CZ298391B6 - Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298391B6 CZ298391B6 CZ20004418A CZ20004418A CZ298391B6 CZ 298391 B6 CZ298391 B6 CZ 298391B6 CZ 20004418 A CZ20004418 A CZ 20004418A CZ 20004418 A CZ20004418 A CZ 20004418A CZ 298391 B6 CZ298391 B6 CZ 298391B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrazole
- trifluoromethyl
- methyl
- aminosulfonylphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- -1 trifluoromethoxy, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims abstract 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFHHSMJIOSROMS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C#N)C1 HFHHSMJIOSROMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 2
- NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLGLLZAAZOGDEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1N=C(C(F)(F)F)CC1 LLGLLZAAZOGDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYTGCYYFONATBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 WYTGCYYFONATBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSHVCHZVLHORQM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N=C(C(F)(F)F)C1 HSHVCHZVLHORQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWAUQQYFPQVQSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(CC(=N2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 SWAUQQYFPQVQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBRFWCGJQZUHBW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 JBRFWCGJQZUHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXANXCBCSPZANW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 DXANXCBCSPZANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQMJBDAPQSEBHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 BQMJBDAPQSEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JGJAPXOXMKQZFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 JGJAPXOXMKQZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGTRCKXLJLADDX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C1C1=CC=C(F)C=C1 WGTRCKXLJLADDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACXXZWIJKRQJLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(N)=O)C1 ACXXZWIJKRQJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- LQUHHIYASKFFMJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=[C]NN=1 LQUHHIYASKFFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWPZGFZPOQCGAA-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(O)=O)=N1 ZWPZGFZPOQCGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUVOXVYSEDDJEI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-(difluoromethyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]phenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)N1N=C(CC1C1=C(C=C(C=C1)C)C)C(F)F WUVOXVYSEDDJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTYPWKRHGVKCAN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,3-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 VTYPWKRHGVKCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLSINBTZGDBROZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 SLSINBTZGDBROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUKIEVBHHBTNDY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 FUKIEVBHHBTNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INCZYKUDDWCUDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-dimethylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 INCZYKUDDWCUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEEZUXWJFQKHJH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 SEEZUXWJFQKHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGRJCTLVHASBJO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 DGRJCTLVHASBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEVHKLLTWKFJOF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 NEVHKLLTWKFJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQKGKXATGINIDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 MQKGKXATGINIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFLCCCUNVGNSHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 XFLCCCUNVGNSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- NYHPBHAHZFULOT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NYHPBHAHZFULOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical group C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- NCTYCSBNIWUFGY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 NCTYCSBNIWUFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 4
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVCTFMCUFOIGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N=C(C(F)(F)F)C=C1 AFVCTFMCUFOIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IEXOOGJMYBRHKP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hypochlorous acid Chemical compound ClO.NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IEXOOGJMYBRHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- ZZMJXWXXMAAPLI-CQSZACIVSA-N C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1[C@@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1[C@@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- XYLMUPLGERFSHI-UHFFFAOYSA-N alpha-Methylstyrene Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC=C1 XYLMUPLGERFSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AFQXILVHSUYOPK-VOTSOKGWSA-N (e)-1,1,1-trifluoro-4-(4-methylphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C=C1 AFQXILVHSUYOPK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XVYPGWRKUWGZKL-VQHVLOKHSA-N (e)-1,1,1-trifluoro-4-(4-methylphenyl)pent-3-en-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)\C=C(/C)C1=CC=C(C)C=C1 XVYPGWRKUWGZKL-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- ADEYYFREIBSWFP-VOTSOKGWSA-N (e)-1,1,1-trifluoro-4-phenylbut-3-en-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ADEYYFREIBSWFP-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKALSJSKAHGTL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-phenylethanimidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=NC1=CC=CC=C1 UKKALSJSKAHGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBQRYJKBSPTKG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C(O)=O)C1 SJBQRYJKBSPTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACZNKGYISHAOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(O)=O)C1 YACZNKGYISHAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBPADFMZMLBBD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole Chemical compound CS(=O)(=O)c1ccc(cc1)-c1cc([nH]n1)C(F)(F)F USBPADFMZMLBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOCDZDDDUCWJFM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=CC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1 QOCDZDDDUCWJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YXWUNVKPNNVSOO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YXWUNVKPNNVSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- XXRZOUNNRDWRDK-UHFFFAOYSA-N NNC(C=C1)=CC=C1S(N)(=O)=O.O.Cl Chemical compound NNC(C=C1)=CC=C1S(N)(=O)=O.O.Cl XXRZOUNNRDWRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 101000942305 Zea mays Cytokinin dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- TZUYFNORLRBWLP-UHFFFAOYSA-N ethanimidoyl chloride Chemical compound CC(Cl)=N TZUYFNORLRBWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- IFWQNANGFZLMEW-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;(4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound ClO.CC1=CC=C(NN)C=C1 IFWQNANGFZLMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- BRWZPVRDOUWXKE-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;trifluoroborane Chemical compound CSC.FB(F)F BRWZPVRDOUWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012982 picot Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Derivát pyrazolinu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.1.n. atom H, methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, COOH, C.sub.1-4.n.alkylkarboxylát, karboxamid nebo CN, R.sub.2.n. atom H nebo methyl, R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.7.n. a R.sub.8.n. které jsou stejné nebo ruzné, atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, R.sub.5 .n.a R.sub.6.n. jeden z techto symbolu atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl, methoxy nebo trifluormethoxy a druhý ze symbolu R.sub.5.n. a R.sub.6.n. methylsulfonyl, aminosulhonyl nebo acetoaminosulfonyl, za podmínky, že v prípade, kdy znamená R.sub.1.n. methyl znamená R.sub.2 .n.atom H nebo methyl, R.sub.3 .n.a R.sub.8.n. které jsou stejné nebo ruzné, atom H, Cl, F, methyl nebo trifluormethyl, R.sub.4.n. atom H nebo F, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, R.sub.5.n. atom F, skupinu trifluormethyl, trifluormethoxy, methylsulfonylovou nebo aminosulfonyl, R.sub.6.n. atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, methylsulfonyl nebo aminosulfonyl, a za podmínky, že jeden ze symbolu R.sub.5.n. a R.sub.6.n. znamená methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou a R.sub.7.n. atom H, Cl, F, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, a jeho fyziologicky prijatelné soli jsou vhodné pro výrobu léciv pro ošetrování zánetu a pro ošetrování poruch spojených se zánety a procesu zprostredkovávaných cyklooxygenázou-2 nebo procesu ovlivnitelných inhibicí cyklooxygenázy-2 v prípade savcu, vcetne lidí.
Description
Derivát pyrazolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje cz, 29»3νι 130
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátu pyrazolinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v humánní a nebo ve veterinární terapii a farmakologických prostředků, které je obsahuji.
io
(I)
Nových sloučenin podle vynálezu je možno použít ve farmaceutickém průmyslu jako meziproduktů a k přípravě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé drogy (NSAIDS) jsou tradičně považovány za protizánčtlivá, antipyretická a analgetická činidla pro symptomatické zmirňování zánětů, horečky a mírné až střední bolesti. Hlavními indikacemi pro tyto drogy jsou ostcoartritis, rcumatoidní artritis a jiná záněllivá 20 onemocnění pohybového ústrojí, stejně jako léčení zánětů spojených s malým poraněním a jeho analgctika pro široké použití. NSAIDS jsou v podstatě inhibitory akutní zánětlivé odezvy, avšak u revmatických poruch mají malý účinek na degenerativní změny tkání.
Objev hlavního mechanizmu působení NSA1D inhibicí cyklooxygenázy (COX) [J. R. Vane, 25 Nátuře 231, str. 232, 1971] přispěl k uspokojivému vysvětlení jejich terapeutických účinků a objasnil význam, který mají některé prostaglandiny jako zprostředkovače vzánětlivém onemocnění [R. J. Flowcr, J. R. Vane, Biochem. Pharm. 23, str. 1439, 1974; J, R, Vane, R. M. Botting, Postgrad. Med. J. 66 (suppl 4) S2 1990]. Gastrická toxicita klasických NSAID i jejich příznivé účinky jsou způsobeny potlačením syntézy prostaglandinu inhibicí enzymu COX. 3(i Ačkoli se sledovaly různé strategie (enterální povlak k zabránění adsorpce v žaludku, parcntcrální podávání, a pro-drogová formulace) ke snížení gastrointestinálních poranění vyvolaných NSAIDS, nedoznala žádná z těchto modifikací významný dopad na vyvolání vážných škodlivých reakcí jako je perforace a krvácení.
Objev indukované prostaglandinové syntetázy, nazvané cyklooxygcnáza-2 (COX-2), odlišné od konstitutivního enzymu, běžně označovaného jako cyklooxygenáza-1 (COX-I) |J. Sirois,
J. R. Richards, J. Biol. Chcm. 267, str. 6382, 1992] obnovil zájem o vývoj nových protizánětlivých drog. Identifikace izoformní COX-2 vedla k domněnce, žc by mohla být zodpovědná za produkci prostaglandinu v místech, kde se zánět vyskytuje. Jako výsledek, by selektivní inhibiee 40 tohoto enzymu snižovala zánět bez vytváření vedlejších účinků žaludeční a ledvinové toxicity.
Izoenzym COX 1 je v podstatě vytlačován ve většině tkání funkcí syntetizování prostaglandinu, ktefy reguluje normální buněčnou aktivitu. Na druhé straně není isoenzym COX-2 normálně přítomen v buňkách, ale v chronickém zánětu hladiny proteinu COX-2 vzrůstají souběžně s nadprodukcí prostaglandinu [J. R. Vane, R. M. Botting, Inflamm. Rcs. 44, str. 1. 1995], Proto 45 má selektivní inhibitor COX-2 stejné protizánětlivé. antipyretické a analgetické vlastnosti jako obvyklé nesteroidní protizánětlivé činidlo a zabraňuje také dčložním stahům, vyvolaným hormo
CZ 29»jyi B6 ny. a vykazuje potenciální protirakovinové účinky a příznivé účinky v prevenci a rozvinutí Alzheimerovy nemoci. Na druhé straně snižuje selektivní inhibitor COX-2 potenciální gastrointestinální toxicitu, snižuje potenciální ledvinové vedlejší účinky a snižuje účinky doby krvácení.
Trojrozměrná struktura COX-I byla určena rentgenovou difrakcí [D. Picot. P. J. Lalli. R. M. Garavito, Nátuře 367. str. 243. 1994]. Tři ze šroubovic struktury ze vstupu do cyklooxygenázového kanálu a jeho začlenění do membrány umožňuje arašídové kyselině napadnout aktivní místo zevnitř dvojité vrstvy. Aktivním místem cyklooxygenázy je velký hydrofobní kanál a vyslovuje se domněnka, že NSAIDS inhibuje COX-I vylučováním arašídové kyseliny z horní části kanálu, ίο V poslední době [R. S. Service, Science 273, str. 1660, 1996] byla popsána trojrozměrná struktura COX-2. což umožňuje porovnat podobnosti a rozdílnosti mezi dvěma isotvary a tak studovat nové drogy, které selektivně inhibují COX-2. Struktury COX-1 a COX-2 ukazují, že místa, vc kterých sc zánčtlivá činidla vážou na enzymy, jsou velmi podobná, je však rozdíl v nejméně jedné významné kyselině. Objemný izoleucin. přítomný v aktivním místě COX-1, je nahrazen i? valinem v COX-2. Izoleucin blokuje laterální kavitu, která je oddělena od zásadní vazby obou isoenzymů. Blokovaná kavita COX-I nepřekáží vazbě klasické NSAIDS, avšak inhibitor, který potřebuje zvláštní podpůrné místo, poskytované laterální kavitou, se bude vázat snadněji na COX-2 než na COX-1. Výsledkem je, žc modelem pro novou generaci protizánětlivých činidel je model, vc kterém inhibitory cyklooxygenázy mají velkou přednost pro laterální kavitu COX-2.
V chemické literatuře byly pospány deriváty nitrogeno váných pěticlenných heterocyklických aromátů s inhibiční aktivitou vůči COX-2. Jakožto tyto azolové deriváty se uvádějí pyrroly, [W. W. Wilkerson a kok. J. Med. Chem. 37, str. 988, 1994; W. W. Wilkerson a kol., J. Med. Chem. 38, str. 3895 1995; I. K. Khanna a kol., J. Med. Chem. 40, str. 1619, 1997], pyrazoly 25 [T. D. Penning a kok, J. Med. Chem. 40, str. 1347, 1997; K. Tsuji a kol.. Chem. Pharm. Bull. 45, str. 987, 1997; K. Tsuji a kol., Chem. Pharm. Bull. 45, str. 1475, 1997] nebo imidazoly [Khanna a kol., J. Med. Chem. 40. str. 1634. 1997],
Nyní se zjistilo, že nové sloučeniny odvozené zpyrazolinů obecného vzorce I vykazují zajímavé 30 biologické vlastnosti a jsou proto obzvláště užitečné pro použití v humánní a/nebo ve veterinární terapii. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako činidla s protizáněllivou působností a pro ošetřování nemoci, vc kterých má cyklooxygenáza-2 svou úlohu, přičemž nemají žaludeční a ledvinovou toxicitu klasických NSAIDS.
Vynález se týká nových pyrazolinň, které inhibují enzym cyklooxygenázy-2 při použití v humánní a vc veterinární medicíně jako protizánětlivých činidel a v případě jiných nemocí, ve kterých má význam cyklooxygcnáza-2. a které mají nízkou nebo žádnou toxicitu vůči žaludku a ledvinám. Tyto protizánětlivé sloučeniny mají proto lepší bezpečnostní profil. Tylo nové sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty delta-pyrazolinů, známých též jako 4,5—dihydro—1 H-pyrazoly.
Jsou to tedy nearomatické nitrogenováné heterocyklické sloučeniny. Proto pyrazolinovc kruhy nejsou rovinné na rozdíl od dříve popsaných azolů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát pyrazolinu obecného vzorce 1
cz. 29839 i ho kde znamená
Ri atom vodíku, skupinu methylovou, fluormct hýlovou. difluormethy lovou, trifluormethylovou, karboxyskupinu, skupinu alkylkarboxy tátovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu, karboxamidovou nebo kyanoskupinu,
R; atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rj, Rq, R? a R8 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou nebo methoxyskupinu,
R? a R6 jeden z těchto symbolu atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou. methoxyskupinu nebo trifluormethoxyskiipinu a druhý ze symbolů R5 a R, skupinu methyIsulfonylovou, aminosulfonylovou nebo acetoaminosulfonylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená Rj methylovou skupinu znamená
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R; a Rs které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethylovou,
Rq atom vodíku nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethylovou nebo methoxyskupinu,
Rs atom fluoru, skupinu trifluormethylovou, trifluonncthoxyskupinu, skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou,
1< atom vodíku, chloru, nebo fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu. trifluonncthoxyskupinu, skupinu melhylsiilfoiiylovou nebo aminosulfonylovou a za podmínky, že jeden ze symbolů R> a R(, znamená skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou a
R- atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu a jeho fyziologicky při jatelné soli.
Nove sloučeniny obecného vzorce 1 mají nesymetrický atom uhlíku a tak se mohou připravovat enantiomerně čisté nebo jako racemáty. Racemáty obecného vzorce 1 se mohou štěpit na své optické izomery běžnými způsoby, jako je například separace chirální stacionární fázovou chromatografií, nebo frakcionovanou krystalizací svých diaslereoizomerních solí, které se mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce 1 s enantiomerně čistými kyselinami. Podobně sc mohou také získat enantioselektivní syntézou za použití enantiomerně čistých cliírálnich prekurzorů.
Vynález sc týká také fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce 1, zejména se týká adičních solí s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová a dusičná a s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, maleinová, filmařova, vinná, nebo jejich deriváty, kyseliny p toluensulfonové, methansul foliové a kafrsulfonové.
Nových derivátů obecného vzorce 1 je možno použít pro savce, včetně lidí, jako protizánětlivých činidel k léčení zánětů a k léčení jiných poruch spojených se záněty, jako analgetik k léčení bolesti a migrény a jako antipyretik při léčení horečky. Například může být derivátů podle obec
v.z. ivoavi no ného vzorce I použito k léčení artritis. včetně i když omezeně k léčení rcumatoidní artritis, spondyloartropatií. dnové artritis. systemického sžíravého vředu, zarudnutí kůže, osteoartritis a artritis mladistvých. Nových derivátů obecného vzorce 1 jc možno použít k léčení astma, bronchítis. menstruačních poruch, zánětu šlachy, buruitidy a různých stavů ovlivňujících pokožku jako jc lupénka, ekzém, spáleniny a zánět kůže. Nových derivátů obecného vzorce 1 je možno použít také k léčení poruch zažívacího traktu, jako je syndrom zánětu střev. Crohnova nemoc, zánět žaludku, syndrom podráždění tlustého střeva nebo vředovitý zánět tlustého střeva.
Nové deriváty obecného vzorce I se připravují podle vynálezu dále popsanými způsoby:
Způsob Λ
Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) /
kde znamená R, atom vodíku, methylovou, fluormethylovou, difluormethýlovou nebo trifluormcthylovou skupinu a karboxyskupinu a R2. R2. R.( a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, s fenylhydrazinem obecného vzorce lil vc formě zásady nebo soli
kde Rť). R7, a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce 1.
Reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například alkoholů, jako je methanol nebo ethanol, etherů jako je dioxan. tetrahydrofuran nebo jejich směsi nebo v přítomnosti jiných rozpouštědel. Reakce se provádí v kyselém prostředí, které může být organické, například v kyselině octové, nebo anorganické, například v kyselině chlorovodíkové nebo ve směsi takových kyselin, nebo v zásaditém prostředí, jako je například piperidin, piperaziu. hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný, nebo ve směsi takových zásad. Kyselé nebo zásadité prostředí může působit samo jako rozpouštědlo. Nej vhodnější jsou teploty místnosti až teploty zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je několik hodin až několik dní.
Způsob B
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R, alkylkarboxylátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2. R21. Rl1. R^, Ro, K7 a Rs mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I. kde R] znamená
-4C/. 298391 Fsó karboxyskupinu (COOH) a R2, R>. Rj. Rs. IC. R·, a RK mají shora uvedeny význam, se vhodným reakčním činidlem k vytvoření chloridu kyseliny, jako jc thionyIchlorid nebo oxalylchlorid. a provede sc csterifikace s alifatickým alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo se nechá přímo reagovat karboxylová kyselina 5 s odpovídajícím bezvodým alkoholem nasyceným plynným chlorovodíkem. Reakce se provádí v reakčním činidlem, které je současně rozpouštědlem nebo v jiných vhodných rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky například dichlormethan. chloroform nebo tetrachlormethan. ethery například dioxan, tetrahydrofuran. ethylether nebo dimethoxy ethan. Nej vhodnější reakční teploty jsou 0 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je deset minut až io 24 hodin.
Způsob C
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ri karboxamidovou skupinu a R-. R?. Rt. R>. Re 1< a Rs mají shora uvedený význam spočívá podle vynálezu vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I. kde R| znamená karboxyskupinu (COOH) a R2. Ri. Rj. R?, Ró, R? a R> mají shora uvedený význam s vhodným reakčním činidlem k vytvoření odpovídajícího chloridu kyseliny například thionylchloridu nebo oxalylchloridu a pak se produkt nechá reagovat 20 s amoniakem, který může být vc formě vodného roztoku nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla se příkladně uvádějí ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, ethylether nebo dimethoxyethan. Nej výhodnější teploty jsou 0 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je 1 až 24 hodin.
Způsob O
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ri kyanoskupinu a R,. R3, R4, R5, R.. R? a Rg mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom. že se nechá reagovat slouče30 nina obecného vzorce 1, kde Rj znamená karboxamidovou skupinu a R2. R> R.b R>, R( . R; a Rji mají shora uvedený význam, se vhodným reakčním činidlem, například s komplexem dimethylforrnam i d-th i ony Ichlorid nebo s methanosulfonylchloridem. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo pyridin. Nej vhodnější teplota je 0 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je patnáct minut až 24 hodin.
Způsob E
Sloučeniny obecného vzorce II. které jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorio ce I, jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat různými známými způsoby, které se příkladně uvádějí:
Způsob E-l
Příprava sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R; inonofluormethylovou, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, R2 atom vodíku a R,, R.t a IC mají význam uvedený u obecného vzorce 1, se provádí reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV
CIV)
CZ 2o39i r>ó kde R,, R4 a Rs mají význam uvedeny u obecného vzorce I, s N-fenyl(mono-, di- nebo trifluor)acetimidoylchloridem v přítomnosti dialkylfosfonátu, jako je diethylmethylfosfonát. a silné organické zásady, jako je lithiumdiizopropylamid (LDA), nebo Wittigovou reakcí s mono-, di- nebo trifluoracetylentrifenylfosforanem a se zásadou, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, s Reakce sc provádí ve vhodném rozpouštědle například ve chlorovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, chloroform nebo benzen nebo v etherech, jako je tetrahydrofuran, ethylcthcr. dimethoxyethan nebo dioxan. Nej vhodnější teplota je -70 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční doba je 15 minut až 20 hodin.
io
Způsob E-2
Příprava sloučenin obecného vzorce II, kde znamená R| methylovou nebo trifluomicthy lovou skupinu. R? methylovou skupinu a K3. R4 a Rs mají význam uvedený u obecného vzorce I, se i? provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce V
kde znamená Rj methylovou skupinu a R4, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorec I, sanhydridem monofluoroctové, difluoroclové nebo trifluoroctové kyseliny v přítomnosti komplexu dimethyIsulfíd-fluorid boritý. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou 20 například halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform nebo tet rach lormethan nebo ethery, jako jc dioxan. tetrahydrofuran, ethylether a dimethoxyethan. Nejvýhodnější teplota je -70 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a reakční reakce je 20 minul až. 20 hodin.
2? Způsob E-3
Příprava sloučenin obecného vzorce 11. kde znamená R, methylovou nebo trifluormet hýlovou skupinu, R? atom vodíku a R;. R4 a R? mají význam uvedený u obecného vzorce 1. se provádí různými způsoby, například Claisen-Schmidtovu reakcí bcnzaldehydu obecného vzorce IV 30 a acetonu nebo 1,1.1 -trifluoracctonu v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, jakoje hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo kyseliny octové a piperidinu; Wittig-Hornerovou reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV a 2-oxo-alkyl fosfonát u v přítomnosti vodného roztoku zásady, jako například roztoku uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného; reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV s a,cx-bis(trimcthylsilyl)-terc-“butylketiniinem 35 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například bromid zinečnatý nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
-6la 293391 oó kde R2, R; a R? mají význam uvedený u obecného vzorce I. s trimethylaluminicm v přítomnosti chloridu hlinitého. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, jako je methanol nebo ethanol. halogenovaný uhlovodík, jako je tetrachlormethan, chloroform, dichlormethan. nebo ether, jako je tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxan, dimethoxy ethan, voda a jejich směs. Reakční teplota muže být -60 °C až teplota zpětného toku rozpouštědla a doba reakce muže být dvě hodiny až několik dní.
Způsob F—4
Příprava sloučenin obecného vzorce 11, kde znamená R] a R? atom vodíku a R„ R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I. se provádí následujícími vhodnými způsoby, například Wittig-Homcrovu reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV a redukcí nenasyceného α,β-esteru hydridem kovu, jako jc diizobutylaluminiumhydrid (Dibal); reakcí benzaldehydu obecného vzorce IV a α.α· bis(trimethylsilyí)-terč-butylacetaldiminu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je bromid zinečnatý nebo kondenzací benzaldehydu obecného vzorce IV s acetaldehydem v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Způsob F
Příprava sloučenin obecného vzorce 1, kde R,. R2. R;. R.b R? a Rs mají shora uvedený význam a kde znamená jeden ze symbolů Rs a R(, atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu. druhý ze symbolů R5 a R6 acctylaminosulfonylovou skupinu, se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj, R2, R;, R4, R? a Rs mají shora uvedený význam a kde znamená jeden ze symbolů Rs a R6 atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu druhý ze symbolů Rs a R(, acety lam i nosu liony lovou skupinu, sc vhodnými reakčními činidly jako jsou například acety lchlorid nebo acetanhydrid. Reakce se provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethy I formám id nebo pyridin. Nej vhodnější teplota je 0 °C až teplota zpětného toku a reakční doba je 15 minut až 14 hodin.
Vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelné excipienty a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl. Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení zánětů a/nebo k léčení jiných poruch spojených se záněty. Následující příklady objasňují přípravu nových sloučenin podle vynálezu, Je také uvedeno několik typických forem použití pro různé oblasti aplikace včetně farmaceutických předpisů pro výrobu farmaceutických prostředků podle vynálezu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1 v tabulkách)
-<4-AminosulfonylfenylM,5-dihydro-5- (4—methylfenyl)—3—trifluormethyl— H I-pyrazol
-7CZ B6
Příprava (E)-1.1.1-tr i fluoM-(4-ni ethyl fenyl) 3 bulen-2-onu (způsob E-l)
Do baňky naplněné inertním plynem se zavede 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a banka se ochladí na teplotu -70 GC. Přidá sc roztok 2M LDA v systému tetrahydrofuran-hexan (5 ml, 10 mmol) a dicthylmclhylíbsfonát (0.75 ml. 5 mmol) rozpuštěný v 5 ml tetrahydrofuranu a baňka se protřepává 30 minut. Nato sc přikape fenyItrifluoracetimidoyIchlorid (1,04 g, 5 mmol) (připravený způsobem, který' popsal Tamura, K. Mizukami H. a kol.. J. Org. Chem. 58, str. 32 až 35, 1993) za stálého protřepávání po dobu jedné hodiny za stejných podmínek. Přidá se P-tolualdehyd (0,6 g, 5 mmol). chladicí lázeň se odstaví a baňka se ponechá za protřepávání 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové za protřepávání po dobu dalších 4 hodin. Tctrahydrofuran se odstraní na rotační odparce, směs se extrahuje ethyletherem (3x20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného až do dosažení hodnoty pi 1-6 Směs sc vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získaný surový olej sc čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu pod tlakem (jako eluční činidlo se používá systém ethylacetát-petrolether 1:9), Čímž sc získá (E)-l,1,1-trifluor 4 (4-methylfenyl)-3-buten-2-on (0,8 g. výtěžek 75 % teorie) v podobě čirého oleje.
IR (film,cm '): 1715, 1601. 1201, 1183, 1145. 1056,811.703 'H-NMR (CDCIi): δ 2,4 (s. 3H). 6,97 (d. .1= 18 Hz. IH). 7.25 (d. J- 9 Hz, 2H). 7,54 (d, J = 9 Hz, 211), 7,95 (d ,J = 18 Hz, IH).
Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (petrolether): Rf - 0,16
Příprava I {4-aminosulfonyl)fenyM,5-dihydro 5 -(4-methylfenyl-3-trifluormethyl-l H-pyrazolu (způsob A)
Roztok4-(aminosulfonyl)fenylhydrazmchlorhydrátu (0,82 g, 3.69 mmol) a (E)-l,l.l-trifluor-4(4-methylfenyl)-3-buten-2-onu (0.79 g, 3,69 mmol) v 15 ml octové kyseliny se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin v prostředí dusíku. Roztok se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok sc promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu vc vakuu, Takto získaný surový produkt sc nechá vy kry stal o vat ze systému cthanol· petrolether, čímž se získá 1 -(4 •aminosulfonyl)fenyM,5-dihydro-5-(4methylfenyl-3-trifluormcthyl-l H-pyrazol (0,65 g. výtěžek: 45 % teorie) o teplotě tání 140 až 143 °C.
[R(KBr, cm l): 3356, 3268, 1594. 1326, 1170, 1139, 1 120. 1097
H NMR (CDCL): δ 2.34 (s, 311). 2,99 - 3,06 (dd. J - 6,9 gama 14 Hz, IH), 3,66- 3,73 (dd, J = 12,6 a 14 Hz, IH), 4.69 (široké s, 2H), 5.38 5.45(dd. J - 6,9 a 12,6 Hz. IH),
7,04-7.11 (2d. .1 8. 1 gama 9. 3 Hz, 4H). 7.17(d. J = 8, I Hz, 2H), 7,70 (d. J = 9.3 Hz. 211).
,;C-NMR (CDCh): 20.9. 41,2, 64,5. 113.4, 120.5 (q. J = 268 Hz). 125.3. 127.6, 130.1, 133.2,
136.7, 138,3. 138,8 (q, J - 38 Hz), 146.0.
TLC (ethylacetát): Rf=0.89.
cl 2983^1 B6
Příklad 2 (2 v tabulkách) l-(4-Am inosu Ifonyl fenyl)—4,5—dihydro 5-fenyl)-5-methyl-3-trifluormethyI-1 H-pyrazol
Příprava (E)—1„ 1, l-triHuor-4 methyM-feny l-3-buten-2-onu (způsob E-2)
Do roztoku dinicthylsulfidu a fluoridu boritého (3,9 g, 30 mmol) v 75 ml dichlormethanu ochlazeného na teplotu -60 °C sc pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (6,3 g. 30 mmol). Směs se protřepává po dobu 10 minut a pomalu se přidá roztok a-methylstyrenu (3.54 g. 30 mmol) v 15 ml dichlormethanu při zachování teploty -60 °C. Teplota se pak nechá stoupnout na -50 °Cs 15 minutovou prodlevou, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu 0 °C a směs sc protřepává 30 minut za těchto podmínek. Přidá se 50 ml ethyletheru a 50 ml vodného 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se promyje několikrát etherem. Etherové fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří sc k suchu na rotační odparce. Takto získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu pod tlakem za cluování petrolethereni. Získá se 2,0 g (51% výtěžek) nezreagovaného výchozího a-methylstyrenu a 2,35 g (E)-1,1,1 - tri fluor-4- fenyl-3-buten—2-onu (75% výtěžek) v podobě bezbarvého oleje,
IR (film, cm '): 1709. 1596. 1204. 1142. 1072.
'H NMR (CDCIi): δ 2.71 (s. 3H). 6.8 (s. IH), 7,45 (m, 311), 7.6 (m, 2H).
Příprava l-(4-aminosullony4fenyl>—4.5—dihydro—5—fenyl—5—methyl-j -irifluorrnethyl-l 1l-pyrazolu (způsob A)
Do baňky naplněné inertním plynem se vnese (E)—1,1,1 —trifluor—4—methyl—4—(4 methylfenyl)3-buten 2 on (1.75 g, 8,2 mmol), 4-(aminosulfonyl)fenylhydrazinchlorohydrát (2 g, 9 mmol) a piperidin (0,85 g, 10 mmol), rozpustí se v ethanolu a udržuje sc po dobu 5,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, přidá sc do zbytku voda a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu pod tlakem se systémem ethylacetát/petrolether (4:6) jako elučním činidlem, čímž, sc získá 1 -(4-aminosulfonylfcnyj)-4.5 dihydro-5-fenyl-5-mcthyl -3 triΠuormethy 1-11 t-pyrazol ve formě bílé pevné látky (1,46 g. výtěžek 47%) o teplotě tání 60 až 66 °C.
IR (KBr, cm '): 3384.3266. 1593, 1498, 1327, 1151, 1099. 703.
c/. 29839 i kg lH-NMR (CDCh): δ 1,6 (s. 311): 2.8 (m. III); 3,1 (m, IH): 4,5 (šir. s. 2H): 7.2 (m,3H);
7.4- 7,55 (m,4H); 7,7(d.2H).
’ ’C-NMR (CDCh): 27.6: 54.2; 63.1; 114.6: 124.0 (q. J = 268 Hz): 125.6; 127.4; 127.8; 129.1: 131.0: 142.0 (q, J = 38 Hz); 142.6; 147.5.
šir. = široké
Příklad 3 (3 v tabulkách) —(4—Aminosu Ifony Ifenyl)—5—(2,4—difluorfcnyl )-4,5-dihydro—3—tri íliiorincthyl— 1 H-pyrazol
Příprava (K)—1,1,1—trifluor—4—(2,4—difluorofenyi)—3—bulen 2 onu (Způsob E-3)
V baňce s 2,4-difluorbcnzaldchydem (20 g. 0J4 mol) se rozpustí ledová kyselina octová (12,2 g, 0.2 mol) a piperidin (12,2 g, 0,14 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml). Roztok se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a nechá sc probublávat CF?COClh (8 g. 0,07 mol). Baňka se vyjme z chladicí lázně, teplota se zvýší na teplotu místnosti a směs se udržuje po dobu 1.5 hodin na této teplotě za trvalého protřcpávání. Opět se přidá CF3COCH3 (5 g, 0,045 mol) a směs se nechá protřcpávat po dobu dalších 1,5 hodin. Znovu se přidá 5 g a směs se nechá protřepávat po dobu dalších
1,5 hodin. Postup se opakuje až do přidání celkového množství CFTOCHi (35 g. 0.31 mol). Přidá se roztok 20% (50 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se 50 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátcm. Organická íaze se promyje vodou, 5% roztokem kyseliny sírové, vodou a směs se vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok se z lil tru je a odpaří. Výsledný surový produkt sc destiluje, získá se 18.1 g (hi)—1,1,1 —trifluoro—4—(2,4—difluorofenyI)— 3 bulen 2-onu o teplotě tání 50 až 51 °C.
IR (KBr, cm '): 1717. 1602, 1583, 1277. 1146, 1059, 706 'H-NMR(CDCI,):5 6.9(m. 2H): 7.05 (d. J = 16Hz. IH); 7,6(m. IH); 8.0 (d. J = 16 Hz. IH).
Příprava I (4 aminosulfonylfenyl)-5-(2,4-difluorfcnyl)4,5-dihydro-3—tri ÍTuoromethyi— 1Hpyrazolu (způsob A)
Na teplotě zpětného toku se udržuje 24 hodin v prostředí dusíku roztok 4-(aminosiilfonyl)fenylhydrazinchlorhydrátu (47,8 g, 0,21 mol) a (E)-l.l,14rifluor-4-(2,4-difluorofcnyl)-3-butcn-2onu (53,1 g, 95%. 0.21 mol) ve 315 ml octové kyseliny. Směs se ochladí, vlije se do vody a zfiltrujc se. Promyje se toluenem a takto získaný surový produkt se nechá vykrystalovat z izopropanolu. Získá sc 46,2 g produktu. Matečný louh z krystal izace, jednou /koncentrovaný poskytuje dalších 12,6 g produktu. Celkem se získá 58.8 g (68% výtěžek) l-(4-aminosulfonylfenyl) 5 (2.4 difluorofenyl)-4,5-dihydro-3-trifkioromcthyl-1H pyrazolu o teplotě tání 160 až 162 °C. Může následovat další postup:
- 10C/. ZV8JVI B6
V baňce s inertním plynem se rozpustí ethoxid sodný (0,53 g, 7,72 mmol) v ethanolu. Přidá se
1,1,1 —triFluor—4—(2.4—dinuorofenyl)—3—buten—2—on (připravený způsobem E-l) (0.913 g, 3.86 mmol) a 4-(am i nosu liony l)fenylhy drazí nchlorhydrát (0,87 g. 3.87 mmol) a směs se udržuje po dobu 16 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí, odpaří se k suchu, přidá se studená voda a směs se okyselí přidáním kyseliny octové a po vy srážení se pevná část odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí v etheru, zpracuje sc aktivním uhlím a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Výsledný zbytek sc nechá vy kry stalo vat ze systému ethyl ether-petrol ether (50:50) za získání 1-(4-aminosulfonylfenyI)-5-(2.4- difluorfenylM,5-dihydro-3-trifluoromethvl-1 H- pyrazolu (1,02 g. výtěžek 65%) ve formě pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C.
IR (KBr, cm '): 3315, 3232. 1617. 1593. 1506. 1326. 1179. 1099, 1067.
'H-NMR (CDCh): δ 3.0 (dd. J 6,3 a 11,4 Hz. IH); 3,80 (dd, .1 - 11.4 a 12,6 Hz. 1H); 4,79 (šir. s, 211); 5,70 (dd, J = 6,3 a 12,6 Hz. 1H); 6,8 - 6.95 (m. 211); 7,01 - 7,09 (m, 311); 7,74 (d, J - 8.7 Hz, 2H), šir. = široké
Příklad 4 (4 v tabulkách)
4.5—Dihydro— l —(4—rnethylfenyl) 5-(4-niethylsulfonylfenyl)-3-trifluormethyl-l H-pyrazol (způsob Λ)
V baňce s inertním plynem sc rozpustí (E)-1J. 1 —trifluor—4—(4—methylsulfonylfenyl)—3—buton—
2-on (připravený způsobem E-l) (l,83 g, 6,58 mmol) a 4 •methylfenylhydrazinchlorhydrát (l,04 g, 6,58 mmol) v 50 ml ethanolu. Přidá se několik kapek kyseliny chlorovodíkové a směs se udržuje 4 dny na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí a produkt se nechá vykrystalovat. Roztok sc /filtruje a produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se 4.5 dihydro-l-(4-methylfenyl)-
5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—triíluorrnethyl-l H-pyrazol (0.8 g. výtěžek 32%) ve formě pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.
IR (KBr. cm '): I5I6. I310. II48, II3I. 1060. 774
Ή NMR (CDCh): 2.2 (s. 311); 2.9 (dd, J - 7.8. 17.1 Hz. IH): 3.05 (s. 311): 3,7 (dd, .1 = 12,9.
17,1 Hz. IH); 5.45 (dd. J = 7,8. 12.9 liz. III); 6.8 (d. J - 8.4 Hz. 2H); 7 (d. J = 8.4 Hz, 211): 7.45 (d. J = 8.4 I Iz. 211); 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
Příklad 5 (39 v tabulkách)
MethyW,5-dihydro 5--(4-methylfenyl)-1 —(4—mcthylsulfonyIfenyl)—1 H-pyrazol-3-karboxylát (způsob B)
CZ ZVříJVl B6
V 5()ml tetrahydrofuranu se rozpustí 4,5-dihydro-5-(4-nictliyIfcnv 1)-1 -(4-mcthylsulfony 1fenyl) IH pyrazol 3-karboxylové kyselina (6.9 g, 19,3 mmol) a thionylchlorid (3,5 ml, 48 mmol) a směs se protřepává 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří k suchu na rotační odparce a získaný surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 150 ml methanolu v baňce s inertním plynem a přidá se 8 ml (58 mmol) triethylaminu a směs sc protřepává po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a pevná látka se odfiltruje a promyje se přebytkem vody a methanolu. Tak se získá mcthylcstcr (5,8 g, výtěžek 82%) v podobě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 155 až 160 °C.
IR (KBr. cm '): 1741. 1561. 1260. 1226. 1135. 1089 'H-NMR (CDCI·.): δ 2.3 (s. 3H). 3 (s. 3H). 3.1 (dd. J = 6. 18.3 liz. III) 3.75 (dd. J ~ 12.6. 18.3 liz. III). 5.4 (dd. J = 6,12. 6 Hz. IH). 7 až7.25 (in,6H), 7.7 (d. J = 8.7 Hz. 2H).
Příklad 6 (41 v tabulkách)
Příprava l-(4-aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(4 methylfenyI) IH pyrazol 3 karboxamidu (způsob C)
(4 Aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(4~methylfcnyl)-l H-pyrazol-3-karboxylová kyselina (3.7 g, 10,3 mmol) a thionylchlorid (3 g, 25.8 mmol) se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a protřepává se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs sc odpaří k suchu na rotační odparce a získaný surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 30 ml methanolu v baňce s inertním plynem a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se 9 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se protřepává po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Do zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem promytým vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Takto získaný surový zbytek sc nechá vykrystalovat ze systému ethylacetát^petrolcthcr, čímž sc získá 2,6 g (výtěžek 72%) l-(4—aminosiilfonylfcnyl)-4,5-dihydro 5 (4 methylfenylhl 1 l-pyrazol-3-karboxamidti o teplotě táni 210 až 215 °C.
IR(KBr.cm '): 3450.3337. 1656. 1596. 1345. 1141 . n 'H-NMR (CDCf): δ 2,4 (s, 3H), 3.05 (dd. J ‘ 6, 17,7 Hz. 1H). 3.8 (dd, J - 12,9, 17,7 Hz. 1H).
5.6 (dd. J = 6. 12.9 Hz. 1H). 7.2 - 7,3 (m. 6H). 7.75 (d. J = 8.7 Hz. 2H).
Příklad 7 (34 v tabulkách)
Příprava 3-kyano-4.5-d i hydro-5-(4-m et hy I f eny I)-1 -(4-me t hy I su I fonyI fenv 1)-1 H-pyrazo Iu (způsob D)
Do baňky s inertním plynem se vnese 6,3 ml bezvodého dimethylformamidu baňka se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu sc přidá 2,1 ml thionylchloridu. Za těchto podmínek sc baňka protřcpává po dobu dvou hodin. Přidá se roztok 4,5-dihydro-5-(4-methylfenyl)-l-(4-methylsulfonvlfenyl)-l H-py razo 1-3-karboxamidu (3.8 g. 10, 6 mmol) ve 30 ml dimethylformamidu a směs se 15 protřepává po dobu pěti hodin při teplotě 0 °C a pak po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Obsah baňky se vlije na led a pevná sraženina se odfiltruje. Získá se 3,35 g (výtěžek 93%) surového produktu, který se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá žlutá pevná látka o teplotě tání 162 až 164 °C.
IR (KBr, cm’1): 2220, 1593, 1500. 1389. 1296. 1143 'll-NMR (CDCh): δ 2,3 (s, 3H). 3 - 3,1 (s+ddO,4H), 3.75 (dd, J - 12.6, 18 Hz, 1H). 5,5 (dd, J - 6,3. 12,6 Hz, 1H), 7 - 7,2 (m, 6H). 7,7 (d, J - 8,7 1 Iz, 211).
Příklad 8 (64 v tabulkách)
1-(4-Acety lamí nosulfony I feny 1)-5-(2,4-d i fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-trifluormcthy 1-1 H-pyrazol(způsob F)
Pod zpětným chladičem se udržuje po dobu dvou hodin směs 0,58 g (1.43 mmol) l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(2,4-difluorofcnyl)-4,5 dihydro 3 trifliionnethyl—1 H-pyrazolu a 2 ml acetylchloridu. Směs se ochladí, odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek sc rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 0,49 g (76% výtěžek) čl 29839Í Bo
-(4-acetylaminosulfonylfenyl )-5- (2.4-diíluoríčny I)-4,5-dihydro- 3-tri fluormethy I 1 H-pyrazolu v podobě bíle pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C.
IR (KBr. cm ' ):3302. 1723. 1593, 1506, 1337. 1165 'H-NMR (CDCh): δ 2.0 (s, 311). 3.0 (dd, J = 6,6. 18,0 Hz. IH), 3,8 (dd. J = 12,9. 18.0 Hz, lil). 5.7 (dd, J = 6.6. 12,9 Hz. IH). 6.9(m.2H), 7,05 (m+d. 3H). 7.85 (d, J = 8,7 Hz.2H).8.1 (s. IH).
Příklady 9 a 10 (75 a 76 v tabulkách) (+)-l-(4-Aminosulfonylfenyl)-5-(2,4-difluorfenyl)-4.5-dihydro-3-trifluormethyl-l H-pyrazol a (-) 1 (4 aminosulfonylfenyl) 5 (2.4- difluorfenyl) 4.5 dihydro 3 trifluormcthyl- 1 H-pyrazol
Raccmická směs (±)— | —(4—arninosulfonylfcnyl)—5—(2,4—diOuorfctiy!)—4.5—dihydro—3—tritliiormethyl-1 H-pyrazolu se štěpí na své enantiomery vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi za použití sloupce CH1RALPAK AS s částicemi 10 pm a rozměrech 25x2 (Daicel) za použití jako mobilní fáze 0,1% diethylaminu v methanolu při průtočné rychlosti 8 ml/minutu. Při retenční době 7,4 minut se získá (+)-l-(4-aminosuifonylfeny 1)-5-(2.4-difluorfenyl>^k5—dihydro—3—trifluormcthyl—1 H—pyraz.oI v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 174°C a enantiomerní čistotě 99,9% [a]D = i 183.9 (c = 1 (TTOH). Při retenční době 9,2 minut se získá ( ) I (4 aminosulfonylfenyl) 5 (2.4 -difluorfenyl)^4,5—dihydro—3—trifluormethyl—1 H-pyrazol v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 174 °C a enantiomerní čistotě větší než 99,9% [Gt]n = -189,4 (c = I CHiOH).
Stejným způsobem sc získají sloučeniny 77 a 78 v tabulkách. Tabulka 1 objasňuje sloučeniny obecného vzorce I a tabulka II uvádí identifikační údaje těchto sloučenin. Sloučeniny podle příkladu 1 až 36, 44 až 63 a 65 až 74 jsou připraveny způsobem A. podle příkladu 37 až 39 způsobem B, podle příkladu 40 až 42 způsobem C, podle příkladu 64 způsobem F a cnantiomernč čisté sloučeniny 75 až 78 rozštěpením racemické směsi.
- 14CL ZVřWVl DO
Tabulka 1
| |-------------------------------------- Příklad | R, | r2 | r3 | R« | Rs | Re | R? | r8 |
| 1 | CF3 | H | H | H | ch3 | SO2ŇH2 | H | H |
| 2 | cf3 | CH 3 | H | H | H | so2nh2 | H | H |
| 3 | cf3 | H | F | H | F | so2nh2 | H | H |
| 4 | cf3 | H | H | H | SO2CH3 | ch3 | H | H |
| 5 | cf3 | H | H | H | H | so3nh2 | H | H |
| 6 | cf3 | H | H | H | H | so2ch3 | H | H |
| 7 | cf3 | H | H | H | ch3 | so2ch3 | H | H |
| 8 | cf3 | H | H | H | F | so2nh2 | H | H |
| 9 | cf3 | H | H | H | F | so2ch3 | H | H |
| 10 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | F | H | H |
| 11 | cf3 | H | H | F | F | SO2NH2 | H | H |
| 12 | cf3 | H | Cl | H | Cl | so2ch3 | H | H |
| 13 | cf3 | H | Cl | H | Cl | so2nh2 | H | H |
| 14 | cf3 | H | ch3 | H | H | so2nh2 | H | H |
| 15 | cf3 | H | H | ch3 | H | so2nh2 | H | H |
| 16 | cf3 | H | F | H | H | so2nh2 | H | H |
| 17 | cf3 | H | F | H | H | so2ch3 | H | H |
| 18 | cf3 | H | H | F | H | so2nh2 | H | H |
| 19 | cf3 | H | H | F | H | so2ch3 | H | H |
| 20 | cf3 | H | H | H | och3 | so2nh2 | H | H |
- 15 CZ 29839Ϊ Bó
| 21 | cf3 | H | H | Cl | F | so2nh2 | H | H |
| 22 | čf3 | H | H | H | ocf3 | so2nh2 | H | H |
| 23 | cf3 | H | F | F | H | so2nh2 | H | H |
| 24 | cf3 | H | ch3 | H | ch3 | so2nh2 | H | H |
| 25 | cf3 | H | H | F | F | so2ch3 | H | H |
| 26 | ch3 | H | H | H | F | so2nh2 | H | H~ |
| 27 | ch3 | H | H | H | F | so2ch3 | H | H |
| 28 | ch3 | H | H | H | ch3 | so2nh2 | H | H |
| 29 | ch3 | H | H | H | ch3 | so2ch3 | H | H |
| 30 | ch3 | H | H | H | cf3 | so2nh2 | H | H |
| 31 | H | H | H | H | H | so2nh2 | H | H |
| 32 | H | H | H | H | H | so2ch3 | H | H |
| 33 | ch3 | H | H | Η I | cf3 | so2ch3 | H | H |
| 34 | co2h | H | H | H | ch3 | so2nh2 | H | H |
| 35 | co2h | H | H | H | bl | so2nh2 | H | H |
| 36 | co2h | H | H | H | ch3 | so2ch3 | H | H |
| 37 | co2ch3 | H | H | H | ch3 | so2nh2 | H | H |
| 38 | co2ch3 | ' H | H | H | H | so2nh2 | H | h |
| 39 | co2ch3 | H | H | H | ch3 | so2ch3 | H | H |
| 40 | conh2 | bl | H | H | H | so2nh2 | H | H |
| 41 | conh2 | H | H | H | ch3 | so2ňh2 | H | H |
| 42 | conh2 | H | H | H | ch3 | so2ch3 | H | H |
| 43 | CN | H | H | H | ch3 | so2ch3 | H | H |
| 44 | cf3 | H | H | ch3 | ch3 | so2nh2 | H | H |
| 45 | cf3 | H | H | ch3 | och3 | so2nh2 | H | H |
| 46 | cf3 | H | H | F | och3 | so2nh2 | H | H |
| 47 | cf3 | H | F | H | och3 | so2nh2 | H | H |
- 16 CZ 29839i bo
| 48 | cf3 | H | och3 | H | och3 | so2nh2 | H | H |
| 49 | cf3 | H | och3 | H | F | SO2NH2 | H | H |
| 50 | chf2 | H | ch3 | H | ch3 | ŠO2NH2 | H | H |
| 51 | cf3 | H | F | F | F | so2nh2 | H | H |
| 52 | cf3 | H | Ci | H | F | so2nh2 | H | H |
| 53 | cf3 | H | F | H | cf3 | so2nh2 | H | H |
| 54 | cf3 | H | cf3 | H | cf3 | so2nh2 | H | H |
| 55 | cf3 | H | ch3 | F | H | so2nh2 | H | H |
| 56 | cf3 | H | ch3 | H | och3 | so2nh2 | H | H |
| 57 | chf2 | H | F : | H | F | so2nh2 | H | H |
| 58 | CF3 | H | cf3 | H | F | so2nh2 | H | H |
| 59 | cf3 | H | H | H | SO2CH3 | F | H | F |
| 60 | cf3 | H | ; Cl | H | H | SO2NH2 | H | H |
| 61 | cf3 | H | F | H | Cl | so2nh2 | H | H |
| 62 | cf3 | H | ch3 | H | F | so2nh2 | H | H |
| 63 | cf3 | H | F | FI | ch3 | so2nh2 | H | H |
| 64 | cf3 | H | F | H | F | SO2NHAc | H | H |
| 65 | cf3 | H | H | H | SO2CH3 | Cl | H | H |
| 66 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | H | H | H |
| 67 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | H | H | F |
| 68 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | Cl | H | ch3 |
| 69 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | H | F | H |
| 70 | cf/ | H | H | H | so2ch3 | H | ch3 | H |
| 71 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | ch3 | H | ch3 |
| 72 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | H | H | Cl |
| 73 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | H | H | ch3 |
| 74 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | Cl | H | Cl l |
| Pří klad 75 | R, CF, | R; H | r3 r4 | Rs | r6 | r7 | r8 | Enantlo-i taerní čist. X >99 | Specifického rotace l<x]o | |
| F | 1 H | F | šo2imh2 | H | H | +183.9 (C=1 ; CH3OH) | ||||
| 76 | cf3 | H | F | H | F | so2nh2 | H | H | >99 | -189.4 (c=1 ; CH3OH) |
| 77 | cf3 | H | H i | H | SO2CH3 | F | H | H | >99 | +181.2 (c-1 ; CH3OH) |
| 78 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | F | H | H | >99 | -183.4 ťc=1 ; CHaOHL· |
| 79 | cf3 | H | H | H | so2ch3 | H | H | cf3 |
- 18f ’ Z HIV ;ui TA / k_ Z_. ± 7 1 1JU
Tabulka II
| Pří_klad_ 1 | t.t. °c | IR (KBr) cm’1 | 'H-NMR (CDCÍj) δ ppm |
| 140-3 | 3356, 3268, 1594, 1326, 1170, 1139, 1120, 1097 | 2,34(s,3H); 3(dd. J=6,9.14Hz,1H); 3,7(dd, J=12,6,14Hz,1H); 4.7( š 1 r 4 s,2H); 5,4(dd, J=B,9,12,6Hz,1H); 7.1 (2d, J=8,1, 9.3HZ.4H); 7.2(d,J=8,1Hz,2H); 7.7(d.J=9,3Hz,2H) | |
| 2 | 60-6 | 3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151, 1099, 703 | 1,6(s,3H); 2,8(m.1H); 3,1(m,1H); 4,5(šir.i s. 2H): 7,2(m, 3H); 7,4-7,55(m, 4H); 7,7(d,2H) |
| 3 | 160-2 | 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179,1099, 1067 | 3(dd,J=6^3,11.4Hz,1H); 3,8(dd,J=11,4, 12,6Hz, 1H); 4,8( sir. s,2H); 5.7(dd>6.3, 12,6Hz,1 H); 6,8-6.95^.2^: 7-7.1 (m.3H); 7/7(d,J=8/7Hz,2H) |
| 4 | 140-3 | 1516, 1310, 1148, 1131,1060, 774 | 2,2(s,3H); 2.9(dd,J=7,8, 17,1 Hz,1 H); 3(s,3H); 3,7(dd,J=12,9,17,1Hz,1H); 5,45(dd.J=7,8, 12,9Hz,1H); 6.8(d.J=84Hz,2H); 7(d,J=8/»1z, 2H); 7.,45(d,J=8,4Hz,2H); 7,9(d,J=8,4Hz,2H) |
| 5 | 156-7 | 3350,3269,1596,1315 1188, 1142,1101 | 3,O4(dd, j-6,6, 18Hz,1H); 3,7(dd. J=12,9,18 Hz,1H);4,8(s,2H); 5,45(dd.J=6f6, 12,9Hz, 1H); 7f0(d,J=9Hz,2H): 7,2(d,J=6,6Hz,2H); 7f3(m,3H); 7,7(d,J=9Hz.2H) |
| 6 | 137-40 | 1595, 1333, 1297, 1282, 1148, 771 | 3,0(s,3H); 3r06(dd.J=616,18Hz,1H); 3,75(dd, J=12r8,18,1 H); 5,45(00,3=6,6,12.6Hz,1H); 7,05(d4=9Hz,2H); 7>2(d,J=7t8ťlz,2H); 7(4{m,3H); 7,7(d,J=9Hz,2H) |
| 7 | 115-19 | 1592, 1332, 1148, 1133, 825, 775 | 2.3(5,3H); 37O(s,3H); 3(05(dd,J-6.6,19Hz.1H) '3,7(dd.J-12.5,19.1H); 5,4(dd,J=6,6, 12.6 Hz,1H); 7.1(2d,J=8.1,8,7Hz,4H); 7,2(d4=8.1 Hz.2H): 7t7(d,J=8(7Hz,2H) |
| 8 | 154-6 | 3337, 3254, 1594, 1510, 1324, 1158, 740 | 3f0(dd,J-6,6,18Hz.1H);3J(dd4M2,6,18Hz, 1H); 4,8(s.2H); 5,4(004-6,6,12,6Hz.1H); 7f1(m,4H); 7,2(m.2H); 7,7(d,J=9Hz,2H) |
| 9 | 121-22 | 1592, 1509, 1148, 1120, 774 | 3,0(s,3H); 3,05(dd,J-6,6, 17.4Hz,1H); 3,7(dd, J=12k6,17,4Hz,1H); 5,4(dd,J=6,6 y 12,6Hz, 1H); 7,0(m,4H); 7^(01,2H): 7,7(d,J=9Hz,2H) |
| 10 | 103-5 | 1514, 1313, 1155, 1133, 1061, 827 | 219(dd,J=8.4,17,4Hz, 1H); 3(s,3H); 377(dd,J12,6,17,4Hz,1H); 5,4(dd4=8f4,12,6Hz.1H); 6 9(m,4H); 7,45(d,J“8,4Hz,2H); 7,95(d4=8,4 Hz,2H) |
| 11 | 153-5 | 3318, 3250, 1596, 1323, 1135, 1066 | 3(dd.J=6 9 v 18Hz,1 H); 3.7(dd,J=12.6.18Hz, 1H); 4,7(1 šiř. s.2H); 5.4(dd4=6.9,12.6Hz, 1H); 7.0(ni,4H): 7.2(m, 1H); 7.7(d,J=9Hz,2H) |
| 12 | 198- 200 | 1596,1320, 1303, 1138, 775 | 2,9-3.0(00+5,4H); 3,85(004=12,6,18,3Hz, 1H) 5]8(dd,J=6í.6,12,6Hz,1H); 7£(2d,J=9Hz, 3H); 7(2(d,J=9Hz,1H); 7,5(5,1 H); 7f8(d,J=9Hzt2H) |
| 13 | 143-5 | 3425, 3275, 1594, 1332, 1158, 1111, 825 | 2,95(dd,J=6.3,18,3Hz,1H); 3,8(dd.J=12.3, 18.3Hz ,1H); 4,8(s,2H); 5,8(dd,J=6,3, 12,3Hz,1H); 7,0(2d,3H); 7,2(d,J=8,7Hz,1H); 7,5(s.1H);7,.7(d.J=8,1Hz.2H) |
Šir. = široké
| 14 | 124-6 | 3370, 3240, 1595, 1331, 1154, 1103 | (ds-OMSO), 2.4(s,3H);2.9(dd,3=6,3, 18Hz,1H); 3T9(dd,J=13,2. 18Hz.1H); 5/9(dd,J=6.3, 13,2Hz 1H); 6,8(§ir. s,1H); 7,0(d,J=9Hz,2H); ΊΛ 7.2(1,1H); 7.25{dt1H); 7.6(d,J=9Hz,2H) |
| 15 | 125-8 | 3370, 3265, 1595, 1329, 1158, 1066 | (ds-DMSO), 2j3(s,3H); 3(dd,J=6.3, 18,3Hz, 1H) 3 9(dd,3=12,6, 18.3Hz,1H); 5,7(dd,J-6,3, 12.6Hz,1H); 7-7,15(m,5H); 7z25(t,1H); 7,6(d,3=9Hz,2H) |
| 16 | 166-8 | 3330, 3239, 1597, . 1334, 1122, 769 | 3,05(0(1,3=6,3, 17,7Hz,1H); 3,7(dd,3=12>6, 17.7Hz,1H); 5.7(dd,J=6.3, 1276Hz,1H); 77^2(fn,5H); 7,'3(m.1H): 7/7(d,J=9Hz.2H) |
| 17 | 117- 121 | 1594, 1304, 1150, 1119, 776 | 3(s.3H);3,05{dd,J=6,6,17,1Hz,IH); 3,8(dd,J= 12,9,17,1 Hz,1 H); 5;75(dd,J=6.6,12.9Hz.1H); 7-7,2(rin,5H); 7,3(m,1H); 7,75(d,J=9Hz,2H) |
| 18 | 132-3 | 3323, 3249, 1596, 1323, 1179, 1131, 741 | 3(dd,J=7.2, 16,8Hz,1H); 3,75((10,3=12.9, 16,8Hz,1H); 4.8(šir-' s,2H); 5,4(dd,d=7.2, 12,9Hz, 1H); 6.9(d,J=9Hz,1H); 7?05(m,4H); 7,4(m,ÍH); 7,7(d,J=9Hz,2H) |
| 19 | 149- 151 | 1593, 1296, 1144, 965, 789 | 3($+dd,4H). 3,75(dd,3=12-.6,13,8Hz,1 H); 5,4((10,3=6,9, 12,6Hz.1H); 6,9-7,1 (m,5H); 7,4(m,1H); 77(d,J=9Hz,2H) |
| 20 | 125-8 | 3336, 3254, 1593, 1329, 1156, 1112, 834 | 3(dd,J=6/6, 18Hz,1H); 3.,7(s+dd,4H); 4)75{’šir. s,2H); 5,4(00.^6,6, 12,9Hz,1H); 6,9(0,3=8,4)12,2^ 7;O5(d,3=8 4Hz,2H); 7ř1(d,J=8,4Hz,2H); 7,7(d,3=8,4Hz,2H) |
| 21 | 171-3 | 3376, 3239, 1593, 1500, 1328, 1153 | 3(dd,3=6,9, 18,3Hz,1H); 3.75(30,3=12,6, 18,3Hz,1H); 4(7i šiř. s,2H); 5.4(dd,3=6;9, 12 6HZ.1H); 7-7.2(m,4H); 7,3(m,1H); 7:7(d,d=8,7Hz,2H) |
| 22 | 134-7 | 3386, 3265, 1595, 1259, 1159 | (dyDMSÓ): 3(dd,3=6,18.3Hz.1H); 3,9(dd,3=12,9.18.3Hz, 1H);5,9(dd,3=6, 12.9Hz.1H); 7,05(dtJ=8f7Hz,2H)l 7,1(išir. ' s.2H): 7?4(s,4H); |
| 23 | 152-4 | 3’334, 3237, 1595, 1331, 1128, 831 | 3,05(ddrJ=6.6, 18.6Hz,1H); 3.8(dd,J=12,9, 18,6Hz, 1H); 47(šir. s, 2H);5.7(dd,3=6.6, 12,9Hz,1H); 6.8(m,1H); 7-7f2(m, 4H); 7,7(d,J=7f8Hz,2H) |
| 24 | 158- 160 | 3361,3270, 1593, 1325, 1168, 1140, 821 | 2,3(s,3H), 2 4(s,3H); 2Γ9(άό,3=6,9, 17.7Hz,1H); 3,8(dd, J=12<9,17;7Hz,lH); 4z7(šir. s. 2H); 5,6(03,3=6,9,12,9Hz,1H); 6,H.0(m. 4H); 7r1(S,1H); 7.7(d,J=8.4Hz,2H) |
| 25 | 132-5 | 1595, 1325, 1281, 1135, 774 | 3(s+dd, 4H); 3,8(00,3=6,6, 18Hz,1H); 5.45(dd,3=12,6, 18HZ.1H); 6,9-7.05(01, 4H); 7.2(m,1H); 7,75(d,3=9Hz,2H) |
| 26 | 206-8 | 3329, 3215, 1593, 1509, 1333, 1155, 817 | (ds-DMSO): 2(s,3H); 2.65(dd,J=5,6,20Hz, 1H); 3,55(dd,3=12,6, 20Hz,1H); 5,35(30,3=5,6, 12 6HzllH);6,8(dlJ=8,4Hz,2H);6,95(s,2H); 7J-7.25(m.4H); 7,5(d,J=8,4Hz,2H) |
| 27 | 120-3 | 1590, 1508, 1293, 1141 | 2 1(s,3H); 2,7(dd,J=6,18 3Hz,1H); 2,95(s,3H); 3,5(03,3=12,18,3Hz, 1H); 5,1(dd,J=6, 12Hz, 1 H); 6,9(d,J=9Hz,2H); 7(m,2H); 7,2(mI2H); 7r6(d,3=9Hz,2H) |
sir- ~ široké
-20V ΊΗ I r> z
V-ZL ^7OJ7 1 DU
| 28 | 195-7 | 3300, 3210. 1594, 1509, 1330, 1157 | (dí-CH.OH): 2(sr3H); 22(s.3H); 2,6(dd,J=5.4, 17,7Hz,1H); 3,5(00,3=11,7, 17,7Hz,1 H); 5.3(dd,3=5,4, 11,7Ηζ,1Η); 6,8(0,3=8,7^,2^ 6.9(5,214); 7J(m,4H); 7.5(4.3=8Λ7Ηζ,2Η) |
| 29 | 113-7 | 1592, 1509, 1298, 1142. 771 | 2/1(5,3H); 2,3(s,3H); 2.7(40,3=6,3, 20Hz,1H); 2.95(s,3H); 3j5(dd,J=13, 20Hz,1H); 5,1 (dd J=6,3, 13HZ.1 H); 6,9(d,3=9Hz,2H); 7,1(m,4H); 7f6(d,J=9Hz,2H) |
| 30 | 190-4 | 3344, 3263, 1596. 1329, 1155, 616 | (drČHsOH): 2.9(dd,J=6, 18,3Hz,1H); 3,7(dd, J=12, 18,3Hz,1H); 5,3(dd,J=6.12Hz,1H); 7J(m,3H); 7,4(m,5H); 7,7(d,3=8,7Hz,2H) |
| 31 | 206-8 | 1595, 1290, 1144, 774 | 2,9{s+dd.4H); 3,6(dd.J=12,3, 18,3Hz, 1H); 5,1(44,3=6.3. 12,3Hz,1H);6,9(s.lH); 7(d,3=9Hz,2H); 7,3(m,5H); 7,7(d.J=9Hz.2H) |
| 32 | 197- 202 | 3320, 3250, 1594, 1325, 1165 | (d5-DMSO): 2(s,3H); 2.7(dd,3=5,4, 18Hz,1H); 3,6(dd,3=12, 18Hz,1H); 5,5(44,9=5,4, 12Hz, 1H), 6,85(4,J=8/1Hz,2H); 7(s,2H); 7.4(4,3=8.1 Hz,2H); 7.5(d,J=8.1Hz.2H); 7.7(d.3=8/IHz,2H) |
| 33 | 136-8 | 1595, 1512, 1325, 1141, 771 | 2,1 (S.3H); 2;7(dd,3=6,3, 19Hz.1H); 3(5,3H); 3f5(dd,3=12,6, 19Hz,1H); 5.2(dd,3=6 3, 12,6Hz,1H); 6.9(d,J=8,4Hz,2H); 7,35(4,3=8,4Hz,2H); 7;6(2d,4H) |
| 34 | 172-6 | 3304, 3237, 1706, 1326, 1138, | (drCHjOH): 2,35(s.3H); 3,G5(dd.J=6 6, 18 6HZ.1H); 3,8(44,3=12;6, 18,6Hz,lÍ4); 5.5(dd,3=6,6, 12.6Hz,1H); 7r2(m. 6H), 7q7(d,J=9Hz.2H) |
| 35 | Eo s V- X“ | 3247, 1700, 1595, 1333, 1150, 1098 | (dí-CHjOH): 3.1 (dd,J=6, 18;3Hz,1H); 3,9(dd,3-12,6, í8.3Hz,lH); 5z7(dd,3=6, 12_.6Hz.1H); 7,2-7.5(m,7H); 77(d.3=8,7Hz,2H) |
| 36 | 202-5 | 1730, 1582, 1275, 1206, 1134, 1087 | (d5-DMSO): 2|2(5,3H); 2;8(dd,J=6.3, 18HZ.1H); 3z05(s,3H); 3,8(dd.J = 12r6, 18Hz,1H); 5,7(043=6,3, 12.6Hz,1H); 7,2(m. 6H); 7r7(d,3=9Hz,2H); 13z2(broad s, 1H) |
| 37 | 192-7 | 3306, 3231, 1706, 1324. 1158 | 2.^(s,3H); 3(dd,3=6/3.18Hz,1H), 3;2(broad s, 2H); 3,65(dd,3=12,6, 18Hz,1H); 3.8(s.3H); 5,4(44,3=6.3, 12,6Hz,1 H); 7-7.1 (m,6H): Z6(d,J=877Hz.2H)' |
| 38 | 84-90 | 3308, 3224, 1700, 1317, 1147, 1094 | (d4-CH3OH): 3.1(ddt3=6, 18,3Hz,1H); 3;9(s+dd, 4H); 5.7(dd.J=6, 12,9Hz, 1H); 7,27,4(m, 7H); 7,75(d,J=8,7Hz,2H) |
| 39 | 155- 160 | 1741, 1561, 1260, 1226, 1135, 1089 | 2,3(s,3H): 3(s,3H); 3,1 (dd,J=5,18,3Hz,1H); 3,75(04,3=12,6, 18z3Hz,1H); 5,4^0.3=6. 12_.6Hz.1H). 7-7.25(^1,6^: 7í7(d,J=8ř7Hz,2H) |
| 40 | 200-5 | 3431, 3285, 1647, 1592, 1328, 1142 | (drCH3OH): 3,1(dd,J=6,18,3Hz,1H); 3,9 (dd,3=12,9. 18,3Hz, 1H); 5,7(dd,3=6, 12,9Hz. 1H); 7,2-7.5(m, 7H); 7,75(d,J=8,7Hz,2H) |
| 41 | 210-5 | 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141 | (drCH3OH): 2.4(s,3H); 3.05(dd,3=6,17.7Hz. 1 H); 3z8(dd,3=12,9,17.7Hz,1H); 5.6(40.3=6, 12,9 Hz,1H):7r2-7^3(m,6H) 7.75(d,3=8.7Hz,2H) |
| 42 | 128- 132 | 3440, 3200, 1680, 1590, 1135 | 2.3(s,3H); 3(s.3H); 3,1 (dd,J=6,3.18,6Hz,1H); 3,8(44,3=12,6,18,6Hz.1H); 5,4(dd.3=6.3, 12.6Hz.1H); 5,6( §ir.l s,1H); 6,7í šiř. s.1H); 7-7,2(m, 6H); 7.7(d,J=8,7Hz,ZH) |
| 43 | 162-4 | 2220, 1593, 1500, | 2,3(s.3H); 3-3,1 (s+dďt4H); 3,75(dd,J=12,6. |
šiř. - široké
| 1389, 1296, 1143 | 18Hz,1H); 5z5(dd,J^6;3. 12,6Hz. 1H); 7- 7,2(m,6rl); 7r7(d,J=8,7Hz.2H) | ||
| 44 | 152-5 | 3316, 3240, 1594, 1323, 1178, 1121, 1065, 549 | 2(2(s,6H); 3(00,3=6/3, 18,3Hz,1H); 3,7(dd, J=12„6, 18,3Hz,1H); 4z7i šiř. s,2H); 5,4(dd, J=6,3, 12,6Hz.1H); 6ř95(s+d.J=7.6Hz,2H); 7,1(20,3=7,8. 8.7Hz,3H); 7.7(d.J=8,7Hz.2H) |
| 45 | 170-5 | 3360, 3267, 1595, 1507, 1329, 1255, 1159, 619 | 2}2(s,3H); 3(00,3=:7,2, Ϊ8Ηζ,1 H); 3..63,8(s+dd,4H); 4.5(šir. s, 2H); 5,35(dd,J=72, 12,9Hz,1H); 6f75(d,J=7,8Hz,1 H); 7(s+d,2H); 7(1 (d,J=8.7Hz,2H); 7,7(d,J=8.7Hz,2H) |
| 46 | 108- 114 | 3383, 2270, 1595, 1519, 1329, 1277, 1160, 1066 | 3(dd,J=6,6 18.3Hz,1H); 3/5(00,3=12 3, 18,3 Hz,1H); 3 9(s,3H); 5.4(dd.3=6/, 12,3Hz, 1H); 6,95(m,3H); 7 05(d,J=8/Hz,2H); 7/(d,J=8/Hz,2H) |
| 47 | 157-9 | 3357, 3267, 1630 1595, 1508, 1330, 1264, 1158, 1066 | 3,C5(dd,J-:6/ , 18Hz,1 H); 3.7-3z8(s+dd, 4H); 4 8|šir. j s,2H); 5,7(dd,3=6,3, 12f9Hz,1H); 6/-6,7(πί,2Η); 6,95(t,J=8/Hz,1H); 7,05(d,J=9Hz,2H); 7T7(d,3=9Hzr2H) |
| 48 | 121-6 | 3376, 3268, 1593, 1507, 1329, 1160 | 2,9(dd,J=6, 18Hz, 1H); 3z65(dci,J=12.6. 18Hz,1 H); 3f75(s,3H); 3.85($,3H); 4/(5,2Η); 5(65(dd,J=6, 12.6Hz.1H); 6/5(d,J=8/Hz,1H); 6,5($.1H); 6ř9(d,J=8,7Hz.1H); 7(d,J=8.7Hz,2H), 7/(d,J=8.7Hz.2H) |
| 49 | 179-82 | 3317, 3231, 1593, 1507, 1326, 1178 | (dč-OMSO): 2 95(dd,J=5.4, 1 SHz,1 H); 3/3,6(m,4H); 5,8(00/=6/, 12.6Hz,1H); fí 7(dd,3=8,1, 10.5Hz,1H), 6,9-7.1 (m,6H); 7,fí(d.J=8.7Hz,2H) ' |
| 50 | 181-3 | 3348, 3268, 1593, 1321, 1165 | 2.25(S,3H); 2/6(5,31-1); 2.85(dd,J=6.9, Í8Hz,1H); 3/(dd,3=12.6, 18Hz,1H); 5 /6(dd/=6.9, 12/Ηζ,ΙΗ); 6.5(t.J=54Hz,1H); 6,8-6f9(rn’.4H); 7(s,1 H); 7,65(d.J=9Hz,2H) |
| 51 | 159-61 | 3382, 3285, 1595, 1514, 1328, 1161 | 3(dd/=6,3, 17,7Hz,1H); 3ř8(dd/=1g.6, 17.7Hz.1H), 4.7(s,2H); 5 7(dd,J-6z3, 12.6H7.1H), 6,8(m,1H); 6,9(m,1H); 7(ď,J=9Hz.2H); 7:75(d,J=9Hz,2H) |
| 52 | 167-9 | 3318, 3239, 1593, 1503, 1492. 1321, 1068 | (d=-DMSO): 3(dd,J=6.3.18.3Hz,1H); 3,95((10,149, 18,3Hz,1H); 5.95(dd,J=6 3. 7ř55(d/=8r4Hz.1H); 7,65(d,J=8,7Hz,2H) |
| 53 | 170-3 | 3425, 3284, 1595, 1330, 1138 | (ds-DMSÓ): 3,2(dd/=5/,18Hz,1 H); 3 9(dd,J=12,9. 18Hz,1H); 6(dd,J=5 7. 12.9Hz,1H): 7/^.4^; 7.4-7,7(m,4H); 7.8(d,J=10,8H2iJH) |
| 54 | 212-4 | 3376, 3277, 1597, 1332, 1274, 1132 | 2 8(dd,J=G.3, 18,5Hz.1H); 3 7(dd,J=13, 18,5Hz, 1H); 5/5(dd,J=6 3,'l3Hz.1H); 6,1($,2H);' 6.8(d,J=8.5Hz,2H); 7,2(drJ=8/Hz,lfi); 7j6(d,J=8.5Hz,2H): 7.65(d,J=8,3Hzt1H);7f9(Js,1H) |
| 55 | 193-5 | 3353, 3270, 1593, 1509, 1321, 1141 | (dg-DMSO): 2z3(s,3H); 2/(dd,J=6.1, 12,2Hz, 1H); 3/5(00/=12,2,12/Hz,1H); 5,95(dd, J=6,1,12,9Hz,1H); 6/6(5 ancho.lH); 7(d,J=8,8Hz.2H): 7,1-7,-2(m.4H); 7j65(d,J=8f8Hz,2H) |
šir· = široké
- 22 -><1U 11*1
L>Ú
| 1 56 | 148-50 | 3384, 3266, 1593, 1324, 1252, 1166 | 2.35(s,3H); 2,9(00,3=5.6, 18Hz.1H); 3,73.8(O1,4H); 4,9( ; X šiř. 2H); 5,5(dd,3=5.6, 1^6Hz.1H); 616(ddJ=2.2, 8,5Hz,1H); 6/(s,1H); 6,85-6?95(2d.3H); 7.7(d,3=9Hz,2H) |
| 57 | 157-60 | 3384, 3346, 3277, 3255, 1596, 1503, 1341, 1158 | 3(dd,J=6.1, 17.8Hz,1H); 3,7(dd,3=12/, 17.8Hz,1H); 4,75(s.2H); 5 6(dd,J=6,1, 12t4hz,1H): 6 5(t,J=54Hz,1H); 6,8-7(01,5^; 7,7(3,3=8,8^,2^ |
| 58 | 174-7 | 3384, 3261, 1596, 1329, 1117 | 2'95(dd,J=5f6, 17.3Hz.1H); 3 75(dd,J=12.4, 17?3Hz,1 H);4z7(s šir. 2H); 5 8(dd,J=5.6, 12,4Hz. 1H); 6>95(d,d=8.3Hz,2H); 7,2(m,2H); 7,5(d.J=7,5Hz.1H); 7//5(0,J-8,3Hz.2H) |
| 59 | 105-6 | 1596, 1510, 1314, 1264, 1150, 845 | 3(s+dd. 4H); 3.6 (dd. J=í 2 2, 17 6Hz, 1H); 5 6 (dd. J=6 2.1^2Hz. 1H); 6,65 (t, J=9Hz, 1H); 6/5 (t, J=8Hz, 1H); 7 35 (m, 3H); 7 8 (d, 3=8.3Hz, 2H) |
| 60 | 157-9 | 3354, 3268, 1594, 1325, 1122, 753 | 2>5(dd,J=6r6, 18,5Hz,1H): S^fdd^l^.?, 18,5Hz.1H); 4,8(s.2H); 5,8(dd,J=6,6, 12.7Hz.1H): 6,9-7(m,3H): 7,1-7,3(m,2H); 7i45(d,J=7f8Hz.1H); 7>7(d,J=8,6Hz.2H) |
| 61 | 180-5 | 3407, 3295, 1593, 1334, 1161 | (d4-CH3OH): 3 2(dd,J=6,3, 18/HzJH); 3,95(dd(J=12.9. 18,1 Hz,1 H); 6(dd,J=6<3( 12f9Hz.1H); 7/2(d.J=8.8Hz,2H); 7,3(m,2H); 7/4(d.J=10.3Hz,1H); 7,8(d.J=8í8Hz,2H) |
| 62 | 154-60 | 3406, 3262, 1593, 1330, 1155 | 2,4(s,3H); 2,9(00,3=6,6, 17,8Hz,1H); 3,75(ddJ=12,7, 17,8Hz.1H); 4;8(s,2H); 5,5(dd.J=6,6, 12,7Hz,1H): 6 8-7(m,5H); 7r7(d,J=8,8Hz,2H) |
| 63 | 166-7 | 3430, 3298, 1593, 1508, 1334, 1161, 1123 | 2f3(s,3H); 3(dd,J^ 6,3, 18;3Hz,1H); 3,75(dd,J=12.7, 18.3Hz.,1H); 4;65(s,2H); 5ť7(dd,3=6,3/12,7^,1^: 6.85-7(01,3H); 7/05(d,J=8,8Hz,2H): 7.7(d(J=8n8Hz,2H) |
| 64 | 172-4 | 3302, 1722, 1593, 1506,1337, 1165 | 2(s,3H); 3(dd,3=6,6, 18Hz,1H); 3,8(dd,J=12,9, 18Hz,1 H); 5z7(dd,3=616t 12,9Hz,1H); 6,86,95(Γη,2Η); 7-7/(01,3^: 7/85(d,J=8J7Hz,2H); Mfs.1 Η) |
| 65 | 117-21 | 1594, 1492, 1310, 1257, 1154, 1063 | 2J95(dd,3=7.3, 17,8Hz,1H); 3(s.3H): 3 7(ďď,J= 12 7, 17 8Hz,1H); 5,45(dd.J=7.3.12,7Hz,1H): 6,8(d(3=8 8Hz,2H); 7,1 (d,J=8>8Hz,2H); 7l4(d.J=8/3Hz,2H): 7t9(d13=8,3Hz(2H) |
| 66 | 114-5 | 1598, 1503, 1275, 1156, 1079, 749 | 2j95(dd,J=7.6,17,8Hz,1H); 3(s,3H); 3 7(dd,J= 12,7, 17.8Hz,1H); 5.45(dd,3=7.6 12,7Hz,1H); 6,9(m,3H);7/5(t,J=7.8Hz,2H); 7/(d.3=8,1Hz,2H); 7.9(d,J=8.1Hz,2H) |
| 67 | 98-9 | 1606, 1503, 1317, 1148, 1123, 762 | 3(s+dd,4H); 3,65(dd,3= 13 1,17,1Hz,1H); 5r8(dd,3=7.6,13,1Hz,IH); 6.9(oi,2H); 7(t,J=8.,1Hz,1H); 7 3(d,3=8 íHz,2H); 7145(t,3=8.3Hz,1H);7í8(d,Ji8.l1Hz,2H) |
| 68 | 104-8 | 1617, 1496, 1310, 1253, 1154, 1113. 809 | 2,3(s,3H); 3(m,4H); 3 5(dd,J= 11.7,17,1Hz, 1H); 5,45(í.J=11,7Hz,1 H); 6 75(d,J=8,5Hz,1H); 7(d.J=8,5Hz,1H); 7,1 (s,1H); 7,45(d,J=8Hz,2H); 7,9(d,J=8Hz,2H) |
| 69 | 116-7 | 1616, 1587, 1498, 1310, 1155, 828 | 2,9(dd.J=7.ř, 16.BHz.1H); 3(s,3H); 3f7(dd,J= 12,7,16,8Hz,1H); 5,4(dd,J=7^, 12.7Hz,1H); 6,6(m,2H); 6,7(d.J=11Hz.1H); 7t1(dd,J=7£, 14,9Hz.1H); 7.í4(d,J=8Hz.2H); 7j9(d,J=8Hz^H) |
sír. « široké
| 70 | 114-6 | 1597, 1315, 1149, 1072, 959, 789 | 275(s,3H); 2,9(dd.J-7,6t Í7jBHzt1H); 3(s,3H); 3n7(dd,J= 12,9. 17?8Hz.1H); 5 45(dd,J=7,6. 12,9Hz.1H); 6(6(d,J=7,8Hz,lH); 6r7(d,J=7,8 Hz,1H); 6<9(s,1H); 7(t,4=7,8Hz, 1H); 7,45(0,J=8Hz,2H); 7,9(d.4=8Hz,2H) |
| 71 | 132-3 | 1601, 1509, 1314, 1154, 1113, 809 | ^2(s.3H); 2 3(s.3H); 3(m,4H); 3,5(dd,4= 117, 16,6Hz, 1H); 5/(t,4=11,7Hz,1 H); 6.8(m,2H); 6,9(s.1 H); 7,5(d.4=8Hz.2H); 7,85(d,J=8Hz,2H) |
| 72 | 2;95(s.3H); 3,15(dd.J=6>5, 17,8Hz. 1H); 3,65(dd,J= 12 7, 17.8Hz.1H); 5,95(dd,J=6,5, 12,7Hz,1H), 6,95(d,4=7>8Hz.1H); 7 1(t.J=7,3Hz,1H); 7,2(m.2H); 7,35(d,J=8?3Hzt2H); 7t8(d.J=8,3Hz.2H) | ||
| 73 | 2.3(s,3H); 3(s+dd,4H); 3,5(00.4= 11,7, 17j8Hz,1H); 5,5(t.4=11,7Hz.1H); 6 85 (d,J=7r8Hz.1H); 7(m,2H); 7.1(0,4=6,1 Hz,1H); 7,5^,4=8,3^.2^ 7?85(d,J=8.3Hz,2H) | ||
| 74 | 103-6 | 1625, 1483, 1312, 1150, 1130, 819 | 3(s,3H); 3.15(dd,4=5.9, 17,8Hz. 1H): 3.7(dd,J= 117, 17,8Hz. 1H); <95(dd.J=5 9. 11,7Hz(1H); 7 05(m,2H); 7,2(s,1H); 7 3(d.4=8.1Hz,2H); 7z8(d,J=8.1Hz,2H) ' |
| 75 | 173-4 | 3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, 1121, 1099, 855 | 3(dd,J=6/3,11,4Hz,1 H>; 3 8(dd,J=11 4. 12..6Hz, 1H); 4 8(s ancho.2H); 5 7(dd,J=6,3, 12 6Hz,1H); 6.8-6.95(m,2H); 7-7 1(m,3H); 7,7(d.J=8T7Hz.2H) |
| 76 | 173-4 | 3330, 3250, 1617, 1593, 1506, 1329, 1121, 1099, 855 | 3(dd,J=6,3r 11,4Hz,ÍH); 3,8(40.4=11,4. 12,6Hz. 1H); 4,8(s sg1r< ),2H); 5.7(dd.4=6,3, 12 6Hz,1H); 6,8-6,95(^,2^: 7-7,1 (m,3H); 7.,7(d,J=8,7Hz.2H) |
| 77 | 113-5 | 1508, 1315, 1155, 1133, 1067, 831 | 2t9(dd,J=8.4,17,4Hzb1 H); 3(s,3H); 3,7(dd,J= 12,6, 17,4Étz.1H); 5,4(40,4=8.4, 12.6Hz.1H); 6,9(m.4H); 7,45(d,J=8t4Hz.2H); 7,95(d.J=8,4 Hz.2H) |
| 78 | 113-4 | 1508, 1315, 1155, 1133,1067,827 | 2y9(dd,4=a 4. 17.4Hz, 1H); 3(s,3H); 3/7(dd,J= 12,6.17r4Hz,1H); 5,4(00,4=8,4,12,6Hz.1H); 6,9(m.4H); 7,45(d.4=8,4Hz.2H); 7.p5(d,J=8.4 Hz,2H) |
| 79 | 1603, 1318, 1148, 1060, 955, 760 | 3(s.3H); 3,1 (dd,J=8r8, 16,4Hz,1H); 3.6(00.4=12,7, 16,4HZ,1H); 5f6(dd,4=8,8, 12.7Hz,1H);7(dt4=7,8Hz,1H); 7J5(t,4=8.1Hz,1H); 7,3(1,4=8,1 Hz,1H); 7,4(d,J=8.3Hz,2H); 7,6(4,4=7,8^,1 H); 71.8(d,J=8,3Hz.2H); |
šir. - široké
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou mocnými orálně aktivními protizánětlivými 5 činidly a selektivními inhibitory COX-2, s pozoruhodným analgctickým působením a jsou velmi aktivní v experimentálních testech artritis. K doložení těchto aktivit sc uvádějí výsledky některých farmakologických testů.
Inhibice syntézy prostaglandinů v zánětlivém exudátu sliznicové membrány u krys
Při tomto testu se objasňuje vedle selektivní inhibice COX-2, také protizánětlivé působení spolu s vyloučením působení na žaludeční prostaglandiny po orálním podání. Pro test se používá upraveného způsobu, který popsal O. Tofanetti a kol. (Med. Sci. Res. 17. str. 745 až 746, 1989). Testované prostředky se podávají denně při počáteční skríningovc dávce 40 mg/kg. Jednu hodinu po 15 podání se kry sy uspí a subkutánně se zavede houba nasátá karrageenancm do mezi lopatkové zóny. Šest hodin po implantaci se krysy usmrtí a extrahují se mezi lopatkové houby a žaludeční
-24sliznice. Nato se stanoví obsah PGEi imunitní zkouškou každého vzorku jednak v houbovém exudátu jednak v žaludeční sliznici. Inhibice PGE: v zánětlivém exudátu dokládá protizánětlivé působení inhibitorů COX-2 i COX-1, přičemž inhibice PGE: v žaludeční sliznici je považována za inhibiční účinek COX-I.
V tabulce 111 jsou shrnuly výsledky získané se sloučeninou podle přikladu 3 a v tabulce IV jc vyznačena ED-50 (účinná dávka 50) včetně selektivity. Sloučenina podle příkladu 3 jc mocnějším protizánětlivým činidlem než referenční produkt.
Tabulka 111
Působení COX 2/COX-l in vivo
Inhibice PGE?
| Produkt (dávka 40 mg/kg. po) | Zánětlivý exudát | Žaludeč. sliznice |
| Příklad 3 | 92% | 0 |
| Meloxicam | 97% | 65% |
| Nabumetone | 93% | 0 |
Tabulka IV
Působení ED 50 COX-2/COX I in vivo
Inhibice PGE;
ED-50 (mg/kg, po)
Zánčllivý exudát Žaludeční si i zníce
Příklad 3
Nabumetone
3.6 > 40
11,0 >40
Analgetické působení proti Jiyperalgczii“ tepelnou stimulací předem zanícené krysí tlapky
Při tomto testu se sleduje analgetické působení u krys způsobem, který popsal K. Hargrcaves a kol. (Paili. 32. str. 77 až 78, 1988). Napřed se injektuje suspenze Karrageenanu do zadní pravé tlapky každé krysy. Po dvou hodinách se orálně podá testovaný produkt ve skrínovací dávce 40 m/kg. Po dvou hodinách se působí tepelným zdrojem na chodidlo každé zadní tlapky krys a měření se čas potřebný k odstranění měřeného otoku. 1 [yperalgczie se stanovila porovnáním procenta algezie tlapky injcklované karrageenanem oproti druhé zadní tlapce. Analgetické působení se vypočetlo porovnáním těchto dvou hodnot hyperalgezic skupin ošetřených produktem se skupinou ošetřenou pouze nosičem.
V tabulce V jsou výsledky získané sc sloučeninou podle příkladu 3 a v tabulce VI je uvedeno ED-50 ukazující, že tento produkt je účinnější než jiné selektivní inhibitory COX-2 při zkoušce působení vůči tepelné hypcralgezii.
- 25 Tabulka V
Analgetické působení proti hyperalgezii tepelnou stimulací
Produkt (dávka 40 mg/kg. po) % působení
Příklad 3 100%
Nimcsulide 97%
Nabumetone 95%
Tabulka VI
ED 50 analgetického působení proti hyperalgezii tepelnou stimulací
| Produkt | ED-50 (mg/kg, po) |
| Příklad 3 Nimcsulide Nabumetone | 0,2 1.0 2,1 |
Učínky na zažívací trakt (gastrointcstinální efekt G1):
vyvolání vředů u krys podrobených stresu z chladu
Při teto zkoušce se zjišťují možné vředové jevy na zažívacím traktu po orálním podání. Používá se upraveného způsobu, který' popsal K. D. Rainsdorf (Agents and Actions 5, str. 553 až 558. 1975). Napřed dostaly krysy orálně testovaný produkt v různých dávkách. Po dvou hodinách se krysy umístí na jednu hodinu do mrazicího boxu s teplotou -15 °C. Nato sc ponechají po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Krysy se usmrtí a žaludek se vyoperuje. Žaludek se ponechá po dobu 15 minul v solném roztoku. V každém žaludku se zjišťuje procento povrchu s žaludečními vředy pomocí analyzátoru obrazu podle Project C.S.V. vs. 1.2. Pro každý produkt se zjistí maximální dávka, která nevede k vytvoření vředů pomocí lineární regresní analýzy odezvy na dávku.
Výsledky získané se sloučeninou podle přikladu 3 jsou v tabulce VII. Ukázalo sc, žc nevyvolává vředy ani při vysokých dávkách, což sc očekávalo od selektivního produktu COX-2. Naproti tomu jak dichlorphenac tak piroxicam, selektivní inhibitory COX-1, vyvolávaly vředy při velmi nízkých dávkách.
Tabulka Vil
Vyvolání vředů u krys podrobených stresu z chladu
Produkt
Maximální dávka nevyvolávající vředy (mg/kg, po)
Příklad 3
Dichlorphenac
Piroxicam >80
1.2
1.7
-26Antiartritické účinky u krys
Při tomto testu se studuje antiartritické působení sloučeniny podle příkladu 3 u krys. Používá se způsobu, který· popsal B. J. Jaffee a kol. (Agents and Actions, 27. str. 344 až 346. 1989). Napřed se injektuje do plosky zadní levé tlapky krys Freundův adjuvant (Mycobacterium butiricum suspendované v sojovém oleji). Po 14 dnech, kdv se vy vine zánět v neinjektované tlapce, což se považuje za experimentální artrilis. se započne s ošetřováním studovaným produktem nebo nosičem u kontrolní skupiny. Sloučenina podle příkladu 3 se podávala 11 dní v dávce 10 mg/kg/den. Měřil se objem tlapky se sekundárním zánětem v posledních dnech ošetřování. Antiartritické působení sc vypočetlo porovnáváním průměrného objemu tlapky se sekundárním zánětem skupiny ošetřené sloučeninou podle příkladu 3 a kontrolní skupinou během 5 dnů.
Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle příkladu 3 má vysoké antiartritické působení při orálním ošetřování 10 mg/kg/den, jako inhibice sekundárního zánětu, tedy 71% antiartritické působení.
Vzhledem k dobrým farmakodynamickým vlastnostem se mohou deriváty pyrazolinu podle vynálezu s úspěchem používat v humánní a ve veterinární terapii, zejména jako protizánětlivá činidla k ošetřování zánětu nebo k léčení jiných poruch spojených se záněty jako aniiartritika. jako analgetika k mírnění bolesti a migrény, nebo jako antipvretika při ošetřování horečky.
V humánní terapii se podávaná dávka sloučenin podle vynálezu řídí závažností ošetřovaného stavu. Zpravidla je dávka 100 až 400 mg/den dostačující. Sloučeniny podle vy nálezu se podávají například ve formě kapslí, tablet, nebo injektovaných roztoků nebo suspenzí.
Složení farmaceutických prostředků se příkladně uvádějí:
Farmaceutické prostředky
Příklad složení tablet (v mg):
sloučenina podle příkladu 350 kukuřičná mouka16 koloidní oxid křemičitý1 stearát hořečnatý1
Poví doně K-90 předželatinovaný škrob mikrokrystalická celulóza laktóza
200
Složení kapslí (v mg) sloučenina podle příkladu 3
100 kukuřičná mouka koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý laktóza
200
-27Derivát pvrazolinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování zánětů, analgetik a antipyretik.
Průmyslová využitelnost
Claims (16)
1. Derivát pvrazolinu obecného vzorce í kde znamená
Rj atom vodíku, skupinu methylovou, fluormethylovou, difluormethy lovou, trifluormethylovou, karboxy skup inu, skupinu alkylkarboxylátovou s 1 až 4 atomy uhlíku v a I kýlovém podílu. karboxamidovou skupinu nebo kyanoskupinu,
Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu.
R,. R4, R7 a Rx které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou. trifluormcthylovou nebo mcthoxyskupinu,
Rs a R6 jeden z těchto symbolů atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxvskupinu nebo trifluormethoxyskupinu a druhý ze symbolů R> a R6 skupinu methylsulfonylovou, aminosulfonylovou nebo acetoaminosulfonylovou skupinu, za podmínky, že v případe, kdy znamená R, methylovou skupinu znamená
R? atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R.i a Rr které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethy lovou,
R.f atom vodíku nebo fluoru, skupinu methylovou nebo trifluormethylovou nebo methoxyskupinu,
Rs atom fluoru, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou.
R(, atom vodíku, chloru, nebo fluoru, skupinu methylovou, trifluormcthylovou. methoxvskupinu. trifluormethoxyskupinu. skupinu methylsulfonylovou nebo aminosulfonylovou r 1 l X <
VZ- X-7OJ71 OU a za podmínky, zc jeden zc symbolu Rs a R, znamená skupinu methvlsulfonylovou nebo aminosulfonylovou a
R7 atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou nebo trifluormethv lovou skupinu nebo methoxyskupinu a jeho fyziologicky přijatelné soli.
2. Derivát pyrazol inu podle nároku 1 obecného vzorce I vybraný zc souboru zahrnujícího [ 1 ] 1 -(4-am inosulfonyIfenyl)-4,5-d ihydro—5—(4—methyl feny 1 )-3-tri Π uormethyI-1 H-pyrazol, [2] 1 —(4—aminosulfonylfenyl)—4,5—dihydro—5—methyl—5—(4—methyl fenyl)—3—trifluorniethy 1—
I H-pyrazol.
[3] 1 - (4-aminosulfony lfeny 1)-5-(2,4—difluorfenyl)—4,5—dihydro—3—trifluormethy 1-1 H-pyrazol.
[4] 4.5-d i hydro-1 -(4-mcthy I feny I )-5-( 4—melhy Isul fony I feny l)-3-tri Π uormethy 1-1 H-pyrazol.
[5] 1 —(4—aminosulfonylfenyl)—4,5—dihydro—5—fenyl—3—tri tluormethy I— I H-pyrazol.
[6] 4,5—dihydro—5—fenyl—1 —(4—methylsulfbnylfenyl)—3—trifluormethyl— 11 1-pyrazol.
[7] 4.5 dihydro 5 (4 melhyIfenyl)-1 -(4-methylsulfonyIfenyl)-3-trifluormethyl-111-pyrazol.
[8] 1-(4-aminosulfonyIfenyl) 4.5 dihydro-5-(4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-1 H-pyrazol.
[9] 4,5-dihydro-5“(4-fluorfcnyI)-1 -(4-methyIsulfonyIfenyI)—3—trifluormethyl 1 H-pyrazol, [ lOj 4,5—dihydro— 1 —(4—tluorfenyl)—5—(4—methylsLjIfonylfenyl)—3—trifluormethyl— 1 H-pyrazol, [11] 1 -(4-aminosulfony Ifenyl )-5-(3,4-difluorfenyl)-4,5-d ihydro-3-trifluormcthy 1-1 H-pyrazol, [12] 5-(2,4 dichlorfeny 1)-4.5-dihydro-l-(4-methyIsulfonyIfenyi)-3-trifluormethy 1-11l-pyrazol.
[13] 1 -(4-aminosulfony Ifenyl )-5-(2,4—dichlorfenyl)—4.5—dihydro—3—tri fl uormethy I-1 H-pyrazol, [14] 1—(4—aininosulfonylfcnyl)—4.5—dihydro- 5 (2 melhy 1 feny l)-3-trifluormethy 1-1 H-pyrazol.
[15] 1 -(4-aminosulfonylfenyI)-4,5-dihydro—5—(3-methvlfeny 1)—3—trifluormethyl 1H pyrazol.
[16] 1-(4-am i nosu 1 fony 1 feny IM, 5-d i hydrc^5-(2-fluorfcnyl)-3-tr i fl uormethy 1-1 H-pyrazol, [17] 4,5-dihydro 5 (2 fluorfenyl)-1—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trifluormethyl—1 H-pyrazol. [ 18] l-(4-aminosulfonyIfenyl) 4,5 dihydro—5—(3—fluorfenyl)—3—trifluormethyl— 11I-pyrazol,
J19] 4,5—dihydro—5—(3—fluorfenyl)—4—(4—rncthylsulfonylfenyl) 3 trifluormethyl-1 H-pyrazol.
[20] 1 -(4-am i nosu Ifony lfeny I)—4,5-d ihydro-5-( 4-mcthoxyfcnyl)-3-tr i II uormethy I 1H pyrazol.
[21] 1 -(4-aminosulfonylfenvl>-5—(3—chlor-4—fluorfenyl)—4.5—dihydro—3—trifluormethyl--1Hpyrazol, |22] 1 -(4-aminosulfonylfenyI) 4,5-dihydro 3 trifluormethyl-5-(4-trifluormethoxyfenylHlípy razol, [2.3] 1 -(4- -aminosulfonylfeny!)—5—(2.3—diíluorfenyl)—4,5—dihydro—3—trifluormethyl—1 H-pyrazol, [24] 1 -(4-am i nosu 1 fony 1 feny 1)—4,5—d i hydro- 5 (2.4- dimethy lfeny I)—3—trifluormethyl--11 l-pyrazol, [25] 5-(3.4-di fluorfenyl )-4.5 -dihydro--1 -(4-methyIsulfonylfenyI)-3-trifluormethyl-l H-pvrazol.
[26] 1 -(4-aminosuIfonylfeny 1)—4,5—dihydro—5—(4—fluorlényl> 3 methyl IH pyrazol.
[27] 4,5-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-(4-methylsulfonyIfenyl)-1 H-pyrazol, [28] I-(4-am i nos ul fony I feny l)-4.5-d i hydro-3-methyl-5-(4-niethy Ifenylý-l H-pyrazol, [ 29] 4,5-d i hy d ro- 3 · - melhy 1 - 5-( 4-met hy I feny I)-1 -(4-met hy 1 su I fo ny 1 feny I)-1 H-py razoI.
[30] 1-(4-aminosu Ifony I feny l)-4,5-dihydro-3-methyl-5-(4-trifl uormethy lfeny l)-l H-pyrazol,
131] I-(4-aininosuifonyIfenyl)-4,5—dihydro—5—fenyI)— 111-pyrazol, [32] 4.5—dihydro—5—fenyl—1 —(4—methylsulfonv Ifeny 1)-111-pyrazol.
[33] 4.5—dihydro—3—methyl—1 —(4—methylsulfonylfenyl)—5—(4—trifluormethylfcn> i)— 1H pyrazol, [34] I-(4 aminosulfonylfenyI)-4.5-dihydro 5-(4 methylfenylH H-pyrazol-3-karboxylová kyselina,
5 [35| H 4-am inosul fony Ifenyl )-4,5 dihydro-5-feny 1-1 H-pyrazol-3-karboxy lová kyselina.
[36] 4.5 dihydro-544-methylfcnyl-l - (4' methylsiilfonvlfenyl)— 11 l-pyrazol-3-karboxylová kyselina, [3 7] methy 1-1 -(4-am inosuIfony I leiiv 1 .5-dihyd ro-5-(4- ni e t h y 1 fe n y I)-11 i-pyrazo 1-3k ar boxy lát.
io [38] methyl 1 -(4-aminosulfbnylfényl)-4,5 dihydro—5—fenyl)— 11 l-pyrazol-3-karboxylál, [39] methv 1—4,5 dihydro-5-(4-methylfcnyl)-l-{4 methylsulfony Ifenyl)—1 11—pyrazol—3karboxvlát, ·
[40] 1 -(4-am i nosu Ifonyl feny 1)-4.5--dihydro—5—fenyl— 1 H-pyrazol-3-karboxamid.
[41] 1 (4 aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(4-methylfenyl)-l H-pyrazol-3· karboxamid.
i? [42] 4.5 dihydro—5—(4—methylfcnyl)—I-(4 -methylsulfonylťenyl>—1H—pyrazol—3- karboxamid, [43] 3-kyano-4.5 -dihydro—5—(4—methylfcnyl)— 1 -(4 methylsulfonylfenyl)-l H-pyrazol.
[44] 1-(4-am inosul fonyl feny l)-4,5-dihydro-5-( 3.4-d i methyl feny l)-3-trifluormethyl-l H-pyrazol, [45] 1 (4-aniinosulfony]feiiylM,5-dihydro-5-(3-methyl-4-methoxyfenyl) 3 trifluormethyl—
20 1 H-pyrazol.
[46] 1 -(4-aniinosulfonyIfenyl)—4,5-dihydro-5-(3-fluor 4 methoxyfenyl)-3-trifluormethyl1H pyrazol, [47] l-(4-aminosulfonylfenyl)-4,5-dihydro-5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-
1 H-pyrazol,
25 [48] 1 —(4—aminosulfonylfenyl)—4.5 -dihydro-5-(2,4-diniethoxyfenyl) -3—trifluormethyl— I Hpyrazol, [49] l-(4-aminosulfonylfcnyl)-4,5-dihydro-5-(4-fluor-2--methoxyfenyl)-3-trifluormcthyl-
I H-pyrazol.
[50] 1 -(4-a m i nosu 1 fonyl feny 1)—3—d i fluormethyl -4,5 d i hydro- 5-(2,4-dimethy I fenyl) I H-pyra-
30 zol.
[51] I -(4-am inosul fony Ifenyl) 4.5--dihydro—5—(2,3.4—trifluorfenyl)—3—trifluormethyl— I H-pyrazol, [52] 1 -(4-aminosuIfonyIfenyl)-5-(2-chlor-4 fluorfenyl)—4.5—dihydro—3—trifluormethyl— 11Ipyrazol,
35 [53] l-(4-aminosulfony Ifenyl) 4,5-dihydro-5-(2-fluor—I—trifluormethyHenyI)—3—trifluormethyl- 1H pyrazol, [54] l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-[2.4-(bistrifliiormethvl)fenvl]-4,5-dihydro 3 trifluormethyl— I H-pyrazol, [55] l-(4 am i nos u I fonyl feny I )-4,5-d i hydro-5-(2-methy 1-3-fluor fenyl) 3—trifluormethyl—I Ητα pyrazol, [56] 1-(4-am inosul fonyl fenyl)—1.5—dihydro—5—(2 -methyM-methoxyfenyl)-3-tri fluormethyl 1 H-pyrazol.
[57] I -(4-aminosu I fony I feny 1)—5—(2.4—d i fluor feny I ]—3—d i fluormethyl- 4.5 -dihydro— 11I-pyrazol, [58] 1-(4-am inosul fonyl fenyl )-4,5-dihydro-5-(4 fluor—2—tr i fluor methy Ifenyl) 3 trifluor-
45 methy 1-111-pyrazol, [59] 1 —(2,4—difluorfenyl)—4.5 dihydro-5-(4-methvlsulfonylfenyl)-3-trifhiormetlivl- IH pyrazol, [60 ] 1 —(4—aininosulťonylfeny I)—5—(2—chlorfenyl )-^4,5-dihydro—3—trilluorniethyl—111-pyrazol,
-30I / (61 ] 1 -(4-ani inosulfonylfeny I)- 5-(4- chlor- 2-fluorfčnvl)--k5- dihydro- 3-trifluormcthy I- 1Hpy razol.
[62] 1-(4-aminosulfony lfenyl)-4-5-dihydro-5-(4-fluor-2-tnethyl feny I )-3-trifluomiethy 1-1Hpyrazol, [63] l-(4-aminosulfbny liony 1)-4,5-dihydro 5 (2 fluor—4—methyIfenyl)—3—trifluornicthyI—IHpvrazol, [64] 1 (4 -acetylaminosulfonyIfenyl)—5—<2.4—difluorfcny 1)-4,5 —dihydro-3-trifluormethyl— 1 Hpy razol, [65] 1 -(4-chlorfenyl)-4.5-dihydro-5-(4 methy Isulfonyl feny l)-3-trifluormethy 1-1 H-pyrazol, [66] 4.5-dihydro-]-fenyl-5-(4-mcthylsulfonyIfenyl) 3 trifluormethyl— 11 l-pyrazol, [67] 4,5 -dihydro-] —(2—fluorfeny1)-5-(4-methy Isulfonylfenyl)- 3 trifluormethyl-ΙΗ-pyrazol.
[68] l-(4-chlor-2-methyl feny l)-4,5-dihydro-5-(4-methy Isulfonyl feny l)-3-tr i íluonnethyl 1H pyrazol.
[69] 4.5—dihydro—I —(3—Huorfenyl)—5—(4—mcthylsulfonyIfenyl) 3—trifluormethyl— 111-pyrazol, [70] 4.5—dihydro— 1 —(3—methylfenyl)—5—(4—mcthylsulfonylfeny 1)-3—trifluormethyl—1H—pyrazol.
[71] 4.5—dihydro 1 (2.4- dimethyIfenyl)—5—(4—methyIsulfonylfeny 1)—3—trifluormethyl— 1 H-pyrazol.
[72] l —(2—chlorfenyl)—4.5—dihydro—5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trifluormethy-1-1 H-pyrazol, [73] 4,5—dihydro—1 —(2—methylfenyl)—5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trífiiiormethyl—11 l-pyrazol, [74] 1 -(2.4—dichlorfenyl)—4,5—dihydro—5—(4—methylsulfonylfenyl)—3—trifluormethyl—1 1 l-pyrazol, [75] (+)-l-(4-am i nosu liony Ifenyl) 5 <2,4-difluorfenyl)-^4,5—dihydro—3—trifluormcthy I— IHpyrazol.
[76] (-)-1 (4 aniinosulfonylfeny 1)-5-(2,4—difluorfenyl)—4,5—dihydro-3 trifluormethyl-1 lípy razol, [77] (+) 4.5—dihydro—1 —(4—fluorfenyl)—5—(4—methyIsulfonylfenyl)—3—trifluormethyl— l II-pyrazol.
[78] <—)—4.5—dihydro— l —(4—fluorfenyI)—5 (4 methyIsulfonylfenyI)—3—trifluomicthyl-1 H- pyrazol, [79] 4.5-dihydro-5 (4 methylsulfonylfenyl)—l —(2—trifluormethyllényI)-1 H-pyrazol a jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku I uvedený význam, vyznačující se t i m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená R| atom vodíku, methylovou, fluormethylovou, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo karboxyskupinu. a R?. R> R4 a mají význam uvedený v nároku 1. s fenyIhydrazínem obecného vzorce lil ve formě zásady nebo soli
4. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená R|
5 alkylkarboxylátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2, R> R.t, 1%. R(). R7 a Rh mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se t í m . že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R[ znamená karboxyskupinu COOH a R2. 1U. R4, Rs, R6, R7 a Rs mají v nároku 1 uvedený význam, sc vhodným reakčním činidlem k vytvoření chloridu kyseliny, jako je například thionylchlorid nebo oxalylchlorid, a provede se esterifikace s alifatickým alkoholem s 1 až 4 atoio my uhlíku v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo se nechá přímo reagovat karboxylové kyselina s odpovídajícím nasyceným bezvodým alkoholem nasyceným plynným chlorovodíkem.
5. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde znamená R| 15 karboxamidoskupinu a Rj, R3, R4, R^. R6, R- a Rs mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 1. kde R, znamená skupinu karboxyskupinu COOH a R2. R.. R4. Rs, Rb, R? a Rs mají v nároku 1 uvedený význam, sc vhodným reakčním činidlem k vytvoření odpovídajícího chloridu kyseliny například thionylchloridu nebo oxaiylchloridu a produkt se nechá reagovat s amoniakem.
6. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená R, kyanoskupinu a R> R., R4, Rs. Rf„ R7 a R« mají v nároku I uvedený význam, vyznačující se tím, žc se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I. kde R] znamená karboxamidoskupinu a R2, 1U- R4, Rs. Ró, R7 a mají v nároku 1 uvedený význam, se vhodným reakčním
25 činidlem, například s komplexem dimetliylfonnarnid-thionylchlorid nebo s mcthansulfonylchloridem.
7. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde Rt, R2. R?„ Rt, Rs, Rň. R? a mají v nároku 1 uvedený význam a 1U znamená acetylaminosulfonylovou skupinu
30 nebo R^. R2, R5. R.(. R(„ R7 a RK mají v nároku I uvedený význam a Rs znamená acetylaminosulfonylovou skupinu, v y z n a č u j í c í se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 1. kde Rh R2, ÍU. R4, Rs, IV R7 a Ks mají v nároku 1 uvedený význam a Ró znamená aminosulfonylovou skupinu nebo Rh R?, IV R4. R6. R7 a Rx mají v nároku 1 uvedený význam a Rs znamená aminosulfonylovou skupinu, se vhodným reakčním činidlem, například s acctylchlori35 dem nebo s acetanhydridem.
8. Způsob přípravy derivátu pyrazolinu podle nároku 1 obecného vzorce i, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, enantiomerně čistého, vyznačující se t í m , že se štěpí racemická směs sloučeniny obecného vzorce I chromatografícky schirální stacionární fází jo nebo vytvářením soli s enantiomerně čistou kyselinou.
9. Způsob přípravy fyziologicky přijatelné soli derivátu pyrazolinu podle nároku I obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, enantiomerně čistého, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají
45 v nároku 1 uvedený význam, nechá reagovat s anorganickou nebo s organickou kyselinou v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
r / / au a
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , žc se obsahuje alespoň jeden derivát pyrazolinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný excipicnt.
11. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro ošetřování zánětu a pro ošetřování poruch spojených se záněty a procesů zprostředkovaných cyklooxygenázou-2 nebo procesů ovlivnitelných inhibici cyklooxygenázy-2 v případě savců, včetně lidí.
12. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 10 pro výrobu léčiv pro ošetřování savců, včetně lidí.
13. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 10 pro výrobu léčiv pro ošetřování poruch spojených se záněty savců, včetně lidí.
14. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 12 pro výrobu léčiv pro ošetřování artritis savců, včetně lidí.
15. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 12 pro výrobu léčiv pro ošetřování bolesti savců, včetně lidí.
16. Použití derivátu pyrazolinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 12 pro výrobu léčiv pro ošetřování horečky savců, včetně lidí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801129A ES2137138B1 (es) | 1998-05-29 | 1998-05-29 | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004418A3 CZ20004418A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ298391B6 true CZ298391B6 (cs) | 2007-09-19 |
Family
ID=8303969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004418A CZ298391B6 (cs) | 1998-05-29 | 1999-05-27 | Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | USRE38963E1 (cs) |
| EP (1) | EP1083171B1 (cs) |
| JP (1) | JP4633928B2 (cs) |
| KR (1) | KR100603666B1 (cs) |
| CN (1) | CN1189459C (cs) |
| AR (1) | AR018402A1 (cs) |
| AT (1) | ATE265437T1 (cs) |
| AU (1) | AU752001B2 (cs) |
| BG (1) | BG64950B1 (cs) |
| BR (1) | BR9910801A (cs) |
| CA (1) | CA2333475C (cs) |
| CO (1) | CO5031241A1 (cs) |
| CU (1) | CU22995A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ298391B6 (cs) |
| DE (1) | DE69916828T2 (cs) |
| DK (1) | DK1083171T3 (cs) |
| ES (2) | ES2137138B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20043237B (cs) |
| HU (1) | HUP0102102A3 (cs) |
| IS (1) | IS2040B (cs) |
| LT (1) | LT4879B (cs) |
| LV (1) | LV12632B (cs) |
| NO (1) | NO316600B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508990A (cs) |
| PL (1) | PL344412A1 (cs) |
| PT (1) | PT1083171E (cs) |
| RU (1) | RU2233272C2 (cs) |
| SI (1) | SI20580B (cs) |
| SK (1) | SK285550B6 (cs) |
| TW (1) | TW572898B (cs) |
| WO (1) | WO1999062884A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007638B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6376519B1 (en) * | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Temple University-Of The Commonwealth Of Higher Education | 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines and inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| ES2236007T3 (es) | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
| ES2174757B1 (es) * | 2001-04-06 | 2003-11-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. |
| US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| US6878729B2 (en) | 2001-05-04 | 2005-04-12 | The Procter & Gamble Company | Medicinal uses of dihydropyrazoles |
| ES2183720B1 (es) * | 2001-06-18 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. |
| PL1534305T3 (pl) | 2003-05-07 | 2007-03-30 | Osteologix As | Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie |
| ES2238923B1 (es) * | 2004-02-16 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos. |
| US7998996B2 (en) * | 2004-02-17 | 2011-08-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood |
| ES2257929B1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
| ES2278503B1 (es) * | 2005-06-27 | 2008-06-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Epoxidacion de cetonas alfa, beta - insaturadas. |
| EP1743642A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
| EP1849784A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2312286B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-01-13 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los trastornos alimentarios que incluyen obesidad o sindrome metabolico en pacientes con una diabetes desarrollada. |
| ES2326725B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada. |
| EP1749526A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes |
| EP1745781A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-24 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of pyrazoline type cannabinoid receptor antagonist and statin |
| WO2007009703A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New formulations of substituted pyrazoline compounds |
| EP1760078A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-03-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds; methods for their preparation |
| WO2007009702A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
| WO2007009706A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
| EP1743643A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New formulations of substituted pyrazoline compounds |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2007009710A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds: methods for their preparation |
| ES2330716B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-07-09 | Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A. | Formulaciones farmaceuticas de compuestos de pirazolina sustituidos. |
| ES2316306B1 (es) * | 2005-07-15 | 2009-11-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de un compuesto de pirazolina sustituido y un farmaco utilizado en trastornos relacionados con los alimentos. |
| EP1743638A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| ES2330993B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina. |
| WO2007009699A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
| EP1743636A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders |
| AR061623A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Novartis Ag | Derivados de acido fenilacetico |
| EP2114461A2 (en) * | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| EP3009137A1 (en) * | 2014-10-16 | 2016-04-20 | Ecuphar N.V. | Pyrazoline-derived compound and its use in a weekly dosage regime against inflammation and pain derived from degenerative joint disease in mammals |
| EP4029502A1 (en) | 2021-01-15 | 2022-07-20 | Ecuphar N.V. | Pyrazoline-derived compound (enflicoxib) for use in the prevention and/or treatment of pain and inflammation associated to surgery in mammals |
| IL305573A (en) | 2021-03-15 | 2023-10-01 | Saul Yedgar | HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES |
| US12208085B2 (en) | 2022-05-31 | 2025-01-28 | Ecuphar Nv | Pyrazoline-derived compound for use in the prevention and/or treatment of pain and inflammation associated to surgery in mammals |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425179A (en) * | 1979-10-18 | 1984-01-10 | Usm Corporation | Adhesive compositions |
| WO1988006583A1 (en) * | 1987-01-05 | 1988-09-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5818363A (ja) * | 1981-07-13 | 1983-02-02 | アメリカン・サイアナミド・カンパニ− | 複素環式置換アミノピラゾリン類およびその薬としての用途 |
| PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CZ292320B6 (cs) * | 1995-05-25 | 2003-09-17 | G. D. Searle & Co. | Způsob přípravy pyrazolů |
| GB9520584D0 (en) * | 1995-10-09 | 1995-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1998
- 1998-05-29 ES ES009801129A patent/ES2137138B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-27 PL PL99344412A patent/PL344412A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 US US10/229,880 patent/USRE38963E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 AR ARP990102513A patent/AR018402A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-27 ES ES99922192T patent/ES2221382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 BR BR9910801-1A patent/BR9910801A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-27 US US09/701,276 patent/US6353117B1/en not_active Ceased
- 1999-05-27 EP EP99922192A patent/EP1083171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 WO PCT/ES1999/000156 patent/WO1999062884A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-27 CO CO99032824A patent/CO5031241A1/es unknown
- 1999-05-27 DK DK99922192T patent/DK1083171T3/da active
- 1999-05-27 NZ NZ508990A patent/NZ508990A/xx unknown
- 1999-05-27 CN CNB998081116A patent/CN1189459C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 AT AT99922192T patent/ATE265437T1/de active
- 1999-05-27 DE DE69916828T patent/DE69916828T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 JP JP2000552096A patent/JP4633928B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 GE GEAP19995706A patent/GEP20043237B/en unknown
- 1999-05-27 RU RU2000133231/04A patent/RU2233272C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 SK SK1807-2000A patent/SK285550B6/sk unknown
- 1999-05-27 CZ CZ20004418A patent/CZ298391B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 PT PT99922192T patent/PT1083171E/pt unknown
- 1999-05-27 HU HU0102102A patent/HUP0102102A3/hu unknown
- 1999-05-27 AU AU39329/99A patent/AU752001B2/en not_active Ceased
- 1999-05-27 SI SI9920042A patent/SI20580B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 TW TW88108709A patent/TW572898B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 CA CA002333475A patent/CA2333475C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 KR KR1020007013447A patent/KR100603666B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-28 LT LT2000108A patent/LT4879B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 NO NO20006029A patent/NO316600B1/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 IS IS5736A patent/IS2040B/is unknown
- 2000-11-29 BG BG105005A patent/BG64950B1/bg unknown
- 2000-12-19 ZA ZA200007638A patent/ZA200007638B/xx unknown
- 2000-12-27 CU CU20000307A patent/CU22995A3/es unknown
- 2000-12-28 LV LVP-00-161A patent/LV12632B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425179A (en) * | 1979-10-18 | 1984-01-10 | Usm Corporation | Adhesive compositions |
| WO1988006583A1 (en) * | 1987-01-05 | 1988-09-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298391B6 (cs) | Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| US5753688A (en) | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of gastrointestinal conditions | |
| US5434178A (en) | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation | |
| US5510496A (en) | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides | |
| RU2284323C9 (ru) | Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора | |
| RU2249588C2 (ru) | Производные 5-арил-1н-1,2,4-триазола и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| AU5495100A (en) | 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
| KR19990063989A (ko) | 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물 | |
| JPH11217383A (ja) | 化合物 | |
| Tsuji et al. | Studies on anti-inflammatory agents. IV. Synthesis and pharmacological properties of 1, 5-diarylpyrazoles and related derivatives | |
| EA022799B1 (ru) | Пиразолилзамещенные производные угольной кислоты в качестве модуляторов рецептора простациклина (pgi2), применимые для лечения связанных с ним нарушений | |
| WO2000008024A1 (es) | IMIDAZO[1,2a]AZINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 | |
| KR100806684B1 (ko) | 2-페닐피란-4-온 유도체 | |
| JP2002527508A (ja) | 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類 | |
| KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
| CA2403732A1 (en) | Novel imidazole derivatives with anti-inflammatory activity | |
| MXPA00011839A (en) | Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990527 |