KR20010030683A - 1,5-디페닐피라졸 유도체 - Google Patents

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KR20010030683A
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유카 노다
다다시 데라사카
히로후미 야마모토
다케시 가토
다카시 오기노
가즈오 오쿠무라
가츠야 나카무라
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법 및 의약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서, R1은 클로로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, R2는 화학식,또는의 기이며, 여기서 X는 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노이고, Y1및 Y2는 각각 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, Y3는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며, Z는 수소 또는 할로겐이다.

Description

1,5-디페닐피라졸 유도체{1,5-DIPHENYLPYRAZOLE DERIVATIVES}
항염증 및 진통 활성을 갖는 몇몇의 피라졸 유도체는 공지의 화합물로서, 예를 들면 카나다 특허 제1,130,808호, 유럽 특허 공보 제248,594호, 동제272,704호, 동제293,220호, 동제418,845호 및 동제554,829호, WO 특허 공보 제95/15315호, 동제95/14316호, 동제95/15317호, 동제95/15318호, 동제96/14302호 및 동제97/15271호 등에 기재되어 있다.
본 발명은 약리 활성을 갖는 신규 피라졸 화합물 및 이의 염, 이 화합물의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제1의 목적은 시클로옥시게나제-2의 억제 활성을 갖는 신규 피라졸 화합물 및 이의 염을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제2의 목적은 신규 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제3의 목적은 활성 성분으로서 피라졸 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제4의 목적은 각종 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 신규 피라졸 화합물 및 이의 염의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 시클로옥시게나제-2(이하, COX-II로 칭함)의 억제 활성과 같은 의약 활성을 갖는 신규 피라졸 화합물 및 이의 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적 화합물인 피라졸 유도체는 신규 화합물로서, 하기 화학식 I의 구조로 나타낼 수가 있는 화합물 및 이의 염이다.
상기 화학식에서, R1은 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
R2는 화학식,또는의 기이며,
여기서 X는 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노이고,
Y1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
Y2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
Y3는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며,
Z는 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 목적 화합물(화학식 I)은 하기의 제법 1∼4(반응식 1∼4) 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
제법 1
제법 2
제법 3
제법 4
참고 제법
상기 반응식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같고,
R1은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이며,
R3은 카르복시 또는 에스테르화 카르복시이다.
본 명세서의 전술 부분 및 후술 부분에서, 본 발명의 영역에 포함시키고자 하는 각종 기 정의의 적절한 예로는 하기와 같은 것들이 있다.
용어 "저급"이란 특별한 언급이 없는한 C1-C6기를 의미한다.
용어 "저급 알콕시"에서의 "저급 알킬" 및 "저급 알킬 부분"은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로서, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하며, 특히 메틸이 바람직하다.
"저급 알콕시"의 적절한 예로는 메톡시, 에톡시 등이며, 특히 메톡시가 바람직하다.
"할로겐"의 적절한 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등이 있다.
적절한 "에스테르화 카르복시"의 예로는 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 있으며, 특히 에톡시카르보닐이 바람직하다.
화합물(화학식 I)에서, 바람직한 화합물을 열거하고자 한다.
화학식 I에서, R1이 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, R2가 화학식또는 화학식의 기이고, 여기서, X는 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, Y1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, Y2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, Z는 수소 또는 할로겐인 화합물.
화학식 I에서, R1이 염소이고, R2가 화학식의 기이고, 여기서, X는 할로겐 또는 시아노이며, Y1은 저급 알콕시인 화합물.
화학식 I에서, R1이 트리플루오로메틸이고, R2가 화학식의 기이고, 여기서, Y2는 저급 알킬이며, Z는 수소인 화합물.
화학식 I에서, R1이 염소 또는 트리플루오로메틸이고, R2가 화학식의 기이고, 여기서, Y3는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인 화합물.
바람직한 화합물의 예로는 하기 (1)∼(11)로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
(1) 1-(3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸,
(2) 3-클로로-1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
(3) 3-클로로-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
(4) 3-클로로-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
(5) 3-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
(6) 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸,
(7) 3-(디플루오로메틸)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
(8) 3-클로로-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
(9) 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴,
(10) 3-클로로-1-(4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸 및
(11) 3-클로로-1-(3-클로로-4-에틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
본 발명에 의한 화합물(화학식 I)은 1 이상의 비대칭 중심 원자를 함유할 수도 있으며, 그리하여 이들은 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 이성체의 혼합물 및 별도의 각각의 이성체 모두를 포함한다.
화합물(화학식 I)의 적절한 염은 통상의 약학적으로 허용가능한 염이며, 이의 예로는 염기와의 염 또는 산 부가염, 예컨대 무기 염기와의 염, 즉 알칼리 금속 염(예, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 등), 암모늄염; 유기 염기와의 염, 예컨대 유기 아민염(예, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 등; 무기 산 부가염(예, 염산염, 수소화브롬산염, 황산염, 인산염 등); 유기 카르복실산 또는 설폰산 부가염(예, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등); 염기성 또는 산성 아미노산과의 염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 등이 있으며, 이들 중에서, 산 부가염이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물(화학식 I)은 용매화물의 형태로 존재할 수도 있으며, 이는 본 발명의 영역에 포함된다. 용매화물의 예로는 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다.
또한, 생물학적 연구에 적합한 화합물(화학식 I)의 방사선 표지화된 유도체도 본 발명의 영역에 포함시키고자 한다.
제법 1
화합물(화학식 I-1)은 화합물(화학식 II-1) 또는 이의 염과 히드라진 유도체(화학식 III) 또는 이의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
반응은 통상의 용매, 예컨대 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등], 알카노산, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드 또는, 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 기타 용매 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 산성 용매, 예컨대 알카노산(예, 아세트산) 중에서 수행된다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
제법 2
화합물(화학식 I)은 화합물(화학식 IV)과 산화제를 반응시켜 제조될 수 있다.
산화제의 예로는 과산화수소, 쿠멘 히드로과산화물, t-부틸 히드로과산화물, 존즈 시약, 과산[예, 과아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노과황산염 화합물(등록상표 Oxone) 등], 크롬산, 과망간산칼륨, 알칼리 금속 과요오드산염(예, 과요오드산나트륨, 등] 등이 있다.
반응은 통상의 용매, 예컨대 아세트산, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 등], 이의 혼합물 등과 같이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
제법 3
하기와 같은 방법에 의해 화합물(화학식 V) 또는 이의 염으로부터 화합물(화학식 I-2)을 제조할 수 있다. 이른바, (i) 화합물(화학식 V) 또는 이의 염은 아미드화 반응으로 처리하여 해당 카르바모일 유도체를 생성한 후, (ii) 해당 카르바모일 유도체를 탈수 반응으로 처리하여 화합물(화학식 I-2)을 생성한다.
아미드화 반응은 통상의 방법으로 수행하며, 이는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 카르바모일기로 전환시킬 수 있다. 아미드화 반응은 예를 들면 (i) 화합물(화학식 V)(여기서, R2는 에스테르화된 카르복시임)을 유기 염기(예, 나트륨 알콕시드 등)의 존재하에 알카노일아민(예, 아세트아미드, 포름아미드 등)과 반응시키거나 또는 (ii) 화합물(화학식 V)(여기서, R2는 카르복시임) 또는 이의 염을 축합제의 존재하에 암모니아 또는 이의 염과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다.
탈수 반응은 통상의 방법으로 수행하며, 카르바모일기를 시아노기로 탈수시킬 수 있고, 탈수제는 인 화합물(예, 옥시염화인 등) 등인 것이 적절하다.
반응은 통상의 용매, 예컨대 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등], 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
제법 4
화합물(화학식 I-3)은 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
이른바, 1) 화합물(화학식 VI) 또는 이의 염을 우선 아질산염 화합물과 반응시킨 후, 2) 생성된 생성물을 염화구리와 반응시킨다.
아질산염 화합물의 적절한 예로는 알칼리 금속 아질산염(예, 아질산나트륨, 아질산칼륨 등), 알킬 아질산염(예, 이소아밀 질산염, t-부틸 아질산염 등) 등이 될 수 있다.
제1의 단계에서, 반응은 산(예, 염산, 황산, 등)의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 용매, 예컨대 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
제2의 단계에서, 반응은 알칼리 금속 할로겐화물(예, 염화나트륨, 등) 및 무기 산(예, 염산, 등)의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 용매, 예컨대 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
참조 제법
화합물(화학식 IV), 화합물(화학식 V) 및 화합물(화학식 VI)은 화합물(화학식 III)과 화합물(화학식 II-2), 화합물(화학식 II-3) 및 화합물(화학식 VII) 각각을 제법 1 및 후술되는 제조예와 유사한 방법으로 반응시켜 제조된다.
상기의 제법들에 의해 얻은 화합물은 분쇄, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 재분배 등과 같은 통상의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
화합물(화학식 III) 및 화합물(화학식 VI)의 염은 유기 산 부가염(예, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 등), 무기 산 부가염(예, 염산염, 수소화브롬산염, 황산염, 인산염, 등) 등이 적절하다.
화합물(화학식 II-1), 화합물(화학식 II-2), 화합물(화학식 II-3) 및 화합물(화학식 V)의 염의 예로는 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등이 적절하다.
목적 화합물(화학식 I)은 COX-II의 억제 활성을 지니며, 강력한 항염증, 진통성, 항혈전성, 항암 활성 등을 지닌다. 그러므로, 목적 화합물(화학식 I) 및 이의 악학적으로 허용가능한 염은 사람 또는 동물에서의 염증 상태, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역 질환, 혈전증, 암 및 신경변성 질환 등의 치료 및/또는 예방에 유효하며, 특히 관절 및 근육(예, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추골염, 골관절염, 통풍성 관절염, 연소성 관절염, 등), 염증성 피부 상태(예, 햇볕에 의한 화상, 화상, 습진, 피부염, 등), 염증성 안구 상태(예, 결막염, 등), 염증을 수반하는 폐 질환(예, 천식, 기관지염, 비둘기를 기르는 사람의 질환, 농업 종사자의 폐, 등), 염증과 관련된 위장 상태(예, 아프타성 궤양, 크론 질환, 아토피성 위염, 위장 배리알로폼(varialoforme), 궤양성 대장염, 체강 질환, 국한성 회장염, 과민성 대장 증후군, 등), 치은염, 염증, 수술 또는 상해후 통증 및 종창, 염증과 관련된 통증 및 기타의 상태, 특히 리폭시게나제 및 시클로옥시게나제 산물이 요인인 것, 전신성 루푸스 홍반, 공피증, 다발성근염, 건염, 점액낭염, 동맥주위염, 결절, 류마티스열, 쇼그렌 증후군, 베세트 질환, 갑상선염, I형 당뇨병, 신증후군, 재생불량성 빈혈, 중증근무력증, 포도막염 접촉성 피부염, 건선, 가와사키 질환, 유육종증, 호지킨 질환, 알츠하이머 질환 등이 있다. 또한, 목적 화합물(화학식 I) 또는 이의 염은 심혈관 또는 대뇌혈관 질환, 과혈당증 및 과지방혈증에 의해 야기된 질환의 치료 및/또는 예방 제제로서 유용한 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물(화학식 I)은 종래의 공지된 피라졸 화합물에 비해서, COX-II의 선택적 억제 활성이 더 크며, 활성이 더 강하고, 반감기가 더욱 적절하며, 부작용이 감소되는 등의 많은 잇점을 갖는다.
목적 화합물(화학식 I)의 유용성을 예시하기 위해, 화합물(화학식 I)의 약리 테스트 데이터를 하기에 제시한다.
[A] 항염증 활성
래트에서의 아쥬반트(adjuvant) 관절염에 대한 효능
(i) 테스트 방법
각 군에 스프라그 돌리 래트 암컷 10 마리를 사용하였다. 액체 파라핀 0.05 ㎖에 현탁시킨 결핵균(균주 M37 BA) 0.5 ㎎의 투여량을 오른쪽 뒤쪽발에 피하 주사하였다. 마이코박테리아 아쥬반트의 주사로 국소 염증 병소(1차 병소)가 생성되었으며, 그후 10 일 경과후, 주사한 발 및 주사 투여하지 않는 발 모두의 병소에서 2차 병소가 발생하였다. 주사 투여전의 양 발의 체적과 주사 투여 23 일 경과후 양 발의 체적을 측정하여 부형제 처치 대조군과 비교하여 억제율(%)을 얻었다. 투여 1 일 후부터 23 일 동안 연속적으로 하루 1회 약물을 경구 투여하였다.
(ii) 테스트 결과
[A] 항염증 활성
테스트 화합물(실시예 번호) 투여량(㎎/㎏) 2차 병소의 억제(주사 투여하지 않은 발)
1 1.0 ≥60
10-(8) 1.0 ≥60
[B] 시험관내 COX-I 및 COX-II 활성
(i) 테스트 방법
a. 재조합 시클로옥시게나제(COX)의 제조
사람의 시클로옥시게나제 COX-I 및 COX-II를 감염된 중국산 햄스터 난소(CHO) 세포에서 형질발현시켰다. COX-I 및 COX-II를 안정하게 형질발현시킨 반-융합성 CHO 세포의 단층 배양액을 2회 세정하고, 인산염 완충 염수(PBS) 중에서 파쇠시켰다. 세포를 5 분 동안 200×g에서 원심분리한 후, Tris-HCl(pH 7.4) 100 mM, 헤마틴 2 μM 및 트립토판 5 mM을 함유하는 반응 완충액 중에서 세포 펠릿을 초음파 처리하였다. 파괴된 세포를 5 분 동안 1700×g에서 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 무상해 효소로서 사용하였다.
아라키돈산으로부터 프로스타글란딘 E2(PGE2) 합성의 농도를 측정하여 억제제의 존재 또는 부재하의 시클로옥시게나제의 활성을 측정하였다. 반응 완충액 총 부피 200 ㎕ 중의 효소(COX-I에 대해서는 1 ㎍, COX-II에 대해서는 3 ㎍)를 5 분 동안 30℃에서 다양한 농도의 억제제의 존재 또는 부재하에 항온배양시켰다. 최종 농도 10 μM의 농도로 아라키돈산을 첨가하여 반응을 개시하였다. 30℃에서 5 분 동안 항온배양시킨 후, HCl(1 N) 50 ㎕로 반응을 종결시켰다. 에틸 아세테이트로 PGE2를 추출하고, 질소 흐름하에서 농축시킨 후, 이를 제조업자의 지시에 따라 방사능 면역분석 키트(애머샴 시판)로 분석하였다.
b. 사람의 재조합 COX-I 및 COX-II 활성에 대한 분석
프로스타글란딘 방출을 검출하는 방사능 면역분석을 사용하여 PGE2로서 COX 활성을 분석하였다. 37℃에서 5 분 동안 아라키돈산(10 μM)을 첨가하여 헤마틴 및 트립토판을 함유하는 Tris-HCl 완충액(pH 7.3) 0.1 M 중에서 해당 COX 효소를 항온배양하였다. 아라키돈산을 첨가하기 이전에 5 분 동안 효소와 함께 화합물을 예비 항온배양하였다. 아라키돈산과 효소 사이의 어떠한 반응도 1 N HCl 20 ㎕의 첨가에 의해 37℃에서 5 분후 중단되었다. 방사능 면역분석(애머샴 시판)에 의해 PGE2형성을 측정하였다.
(ii) 테스트 결과
[B] 시험관내 COX-I 및 COX-II 활성
테스트 화합물(실시예 번호) 사람의 COX-IIIC50(μM) 사람의 COX-IIC50(μM)
3-(16) 〈1 〉100
6 〈1 〉100
10-(8) 〈1 〉100
화합물(화학식 I) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 사람 또는 동물에게의 정맥내, 피내, 근육내, 폐 또는 경구 투여 또는 흡입법에 의해 약제로서 사용된다.
본 발명의 의약 조성물은 활성 성분으로서 화합물(화학식 I) 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 균질 혼합물이다. 의약 조성물은 활성 성분으로서 화합물(화학식 I) 또는 이의 염과 약학적으로 비독성의 담체 또는 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 생성하여 제조된다. 약학적으로 비독성인 담체 및 부형제는 유기 또는 무기 및 고형 및 액상의 것이 될 수 있으며, 이는 경구, 비경구 또는 외용(국소) 투여에 적절한 통상의 것이 될 수 있다.
치료 목적으로, 본 발명의 의약 조성물은 예를 들면 고형, 반고형 또는 액상 형태로 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 의약 제제는 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 흡입제, 좌약, 용제, 로션, 현탁액, 에멀젼, 연고, 겔 등이 될 수 있다. 필요할 경우, 이들은 보조 물질, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 완충액 및 기타의 통상적으로 사용되는 첨가제에 포함될 수 있다.
의약 조성물에서, 화합물(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물에게 소정의 전술한 의약 활성 효능을 나타내는 충분량으로 포함된다.
치료적 유효량의 화합물(화학식 I)은 환자의 연령, 상태에 따라 달라질 수 있으나, 약 0.1 ㎎, 1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 및 1000 ㎎의 화합물(화학식 I)의 평균 단일 투여량이 전술한 질환의 치료에 유효할 수 있다. 일반적으로, 1일 체중 1 ㎏당 0.1 ㎎∼약 1,000 ㎎의 함량을 투여할 수 있다.
본 명세서에서 참고로 인용한 특허, 특허 출원 및 간행물은 참고로 인용하는 것이다.
이하의 제제예 및 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 목적으로 제시한다.
제조예 1
얼음조 내에서 아세트산 무수물(20 ㎖)에 70%의 질산(2 ㎖)을 적가하였다. 첨가 동안, 혼합물의 내부 온도를 일시적으로 25℃로 승온시킨 후, 0℃로 감온시켰다. 이 혼합물에 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(2.0 g)을 분액으로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 이를 얼음물에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 수집한 후 건조시켜 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(2.15 g)을 얻었다.
이를 에탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료를 만들었다.
mp: 175℃∼177℃(에탄올)
제조예 2
1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(2.15 g), 활성탄(2.15 g), 무수 염화철(III)(100 ㎎), 히드라진 일수화물(2.2 ㎖), 에탄올(75 ㎖) 및 테트라히드로푸란(75 ㎖)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리 구배; 10:1 클로로포름-에틸 아세테이트∼100:10:1 클로로포름-에틸 아세테이트-메탄올)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 4 N의 염화수소 용액으로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과로 수집하여 1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸 염산염(1.92 g)을 얻었다.
mp: 214℃∼220℃(에탄올)
제조예 3
물(50 ㎖) 중의 아질산나트륨(6 g) 용액을 진한 염산(30 ㎖) 중의 3-클로로-4-메톡시아닐린(10 g) 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 진한 염산(30 ㎖) 중의 염화제일주석 2수화물(50 g) 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이를 얼음물로 세척한 후, 진공하에서 50℃에서 건조시켜 황갈색 고형물인 (3-클로로-4-메톡시페닐)히드라진 염산염(11.5 g)을 얻었다.
mp: 240℃∼250℃(분해)
제조예 4
4,4-디플루오로-1-[(4-메틸티오)페닐]부탄-1,3-디온(1.0 g), (3-클로로-4-메톡시페닐)히드라진 염산염(0.94 g) 및 아세트산(20 ㎖)의 혼합물을 100℃∼110℃의 온도에서 교반하였다. 2 시간 경과후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 오일인 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(2.10 g)을 얻었다.
제조예 5
하기 (1)∼(11)에 기재된 화합물을 실시예 2와 유사한 방법으로 얻었다.
(1) 에틸 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(2) 에틸 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(3) 에틸 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(4) 에틸 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(5) 에틸 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(6) 에틸 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(7) 에틸 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(8) 에틸 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(9) 에틸 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(10) 에틸 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
(11) 에틸 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트
제조예 6
하기의 화합물을 제조예 1과 유사한 방법으로 얻었다.
1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
제조예 7
에탄올-물(50 ㎖) 중의 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴(1.8 g) 및 염화암모늄(0.18 g)의 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 수 분 경과후, 철(분말)(1.8 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 이를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 물질을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중의 4 N 염화수소로 처리하여 1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴 염산염(1.8 g)을 얻었다.
제조예 8
메탄올(100 ㎖) 중의 (3-메톡시페닐)히드라진(6 g) 및 3-[4-(메틸티오)페닐]아크릴로니트릴(5.7 g)의 혼합물에 나트륨 메톡시드(메탄올 중의 28 중량% 용액)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 무수 상태로 질소하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 생성된 오렌지색 물질을 디클로로메탄과 얼음물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 이를 여과시켰다. 이 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 중에 용해시키고, 이를 1 시간 동안 산화마그네슘(IV)(20 g)의 존재하에 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 물질을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 {1-(3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민(5.2 g)을 얻었다.
제조예 9
하기 (1)∼(11)에 기재된 화합물을 제조예 8과 유사한 방법으로 얻었다.
(1) {1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(2) {1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(3) {1-(4-브로모-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(4) {1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(5) {1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(6) {1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(7) {1-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
이 화합물은 정제하지 않고 그대로 그 다음 반응에 사용하였다.
(8) {1-(3-클로로-4-메톡시)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
(9) {1-(4-에틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
결정형
mp: 128℃∼132℃
(10) {5-(4-(메틸티오)페닐]-1-(4-n-프로필페닐]피라졸-3-일}아민
결정형
mp: 140℃∼142℃
(11) {1-(4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민
결정형
mp: 148℃∼150℃
제조예 10
하기 (1) 및 (2)에 기재된 화합물을 제조예 3과 유사한 방법으로 얻었다.
(1) (4-플루오로-3-메틸페닐)히드라진 염산염
(2) (3-플루오로-4-메틸페닐)히드라진 염산염
제조예 11
아세트산 무수물(10 ㎖) 및 아세트산(1 ㎖) 중의 3-클로로-1-(3-메톡시페닐)-5[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(575 ㎎)의 용액을 질산(발연)(500 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 이를 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 증발시키고, 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
mp:170℃∼175℃
제조예 12
에탄올(30 ㎖) 및 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중의 3-클로로-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(900 ㎎)의 용액에 활성탄(3 g), 히드라진 일수화물(2 ㎖) 및 염화철(50 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후 이를 여과하였다. 여과액을 진공하에 증발시킨 후, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(820 ㎎)을 얻었다.
제조예 13
메탄올 중의 2-메톡시-5-니트로벤조니트릴(14 g), 염화암모늄(5 g) 및 환원철 분말(9 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류한 후, 이를 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 이를 물로 세척하여 3-시아노-4-메톡시아닐린(7.7 g)을 얻었다.
제조예 14
3-시아노-4-메톡시아닐린(7.7 g) 및 진한 염산(21 ㎖)의 얼음 냉각시킨 혼합물에 물(7 ㎖) 중의 아질산나트륨(4.0 g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 염화주석(II) 2수화물(49 g) 및 진한 염산(5 ㎖) 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가한 후, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 이를 얼음 냉각시킨 진한 염산(10 ㎖)으로 세척하여 미가공 (3-시아노-4-메톡시페닐)히드라진 염산염(14.8 g)을 얻었다.
제조예 15
메탄올(13 ㎖) 중의 (3-시아노-4-메톡시페닐)히드라진 염산염(3.7 g), 3-[4-(메틸티오)페닐]아크릴로니트릴(2.3 g) 및 나트륨 메톡시드(0.9 g)의 교반된 혼합물을 대기압 및 N2대기 중에서 140℃로 점진적으로 가열한 후, 8 시간 동안 140℃에서 가열을 지속하였다. 에틸 아세테이트와 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 이를 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이를 감압하에 농축시켜 미가공 1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-2-피라졸린-3-아민(4.0 g)을 얻었다.
제조예 16
톨루엔(100 ㎖) 중의 1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-2-피라졸린-3-아민(4.0 g) 및 산화망간(IV)(6.0 g)의 혼합물을 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤과 디클로로메탄(1:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 부분적으로 정제된 1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-아민(1.1 g)을 얻었다.
IR(KBr):2225 ㎝-1
제조예 17
물(0.5 ㎖) 중의 아질산나트륨(0.36 g) 용액을 1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-아민(1.08 g), 진한 염산(15 ㎖) 및 아세트산(35 ㎖)의 얼음 냉각시킨 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이를 상온에서 염화구리(1.37 g) 및 진한 염산(10 ㎖)의 혼합물에 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 이를 물에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로 용리시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(0.29 g)을 얻었다.
제조예 18
하기 (1)∼(3)에 기재된 화합물을 제조예 11과 유사한 방법으로 얻었다.
(1) 3-클로로-1-(4-에틸-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 134℃∼135℃
(2) 3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(3-니트로-4-n-프로필페닐)피라졸
결정형
mp: 42℃∼46℃
(3) 1-(4-이소프로필-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
결정형
mp: 64℃∼69℃
제조예 19
하기 (1)∼(3)에 기재된 화합물을 제조예 12와 유사한 방법으로 얻었다.
(1) 1-(3-아미노-4-에틸페닐)-3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 158℃∼160℃
(2) 1-(3-아미노-4-n-프로필페닐)-3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 152℃∼154℃
(3) 1-(3-아미노-4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
결정형
mp: 134℃∼135℃
제조예 20
염화구리(무수)(7.77 g), 아세토니트릴(150 ㎖), 염화리튬(무수)(6.13 g) 및 n-부틸 니트레이트(4.47 g)을 20℃∼25℃에서 질소 기체하에 1 ℓ용 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이를 교반하면서 {1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민(10.0 g)을 30 분 동안 동일 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 이를 추가로 2 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 1 N의 염산(325 ㎖) 및 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(180 ㎖)로 세척한 후, 증발시켜 오일인 미가공 목적 화합물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO250 g, 톨루엔:n-헵탄=3:1)로 정제하고, 이를 증발시켜 순수한 3-클로로-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(7.77 g)을 얻었다.
실시예 1
아세트산(30 ㎖) 중의 1-[4-(메틸티오)페닐]-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온(2 g)의 용액에 3-톨릴히드라진 염산염(1.27 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 이를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시킨 후, 생성된 오일을 메탄올(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 물(20 ㎖) 중의 등록상표 Oxone(퍼옥시 단일황산칼륨)(9.8 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과액을 물과 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 이를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시킨 후, 용리제로서 디클로로메탄을 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(1.98 g)을 얻었다.
실시예 2
아세트산(2 ㎖) 중의 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온(620 ㎎) 및 (3-메틸-4-클로로페닐)히드라진 염산염(425 ㎎)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 용매를 물(50 ㎖)에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 제결정화시켜 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(569 ㎎)을 얻었다.
mp: 152.0℃∼154.0℃
C18H14ClF3N2O2S의 원소 분석
이론치 C: 52.12, H: 3.40, N: 6.75
실측치 C: 51.82, H: 3.30, N: 6.68
실시예 3
하기 (1)∼(18)에 기재된 화합물을 실시예 2와 유사한 방법으로 얻었다.
(1) 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 134℃∼136℃(에탄올)
(2) 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 127.0℃∼129.0℃
C18H14BrF3N2O2S의 원소 분석
이론치 C: 47.07, H: 3.07, N: 6.10
실측치 C: 47.19, H: 3.05, N: 6.04
(3) 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 159℃∼160℃(에탄올)
(4) 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 157℃∼158℃(에탄올)
(5) 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 156℃∼157℃(3:1 n-헥산-에틸 아세테이트)
(6) 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 158.0℃∼160.0℃
C18H14F4N2O2S의 원소 분석
이론치 C: 54.27, H: 3.54, N: 7.03
실측치 C: 54.39, H: 3.48, N: 7.01
(7) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 136.5℃∼138.5℃
C18H14ClF3N2O2S·1/2 H2O의 원소 분석
이론치 C: 51.01, H: 3.57, N: 6.61
실측치 C: 51.15, H: 3.26, N: 6.60
(8) 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 159.0℃∼161.0℃
C18H14BrF3N2O2S·0.3 H2O의 원소 분석
이론치 C: 46.53, H: 3.17, N: 6.03
실측치 C: 46.58, H: 2.95, N: 6.01
(9) 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 178.5℃∼180.5℃
C18H14F4N2O3S의 원소 분석
이론치 C: 52.17, H: 3.41, N: 6.76
실측치 C: 52.23, H: 3.42, N: 6.70
(10) 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
mp: 184.0℃∼186.0℃
C18H14ClF3N2O3S·1/2 H2O의 원소 분석
이론치 C: 49.15, H: 3.44, N: 6.37
실측치 C: 49.03, H: 3.18, N: 6.27
(11) 3-(디플루오로메틸)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 154℃∼155℃(에탄올)
(12) 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 145℃∼146℃(에탄올)
(13) 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 141℃∼142℃(에탄올)
(14) 3-(디플루오로메틸)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 161℃∼162℃(에탄올)
(15) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 137℃∼139℃(에탄올)
(16) 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 136℃∼138℃(에탄올)
(17) 3-(디플루오로메틸)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 185℃∼186℃(에탄올)
(18) 1-(4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
결정형
mp: 144℃∼146℃
실시예 4
반응 혼합물의 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 약 24%의 브롬화수소산(16 ㎖) 중의 1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸 염산염(0.80 g)의 용액에 물(1 ㎖) 중의 아질산나트륨(0.14 g) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 24%의 브롬화수소산(8 ㎖) 중의 브롬화구리(I)(0.30 g)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름으로 용리)로 정제하여 생성물을 얻고 이를 디이소프로필 에테르(3 ㎖)-에틸 아세테이트(3 ㎖)로부터 재결정시켜 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸(0.39 g)을 얻었다.
mp: 164℃∼166℃(1:1의 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트)
실시예 5
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(2.0 g)의 용액에 5℃에서 교반하면서 m-클로로퍼벤조산(2.3 g, 순도 80%)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 처리한 후, 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 이를 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 미가공 고형물을 에탄올로부터 재결정화시켜 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(1.8 g)을 얻었다.
mp: 169℃∼171℃
실시예 6
포름아미드(5 ㎖) 중의 나트륨 메톡시드(169 ㎎) 및 에틸 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(420 ㎎)의 혼합물을 110℃에서 30 분 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물(50 ㎖)에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 이를 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 얼음 냉각시킨 디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 POCl3(0.23 ㎖) 용액에 잔류물을 질소 대기하에서 소량씩 첨가하였다. 2 시간 경과후, 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴(297 ㎎)을 얻었다.
mp: 143.5℃∼144.5℃
C18H14FN3O2S의 원소 분석
이론치 C: 60.83, H: 3.97, N: 11.82
실측치 C: 60.57, H: 3.96, N: 11.73
실시예 7
하기 (1)∼(10)에 기재된 화합물을 실시예 6과 유사한 방법으로 얻었다.
(1) 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 163.0℃∼164.0℃
(2) 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 151.5℃∼152.5℃
(3) 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 169.0℃∼171.0℃
(4) 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 203.0℃∼205.0℃
(5) 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 212.5℃∼214.5℃
(6) 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 167.0℃∼168.0℃
C18H14FN3O2S·1/2 H2O의 원소 분석
이론치 C: 59.33, H: 4.15, N: 11.53
실측치 C: 59.53, H: 3.88, N: 11.50
(7) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 174.5℃∼175.5℃
C18H14ClN3O2S의 원소 분석
이론치 C: 58.14, H: 3.79, N: 11.30
실측치 C: 57.88, H: 3.74, N: 11.14
(8) 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 179.0℃∼180.0℃
(9) 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 192.0℃∼193.0℃
(10) 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 201.0℃∼203℃
실시예 8
하기의 화합물을 실시예 4와 유사한 방법으로 얻었다.
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴
mp: 184.0℃∼186.0℃
C18H14BrN3O3S의 원소 분석
이론치 C: 50.01, H: 3.26, N: 9.72
실측치 C: 49.75, H: 3.15, N: 9.59
실시예 9
아세트산(40 ㎖) 및 염산(10 ㎖) 중의 {1-(3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일}아민(5 g)의 용액에 물(3 ㎖) 중의 아질산나트륨(1.7 g)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기에서 제조한 디아조늄염을 염산(10 ㎖) 중의 염화구리(I)(7 g) 용액에 0℃에서 첨가한 후, 이를 상온으로 가온시켰다. 1 시간 경과 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시키고, 이를 디클로로메탄 및 n-헥산(1:1)의 혼합 용액으로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올(100 ㎖)에 용해시켰다. 물 중의 등록상표 Oxone(퍼옥시 단일황산칼륨)(20 g)의 용액을 실온에서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고, 이를 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 3-클로로-1-(3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(1.32 g)을 얻었다.
mp: 103℃∼104℃
실시예 10
하기 (1)∼(14)에 기재된 화합물을 실시예 9와 유사한 방법으로 얻었다.
(1) 3-클로로-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
(2) 3-클로로-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 180℃∼181℃
(3) 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 146℃∼148℃
(4) 3-클로로-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 165℃∼166℃
(5) 3-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 160℃∼162℃
(6) 3-클로로-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 159℃∼161℃
(7) 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
(8) 3-클로로-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
mp: 179℃∼180℃
(9) 3-클로로-1-(4-에틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 167℃∼169℃
(10) 3-클로로-1-(3-클로로-4-에틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 125℃∼127℃
(11) 3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-[4-n-프로필페닐]피라졸
결정형
mp: 143℃∼144℃
(12) 3-클로로-1-(3-클로로-4-n-프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 119℃∼122℃
(13) 1-(3-클로로-4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸
결정형
mp: 84℃∼86℃
(14) 3-클로로-1-(4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸
결정형
mp: 146℃∼148℃
실시예 11
물(0.2 ㎖) 중의 아질산나트륨(0.1 g) 용액을 진한 염산(2 ㎖) 중의 1-(4-아미노-3-메톡시페닐)-3-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(0.38 g) 용액을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 42%의 사불화붕산(0.5 ㎖)을 0℃에서 디아조늄염 함유 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 냉장고 중에 밤새 넣어 두었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 이를 얼음물로 세척한 후, 진공하에서 건조시키고, 이를 180℃∼200℃에서 10 분 동안 가열하였다. 얼음물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란(5:1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 3-클로로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(55 ㎎)을 얻었다.
mp: 140℃∼145℃(분해)
실시예 12
디클로로메탄(4 ㎖) 중의 m-클로로퍼벤조산(0.40 g)의 용액을 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 3-클로로-1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(0.23 g)의 용액에 적가하고, 이를 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 이를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 에틸 아세테이트(5:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(197 ㎎)을 얻었다.
결정형
mp: 191℃∼194℃
실시예 13
아세트산 무수물(5 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖)의 혼합물 중의 3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(278 ㎎)의 교반된 용액에 질산(비중 1.42)(0.5 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 30 분 경과후, 생성된 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 결정을 얻었다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 3-클로로-1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(297 ㎎)을 얻었다.
mp: 178℃∼180℃(분해)
본 발명의 화합물(화학식 I) 및 이의 염은 COX-II의 선택적인 억제 활성을 지니며, 염증 상태, 각종 통증, 콜라겐 질환, 자가 면역 질환, 각종 면역 질환, 혈전증, 암 또는 신경변성 질환 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 오스트레일리아 특허 출원 제PO9414호를 기초로 한 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1은 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
    R2는 화학식,또는의 기이며,
    여기서 X는 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노이고,
    Y1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
    Y2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
    Y3는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며,
    Z는 수소 또는 할로겐이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1은 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, R2가 화학식또는 화학식의 기이고, 여기서, X는 할로겐, 시아노 또는 니트로이며, Y1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, Y2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, Z는 수소 또는 할로겐이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 염소이고, R2가 화학식의 기이고, 여기서, X는 할로겐 또는 시아노이며, Y1은 저급 알콕시인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 트리플루오로메틸이고, R2가 화학식의 기이고, 여기서, Y2는 저급 알킬이며, Z는 수소인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 염소 또는 트리플루오로메틸이고, R2가 화학식의 기이고, 여기서, Y3는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 (1)∼(9)의 화합물로 구성된 군에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    (1) 1-(3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸,
    (2) 3-클로로-1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
    (3) 3-클로로-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
    (4) 3-클로로-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
    (5) 3-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
    (6) 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸,
    (7) 3-(디플루오로메틸)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸,
    (8) 3-클로로-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸 및
    (9) 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴.
  7. 제1항에 있어서,
    (10) 3-클로로-1-(4-이소프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸 및
    (11) 3-클로로-1-(3-클로로-4-에틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸로 구성된 군에서 선택된 화합물인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  8. (1) 하기 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 얻거나 또는
    (2) 하기 화학식 IV의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻거나 또는
    (3) 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 아미드화 반응으로 처리한 후, 탈수 처리하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 얻거나 또는
    (4) 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 염소화 반응으로 처리하여 하기 화학식 I-3의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 I-1
    화학식 I-2
    화학식 I-3
    화학식 II-1
    화학식 III
    R2-NH-NH2
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    상기 화학식에서, R1은 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
    R1 a는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이며,
    R2는 화학식,또는의 기이고,
    여기서 X는 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노이며,
    Y1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
    Y2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
    Y3는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고,
    Z는 수소 또는 할로겐이며,
    R3는 카르복시 또는 에스테르화된 카르복시이다.
  9. 활성 성분으로서 제1항의 화합물과 함께 약학적으로 비독성의 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물.
  10. 약제로서 사용하기 위한 제1항의 화합물.
  11. 제1항의 화합물을 포함하는 COX-II 억제제.
  12. 사람 또는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증 상태, 각종 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 각종 면역 질환, 진통성, 혈전증, 암 또는 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  13. 사람 또는 동물의 염증 상태, 각종 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 각종 면역 질환, 진통성, 혈전증, 암 또는 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1항의 화합물의 용도.
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