117, 17,8Hz. 1H); <95(dd.J=5 9. 11,7Hz(1H); 7 05(m,2H); 7,2(s,1H); 7 3(d.4=8.1Hz,2H); 7z8(d,J=8.1Hz,2H) '
75	173-4	3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, 1121, 1099, 855	3(dd,J=6/3,11,4Hz,1 H>; 3 8(dd,J=11 4. 12..6Hz, 1H); 4 8(s ancho.2H); 5 7(dd,J=6,3, 12 6Hz,1H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7 1(m,3H); 7,7(d.J=8T7Hz.2H)
76	173-4	3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, 1121, 1099, 855	3(dd,J=6,3r 11,4Hz,ÍH); 3,8(40.4=11,4. 12,6Hz. 1H); 4,8(s sg1r< ),2H); 5.7(dd.4=6,3, 12 6Hz,1H); 6,8-6,95(^,2^: 7-7,1 (m,3H); 7.,7(d,J=8,7Hz.2H)
77	113-5	1508, 1315, 1155, 1133, 1067, 831	2t9(dd,J=8.4,17,4Hzb1 H); 3(s,3H); 3,7(dd,J= 12,6, 17,4Étz.1H); 5,4(40,4=8.4, 12.6Hz.1H); 6,9(m.4H); 7,45(d,J=8t4Hz.2H); 7,95(d.J=8,4 Hz.2H)
78	113-4	1508, 1315, 1155, 1133,1067,827	2y9(dd,4=a 4. 17.4Hz, 1H); 3(s,3H); 3/7(dd,J= 12,6.17r4Hz,1H); 5,4(00,4=8,4,12,6Hz.1H); 6,9(m.4H); 7,45(d.4=8,4Hz.2H); 7.p5(d,J=8.4 Hz,2H)
79		1603, 1318, 1148, 1060, 955, 760	3(s.3H); 3,1 (dd,J=8r8, 16,4Hz,1H); 3.6(00.4=12,7, 16,4HZ,1H); 5f6(dd,4=8,8, 12.7Hz,1H);7(dt4=7,8Hz,1H); 7J5(t,4=8.1Hz,1H); 7,3(1,4=8,1 Hz,1H); 7,4(d,J=8.3Hz,2H); 7,6(4,4=7,8^,1 H); 71.8(d,J=8,3Hz.2H);

šir. - široké

Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou mocnými orálně aktivními protizánětlivými 5 činidly a selektivními inhibitory COX-2, s pozoruhodným analgctickým působením a jsou velmi aktivní v experimentálních testech artritis. K doložení těchto aktivit sc uvádějí výsledky některých farmakologických testů.

Inhibice syntézy prostaglandinů v zánětlivém exudátu sliznicové membrány u krys

Při tomto testu se objasňuje vedle selektivní inhibice COX-2, také protizánětlivé působení spolu s vyloučením působení na žaludeční prostaglandiny po orálním podání. Pro test se používá upraveného způsobu, který popsal O. Tofanetti a kol. (Med. Sci. Res. 17. str. 745 až 746, 1989). Testované prostředky se podávají denně při počáteční skríningovc dávce 40 mg/kg. Jednu hodinu po 15 podání se kry sy uspí a subkutánně se zavede houba nasátá karrageenancm do mezi lopatkové zóny. Šest hodin po implantaci se krysy usmrtí a extrahují se mezi lopatkové houby a žaludeční

-24sliznice. Nato se stanoví obsah PGEi imunitní zkouškou každého vzorku jednak v houbovém exudátu jednak v žaludeční sliznici. Inhibice PGE_: v zánětlivém exudátu dokládá protizánětlivé působení inhibitorů COX-2 i COX-1, přičemž inhibice PGE_: v žaludeční sliznici je považována za inhibiční účinek COX-I.

V tabulce 111 jsou shrnuly výsledky získané se sloučeninou podle přikladu 3 a v tabulce IV jc vyznačena ED-50 (účinná dávka 50) včetně selektivity. Sloučenina podle příkladu 3 jc mocnějším protizánětlivým činidlem než referenční produkt.

Tabulka 111

Působení COX 2/COX-l in vivo

Inhibice PGE_?

Produkt (dávka 40 mg/kg. po)	Zánětlivý exudát	Žaludeč. sliznice
Příklad 3	92%	0
Meloxicam	97%	65%
Nabumetone	93%	0

Tabulka IV

Působení ED 50 COX-2/COX I in vivo

Inhibice PGE;

ED-50 (mg/kg, po)

Zánčllivý exudát Žaludeční si i zníce

Příklad 3

Nabumetone

3.6 > 40

11,0 >40

Analgetické působení proti Jiyperalgczii“ tepelnou stimulací předem zanícené krysí tlapky

Při tomto testu se sleduje analgetické působení u krys způsobem, který popsal K. Hargrcaves a kol. (Paili. 32. str. 77 až 78, 1988). Napřed se injektuje suspenze Karrageenanu do zadní pravé tlapky každé krysy. Po dvou hodinách se orálně podá testovaný produkt ve skrínovací dávce 40 m/kg. Po dvou hodinách se působí tepelným zdrojem na chodidlo každé zadní tlapky krys a měření se čas potřebný k odstranění měřeného otoku. 1 [yperalgczie se stanovila porovnáním procenta algezie tlapky injcklované karrageenanem oproti druhé zadní tlapce. Analgetické působení se vypočetlo porovnáním těchto dvou hodnot hyperalgezic skupin ošetřených produktem se skupinou ošetřenou pouze nosičem.

V tabulce V jsou výsledky získané sc sloučeninou podle příkladu 3 a v tabulce VI je uvedeno ED-50 ukazující, že tento produkt je účinnější než jiné selektivní inhibitory COX-2 při zkoušce působení vůči tepelné hypcralgezii.

- 25 Tabulka V

Analgetické působení proti hyperalgezii tepelnou stimulací

Produkt (dávka 40 mg/kg. po) % působení

Příklad 3 100%

Nimcsulide 97%

Nabumetone 95%

Tabulka VI

ED 50 analgetického působení proti hyperalgezii tepelnou stimulací

Produkt	ED-50 (mg/kg, po)
Příklad 3 Nimcsulide Nabumetone	0,2 1.0 2,1

Učínky na zažívací trakt (gastrointcstinální efekt G1):

vyvolání vředů u krys podrobených stresu z chladu

Při teto zkoušce se zjišťují možné vředové jevy na zažívacím traktu po orálním podání. Používá se upraveného způsobu, který' popsal K. D. Rainsdorf (Agents and Actions 5, str. 553 až 558. 1975). Napřed dostaly krysy orálně testovaný produkt v různých dávkách. Po dvou hodinách se krysy umístí na jednu hodinu do mrazicího boxu s teplotou -15 °C. Nato sc ponechají po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Krysy se usmrtí a žaludek se vyoperuje. Žaludek se ponechá po dobu 15 minul v solném roztoku. V každém žaludku se zjišťuje procento povrchu s žaludečními vředy pomocí analyzátoru obrazu podle Project C.S.V. vs. 1.2. Pro každý produkt se zjistí maximální dávka, která nevede k vytvoření vředů pomocí lineární regresní analýzy odezvy na dávku.

Výsledky získané se sloučeninou podle přikladu 3 jsou v tabulce VII. Ukázalo sc, žc nevyvolává vředy ani při vysokých dávkách, což sc očekávalo od selektivního produktu COX-2. Naproti tomu jak dichlorphenac tak piroxicam, selektivní inhibitory COX-1, vyvolávaly vředy při velmi nízkých dávkách.

Tabulka Vil

Vyvolání vředů u krys podrobených stresu z chladu

Produkt

Maximální dávka nevyvolávající vředy (mg/kg, po)

Příklad 3

Dichlorphenac

Piroxicam >80

1.2

1.7

-26Antiartritické účinky u krys

Při tomto testu se studuje antiartritické působení sloučeniny podle příkladu 3 u krys. Používá se způsobu, který· popsal B. J. Jaffee a kol. (Agents and Actions, 27. str. 344 až 346. 1989). Napřed se injektuje do plosky zadní levé tlapky krys Freundův adjuvant (Mycobacterium butiricum suspendované v sojovém oleji). Po 14 dnech, kdv se vy vine zánět v neinjektované tlapce, což se považuje za experimentální artrilis. se započne s ošetřováním studovaným produktem nebo nosičem u kontrolní skupiny. Sloučenina podle příkladu 3 se podávala 11 dní v dávce 10 mg/kg/den. Měřil se objem tlapky se sekundárním zánětem v posledních dnech ošetřování. Antiartritické působení sc vypočetlo porovnáváním průměrného objemu tlapky se sekundárním zánětem skupiny ošetřené sloučeninou podle příkladu 3 a kontrolní skupinou během 5 dnů.

Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle příkladu 3 má vysoké antiartritické působení při orálním ošetřování 10 mg/kg/den, jako inhibice sekundárního zánětu, tedy 71% antiartritické působení.

Vzhledem k dobrým farmakodynamickým vlastnostem se mohou deriváty pyrazolinu podle vynálezu s úspěchem používat v humánní a ve veterinární terapii, zejména jako protizánětlivá činidla k ošetřování zánětu nebo k léčení jiných poruch spojených se záněty jako aniiartritika. jako analgetika k mírnění bolesti a migrény, nebo jako antipvretika při ošetřování horečky.

V humánní terapii se podávaná dávka sloučenin podle vynálezu řídí závažností ošetřovaného stavu. Zpravidla je dávka 100 až 400 mg/den dostačující. Sloučeniny podle vy nálezu se podávají například ve formě kapslí, tablet, nebo injektovaných roztoků nebo suspenzí.

Složení farmaceutických prostředků se příkladně uvádějí:

Farmaceutické prostředky

Příklad složení tablet (v mg):

sloučenina podle příkladu 350 kukuřičná mouka16 koloidní oxid křemičitý1 stearát hořečnatý1

Poví doně K-90 předželatinovaný škrob mikrokrystalická celulóza laktóza

200

Složení kapslí (v mg) sloučenina podle příkladu 3

100 kukuřičná mouka koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý laktóza

200

-27Derivát pvrazolinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování zánětů, analgetik a antipyretik.

Průmyslová využitelnost

Claims (16)

1. Derivát pvrazolinu obecného vzorce í kde znamená

Rj atom vodíku, skupinu methylovou, fluormethylovou, difluormethy lovou, trifluormethylovou, karboxy skup inu, skupinu alkylkarboxylátovou s 1 až 4 atomy uhlíku v a I kýlovém podílu. karboxamidovou skupinu nebo kyanoskupinu,

Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu.

R,. R₄, R₇ a Rx které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou. trifluormcthylovou nebo mcthoxyskupinu,

Rs a R₆ jeden z těchto symbolů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxvskupinu nebo trifluormethoxyskupinu a druhý ze symbolů R> a R₆ skupinu methylsulfonylovou, aminosulfonylovou nebo acetoaminosulfonylovou skupinu, za podmínky, že v případe, kdy znamená R, methylovou skupinu znamená

R? atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R.i a R_r které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethy lovou,

R.f atom vodíku nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethylovou nebo methoxyskupinu,

Rs atom fluoru, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou.

R₍, atom vodíku, chloru, nebo fluoru, skupinu methylovou, trifluormcthylovou. methoxvskupinu. trifluormethoxyskupinu. skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou r 1 l X <

VZ- X-7OJ71 OU a za podmínky, zc jeden zc symbolu Rs a R, znamená skupinu methvlsulfonylovou nebo aminosulfonylovou a

R₇ atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou nebo trifluormethv lovou skupinu nebo methoxyskupinu a jeho fyziologicky přijatelné soli.

2. Derivát pyrazol inu podle nároku 1 obecného vzorce I vybraný zc souboru zahrnujícího [ 1 ] 1 -(4-am inosulfonyIfenyl)-4,5-d ihydro—5—(4—methyl feny 1 )-3-tri Π uormethyI-1 H-pyrazol, [2] 1 —(4—aminosulfonylfenyl)—4,5—dihydro—5—methyl—5—(4—methyl fenyl)—3—trifluorniethy 1—

I H-pyrazol.

[3] 1 - (4-aminosulfony lfeny 1)-5-(2,4—difluorfenyl)—4,5—dihydro—3—trifluormethy 1-1 H-pyrazol.

[4] 4.5-d i hydro-1 -(4-mcthy I feny I )-5-( 4—melhy Isul fony I feny l)-3-tri Π uormethy 1-1 H-pyrazol.

[5] 1 —(4—aminosulfonylfenyl)—4,5—dihydro—5—fenyl—3—tri tluormethy I— I H-pyrazol.

[6] 4,5—dihydro—5—fenyl—1 —(4—methylsulfbnylfenyl)—3—trifluormethyl— 11 1-pyrazol.

[7] 4.5 dihydro 5 (4 melhyIfenyl)-1 -(4-methylsulfonyIfenyl)-3-trifluormethyl-111-pyrazol.

[8] 1-(4-aminosulfonyIfenyl) 4.5 dihydro-5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-1 H-pyrazol.

[9] 4,5-dihydro-5“(4-fluorfcnyI)-1 -(4-methyIsulfonyIfenyI)—3—trifluormethyl 1 H-pyrazol, [ lOj 4,5—dihydro— 1 —(4—tluorfenyl)—5—(4—methylsLjIfonylfenyl)—3—trifluormethyl— 1 H-pyrazol, [11] 1 -(4-aminosulfony Ifenyl )-5-(3,4-difluorfenyl)-4,5-d ihydro-3-trifluormcthy 1-1 H-pyrazol, [12] 5-(2,4 dichlorfeny 1)-4.5-dihydro-l-(4-methyIsulfonyIfenyi)-3-trifluormethy 1-11l-pyrazol.

[13] 1 -(4-aminosulfony Ifenyl )-5-(2,4—dichlorfenyl)—4.5—dihydro—3—tri fl uormethy I-1 H-pyrazol, [14] 1—(4—aininosulfonylfcnyl)—4.5—dihydro- 5 (2 melhy 1 feny l)-3-trifluormethy 1-1 H-pyrazol.

[15] 1 -(4-aminosulfonylfenyI)-4,5-dihydro—5—(3-methvlfeny 1)—3—trifluormethyl 1H pyrazol.

[16] 1-(4-am i nosu 1 fony 1 feny IM, 5-d i hydrc^5-(2-fluorfcnyl)-3-tr i fl uormethy 1-1 H-pyrazol, [17] 4,5-dihydro 5 (2 fluorfenyl)-1—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trifluormethyl—1 H-pyrazol. [ 18] l-(4-aminosulfonyIfenyl) 4,5 dihydro—5—(3—fluorfenyl)—3—trifluormethyl— 11I-pyrazol,

J19] 4,5—dihydro—5—(3—fluorfenyl)—4—(4—rncthylsulfonylfenyl) 3 trifluormethyl-1 H-pyrazol.

[20] 1 -(4-am i nosu Ifony lfeny I)—4,5-d ihydro-5-( 4-mcthoxyfcnyl)-3-tr i II uormethy I 1H pyrazol.

[21] 1 -(4-aminosulfonylfenvl>-5—(3—chlor-4—fluorfenyl)—4.5—dihydro—3—trifluormethyl--1Hpyrazol, |22] 1 -(4-aminosulfonylfenyI) 4,5-dihydro 3 trifluormethyl-5-(4-trifluormethoxyfenylHlípy razol, [2.3] 1 -(4- -aminosulfonylfeny!)—5—(2.3—diíluorfenyl)—4,5—dihydro—3—trifluormethyl—1 H-pyrazol, [24] 1 -(4-am i nosu 1 fony 1 feny 1)—4,5—d i hydro- 5 (2.4- dimethy lfeny I)—3—trifluormethyl--11 l-pyrazol, [25] 5-(3.4-di fluorfenyl )-4.5 -dihydro--1 -(4-methyIsulfonylfenyI)-3-trifluormethyl-l H-pvrazol.

[26] 1 -(4-aminosuIfonylfeny 1)—4,5—dihydro—5—(4—fluorlényl> 3 methyl IH pyrazol.

[27] 4,5-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-(4-methylsulfonyIfenyl)-1 H-pyrazol, [28] I-(4-am i nos ul fony I feny l)-4.5-d i hydro-3-methyl-5-(4-niethy Ifenylý-l H-pyrazol, [ 29] 4,5-d i hy d ro- 3 · - melhy 1 - 5-( 4-met hy I feny I)-1 -(4-met hy 1 su I fo ny 1 feny I)-1 H-py razoI.

[30] 1-(4-aminosu Ifony I feny l)-4,5-dihydro-3-methyl-5-(4-trifl uormethy lfeny l)-l H-pyrazol,

131] I-(4-aininosuifonyIfenyl)-4,5—dihydro—5—fenyI)— 111-pyrazol, [32] 4.5—dihydro—5—fenyl—1 —(4—methylsulfonv Ifeny 1)-111-pyrazol.

[33] 4.5—dihydro—3—methyl—1 —(4—methylsulfonylfenyl)—5—(4—trifluormethylfcn> i)— 1H pyrazol, [34] I-(4 aminosulfonylfenyI)-4.5-dihydro 5-(4 methylfenylH H-pyrazol-3-karboxylová kyselina,

5 [35| H 4-am inosul fony Ifenyl )-4,5 dihydro-5-feny 1-1 H-pyrazol-3-karboxy lová kyselina.

[36] 4.5 dihydro-544-methylfcnyl-l - (4' methylsiilfonvlfenyl)— 11 l-pyrazol-3-karboxylová kyselina, [3 7] methy 1-1 -(4-am inosuIfony I leiiv 1 .5-dihyd ro-5-(4- ni e t h y 1 fe n y I)-11 i-pyrazo 1-3k ar boxy lát.

io [38] methyl 1 -(4-aminosulfbnylfényl)-4,5 dihydro—5—fenyl)— 11 l-pyrazol-3-karboxylál, [39] methv 1—4,5 dihydro-5-(4-methylfcnyl)-l-{4 methylsulfony Ifenyl)—1 11—pyrazol—3karboxvlát, ·

[40] 1 -(4-am i nosu Ifonyl feny 1)-4.5--dihydro—5—fenyl— 1 H-pyrazol-3-karboxamid.

[41] 1 (4 aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(4-methylfenyl)-l H-pyrazol-3· karboxamid.

i? [42] 4.5 dihydro—5—(4—methylfcnyl)—I-(4 -methylsulfonylťenyl>—1H—pyrazol—3- karboxamid, [43] 3-kyano-4.5 -dihydro—5—(4—methylfcnyl)— 1 -(4 methylsulfonylfenyl)-l H-pyrazol.

[44] 1-(4-am inosul fonyl feny l)-4,5-dihydro-5-( 3.4-d i methyl feny l)-3-trifluormethyl-l H-pyrazol, [45] 1 (4-aniinosulfony]feiiylM,5-dihydro-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl) 3 trifluormethyl—

20 1 H-pyrazol.

[46] 1 -(4-aniinosulfonyIfenyl)—4,5-dihydro-5-(3-fluor 4 methoxyfenyl)-3-trifluormethyl1H pyrazol, [47] l-(4-aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-

1 H-pyrazol,

25 [48] 1 —(4—aminosulfonylfenyl)—4.5 -dihydro-5-(2,4-diniethoxyfenyl) -3—trifluormethyl— I Hpyrazol, [49] l-(4-aminosulfonylfcnyl)-4,5-dihydro-5-(4-fluor-2--methoxyfenyl)-3-trifluormcthyl-

I H-pyrazol.

[50] 1 -(4-a m i nosu 1 fonyl feny 1)—3—d i fluormethyl -4,5 d i hydro- 5-(2,4-dimethy I fenyl) I H-pyra-

30 zol.

[51] I -(4-am inosul fony Ifenyl) 4.5--dihydro—5—(2,3.4—trifluorfenyl)—3—trifluormethyl— I H-pyrazol, [52] 1 -(4-aminosuIfonyIfenyl)-5-(2-chlor-4 fluorfenyl)—4.5—dihydro—3—trifluormethyl— 11Ipyrazol,

35 [53] l-(4-aminosulfony Ifenyl) 4,5-dihydro-5-(2-fluor—I—trifluormethyHenyI)—3—trifluormethyl- 1H pyrazol, [54] l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-[2.4-(bistrifliiormethvl)fenvl]-4,5-dihydro 3 trifluormethyl— I H-pyrazol, [55] l-(4 am i nos u I fonyl feny I )-4,5-d i hydro-5-(2-methy 1-3-fluor fenyl) 3—trifluormethyl—I Ητα pyrazol, [56] 1-(4-am inosul fonyl fenyl)—1.5—dihydro—5—(2 -methyM-methoxyfenyl)-3-tri fluormethyl 1 H-pyrazol.

[57] I -(4-aminosu I fony I feny 1)—5—(2.4—d i fluor feny I ]—3—d i fluormethyl- 4.5 -dihydro— 11I-pyrazol, [58] 1-(4-am inosul fonyl fenyl )-4,5-dihydro-5-(4 fluor—2—tr i fluor methy Ifenyl) 3 trifluor-

45 methy 1-111-pyrazol, [59] 1 —(2,4—difluorfenyl)—4.5 dihydro-5-(4-methvlsulfonylfenyl)-3-trifhiormetlivl- IH pyrazol, [60 ] 1 —(4—aininosulťonylfeny I)—5—(2—chlorfenyl )-^4,5-dihydro—3—trilluorniethyl—111-pyrazol,

-30I / (61 ] 1 -(4-ani inosulfonylfeny I)- 5-(4- chlor- 2-fluorfčnvl)--k5- dihydro- 3-trifluormcthy I- 1Hpy razol.

[62] 1-(4-aminosulfony lfenyl)-4-5-dihydro-5-(4-fluor-2-tnethyl feny I )-3-trifluomiethy 1-1Hpyrazol, [63] l-(4-aminosulfbny liony 1)-4,5-dihydro 5 (2 fluor—4—methyIfenyl)—3—trifluornicthyI—IHpvrazol, [64] 1 (4 -acetylaminosulfonyIfenyl)—5—<2.4—difluorfcny 1)-4,5 —dihydro-3-trifluormethyl— 1 Hpy razol, [65] 1 -(4-chlorfenyl)-4.5-dihydro-5-(4 methy Isulfonyl feny l)-3-trifluormethy 1-1 H-pyrazol, [66] 4.5-dihydro-]-fenyl-5-(4-mcthylsulfonyIfenyl) 3 trifluormethyl— 11 l-pyrazol, [67] 4,5 -dihydro-] —(2—fluorfeny1)-5-(4-methy Isulfonylfenyl)- 3 trifluormethyl-ΙΗ-pyrazol.

[68] l-(4-chlor-2-methyl feny l)-4,5-dihydro-5-(4-methy Isulfonyl feny l)-3-tr i íluonnethyl 1H pyrazol.

[69] 4.5—dihydro—I —(3—Huorfenyl)—5—(4—mcthylsulfonyIfenyl) 3—trifluormethyl— 111-pyrazol, [70] 4.5—dihydro— 1 —(3—methylfenyl)—5—(4—mcthylsulfonylfeny 1)-3—trifluormethyl—1H—pyrazol.

[71] 4.5—dihydro 1 (2.4- dimethyIfenyl)—5—(4—methyIsulfonylfeny 1)—3—trifluormethyl— 1 H-pyrazol.

[72] l —(2—chlorfenyl)—4.5—dihydro—5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trifluormethy-1-1 H-pyrazol, [73] 4,5—dihydro—1 —(2—methylfenyl)—5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trífiiiormethyl—11 l-pyrazol, [74] 1 -(2.4—dichlorfenyl)—4,5—dihydro—5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trifluormethyl—1 1 l-pyrazol, [75] (+)-l-(4-am i nosu liony Ifenyl) 5 <2,4-difluorfenyl)-^4,5—dihydro—3—trifluormcthy I— IHpyrazol.

[76] (-)-1 (4 aniinosulfonylfeny 1)-5-(2,4—difluorfenyl)—4,5—dihydro-3 trifluormethyl-1 lípy razol, [77] (+) 4.5—dihydro—1 —(4—fluorfenyl)—5—(4—methyIsulfonylfenyl)—3—trifluormethyl— l II-pyrazol.

[78] <—)—4.5—dihydro— l —(4—fluorfenyI)—5 (4 methyIsulfonylfenyI)—3—trifluomicthyl-1 H- pyrazol, [79] 4.5-dihydro-5 (4 methylsulfonylfenyl)—l —(2—trifluormethyllényI)-1 H-pyrazol a jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku I uvedený význam, vyznačující se t i m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená R| atom vodíku, methylovou, fluormethylovou, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo karboxyskupinu. a R?. R> R₄ a mají význam uvedený v nároku 1. s fenyIhydrazínem obecného vzorce lil ve formě zásady nebo soli

,nh₂ NH V R7^ r ( III) 1 R6 kde R_b. R₇, a FG mají význam uvedený v nároku 1.

4. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená R|

5 alkylkarboxylátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R₂, R> R._t, 1%. R₍₎. R₇ a R_h mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se t í m . že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R[ znamená karboxyskupinu COOH a R₂. 1U. R₄, Rs, R₆, R₇ a R_s mají v nároku 1 uvedený význam, sc vhodným reakčním činidlem k vytvoření chloridu kyseliny, jako je například thionylchlorid nebo oxalylchlorid, a provede se esterifikace s alifatickým alkoholem s 1 až 4 atoio my uhlíku v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo se nechá přímo reagovat karboxylové kyselina s odpovídajícím nasyceným bezvodým alkoholem nasyceným plynným chlorovodíkem.

5. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde znamená R| 15 karboxamidoskupinu a Rj, R₃, R₄, R^. R₆, R- a R_s mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 1. kde R, znamená skupinu karboxyskupinu COOH a R₂. R.. R₄. Rs, R_b, R? a R_s mají v nároku 1 uvedený význam, sc vhodným reakčním činidlem k vytvoření odpovídajícího chloridu kyseliny například thionylchloridu nebo oxaiylchloridu a produkt se nechá reagovat s amoniakem.

6. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená R, kyanoskupinu a R> R., R₄, Rs. R_f„ R₇ a R« mají v nároku I uvedený význam, vyznačující se tím, žc se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I. kde R] znamená karboxamidoskupinu a R₂, 1U- R₄, Rs. Ró, R₇ a mají v nároku 1 uvedený význam, se vhodným reakčním

25 činidlem, například s komplexem dimetliylfonnarnid-thionylchlorid nebo s mcthansulfonylchloridem.

7. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde R_t, R₂. R?„ R_t, Rs, Rň. R? a mají v nároku 1 uvedený význam a 1U znamená acetylaminosulfonylovou skupinu

30 nebo R^. R₂, R₅. R.₍. R₍„ R₇ a R_K mají v nároku I uvedený význam a Rs znamená acetylaminosulfonylovou skupinu, v y z n a č u j í c í se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 1. kde R_h R₂, ÍU. R₄, Rs, IV R₇ a Ks mají v nároku 1 uvedený význam a R_ó znamená aminosulfonylovou skupinu nebo R_h R_?, IV R₄. R₆. R₇ a R_x mají v nároku 1 uvedený význam a Rs znamená aminosulfonylovou skupinu, se vhodným reakčním činidlem, například s acctylchlori35 dem nebo s acetanhydridem.

8. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce i, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, enantiomerně čistého, vyznačující se t í m , že se štěpí racemická směs sloučeniny obecného vzorce I chromatografícky schirální stacionární fází jo nebo vytvářením soli s enantiomerně čistou kyselinou.

9. Způsob přípravy fyziologicky přijatelné soli derivátu pyrazolinu podle nároku I obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, enantiomerně čistého, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají

45 v nároku 1 uvedený význam, nechá reagovat s anorganickou nebo s organickou kyselinou v přítomnosti vhodného rozpouštědla.

r / / au a

10. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , žc se obsahuje alespoň jeden derivát pyrazolinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný excipicnt.

11. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro ošetřování zánětu a pro ošetřování poruch spojených se záněty a procesů zprostředkovaných cyklooxygenázou-2 nebo procesů ovlivnitelných inhibici cyklooxygenázy-2 v případě savců, včetně lidí.

12. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 10 pro výrobu léčiv pro ošetřování savců, včetně lidí.

13. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 10 pro výrobu léčiv pro ošetřování poruch spojených se záněty savců, včetně lidí.

14. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 12 pro výrobu léčiv pro ošetřování artritis savců, včetně lidí.

15. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 12 pro výrobu léčiv pro ošetřování bolesti savců, včetně lidí.

16. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 12 pro výrobu léčiv pro ošetřování horečky savců, včetně lidí.