KR880002010B1 - 1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 n-옥사이드 및 그의 염의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 N-옥사이드 및 그의 염의 제조방법
본 발명은 포유동물에 있어서의 트롬복산 합성 효소의 억제로서 효과를 보는 질병 치료에 유용한 1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 -옥사이드 및 약학적으로 허용되는 그 산부가염의 제조방법과 그들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(Ⅰ)
상기 식에서, R1은 수소 또는 저급알킬기를 나타내고, Ar는 저급알킬,카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 비치환 되거나 또는 치환된 피리딜을 나타내며 ; R2와 R3는 서로 독립하여 수소, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬, 카복시, 저급알콕시카보닐, 또는 저급알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)을 나타내거나, 또는 R2와 R3는 인접한 탄소원자들 상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내며 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 저급알킬렌페닐렌 저급알킬렌, 저급알킬렌페닐렌, 저급알킬렌, 페닐렌, 직결합, 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌, (티오-또는 옥시)-펜닐렌, 저급알킬렌-(티오-또는 옥시)-페닐렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌 또는 페닐렌 저급알케닐렌을 나타내며 ; B는 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 모노-또는 디-저급알킬바모일, 하이드록시메틸, 하이드록시카바모일, 5-테트라졸릴 또는 포르밀을 나타낸다.
미합중국특허 제3,468,894호에는 이뇨제로서 1-비치환 3-메틸-2-(3-또는 4-피리딜)-인돌이 기재되어있다. 또 2-(2-피리딜)-인돌-3-(아세트산, 프로피온산)들이 Pharm., Bull. 4, 16(1956) 및 화학초록, 64, 1954 Od(1966)에 각각 보고되어 있다. 또 여러가지의 임의 치환 2-(3-피리딜)-인돌-3-아세트산들이 화학 중간체로서 Bull. Soc. Chim. France 1966. 771-2 및 Bull. Soc. Chim. France 1969 4154-9에 기재되어 있다. 1-시아노에틸-2-(2-피리딜)-인돌이 제조방법에 대해서는 Pharmazie 23(10), 557-60(1968)에 기재되어 있다.
본 발명자는 놀랍게도 일반식(Ⅰ)의 N-(또는 1) 치환-2-피리딜-인돌은 신규의 탁월한 효능과 트롬복산합성 효소의 억지 효과가 특히 높다는 사실을 발견하였다.
따라서 본 발명에 따른 N-치환-2-피리딜 인돌은 단독 또는 조합하여 포유동물에 투여하면 심장 혈관계 질환(예 : 혈전증, 동맥경화증, 관상경축, 부정맥, 대뇌허혈성발작, 편두통 및 기타 혈관계 두통, 심근경색, 협심증, 고혈압), 호흡계질환(예 : 천식 및 무호흡) 및 염증성 질환등의 트롬복산 합성 효소의 억제제로서 효과를 보는 질병의 치료 및 예방에 특히 유효한 것이다. 또 종양의 전이를 감소시키는데 트롬복산 합성효소의 억제가 주목되어 왔기 때문에 본 발명에 따른 화합물은 종양의 치료에도 또한 유용하다.
본 발명에 있어서 보다 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)있어서 R1이 수소 또는 저급알킬을 나타내고 ; Ar이 저급알킬로 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며 ; R2가 수소, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬티오, 카복시저급알킬 또는 저급알콕시카보닐저급알킬을 나타내며 ; R3가 수소를 나타내거나 ; 또는 인접 탄소원자들 상에서 R2와 R3가 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내며 ; A가 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 페닐렌, 탄소원자 7 내지 10의 저급(알킬렌페닐렌, 알킬렌-티오-페닐렌 또는 알킬렌-옥시-페닐렌)또는 직접 결합을 나타내며 ; B는 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시카바모일, 5-테트라클릴 또는 하이드록시메틸을 나타내는 화합물 ; 그의 N-옥사이드 ; 및 그의 염, 특히 약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다. 또 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)에 있어서 R2가 인돌핵의 5위치에 결합된 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)에 있어서 B가 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 5-테트라졸릴 또는 하이드록시카바모일인 화합물이다.
보다 특히 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)에 있어서 A가 탄소원자 3 내지 10의 알킬렌, 페닐렌 탄소원자 7 내지 10의 저급알킬렌-티오-페닐렌 또는 저급알킬렌-옥시-페닐렌인 화합물이다.
또 일반식(Ⅰ)에 있어서 A가 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌 또는 페닐렌인 화합물이 아주 유용하다.
특히 유용한 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)에 있어서 R1'가 수소 또는 저급알킬이고 ; R2' 및 R3'가 서로 독립하여 수소, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급알킬티오 또는 저급알콕시를 나타내거나 ; 또는 R인접 탄소원자들 상의 R2' 및 R3'가 함께 메틸렌디옥시를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며 ; m이 1 내지 13의 정수를 나타내며 ; R4가 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내는 화합물과 그 염, 특히 약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.
Figure kpo00002
(Ⅱ)
일반식(Ⅱ)에 있어서 바람직한 화합물은 R3'가 수소인 화합물이다.
또 특히 유용한 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)에 있어서 n이 3 내지 10의 정수를 나타내고 ; p가 0 내지 4의 정수를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며 ; R=와 R6가 서로 독립하여 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타내는 화합물과 그의 염, 특히 약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.
Figure kpo00003
(Ⅲ)
일반식(Ⅲ)에 있어서 바람직한 화합물은 n이 4 내지 8이고, p가 1 내지 4이며 ; Pyr이 3- 또는 4-피리딜이고 ; R5와 R6가 수소를 나타내는 화합물이다. 또 유효한 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)에 있어서 R2'와 R3'가 서로 독립하여 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 하이드록시를 나타내거나 ; 또는 인접 탄소원자들상의 R2'와 R3'가 함께 메틸렌디옥시를 나타내며 ; x가 산소, 황 또는 직접 결합을 나타내며 ; q가 1 내지 4의 정수를 나타내며 ; R7이 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내는 화합물 및 그의 염, 특히 약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.
Figure kpo00004
(Ⅳ)
일반식(Ⅳ)에 있어서 x가 직접 결합인 화합물이 바람직한 화합물이다. 또 일반식(Ⅳ)에 있어서 바람직한 화합물은 q가 2 내지 4의 정수이고, x가 산소 또는 황인 화합물이다.
본 명세서상에서 용어의 일반적인 정의는 하기와 같다.
C1-C12알킬렌을 나타내는 알킬렌의 용어는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 프로필렌, 부틸렌, 헥실렌 또는 헵틸렌이 바람직하며, 이들 기는(1개이상의 저급알킬기로 비치환 되거나 치환될 수 있다(단, 탄소원자수의 총합은 12이하임).
C1-C12알켄일렌기를 나타내는 알켄일렌 용어는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 ; 1- 또는 2-부텐일렌, 1- 또는 2-펜텐일렌 : 1-, 2- 또는 헥센일렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-헵텐일렌이 바람직하며 ; 이들 기는 1개이상의 저급알킬기로 비치환되거나 치환될 수 있다(단, 탄소원자수 총합은 12이하임).
C2-C12알킨일렌을 나타내는 알킨일렌 용어는 직쇄 또는 측쇄 일 수 있고 : 프로핀일렌, 1- 또는 -부틴일렌, 1- 또는 2-펜틴일렌, 1-, 2- 또는 3-헥신일렌, 1-, 2-, 3- 도는 4-헵틴일렌이 바람직하며 ; 이들기는 1개이상의 저급알킬기로 비치환되거나 치환될 수 있다. (단, 탄소원자수 총합은 12이하임).
페닐렌 용어는 1,2-, 1,3- 및 바람직하게는 1,4-페닐렌을 나타낸다.
피리딜 용어는 2-, 3- 및 4-피리딜, 바람직하게는 3-피리딜을 나타낸다.
본 명세서 상에 있어서의 유기기, 라디칼 또는 화합물과 관련하여 "저급"이라는 용어는 탄소원자수 최고 7개, 바람직하게는 4개 유리하게는 1,2 또는 3개의 탄소원자수를 가리킨다. 저급알킬렌페닐렌기, 페닐렌 저급알킬렌기, 저급알킬렌페닐렌 저급알킬렌기, 저급알킬렌(티오 또는 옥시)-페닐렌기, 페닐렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌기 또는 페닐렌 저급알케닐렌기는 각각의 알킬렌 또는 알켄일렌 부위의 탄소원자수가 1 내지 4개가 바람직하고, 1 또는 2개가 유리하다. 저급알킬렌과 알켈일렌부위는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
저급알킬렌-(티오 또는 옥시)저급알킬렌기는 직쇄 또는 측쇄이며, 탄소원자수 총 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 8개를 함유할 수 있다.
저급알킬기는 탄소원자수 1 내지 4개가 바람직하며, 예를들면 에틸, 프로필, 부틸 또는 유리하게는 메틸을 나타낸다.
저급알킬렌디옥시기는 바람직하게는 에틸렌디옥시기와 메틸렌디옥시기를 나타낸다. 저급알콕시기는 탄소원자수 1 내지 4개가 바람직하고, 예를들면 에톡시, 프로폭시 또는 유리하게는 메톡시를 나타낸다. 저급알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐기는 각각 유리하게는 메틸티오, 메틸술피닐 또는 에틸술포닐을 나타낸다.
저급알콕시카보닐기는 알콕시부위의 탄소원자수가 1 내지 4개가 바람직하며, 예를들면 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 또는 유리하게는 에톡시카보닐을 나타낸다. 모노(저급알킬)-카바모일기는 알킬부위의 탄소원자수가 1 내지 4개가 바람직하며, 예를들면 N-메틸카바모일, N-프로필카바모일, 또는 유리하게는 N-에틸카바모일이다. 디(저급알킬)-카바모일기는 각 저급알킬부위의 탄소원자수 1 내지 4개가 바람직하며, 예를들면 N.N-디메틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일 및 유리하게는 N,N-디에틸카바모일이다. 할로겐으로서는 플루오르와 염소가 바람직하다. 브롬 또는 요드를 나타낼 수도 있다.
염은 약학적으로 허용되는 염, 예를들면 유리 카복시기를 갖는 일반식(Ⅰ)화합물의 금속 또는 암모늄염, 특히 알카리 또는 알카리토금속염(예 : 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염) ; 또는 유리하게는 모노-, 디-, 또는 트리-저급(알킬, 시클로알킬 또는 하이드록시알킬)-아민, 저급알킬렌디아민 또는(히드록시-저급-알킬 또는 아릴-저급알킬)-알킬 암모늄 염기(예 : 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌 디아민, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 또는 벤질-트리메틸암모늄 하이드록사이드)와 같은 암모니아 또는 유기 아민으로 부터 유도되는 결정화가 암모늄염이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 상기 화합물들은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산, 이를테면 할로겐화 수서산(예 : 염산, 브롬화수소산), 황산, 인산, 질산 또는 과염소산과 같은 강한 무기산 ; 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 술폰산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 파오산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산, 시클로헥실술팜산 또는 아스코르브산)과 함께 산부가염을 형성한다.
본 발명에 따른 화합물은 포유 동물에 있어서 트롬복산 합성 효소를 선택적으로 억제하며 트롬복산 함량치를 선택적으로 감소시킴으로써 혈관계 효과와 같은 유용한 약리특성을 나타내기 때문에 포유동물에 있어서의 트롬복산 합성 효소의 억제로서 효과를 보는 질병, 이를테면 혈관계 질환(예 : 혈전증, 동맥경화증, 관상경축, 대뇌허혈성 발작, 편두통 및 가타 혈관계 두통, 심근경색, 협심증, 고혈압)의 치료에 유용한 것이다.
이들 효과는 유리하게는 포유동물(예 : 기니아피그, 생쥐, 고양이, 개, 당나귀)을 사용한 시험관내 또는 생체내 시험에 의해서 입증할 수가 있다. 상기 화합물들은 각각 이를테면 젤라틴 캅셀, 전분 현탁액 또는 수용액형태로서 포유동물에 장내 또는 비경구, 유리하게는 경구, 피하, 근육내 또는 복강내 투여할 수가 있다. 사용 용량은 1일 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 1일 약 0.05 내지 50mg/kg, 유리하게는 1일 약 0.1 내지 25mg/kg이다.
트롬복산 합성효소의 시험관내 억제 효과는 문헌[참조 : Sun. Biochem. Biophys, Res. Comm, 74,1432(1977)]의 방법과 유사한 방법에 의해 입증시킬 수 있으며, 그 시험 방법은 하기와 같다 :
14C-아라키돈산을 양저정낭(羊貯精囊 : sheep Seminal-Vesicles)으로 부터의 용해되고 부분적으로 정제된 프로스타글란딘 사이클로-옥시게네이즈 및 용해된 인체 혈소판으로 부터의 트롬복산 합성효소의 조마이크로즘 제제로 구성된 효소 혼합물 제제와 함께 배양한다. 시험화합물(완충액 또는 경우에 따라 소량의 에탄올내에 용해된다)을 배양매질에 가한다. 배양기간(30분)의 마지막에 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 나트륨 보로하이드리드의 첨가에 의해 프로스타글란딘 F2α 및 F2β의 혼합물(PGF2α+β)로 환원된다. 방사성 생성물 및 과량의 기질은 에틸 아세테이트로 추출하여 추출물은 증발건고시키고 잔사는 아세톤에 용해시켜 박층 플레이트상에 스포트하고 톨루엔 : 아세톤 : 빙초산(100용량 : 100용량 : 3용량)용매계 내에서 크로마토그라피 한다. 방사성 존(zones)을 찾아, 트롬복산 B2(TxB2) 및 PGF2α+β에 상응하는 것을 액체섬광 바이알(liquid Scintillation Vials)에 옮겨서 측정한다. TxB2/PGF2α+β의 측정치는 비는 시험 화합물의 각 농도에 대하여 계산하며 IC50치는 TxB2/PGF2α+β비가 대조군의 값보다 50%로 감소하는 시험 화합물의 농도로써 그래프적으로 측정된다.
프로스타글란딘 사이클로옥시게네이즈에 대한 시험관내 효과는 다께구찌 등의 방법(Takeguchi et al. described in Biochemistry 10. 2327(1971))의 변형법에 의해 측정되며 시험 과정은 다음과 같다 :
동결 건조된 양저정낭 마이크로좀을 프로스타글란딘합성용 효소제제로 사용한다. 14C-아라키돈산의 PGF2로의 전환을 측정한다. 시험 화합물(완충액 또는 경우에 따라 소량의 에탄올 내에 용해된다)을 배양 혼합물에 가한다. 프로스타글란딘을 추출하고 박층 크로마토그라피로 분리하여 플레이트를 스캔하고 PGF2에 상응하는 방사성 존을 액체 섬광 바이알에 옮겨 방사능을 측정한다. 저해를 위한 IC50값은, 합성된 PGF2양의 50%감소를 나타내는 시험 화합물의 농도로 그래프적으로 측정한다.
프로스타사이클린(PGI2)합성 효소에 대한 시험관내 효과는 썬 등의 방법(Sun et al., Prostaglandin 14, 1055(1977))과 유사하게 측정된다. 시험과정은 다음과 같다 :
14C아라키돈산은 양저정낭으로 부터의 용해되고 부분적으로 정제된 프로스타글란딘 사이클로-옥시게네이즈 및 소대동맥의 마이크로좀 분획 형태인 조 PGI2합성효소로 구성된 효소 혼합물과 배양한다.
시험 화합물(완충액 또는 경우에 따라 소량의 에탄올 내에 용해된다)을 배양 매질내에 넣는다. 반응혼합물을 37℃에서 30분 동안 100mM 트리스 염산(pH7.5)내에서 배양하고, pH3으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발 건고시키고 잔사를 아세톤내에 용해하여 박층 플레이트상에 스포트하고 썬등(Sun et al.)에 의하여 기술된 용매계내에서 크로마토그라피한다. 방사성 존을 스캔너로 확인하고 6-케토-PGF1α(프로스타사이클린 생체내 변환의 안정한 최종생산물) 및 PGF2에 상응하는 부분을 액체 섬광 바이알에 옮겨서 측정한다. 6-케토 PGF1α/PGF2의 측정치 비는 사용된 시험 화합물의 각 농도에 대하여 계산한다. 저해를 위한 IC50값은 6-케토- PGF1α/PGF2의 비가 대조값보다 50%감소하였을 때의 시험 화합물의 농도로, 그래프적으로 측정한다.
트롬복산 합성의 저해 및 혈장농도의 감소는 다음과 같은 방법(Tai et al. in Anal. Biochem. 87 : 343, 1978 및 Salmon in Prostaglandins 15 : 383, 1978에 의해 기술된 과정의 변형법)으로 쥐에 대해 투여하여 생체내에서 측정한다 : 쥐에 부형제 또는 시험 화합물을 투여하고 2시간후에 이오노포어(ionophore)A23187(0.5mg/kg)을 정맥내에 주사한다. 이오노포어 주사 2분후에 분석용 혈액을 채취한다. 각 혈장 샘플의 하나의 단일한 분취량은 트롬복산 B2에 대하여 다른 분취량은 6-케토-PGF1α에 대하여 방사성 면역분석에 의해 분석하며 각각은 트롬복산 A2및 프로스타사이클린(PGI2)의 안정한 대사산물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 매우 강력하며 선택적인 트롬복산 합성효소 저해제이다. 트롬복산 합성효소 저해의 유효 용량 수준 및 그 이상에서 유익한 프로스타사이클린 합성효소 효소계 뿐 아니라 프로스타글란딘 사이클로옥시게네이즈 효소계에 대하여는 뚜력한 저해를 나타내지 않는다. 놀라웁게도 프라스타사이클린 농도는 현저하게 증가하였다.
본 발명의 구체적인 예로, 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌의 IC50은 트롬복산 합성효소 저해를 위해서는 1.2×10-8M인 반면에 프로스타사이클린 합성효소 및 사이클로옥시게네이즈 둘다의 저해를 위한 IC50은 약 1×10-4M로 수등급 더 크다.
또한, 트롬복산 합성효소 저해를 위한 IC50은 예를들어 1-(5-카복시펜틸)-5-(2-카복시에틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌은 2×10-8M, 1-(4-카복시벤질)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌은 5×10-8M 1-(5-카복시펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌은 1×10-9M, 1-(5-카바모일펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌은 1×10-8M, 1-[2-(4-카복시펜옥시)-에틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌은 2.6×10-8M이고 1-[2-(4-카복시페닐티오)-에틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌 염산염은 5.8×10-8M이다.
본 발명의 대표적인 화합물로 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌 및 1-(5-카복시펜틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌은 0.10mg/kg처럼 낮은 용량을 경구투여하여 쥐에서 50%이상의 트롬복산 B2혈장 농도를 감소시키며, 이 용량 또는 그보다 고용량에서는 프로스타사이클린의 혈장 농도의 놀라운 증가를 관찰하였다.
전술한 이점은, 본 발명 화합물에 대하여 인간을 포함한 포유동물에 대한 특이한 치료제로써의 중요한 가치를 부여한다.
여러 요인에 의한 혈소판 응집 및 혈소판 감소증의 본 발명 화합물[예. 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌]에 의한 저해는 혈전색전증에 대한 유용성을 나타낸다. 실험적으로 예를들어 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌을 약 30mg/kg의 용량으로 쥐에서 경구투여하였을때 쥐에 있어서 출혈시간의 연장은 유익한 항혈전 효과를 나타내는 것이다.
호흡기장애에 있어서 유익한 효과는, 본 발명 화합물이 아라키돈산 유도성 폐 폐색에 기인한 갑작스러운 사망에 대한 보호방법으로 제공된다는 사실로 표시된다. 그로므로, 예를들어 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 100mg/kg의 용량으로 마이스에 경구투여하면 갑작스러운 사망을 방지할 수 있다.
상술한 약제학적으로 무독한 염 이외에, 이들의 전구체 유도체, 예를들어 가용매 분해 또는 생리적 조건하에서 상술한 카복실산으로 전환될 수 있는 본 발명 카복실산의 약제학적으로 무독한 에스테르 및 아미드는 본 발명의 또 다른 목적을 나타낸다.
상술한 에스테르는 치환되지 않거나 적합하게 치환된 저급 알킬에스테르가 바람직하며, 예를들어 본 분야에서 잘 공지된 방법으로 제조되는 피바로일옥시메틸, 2-디에틸아미노에틸, 보르닐옥시-카보닐메틸, α-카복시에틸 또는 적합하게 에스테르화된 α-카복시에틸 에스테르가 있다.
상술한 아미드는 단일 1급 및 2급 아미드, 아미노산 또는 그의 반응성 유도체로부터 유도된 아미드가 바람직하며 예를들어 알라닌 또는 페닐알라닌으로부터 유도된 아미드가 있다.
본 발명의 화합물은 1) 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅵ)화합물의 반응 가능성 유도체와 축합시키거나, 2) 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 폐환시키거나, 3) 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환화하거나, 4) 다음 일반식(Ⅰa)에서 임의로 그의 정의내에서 체인 A를 연장시킴에 의해 그룹 C를 B로 전환시키거나, 5) 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈카복실화시키고, 원하거나 경우에 따라서는 필요치 않은 반응성 그룹을 각 공정중에서 일시적으로 보호하며, 원한다면 어떤 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 발명의 또 다른 화합물로 전환시키고 및/또는 원한다면 생성된 유리화합물을 염으로 또는 생성된 염을 유리화합물 또는 다른 염으로 전환시키며 필요하다면 수득된 이성체 또는 라세미체의 혼합물을 단일한 이성체 또는 라세미체로 분해하고, 필요하다면 수득된 라세미체를 광학적 대상체로 분해시킴에 의해 유리하게 통상적인 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00005
(Ⅴ)
HOCH2-A-B (Ⅵ)
Figure kpo00006
(Ⅶ)
Figure kpo00007
(Ⅷ)
Figure kpo00008
(Ⅰa)
Figure kpo00009
(Ⅸ)
상기식에서, X는 산소, 알칼리금속 또는 트리-저급알킬실릴이며, R1, R2, R3, Ar, A, B는 상술한 바와 같은 의미를 가지고, C는 B와 다른 그룹으로 B로 전환될 수 있는 그룹이다.
공정 1)에 따르는 축합은 염기성 조건하, 예를들어 염기성 알칼리금속염 또는 테트라부틸 수산화암모늄과 같은 4급 암모늄염하에서 수행하는 것이 바람직하다. 더욱 특히 예를들어, X가 수소인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 반응 중에서 반응성 금속화제로, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매내의 강알칼리금속염기(예를들어 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 3급-부톡사이드)약 1몰 당량으로 -50° 내지 +75°, 바람직하게는 -25° 내지 +50°의 온도범위에서 반응성 유기 금속성 중간체로 전환된다. 일반식(Ⅴ)의 생성된 반응성 유기금속성 화합물과 일반식(Ⅵ)화합물의 반응 기능성 유도체의 축합은 -25° 내지 +50℃, 바람직하게는 0° 내지 30℃의 온도범위에서 진행시킨다. B가 카복시, 카바모일, 하이드록시카바모일 또는 모노저급알킬카바모일을 나타내는 경우에, 예를들어 추가로 1몰 당량의 금속화제가 필요하다.
예를들어 X가 수소인 일반식(Ⅴ)의 출발물질은 본 분야에서 공지(예, 미합중국특허 제3,468,894호 ; J. Chem. Soc. 1955, 2865 ; Bull. Soc. Chim, France 1969, 4154)되었거나 또는 잘 공지된 휘셔 인돌 합성에 의해 에탄올성 염화수소 또는 다가인산과 같은 축합제의 존재하에서 상응하는 임의 치환된 페닐하이드라진 및 일반식 ArCOCH2R1의 케톤으로 부터 유사하게 제조된다.
이하에서 일반식(Ⅵ) 또는 일반식(Ⅵa)의 출발물질은 공지이며, 또는 신규라면 통상적인 방법(예, 미합중국특허 제4,256,757호, 영국특허원 제2,016,452 A호 또는 명세서상의 실시예에서 기술된 방법)에 따라 제조된다.
더욱 특히 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 공정 1)에 따라 유리하게 제조된다 ;
다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 바람직하게는 염기성 조건하에서 다음 일반식(Ⅵa)화합물의 반응 기능성 유도체와 축합시키고, 생성된 일반식(Ⅰb)화합물에서 임의로 그의 정의내에서 체인 A를 연장시킴에 의해 그룹 B'를 B로 전환시키며 원한다면 일반식(Ⅰ)의 어떤 생성된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00010
(Ⅴ)
HOCH2-A-B' (Ⅵa)
Figure kpo00011
(Ⅰb)
상기식에서 X는 수소이며 ; R1은 수소 또는 저금알킬을 나타내고 ; Ar은 피리딜 또는 저급알킬, 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일로 치환된 피리딜을 나타내며 ; R2및 R3는 수소, 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬, 카복시 또는 저급알콕시카보닐을 나타내고 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 저급 알킬렌페닐렌 저급알킬렌, 저급알킬렌페닐렌, 페닐렌 저급알킬렌, 페닐렌 또는 직접 결합을 나타내며 ; B'는 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-저급알킬카바모일, 하이드록시메틸, 에테르화 하이드록시메틸, 할로메틸, 트리알콕시메틸 또는 시아노를 나타내고, 일반식(Ⅰb)에서 B'는 B와는 다른다.
B'가 B와 다른 최초 생성물의 전환 및 생성물의 본 발명 다른 화합물로의 전환은 본 분야에서 공지된 화학적 방법으로 수행된다.
공정 2)에 따른 일반식(Ⅶ)의 출발물질의 폐환은 열적으로 또는 바람직하게 산축합제, 유리하게는 할로겐화 수소(예를들면. 염화수소) 또는 다가 인산의 존재하에서, 바람직하게는 약 50 내지 100℃에서 임의로는 불활성 용매내에서, 잘 공지된 휘셔 인돌 합성 [Fischer indole synthesis as described in "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I " edited by W.J.Houlihan pp. 232-317]에 의해 수행된다.
일반식(Ⅶ)의 하이드라존 출발물질은 분리되거나, 또는 바람직하게는 반응 중에서 산 촉매의 존재하에 유리하게 일반식(ArCOCH2R1(여기에서 Ar 및 R1은 상술한 의미와 같다)의 케톤과 다음 일반식(Ⅹ)의 치환된 하이드라진을 축합시킴에 의해 제조된다.
Figure kpo00012
(Ⅹ)
상기 식에서, A, B, R2및 R3는 상술한 의미를 갖는다.
일반식(Ⅹ)의 출발 하이드라진은 예를들어 다음과 같은 순서로 다음 일반식(ⅩⅠ)의 상응하도록 치환된 아닐린을 니트로소화시키고 이어서 N-니트로소유도체를 아세트산내의 초산으로 환원하거나 또는 본 분야에서 잘 공지된 다른 방법에 의하여 환원하여 바람직하게 제조된다.
Figure kpo00013
(ⅩⅠ)
상기 식에서, A, B, R2및 R3는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
상술한 중간체가 방해 반응 그룹, 예를들어 하이드록시 또는 아미노그룹을 함유한다면, 이러한 그룹들은 반응의 어떤 단계에서, 본 분야에서 잘 공지된 방법에 의해, 쉽게 제거될 수 있는 차단 그룹 예를들어 각각 에스테르 또는 아미드형으로 일시적으로 보호하는 것이 유리할 수 있다.
공정 3)에 따르면 환화반응은 마델룸 인돌합성(Madelung indole synthesis as decribed in "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", edited by W.J.Houlihan pp. 358-396.)의 조건하에서 수행된다. 분자내 환화반응은 유리하게는 상승된 온도(예, 약 300℃가열)에서 나트륨에톡사이드, 나트륨 아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 강염기의 존재하에 수행하거나 또는 테트라하이드로나프탈렌과 같은 불활성 고비점 용매내에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅷ)의 출발물질은 상기 일반식(ⅩⅠ)의 치환된 아닐린을 일반식 ArCOOH의 화합물 또는 그의 반응기능성 유도체로 아실화하여 제조한다.
공정 5)에 따르는 탈카복실화는 예를들어 불활설 고비점 용매내에서 또는 무기산(예를들어, 염산)과 같은 강산의 존재하에서 가열하여 통상적인 방법으로 수행한다.
출발 3-카복시-치환된 인돌은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 예를들어 3-위치의 치환체가 카복시이며 R2및 R3중의 하나가 5-하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅸ)의 화합물은 예를들어, p-벤조퀴논을 저급알킬 β-(3-피리딜-β-(5-에톡시카보닐펜틸아미노)-아크릴레이트와 같은 저급알킬 β-피리딜-β-(CH2-A-B-치환된 아미노)-아크릴레이트와 축합시키고 상응하는 치환된 5-하이드록시-2-(3-피리딜)-인돌-3-카복실산의 생성된 저급알킬에스테르(R1이 저급알콕시카보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물)를 가수분해함에 의해 네니쩨스쿠합성(Nenitzescu synthesis as described in "Heterocyclic Compounds", Indoles Part I, page 413,)에 따라 제조할 수 있다.
C가 B와는 다른 , 공정 4)에 따르는 일반식(Ⅰa)화합물의 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환, 및 일반식(Ⅰ)의 생성된 생성물의 본 발명에 따르는 다른 화합물로의 임의 전환은 본 분야에서 공지된 화학적방법에 의해 및/또는 본 명세서에서 기술된 바와 같이 수행된다.
전환 가능한 그룹 C는 바람직하게 트리알콕시메틸, 에스테르화 하이드록시메틸, 에테르화 하이드록시메틸, 할로메틸, 시아노, 2-옥사졸리닐, 디하이드로-2-옥사졸리닐, 저급알카노일옥시메틸, 아세틸, 메틸, 카복시카보닐 트리할로아세틸, 디(저급)알콕시메틸, 알칼렌디옥시메틸, 비닐, 에스테르화카복시, 아미드화 카복시를 나타낸다.
일반식(Ⅰa)의 출발물질은 공정 1 내지 3 및/또는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 공정에 따라 본 분야에서 잘 공지되어 있는 통상적인 화학적 방법을 사용하여 제조한다.
전술한 공정에 사용된 몇가지 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다 :
일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅵa)알콜의 반응가능성 유도체는 예를들어 강무기 또는 유기산, 그중에서도 하이드로할리드산(예, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산), 지방족 또는 방향족 설폰산(예, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)에 의해 에스테르화 된 것이며, 본 분야에서 공지된 방법에 의해 제조된다.
트리알콕시메틸은 바람직하게는 트리(저급알콕시)-메틸, 특히 트리에톡시-또는 트리메톡시메틸을 나타낸다.
에스테르화 하이드록시메틸은 바람직하게 3급 저급 알킬옥시메틸 저급알콕시알콕시메틸(예를들어, 메톡시메톡시메틸), 2-옥시- 또는 2-티아사이클로 알콕시메틸, 특히 2-테트라하이드로피라닐옥시메틸을 나타낸다.
에스테르화 하이드록시-메틸은 바람직하게는 저급알카노일 옥시메틸, 유리하게는 아세톡시메틸을 나타낸다.
할로메틸은 특히 클로로메틸을 나타내지만 또한 브로모메틸이나 요오도메틸일 수도 있다.
알칼리금속은 바람직하게는 리튬을 나타내지만 칼륨 또는 나트륨일 수도 있다.
C 또는 B'가 할로메틸인 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 중간체는 바람직하게는 통상적인 방법으로 칼륨 시아나이드와 같은 알칼리금속시아나이드와 반응하여 체인이 탄소원자 1개에 의해 연장되고 C 또는 B'가 시아노인 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물을 수득할 수 있다. 이들은 순서대로 본 분야에서 공지된 방법으로 사용하여 B가 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다.
그러므로, C 또는 B'가 시아노(니트릴)를 나타내는 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은 하이드로할산(예' 염산 또는 황산 수용액)과 같은 무기산으로 가수분해하거나 또는 유리하게 환류온도에서 수산화 칼륨과 같은 수용성 알칼리금속 수산화물로 가수분해하여 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
상술한 니트릴의 B가 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환은 바람직하게는 환류 온도에서 염산과 같은 강산의 존재하에 무수 에탄올과 같은 저급알카놀로 먼저 처리하고 이어서 물로 조심스럽게 가수분해하여 수행하는 것이 유리하다.
또한 상술한 니프릴의, B가 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환은 바람직하게는 실온에서 묽은 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물 및 과산화수소로 처리하여 바람직하게 수행된다.
또한, C또는 B'가 클로로메틸과 같은 할로메틸인 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 중간체는 우선 예를들어, 바람직하게는 50내지 100°의 온도 범위에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매내의 탄산칼륨 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에서, 디에틸말로레이트와 같은 디-(저급)알킬 말로네이트로 처리하여 B가 카복시이며, 체인길이가 탄소 2로 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다. 생성된 치환된 디-(저급)알킬 말로네이트를 유리하게는 묽은 수산화나트륨과 같은 수용성 염기로 가수분해하여 상응하는 말론산으로 만들고, 이것을 표준 조건하에서, 예를 들어 크실렌 용액내에서 가열하여 탈카복실화시켜 B가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 디-(저급)알킬 말로네이트를 저급알킬 시아노아세테이트로 치환시켜 C또는 B1가 시아노인 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 상응하는 화합물을 수득한다.
A가 직쇄 또는 말단 2중 결합이 있는 측쇄 알킬렌을 나타내는 본 발명의 화합물은 C또는 B1가 할로메틸인 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)인 중간체로 부터도 제조할 수 있다. 예를 들어, 상술한 중간체를 우선나트륨 하이드리드와 같은 강 염기 존재하에서 에틸 α-(페닐티오)-아세테이트와 같은 α-(아릴-또는 알킬)티오아세트산의 저급 알킬 에스테르로 처리한다. 계속해서 생성된 α-알킬티오 또는 α-알칼티오 치환된 에스테르를 예를 들어 나트륨 과요오데이트로 산화하여 α-아릴설피닐 또는 α-알킬설피닐 에스테르로 하여 이어서 가열 유도성 제거에의해, 예를 들면 크실렌 내에서 환류시킴에 의해 A가 알킬렌을 나타내고 B가 예를 들어 저급알콕시카보닐을 나타내며 체인 길이가 2개의 탄소원자 의해 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물(α, β-불포화된 에스테르)을 수득한다. 동일한 변형은 또한 예를 들어 에틸 α-(페닐셀레노)아세테이트를 사용(J, Am.Chem.Soc .95, 6137(1973)에 기술됨)하여 수행한다. 유사하게 C가 할로메틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 우선, 예를 들어 트리에틸아민과 실버테트라플루오로보레이트의 존재하에서 디메틸설폭사이드로 또한 메틸렌클로라이드 내의 크로뮴 트리옥사이드와 피리딘을 사용하여 상응하는 카복스알데히드로 전환시킬 수 있다. 계속해서, 예를 들어 트리메틸포스폰아세테이트 또는 에틸(트리페닐포스포라닐리딘)-아세테이트로 위티히 축합시켜 상술한 α,β-불포화된 에스테르를 수득한다.
B가 저급알콕시카보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 임의로 증온에서 저급알카놀(예.부탄올)과 같은 불활성 용매내의 암모니아, 모노 또는 디-(저급)알킬아민(예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민)으로 아미드화시켜 B가 치환되지 않는 모노-또는 디(저급)알킬카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)화합물을 수득할 수 있다.
A가 직쇄 또는 말단 2중 결합이 있는 측쇄 알킬렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물(예.α,β-불포화된 에스테르)은 상응하는 α,β-포화된 화합물을 문헌(J.Am.Chem.Soc, 95, 6137(1973))에 기술된 공정에 따라 강염기의 존재하에서 예를 들어 페닐셀레닐클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.
B또는 B'가 각각 저급 알콕시카보닐 ; 시아노 ; 치환되지 않은 모노-또는 디-(저급알킬)카바모일인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰb)의 화합물의 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)화합물로의 전환은 하이드로할산 또는 황산과 같은 무기산으로 가수분해하거나 또는 수용성 알칼리, 바람직하게는 수산화리튬 또는 나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물로 가수분해하여 유리하게 수행된다.
B가 카복시 또는 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 리튬 알루미늄 수화물, 알란 또는 디모란과 같은 단일 또는 복합 경금속 수화물로 환원시켜 B가 하이드록시메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물 형성시킬 수 있다. 상술한 알콜은 또한 C가 할로메틸인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수산화리튬 또는 나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물로 처리하여 적절하게 가용매 분해하여 수득할 수 있다.
상술한 알콜은 차례로 통상적인 산화제로, 유리하게는 실온에서 디메틸포름아미드 내의 피리디늄 디크로메이트를 사용하여 B가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변형시킬 수 있다.
유리 카복실산은 유리하게는 증온에서 황산과 같은 강산의 존재하에 에탄올과 같은 저급 알카놀로 에스테르화 하거나, 또는 유리하게는 실온에서 에틸 에테르와 같은 용매내의 디아조메탄과 같은 디아조(저급)알칸으로 에스테르화하여 상응하는 에스테르, 즉 B가 저급 알콕시카보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
또한, 유리카복실산은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 촉매의 존재하에서 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매내의 암모니아, 모노-또는 디-(저급)알킬아민으로 아실 할라이드(예.산 클로라이드)와 같은 그의 반응성 중간체 또는 에틸클로로포르메이트와 같은 저급 알킬하로카보네이트로부터 유도된 혼합무수물을 처리하는 것을 경유하여 B가 치환되지 않는 모노 또는 디-(저급)-알킬카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있다.
B가 모노(저급)-알킬카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 나트륨 하이드라이드와 같은 강염기로 처리하고 이어서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내의, 저급알킬할라이드와 같은 알킬화제로 처리하여 B가 디-(저급)알킬-카바모일인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
또한, A가 직쇄 또는 측쇄 알키닐렌 또는 알케닐렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리하게는 중성 조건하 대기압에서 에탄올과 같은 불활성 용매내의 팔라듐 촉매로 촉매적 수소화하여 A가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
B가 포르밀을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물인 카복스알데히드는 C가 각각 하이드록시메틸 또는 할로메틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물을, 예를들어 디메틸설폭사이드 및 촉매(예를 들어 트리에틸아민과 실버테트라플루오로보레이트의 혼합물)로 또는 크로뮴 트리옥사이드 및 피리딘 또는 본 분야에서 공지된 다른 산화제로 산화하여 제조할 수 있다. 상술한 카복스알데히드는 메탄올과 같은 알콜로 산-촉매화 축합함에 의해 C가 디(저급)알콕시메틸, 또는 알킬렌디옥시메틸(예, 디메틸아세탈)을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물인 상응하는 아세탈로 전환된다.
B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 잘 공지된 아른트-아이스터트 합성(Arndt-Eistert Synthesis)에 의해 B가 카복시를 나타내며 체인이 탄소원자 하나에 의해연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 더욱 특히, 산 클로라이드와 같은 출발 카복실산의 반응기능성 유도체는 디에틸에테르내의 디아조메탄으로 처리하여 C가 디아조아세틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득한다. 산화은으로의 전위로 체인이 탄소원자 하나에 의해 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
공정 4)의 특이한 방법은 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 것이며, C가 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 임의로 그의 정의내에서 체인 A를 연장시킴에 의해 카복시인 그룹 C로 전환시키는 것으로 이루어진다.
카복시그룹으로 전환될 수 있는 그룹은 예를 들어 에스테르화 카복시그룹, 비대칭 및 내부 무수물의 상응하는 그룹을 포함한 무수물 형태의 카복시그룹, 아미드화 카복시그룹, 시아노, 5-테트라졸릴과 간은 사이클릭 아미디노 그룹을 포함하는 아미디노그룹, 사이클릭 이미노 에테르그룹을 포함하는 이미노에테르그룹(예.저급알킬로 치환된 2-옥사졸리닐 또는 디하이드로-2-옥사졸리닐 그룹) 및 또한 메틸, 하이드록시메틸, 에테르화하이드록시메틸, 저급알카노일옥시메틸, 트리알콕시메틸, 아세틸, 트리할로아세틸, 할로메틸, 카복시카보닐(COCOOH), 포르밀(CHO) 디(저급)알콕시메틸, 알킬렌디옥시메틸, 비닐, 에티닐 또는 디아조아세틸이다.
C가 카복시그룹으로 전환되는 것과 동시에 체인 A는 그의 정의내에서 연장될 수 있다.
에스테르화 카복시그룹은, 메틸, 에틸, n-또는 i-(프로필 또는 부틸)에스테르와 같은 저급알킬에스테르 ; w-아미노, w-모노-또는 디-메틸아미노, α-카복시 또는 α-카브에톡시-(에틸, 프로필 또는 부틸)에스테르와 같은 치환된 저급알킬에스테르 ; 벤질, (메틸-, 메톡시-, 클로로-)치환된 벤질, 및 피리딜메틸에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르 ; 피바로일옥시메틸 에스테르와 같은 저급알카노일옥시-(저급)알킬 에스테르 ; 상응하는 3-하이드록시프탈리미드, (하이드록시-, 저급 알카노일옥시-, 저급알콕시)치환된 저급알콕시 메틸에스테르[예.β-(하이드록시-, 아세틸옥시-, 메톡시)에톡시메틸에스테르]로 부터 유도된 것과 같은 비사이클로알킬옥시-카보닐-(저급)알킬에스테르, 바람직하게는 보닐옥시 카보닐메틸에스테르 ; 트리클로로에틸 또는 요오도에틸 에스테르와 같은 할로 치환된 저급알킬 에스테르 형태의 것이 바람직하다.
아미드화 카복시그룹은 치환되지 않은 아미드 ; 모노-또는 디-메틸아미드와 같은 N-모노 또는 디-저급알킬아미드 ; 예를들어 피롤리디딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로부터 유도된 3급 아미드 ; 모노n-(카보에톡시메틸)아미드 및 모노N-(카복시메틸)-아미드와 같은 α-(카보 저급알콕시)-또는 카복시-치환된 저급알칼아미드 ; (카보에톡시 또는 카복시)치환된 펜에틸아미드와 같은 α-(카보 저급알콕시)-또는 카복시-치환된 아릴(저급)알킬아미드 ; β-아미노에틸아미드 및 β-(카보벤질옥시-아미노)-에틸아미드와 같은 아미노(저급)-알킬아미드 형태의 카복시그룹이 바람직하다.
카복시그룹으로의 전환은 그 자체가 공지된 것이며 본 명세서 및 실시예에서 기술된 방법에 의해 수행되며, 예를 들면 전술한 바와 같은 가수분해 또는 산분해와 같은 가용매 분해에 의해서, 또는 환원(에스테르화카복시그룹)시킴에 의해서 수행된다. 예를 들어, 트리클로로에틸 또는 2-요오도에틸에스테르는 예를 들어 물의 존재하에서 아연 및 카복실산으로 환원시킴에 의해 카복시그룹으로 전환될 수 있다. 벤질에스테르 또는 니트로벤질 에스테르는 촉매적 수소화에 의해 카르복시그룹으로 전환될 수 있으며, 후자는 또한 나트륨 디티오나이트와 같은 화학적 환원제를 사용하거나 또는 아연 및 카복실산을 사용하여 카복시그룹으로 전환시킬 수도 있다. 그외에 3급-부틸에스테르는 또한 트리플루오로아세트산에 의해 분해될 수 있다. 그룹 C의 환원 도중에, 알케닐렌 또는 아키닐렌 체인 A가 상응하는 알킬렌 체인으로 전환될 수 있다.
더우기, C가 아세틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 우선 C가 트리할로아세틸(예.트리브로모 또는 트리요오도아세틸)을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물로 전환시키고, 나트륨 하이포브로마이트로 처리하여 계속해서 수산화나트륨과 같은 수용성 염기로 분해시킴에 의해 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 산화적으로 분해시킬 수 있다.
C가 아세틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 의 출발물질은 다음과 같은 순서대로 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서, 에틸아세토아세테이트와 같은 아세토아세트산의 알킬에스테르로 처리하고 이어서 수용성 수산화나트륨과 같은 강염기로 가수분해한에 의해 C가 할로메틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물로부터 제조된다.
상술한 화합물은 또한 C가 시아노인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 표준 조건하에서 그리나드 또는 다른 유기금속성시약(예, 메틸마그네슘 브로마이드)과 축합시킴에 의해서도 제조된다.
C가 카복시카보닐(COCOOH)를 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 유리 분말의 존재하에서 약 200°의 증온으로 가열함에 의해서 열적으로 또는 수산화나트륨과 같은 염기성 시약의 존재하에서 과산화수소로 산화하여 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환된다. C가 COCOOH를 나타내는 일반식(Ⅰa)의 출발물질은 예를 들어 C가 할로메틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물 과 2-에톡시-카보닐-1,3-디티안을 축합시키고 계속해서 수용성 아세톤내의 N-브로모-숙신아미도 산화성 가수분해하여 이어서 묽은 수용성 수산화나트륨으로 처리하여 제조한다.
C가 포르밀, 디(저급)알콕시메틸 또는 알킬렌디옥시메틸(아세탈 형태로 보호된 포르밀)을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물[예. 디메틸아세탈]은 예를 들어 질산은, 피리디늄 디크로메이트 또는 오존으로 산화하여 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 된다.
C가 비닐을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 우선 오존분해하여 B가 포르밀을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고 이것을 순서대로 B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 산화하여, B가 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
C가 비닐을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 또한 고압 조건하에서 닉켈카보닐 및 일산화탄소로 처리하여 B가 카복시를 나타내며 체인 A가 카복실그룹에 인접한 2중 결합을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
C가 에티닐을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 부틸리튬과 같은 강염기로 처리하고 이어서 이산화탄소와 축합시키거나, 또는 에틸클로로포르메이트와 같은 저급알킬 할로포르메이트와 축합시키고 이어서 가수분해하여 B가 카복시를 나타내며, 체인 A가 카복실그룹에 인접한 3중 결합을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
C가 할로메틸은 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 본 분야에서 잘 공지된 조건하에서 동 또는 마그네슘 유도체와 같은 상응하는 유기금속성 중간체로 전환될 수 있다.
C가 CH2MgCl로 변형된 일반식(Ⅰa)의 화합물과 같은 생성된 유기 마그네슘(그리나드)시약과 이산화탄소의 축합으로 B가 카복시를 나타내며 체인이 탄소원자 한개의 의해 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
상술한 그리나드 시약과 저급 알킬할로 아세테이트 또는 에틸브로모아세테이트와의 축합에 이어서 가수분해로 B가 카복시를 나타내며 체인이 탄소원자 2개로 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
상술한 그리나드 시약은 염화 제1동과 같은 할로겐화 제1동의 존재하에서 프로피올산 또는 아크릴산과 같은 α,β-불포화된 산과 축합하여 β가 카복시를 나타내고 체인이 탄소원자 3개로 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한 C가 할로메틸을 나타내는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 프로피올산의 3-리티오 유도체(리튬 디이소프로필아미드로 제조됨)와 축합하여 A가 말단 알키닐렌을 포함하여, B가 카복시를 나타내고 체인길이가 탄소원자 3개로 연장된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
A가 저급알킬렌 또는 직결합을 나타내며 B가 하이드록시메틸을 나타내는 반응기능성 유도체로써의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 강염기 존재하에서 저급알카놀(또는 티올), 또는 B로 적절하게 치환된 페놀(또는 티오페놀)과 축합하여 A가 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)페닐렌, 페닐렌-(티오 또는 옥시), 저급알킬렌 또는 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
상술한 반응들은, 바람직하게는 시약에 대하여 불활성이며 그들이 용매인 희석제, 촉매, 축합제 또는 상술한 다른 시약 및/또는 불활성 대기의 존재 또는 부재하에, 저온, 실온 또는 증온 바람직하게는 사용된 용매의 비점 및 대기압 또는 초과 대기압하에서 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응조건은 첨부된 구체적인 실시예에 기술하였다.
본 발명은 또한 본 공정의 어떤 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물을 출발물질로 사용하여 남은 단계를 수행하거나, 공정을 어떤 단계에서 중지시키거나, 출발물질을 반응조건하에서 형성시키거나 또는 반응성분들이 그들의 염 또는 광학적으로 순수한 대상체 형태로 사용되는 본 공정의 어떤 변형법을 포함한다.
상술한 특히 유용한 화합물을 형성하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신규 출발물질 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
출발물질의 선택 및 방법에 따라, 신규 화합물은 이성체중의 하나 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있는데, 예를 들어 2중 결합의 존재 및 비대칭 탄소원자의 수에 따라, 대상체와 같은 순수 광학적 이성체 또는 라세미체와 같은 광학적 이성체의 혼합물 디아스테레오 이성체의 혼합물, 라세미체의 혼합물 또는 기하학적 이성체의 혼합물로써 존재할 수 있다. 전술한 가능한 이성체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 있으며, 어떤 특이한 이성체가 바람직할 수 있다.
생성된 디아스테레오 이성체의 혼합물, 라세미체 및 기하학적 이성체의 혼합물은 구성분의 물리-화학적 성질의 차이에 기초를 두고 공지된 방법 예를 들면 크로마토그라피 및/또는 분별결정에 의해 순수 이성체, 디아스테레오이성체, 라세미체, 또는 기하학적 이성체로 분리시킬 수 있다.
생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들면 산성 최종 생성물을 라세미산과 염을 형성하는 광학적으로 활성인 염기와 반응시키고 이렇게 얻어진 염을 예를 들어, 분별결정에 의해 산성화에 의해 유리될 수 있는 광하적으로 활성인 카복실산 대상체로부터 디아스테레오 이성체 염으로 분리시킴에 의해 광학적 대상체로 분해시킬 수 있다. 염기성 라세미 생성물은 유사하게 광학적으로 활성인 산으로 그의 디아스테레오 이성체염을 분리시키고 표준 염기로 처리하여 광학적으로 활성인 염기성 화합물을 유리시킴에 의해 광학적 대상체로 분해시킬 수 있다. 그러므로 본 발명의 라세미 생성물은 d-또는 1-(타트레이트, 만델레이트, 캄포설포네이트)또는 d-또는 1-(α-메틸벤질아민, 신코니딘 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 데하이드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리키닌)염의 분별결정에 의해 그들의 광학적 대상체로 분해될 수 있다. 유리하게 더활성인 두개의 대상체가 염으로부터 염기를 분리된다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로 또는 그의 염의 형태로 수득된다. 생성된 염가는 바람직하게는 치료학적으로 유용한 산 또는 음이온 교환제제를 사용하여 산부가염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 생성된 염은 예를 들어 강염기(예.금속수산화물 또는 수산화암모늄)또는 염기성염(예.얼칼리금속 수산화물 또는 탄산염)또는 음이온 교환제제를 사용하여 상응하는 유리염)로 전환시킬 수 있다. 그러므로 B가 카복시를 나타내는 (Ⅰ)의 화합물은 또한 상응하는 금속 또는 암모늄염으로 전환시킬수 있다. 이들 또는 피크레이트와 같은 다른염은 수득된 염기의 정제를 위해 사용될 수도 있으며 염기는 염으로 전환되고 염을 분리하여 염으로부터 염기를 분리한다.
유리 화합물 및 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계로, 문맥에서 화합물이 사용되는 조건에 따라 적절하며 가능한 상응하는 염이 또한 생각되거나 제공된다. 이들의 염을 포함한 화합물은 또한 수화물의 형태로 수득할 수도 있으며 또는 이들의 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 일반식(Ⅰ)의 약물학적으로 활성인 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염의 유효량을 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 무독한 담체와의 혼합물로 함유하는, 트롬복산 신테테이즈의 저해에 의해 질병을 치료 또는 방지하기 위한 인간을 포함한 포유 동물에게 경구 또는 직장 투여와 같은 장내 투여 및 비경구 투여에 적합한 조성물이다.
본 발명의 약물학적으로 활성인 화합물은 장내 또는 비경구 투여를 위해 부형제 또는 담체와 함께 또는 혼합물로 그의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다. 바람직한 것은 a) 유당, 텍스트로즈, 서당, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신과 같은 희석체 ; b) 실리카, 탈크, 스테아르산 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 활탁제 ; 또한 정제의 제조를 위한 c)마그네슘 알루미늄 실리게이트, 전분호, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합체 ; 원한다면 d) 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염 또는 포화제와 같은 붕해제 ; 및/또는 e) 흡착제, 색소, 향미제 및 감미제와 함께 활성성분을 함유하는 정제 및 젤라틴 캅셀제이다. 주사용 조성물은 등장성 수용성 또는 현탁액이 바람직하며, 좌제는 지방성 유제 또는 현탁제로부터 유리하게 제조한다. 상술한 조성물은 무균화될 수 있으며 및/또는 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액촉매제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 그 외에도, 다른 치료학적으로 중요한 성분을 함유할 수도 있다. 상술한 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조할 수 있으며 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활설성분을 함유한다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 대한 단위용량은 활성성분 약 10 내지 100mg을 함유한다.
다음 실시예들은 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이며 이에 대한 제한을 나타내는 것은 아니다. 온도는 섭씨 ℃로 주어졌으며, 사용된 모든 부는 중량부이다. 따로 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg하에서 수행된다.
[실시예 1]
76l용 유리병내에 디메틸포름아미드 1640ml를 칼륨 t-부톡시드 430g과 함께 충전한다. 이용액을 질소기류하에 교반하고 -8°로 냉각시킨다. 디메틸포름아미드 3280ml중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 682g의 용액을 온도 0℃이하로 유지하면서 0.75시간 교반후 디메틸포름중의 메틸 8-브로모옥타노에이트 780g의 용액 1640ml를 1시간에 걸쳐 첨가한다. 반응온도를 0℃이하로 유지하고, 2시간 교반후에 반응혼합물을 실온으로 일야 가온시킨다. 다음에 녹빛갈색의 혼합물을 약 5°로 냉각시키고 빙수 19700ml로 처리한다. 온도를 25°로 상승시키고, 0.5시간 교반한후에 혼합물은 에테르 8000ml로 2회 추출한다.
추출액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공농축하여 유상물의 1-(70-메톡시카보닐헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 얻는다. 이 유상물 1293g을 1N 수산화나느륨 6530 ml로 처리하고 90°로 2.5시간 증기상 가온한다. 실온으로 냉각시킨후 용액을 에테르 3000ml로 3회 세척한다. 수층을 10°로 냉각시키고, 2N염산 3400ml로 pH 3.5로 산성화한다. 생성 현탁액을 염화메틸렌 4000ml로 4회 추출하고, 추출액을 합하여 물 400ml로 1회 세척한 다음 황산마그네슘상에 건조시킨다. 여과를 행하고 60°에서 용매를 진공증발시킨 다음 잔사를 에테르 2000 ml로 처리하고 건조시켜 융점이 113내지 115°인 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다. 에탄올에서 결정하면 융점이 114 내지 116°로 상승된다.
출발물질 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌은 미합중국특허 제3,468,894호에 기재된 바와 같이 제조된다.
메틸 8-브로모옥타노에이트는 미합중국특허 제3,852,894호에 기재된 바와 같이 아제라산으로 부터 제조하거나 또는 하기와 같이 8-브로모옥타노산을 직접 에스테르화하여 제조한다. 적당한 반응기내에 메탄올 4700ml, 8-브로모옥타노산 912g 및 황산 912 ml를 주입시키고 혼합물을 5시간 가열 환류시킨 다음 실온에서 일야 교반한다. 용매를 감압(3mmHg)제거하고 유상물의 잔사를 에테르 4000 ml중에 용해시킨다. 용액을 물(200ml×3회)포화 탄산수소나트륨용액(1000ml) 및 포화 염화나트륨수용액(1000ml)으로 세척한다. 에테르 일부를 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 증발시키고 이어서 조 유상물을 증류시키면 메틸 8-브로모옥타노에이트가 수득된다.
비점 : 73 내지 76°/0.5㎜Hg, nD23=1.4614
[실시예 2]
광유중의 50%수소화나트륨 현탁액 4.8g을 질소 기류하에 디메틸포름아미드 40ml로 희석시켜 수득되는 현탁액에 디메틸포름아미드 80ml중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 13.5g의 용액을 적가한다. 첨가 종료후에 녹황색의 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 11.2ml(0.10몰)를 반응혼합물에 적가하고 0내지 5°로 냉각시킨 다음 실온에서 4시간 교반한다.
반응혼합물은 빙수 100ml에 주가하고 에테르(300ml×3)로 추출한다. 에테르층은 1N 염산(300ml×3)으로 추출한다. 산추출액에 농수산화암모늄을 가하여 pH 9 내지 10으로 조정하고, 에테르(250ml×3)로 추출한다. 에테르 추출액을 합하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과한다. 다음에 진공 농축하에 유상물의 1-에톡시카보닐메틸-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌을 수득한다.
이 유상물을 1N 염산 500ml중에서 4시간 가열 환류시킨다. 실온에서 일야 방치한 후 황색의 고상물을 모으고 60 내지 80℃/30mmHg에서 12시간 건조시킨다.
에탄올에서 재결정하여 융점이 204내지 207°인 1-카복시에틸-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌.염산염을 수득한다.
유리 아미노산을 수득하고자할 경우에는 가수분해 매질의 pH를 3.5로 조정하여 수득할 수가 있다.
[실시예 3 내지 6]
실시예 1 및 2의 방법을 이용하여 일반식(Ⅱ)에 있어서 R1'=CH3, R' 및 R2'=H이고 R4=OH인 하기의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00014
출발 2-(3- 및 4-피리딜)-인돌은 미합중국특허 제3,468,894호의 방법에 의해 제조된다.
출발 에틸 또는 메틸 w-브로모에스테르는 상업적으로 얻거나 또는 하기의 메틸 6-브로모헥사노에이트의 제법에서와 같이 시판되고 있는 w-브로모산으로 부터 제조된다. 메탄올 50ml중의 6-브로모헥사노산 10g의 용액에 농황산 1.0ml를 첨가하고, 8시간 가열시킨다. 메탄올을 증류해 내고 잔사를 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 물로 세척하여 산을 제거하여 산을 제거하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 다음에 증발건조시키고 0.8mmHg에서 증류하여 비점 85내지 90°/0.8mmHg인 메틸 6-브로모헥사노에이트를 수득한다.
1-(7-카복시헵틸)3-메틸-2-(피리딜)-인돌을 J.chem.Soc.1955,2865에 기재되어 있는 3-메틸-2-(2-피리딜)-인돌을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
일반식(Ⅱ)에 있어서 R1'=수소, Pyr=2-, 3- 또는 4-피리딜이고, R2'=플루오로, 수소 또는 메틸이며, R3'=수소인 상응하는 화합물은 w-브로모에스테르와 하기 공지의 출발 2-(피리딜)-인돌 : pharm.Bull.Japan 4,16(1956)에 기재된 2-(2-,3- 및 4-피리딜)-인돌 ; 과 Bull.Soc.chim,France 1969, 4154에 기재된 5-(플루오로 및 에틸)-2-(3-피리딜)-인돌로부터 실시예 1 및 2와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 7 및 8]
일반식(Ⅱ)에 있어서 R1'=CH3; R3'=H ; Pyr=3-피리딜 ; CmH2m=(CH2)5및 R4=OH인 하기의 화합물들을 전술한 실시예에 기재한 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00015
실시예 7의 화합물은 하기와 같이 제조한다 : 광유중의 50% 수소화나트륨 현탁액 1.39g을 디메틸포름아미드 30ml로 희석시켜 수득되는 현탁액에 디메틸포름아미드 60ml중의 5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌(미합중국특허 제3,468,894호에 의해 제조함)6.59g의 용액을 교반하면서 질소기류하의 0 내지 5°에서 첨가한다. 첨가 종료후에 현탁액을 0°에서 1/2시간 교반한다. 온도를 0°로 유지하면서 디메틸포름아미드 10ml중의 메틸 6-브로모헥사노에이트 6.06g의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 실온에서 5시간 교반한 다음 빙수 400ml중에 주가한다. 생성 혼합물을 에틸아세테이트(3×300ml)로 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 다음에 증발 건조시켜 유상물의 1-(5-메톡시카보닐펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
3N수산화나트륨 30ml중의 상기 에스테르 3.2g의 용액을 17시간 가열 환류시킨다. 냉각후 생성물을 여취하고 물 50ml중에 용해시킨다. 다음에 2N염산을 가하여 pH 4 내지 5로 산성하여 생성물을 침전시키고, 에테르중에서 현탁 정제하여 융점이 143 내지 145°인 1-(5-카복시펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
상기와 유사한 방법으로 1-(5-카복시펜틸)-5-메톡시-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 유상물 형태로 제조한다. 다음에 에탄올중에서 에탄올성 염산으로 처리한 다음 에틸에테르를 첨가하고 결정화하여 융점이 175 내지 178°인 실시예 8의 화합물, 즉 1-(5-카복시펜틸)-5-메톡시-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌.염산염을 수득한다.
1-(5-카복시펜틸)-5-하이드록시-3-메틸-2-(피리딜)-인돌은 하기와 같이 제조한다 : 48%브롬화수소산 85ml중의 1-(5-카복시펜틸)-5-메톡시-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 1.70g의 용액을 0.5시간 가열환류시킨다. 반응혼합물을 증발건조시키고 물로 희석시킨 다음 묽은 수산화나트륨을 가하여 pH6으로 조정한다. 침전물을 모으고 아세톤/에틸에스테르에서 재결정하여 1-(5-카복시펜틸)-5-하이드록시-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시예 9 및 10]
일반식(Ⅲ)에 있어서 CpH2p가 CH2CH2를 나타내고, Pyr이 3-피리딜은 나타내는 하기의 화합물들을 실시예 2의 방법에 따라 제조한다. 에틸 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌-5-프로피오네이트를 에틸 6-브로모헥사노에이트 및 메틸 8-브로모옥타노에이트와 축합시키면 각각 실시예 9a와 10a실시예들의 에스테르가 수득된다. 염산으로 가수분해하면 실시예 9 및 10의 상응하는 이 염기산이 수득된다.
Figure kpo00016
상기와 유사한 방법으로 1-카복시헵틸-3-메틸-2-(4-피리딜)-인돌-5-프로피온산을 제조한다.
출발물질 인돌은 하기와 같이 제조한다. 무수 에탄올 50ml중의 p-하이드라지노하이드로신남산[Manske and Kulka, J.can.Res.,25B : 376(1974), 4.50g의 현탁액 포화 에탄올성 염화수소용액 10ml를 질소기류하의 실온에서 교반첨가하면 약 5분후에 용액이 형성된다. 이 적-등황색의 용액에 3-프로피오닐-피리딘(3.37g, 0.025몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시킨 다음 18시간 환류하로 유지시칸다. 생성 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 생성되는 황색의 에틸 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌-5-프로피오네이트를 제조한다.
상기와 유사한 방법으로 융점이 275°이상인 에틸 3-메틸-2-(4-피리딜)-인돌-5-프로피오네이트.염산염과 상응하는 유리염기를 제조한다.
2N염산 450ml중의 에틸 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌-5-프로피오네이트.염산염 7.5g의 현탁액을 2시간 가열 환류시키고, 냉각시킨 다음, 생성되는 고상물을 합하여 융점이 290°인 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌-5-프로피온산.염산염을 수득한다. 에틸 3-메틸-2-(4-피리딜)-인돌-5-프로피온산.염산염을 수득한다.
[실시예 11]
a) 20%수성 염산과 빙초산 1 : 1의 혼합물 100ml중의 1-(4-시아노벤질)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 5.8g의 용액을 20시간 가열환류시킨다. 냉각시킨후 이 용액을 빙수 100ml중에 주가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH 4.5 내지 5로 조정한다. 생성되는 침전물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 물로 세척한 다음 증발 건조시켜 융점이 273 내지 275°인 1-(4-카복시벤질)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
출발물질 니트릴은 하기와 같이 제조한다 : 디메틸포름아미드 40ml중의 50%수소화나트륨 광유 2.9g(0.06몰)의 현탁액에 질소기류하의 0 내지 5°에서 디메틸포름아미드 60ml중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 10.4g(0.05몰)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 0내지 5°에서 0.5시간 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 50ml중의 p-시아노벤질브롬화물 9.8g(0.05몰)을 적가한다. 0 내지 10°에서 1시간 및 실온에서 0.5시간 교반한 후 반응 혼합물을 빙수 600ml에 주가한다. 생성 고상물을 합하고 건조시킨 다음 석유 에테르로 세척하고 에테르 500ml중에 재용해시킨다.
에테르용액을 처음에는 물, 다음에는 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설피드 상에서 건조시킨 다음 목탄으로 처리하고 여과한다. 다음에 에테르 용액을 증발건조시켜 황색의 고상물을 수득한다. 이 고상물을 열 시클로헥산중에서 슬러리화하고 여취하면 융점이 127 내지 129°인 1-(4-시아노벤질)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌이 수득된다.
b) 상기와 유사한 방법으로 융점이 217 내지 220°인 1-(4-카복시벤질)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌.염산염을 제조한다.
[실시예 12]
a) 무수 테트라히드로푸란 50ml 중의 수소화리튬 알루미늄 0.49g의 현탁액에 무수 테트라 히드로푸란 30ml중의 1-(5-메톡시-카보닐펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 3.92g의 용액을 실온에서 적가한다. 첨가 종료 후에 현탁액을 실온에서 1시간 교반하고 포화 염화암모늄 수용액 50ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 일야 방치하고 유기층을 분리한다. 수층을 여과하여 염을 제거하고 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축시킨다. 조 생성물을 헥산/에테르로 처리 정제하고 에탄올중에 용해시킨다. 에탄올 염산을 첨가하여 산성으로 하고 용액을 무수 에테르로 희석시켜 생성물을 정출시켜 융점이 115 내지 118°인 1-(하이드록시에틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 염산염.1/2 H2O를 수득한다.
b) 상기와 유사한 방법으로 1-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 유상물 형태로 제조한다 ; NMR(CDCl3) δ3.50 (t, 2H), 3.98(t, 2H).
[실시예 13]
톨루엔 50ml 중의 1-(카복시펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(4-피리딜)-인돌 1.52g의 현탁액에 질소기류하의 실온에서 염화티오닐 0.31ml를 적가한다. 생성 혼합물을 1시간 가열 환류시킨다. 염화티오닐 0.10ml를 추가로 첨가하고 용액을 실온에서 일야 교반한다. 생성되는 현탁액을 증발 건조시켜 조 1-(5-클로로카보닐펜틸)-5-클로로-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득하고, 더 이상 정제를 행하지 않고 직접 사용한다.
농수산화암모늄 20ml중의 상기 1-(5-클로로카보닐펜틸)-5-클로로-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌 0.86g의 현탁액을 실온에서 일야 교반한다. 현탁액을 여과하여 얻어지는 고상물을 에틸에테르 중에서 슬러리화하여 융점이 137 내지 140°인 1-(5-카보일펜틸)-5-클로로-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시예 14]
디메틸포름아미드 40ml중의 50% 수산화나트륨 광유 2.9g(0.06몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드 60ml 중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 10.4g의 용액을 질소 기류하의 0 내지 5°에서 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 0 내지 5°에서 0.5시간 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 50ml중의 1-테트라하이드로피라닐옥시-8-브로모옥탄 17.6g(0.06몰)을 적가한다. 0 내지 10°에서 1시간 및 실온에서 0.5시간 교반 후에 반응 혼합물을 빙수중에 주가하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 다음 증발건조시킨다. 잔사를 3N 염산 100ml중에 용해시키고, 생성용액을 실온에서 0.5시간 유지시킨 다음 에테르로 세척한다. 다음에 3N 수산화나트륨 수용액으로 염기로 하고 염화메틸렌으로 추출한 다음 염화메틸렌 용액을 증발건조시켜 1-(8-하이드록시옥틸)-2-(3-피리딜)-메틸인돌을 수득한다.
[실시예 15]
n-부탄올 40ml중의 1-(7-메톡시카보닐헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 4g의 용액을 메틸아민으로 포화시키고, 압력병중의 증기욕상에서 3일간 가열시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 에틸에스테르에서 결정화하여 1-[7-(N-메틸카바모일)-헵틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시예 16]
실시예 1의 활성성분 10mg을 각각 함유하는 정제 10,000정을 제제한다 :
제제 :
1-(7-카복시헵틸)-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌 100g
락토오스 1157g
옥수수 전분 75g
폴리에틸렌글리콜 6000 75g
활석 분말 75g
스테아르산마그네슘 18g
정제수 적량
방법 :
분말을 모두 구경 0.6mm의 스크린에 통과시킨 다음 활성성분, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 전분 1/2을 혼합기내에서 혼합시킨다. 나머지 전분 1/2을 물 40ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 물 150ml 중의 폴리에틸렌글리콜 비등용액에 첨가한다. 생성 페이스트를 분말에 첨가하고 필요에 따라서는 물을 추가로 가하여 과립화한다. 이 과립을 35°에서 일야 건조시키고, 구경 1.2mm의 스크린상에서 분쇄한 다음 절단선을 가진 구경 6.4mm의 정제로 압축 타정한다.
[실시에 17]
실시에 11a의 활성성분 25mg을 각각 함유하는 캅셀 10,000개를 제제한다.
제제
1-(4-카복시벤질)-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌 250g
락토오스 1650g
활석 분말 100g
방법
분말을 모두 구경 0.06mm의 스크린에 통과시킨 다음 활성성분을 적당한 혼합기내에 도입시키고 처음에는 활석과 혼합하고 이어서 균질물이 얻어질때까지 락토오스와 혼합한다. 캅셀 충전기를 사용하여 제3호 캅셀에 200mg을 충전한다.
상기와 유사한 방법으로 본 발명에 다른 기타 화합물. 이를테면 1-(5-카복시펜틸)-5-(클로로, 플루오로, 메톡시 또는 메틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌, 1-(5-카복시펜틸)-5, 6-디클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 본 명세서상의 기타 기재 화합물 약 10 내지 100mg을 함유하는 정제와 캅셀제를 제제한다.
[실시에 18]
6N 염상 1ml 중의 1-(5-카바모일펜틸)-5-클로로-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌 50mg의 용액을 3시간 가열 환류시킨다. 냉각시켜 염산염을 침전시킨다. 현탁액을 농축 건조시키고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기한다. 이 용액을 에테르로 세척하고, 2N 염산을 가하여 pH 6 내지 7로 중화시켜 융점이 137 내지 141°인 조 유리산, 1-(5-카복시펜틸)-5-클로로-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시에 19]
아세토니트릴 500ml 중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 4.17g, 테트라-n-부틸암모늄 브롬화물 0.64g 및 수산화칼륨 분말 1.02g의 혼합액에 질소기류하의 실온에서 교반하면서 에틸 P-(2-브로모에톡시)-벤조에이트(제조방법은 미합중국특허 제2,790,825, 1975 참조) 5.06g을 첨가한다. 현탁액을 5일간 교반하고, 여과하여 브롬화칼륨을 제거한 다음 여액을 농축시켜 얻어지는 유상물을 초산에틸에 용해시킨다. 다음에 3N 염산으로 추출하고, 산층을 분리한 3N 수산화나트륨으로 처리한다. 이 현탁액을 초산에틸로 추출(3×100ml)하고, 유기 추출액을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시켜 다음 농축시켜 1-[2-(4-에톡시카보닐펜옥시)-에틸]-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 유상물 형태로 수득한다.
[실시예 20]
2N 염산 220ml 중의 1-[2-(4-에톡시카보닐펜옥시)-에틸]-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 4.7g의 혼합물을 6시간 가열 환류시킨다. 냉각후 용액을 3N 수산화나트륨으로 염기화한 다음 초산에틸로 추출한다. 염기성 용액을 여과하고 5N 염산을 가하여 PH 6 내지 7로 산성화한다. 고상물을 모으고, 건조시킨 다음 아세톤에서 재결정하여 융점이 190 내지 193°인 1-[2-(4-카복시페녹시)-에틸]-2-(3-피리딜)-3-에틸인돌을 수득한다.
[실시예 21]
디메틸포름아미드 30ml 중의 50% 수소화나트륨 광유 1.55g의 슬러리에 디메틸포름 아미드 30ml 중의 P-메르캅토벤조산에틸에스테르(J.chem.SOC., 1963, 1947-1954의 방법으로 제조함) 5.9g의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 질소 기류하의 실온에서 0.5시간 교반한다. 이 용액을 디메틸포름아미드 60ml 중의1-(2-메틸설포닐옥시에틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 9.78g의 용액에 -10°에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 일야 교반하고, 빙수 1000ml 중에 주가한다. 다음에 에테르(약 1000ml)로 수회 추출하고, 에테르 추출액을 물(3×200ml)로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발시켜 1-[2-(4-에톡시카보닐에틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸 인돌을 유상물 형태로 수득한다 : 화합물의 구조는 NMR(CDCl3)에 의해 확인된다. 출발물질은 하기와 같이 제조된다 : 무수 테트라히드로푸란중의 수소화리튬 알루미늄 1M 용액 60ml를 0°에서 첨가한다. 실온에서 일야 교반한 다음 빙욕으로 냉각시키고, 물 2.26ml, 15% 수산화나트륨용액 2.26ml 및 물 6.78ml로 연속 급냉시킨다. 혼합물을 여과하고 진공 농축시킨 다음 잔사를 에테르에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨용액으로 세척한다. 다음에 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축시켜 반고상물 형태의 1-(2-하이드록시에틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 수득하여 다음 단계에 직접 사용한다.
염화메틸렌 150ml 중의 1-(2-하이드록시에틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 7.5g과 트리에틸아민 150ml의 용액에 염화메탄설포닐 2.70ml를 -10°에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하고 빙수 600ml 중에 주가한다. 생성 슬러리를 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 포화 탄산수소나트륨용액으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발시켜 1-(2-메틸설포닐옥시메틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 수득하고 다음 반응에 직접 사용한다.
[실시예 22]
2N 염산 260ml 중의 1-[2-(4-에톡시카보닐페닐티오)-에틸]-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 6.39g의 혼합물을 환류온도에서 6사건 가열시킨다. 냉각 후 PH를 포화중탄산나트륨(약 500ml)으로 6 내지 7로 조정한다. 에테르 약 200ml를 첨가하고 혼합물을 0.5시간 교반한다. 고상물을 모으고 처음에는 물, 다음에는 에테르로 세척한 후에 뜨거운 무수 에탄올 100ml중에 용해시킨다. 다음에 용액의 여과를 행하고 6.5N 에탄올성 염화수소 1.68ml로 처리한다. 용액을 냉각시키고 에테르 약 100ml로 희석시켜 생성되는 융점이 222 내지 224°인 1-[2-(4-카복시페닐티오)-에틸]-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌. 염산염을 수득한다.
[실시예 23]
테트라하이드로푸란(THF, 12ml)중의 디이소프로필아민(7.6 밀리몰)의 용액에 n-부틸리튬(7.66밀리몰, 1.6몰 헥산중)을 첨가하여 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)용액을 제조한다. LDS용액을 -78°로 냉각시키고, THF 24ml중의 1-(5-메톡시 카보닐펜틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌(2.48g)을 5분에 걸쳐 적가한다. 5분 후 빙욕을 제거하고 혼합물을 0°로 가온한다. 포화 중탄산나트륨 수용액 60ml 를 첨가하고, 이어서 에테르로 추출을 행한다(3×50ml).
유기층을 합하고 포화중탄산나트륨 수용액과 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 다음에 진공 농축하여 황색 유상물의 조 1-(5-메톡시카보닐-5-페닐셀페닐-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 얻는다. 조 셀레나이드를 디클로로메탄 40ml 중에 용해시키고 물 1.8ml 중의 30% 과산화수소(1.8g, 16밀리몰)을 적가한다. 약 10%의 과산화수소를 첨가하여 발열반응이 개시되어 첨가 종료후에는 온도가 30°로 상승된다. 또 30분간 추가로 교반한 다음 5% 탄산나트륨 수용액(40ml)을 첨가한다. 디클로로메탄층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄(25ml)으로 추출한다.
유기층을 합하고, 5% 탄산나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 다음에 진공 농축하여 담황색 유상물의 1-(5-메톡시카보닐펜트-4-엔일)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 수득한다. 용출제로서 초산에틸 : 헥산(2 : 3)을 사용하여 플래시 크로마토그래프(SiO2)에 의해 정제를 행한다. NMR(CDCl3) δ 6.53(d, 1H), 6.65(m, 1H) ; IR 1720cm-1.
[실시예 24]
메탄올 1ml 중의 α,β-불포화 에스테르 1-(5-메톡시카보닐펜트-4-엔일)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 84mg의 용액에 1N 수성의 수산화리튬 1ml를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 일야 교반한 다음 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔사를 물 2ml 중에 용해시키고 디에틸에테르 5ml로 세척한다. 수층을 PH 6.6 내지 7.0으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 담황색의 유상물로 진공 농축시킨다. 다음에 클로로포름으로 처리하면 고화되는 융점 145 내지 147°의 1-(5-카복시펜트-4-엔일)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 수득한다.
[실시예 25]
질소기류하의 0 내지 5°의 디클로로메탄 150ml 중에서 3산화크롬 5.6g과 피리딘 8.86g(112 밀리몰)으로 제조한 콜린스시약의 용액에 디클로메탄 15ml 중의 1-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2(3-피리딜)-인돌 1.8g의 용액을 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 25분간 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과한다. 다음에 여액을 실리카겔 컬럼에 통과시키고, 생성물을 초산에틸 : 디클로메탄(1 : 1)의 혼합물(500ml)로 실리카겔로 부터 용출시킨다. 다음에 진공중에서 농축시켜 목적물 1-(5-포르밀펜틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 담황색의 유상물 형태로 수득한다 : NMR(CDCl3), δ9.7(t,1H) ; IR 2710, 1720cm-1.
[실시예 26]
0℃의 THF 5ml 중의 칼륨 제3부톡시드 220mg의 용액에 질소기류하에 트리메틸 포스포노아세테이트 328mg을 적가한다. 이 용액을 0°에서 20분간 교반한 다음 -78°로 냉각시킨다. 다음에 THD 5ml 중의 1-(5-포르밀펜틸)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 450mg의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -78°에서 15분간 유지시킨 다음 빙욕을 제거한다. 혼합물을 실온에서 일야 교반한 다음 물 25ml로 희석시키고 디에틸에테르로 추출한다(3×25ml). 추출액을 합하고 포화중탄산나트륨으로 세척하고 이어서 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축하여 담황색 유상물의 1-(7-메톡시카보닐헵트-6-엔일)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 수득한다. IR 1735cm-1.
[실시예 27]
1-(7-에톡시카보닐헵트-6-엔일)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌 50mg을 실시예 24의 방법에 따라 가수분해하여 융점이 144 내지 146°인 1-(7-카복시헵트-6-엔일)-2-(3-피리딜)-3-메틸인돌을 수득한다(디클로로메탄/헥산에서 재결정).
[실시예 28]
1-(7-카복시헵트-6-엔일)-3-메틸-2-(3-피리딜)-3-인돌 10mg을 무수 에탄올 1mg 중에 10% 팔라듐-목탄 촉매량과 함께 용해시키고 1기암에서 수소첨가시킨다. 3.5시간 후에 촉매를 여거하고 에탄올 수 ml로 세척한다. 여액을 합하고 진공 농축하여 무색의 유상물을 얻은 다음 결정화하여 실시예 1의 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다(조 생성물의 융점 110 내지 113°).
[실시예 29]
1-(4-시아노부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 578mg을 185°에서 수산화나트륨 분말 450mg 및 에틸렌글리콜 5ml와 함께 함께 0.5시간 가열하고, 반응용액을 물 50ml에 주가한 다음 에테르로 세척하고 2N 염산을 가하여 PH6으로 조정하여 오일상의 고상물을 얻는다. 다음에 결정화하여 융점이 127 내지 129°인 실시예 5의 1-(4-카복시부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : DMF 12ml 중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 2.09g의 용액을 DMF 6ml 중의 50% 수소화나트륨 광유 0.528g의 현탁액에 0°에서 첨가한다. 혼합물을 0°에서 0.5시간 교반하고 DMF 4ml 중의 5-브로모발레로 니트릴 1.78g의 용액으로 처리한다. 다음에 에테르로 추출(2×50ml)하고, 추출액을 물로 세척(3×20ml)한 다음 황산마그네슘상에서 건조하여 유상물의 1-(4-시아노부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시예 30]
DMF 2ml 중의 1-(4-시아노부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 578mg, 나트륨아지드 173mg, 염화암모늄 142mg 및 염화리튬 5mg의 혼합물을 120°에서 일야 가열한다. 냉각후 혼합물을 여과하고, 여액을 물 약 25ml로 희석한다. 3N 수산화나트륨을 가하여 PH 10 내지 11로 조정한 다음 용액을 에테르로 세척하여 이 반응의 니트릴을 제거한다. 수층을 2N 염산으로 PH 5 내지 6으로 조정하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공 농축시킨다. 고상의 잔사를 석유 에테르 중에서 슬러리화하고 합하여 융점이 177 내지 179°인 1-[4-(5-테트라졸릴)-부틸]-3-에틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시예 31]
DMF 6ml 중의 50% 수소화나트륨 광유 0.528g의 현탁액에 DMF 12ml 중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 2.08g의 요액을 질소 기류하의 10 내지 15°에서 첨가한다. 첨가 종료 후 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하고 DMF 5ml 중의 에틸 3-(P-클로로메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트 2.39g의 용액을 적가 처리한다. 생성혼합물을 실온에서 일야 교반하고 물 100ml로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 1-[P-(2-에톡시카보닐프로펜-1-일)-벤질]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
다음에 2N 수성염산으로 가수분하하여 1-[P-(2-카복시프로펜-1-일)-벤질]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 10°의 질소기류하에 교반시킨 새로 증류한 디메톡시 에탄(DME) 350ml 중의 50% 수소화나트륨 광유 10.0g의 현탁액에 트리에틸 2-포스포로프로피오네이트 53.6ml를 약 40분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 10°에서 0.5시간 교반하고, 온도가 실온으로 상승될 수 있는 시간 동안 또 1.5시간 추가로 교반한다. 이 용액을 캐뉼러로 질소기류하에 500ml용 추가 깔떼기에 따르고 무수 DME 475ml 중의 포화 염화나트륨용액(700ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공 농축시켜 황색의 유상물을 얻은 다음 방치하여 일부 결정화시킨다. 조 혼합물을 석유 에테르와 초산에틸(93 : 7)의 혼액중에 현탁 정제한다.
미반응의 디알데히드를 여거하고 여액을 진공 농축하여 얻어지는 혼합물을 고압 액체크로마토그래피(석유에테르/초산에틸 93 : 7)에 의해 또 정제하여 순수한 에틸 4-포르밀-α-메틸신남에이트를 수득한다. 무수 에탄올 820ml 중의 알데히드 34.80g의 용액을 질소기류하의 실온에서 입상의 수소화붕소나트륨 12.11g과 함께 처리한다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간(또는 수소화붕소나트륨이 모두 용해될때까지)교반한 다음 약 200ml의 용적으로 농축시키고, 물 400ml로 희석시킨 다음 에테르로 추출한다(3×200ml). 에테르 추출액을 물 100ml와 포화 염화느트륨수용액 100ml로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 진공 농축하여 에틸 3-(P-하이드록시메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트를 수득한다. 염화메틸렌 350ml 중의 상기 생성물의 용액에 염화티오닐 11.53ml를 25분에 걸쳐 실온에서 적가한다. 무색 투명한 용액을 2시간 교반하고, 용액을 물 100ml, 포화 중탄산나트륨 200ml, 물 100ml 및 포화 염화나트륨수용액 100ml로 세척한다. 유기층을 건조하고 용매를 제거하여 더 이상 정제하지 않고 사용되는 에틸 3-(P-클로로메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트를 수득한다.
[실시예 32]
DMF 0.66ml 중에 1-(5-포르밀펜틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 127mg을 용해시키고, 피리디늄 디크롬에이트 298mg을 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 일야 교반한 다음 에테르 : 초산에틸(4 : 1) 25ml로 희석시키고 여과한다. 고상물을 열 클로로포름으로 세척하고 합한 여액을 진공 농축하여 암갈색의 고무상 물질을 수득한다. 다음에 에테르 : 초산에틸(4 : 1)에서 슬러리로 만들고 0.1N 수산화나트륨수용액(2ml)으로 추출한다. 다음에 수성 추출액을 PH 5.0 내지 6.0으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 건조시키고 진공 농축하여 황색의 유상물을 얻는다. 박층 크로마토그래프(SiO2, 초산에틸 : 헥산 1 : 1)에 의해 목적으로 하는 산의 존재가 확인된다. 다음에 용출제로서 초산에틸 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 실시예 3의 1-(5-카복시펜틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
[실시예 33]
물 4ml 중의 수산화나트륨 692mg의 용액에 0.344ml를 빙욕중에서 냉각 첨가한다. 생성용액을 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 400mg에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 혼합물을 에테르로 세척하고 수용액을 여과한 다음 2N 염산을 가해 PH 5 내지 6으로 조정한다. 백색의 조 고산물을 모은다(융점 108 내지 120°). 다음에 TLC(실리카겔 ; 염화메틸렌/메탄올 9 : 1)에 의해 분리하여 실시예 5의 1-(4-카복시부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
출발물질을 하기와 같이 제조한다 : 에테르 15ml 중의 1-(4-시아노부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 1.5g의 용액을 에테르 15ml 중의 메틸마그네슘 브롬화물 0.0103몰의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 3시간 가열한다. 냉각후 6N 염산 10ml를 적가하고 수시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하고 3N 수산화나트륨을 가해 PH 10 내지 11로 염기로 한다. 다음에 에테르로 추출하고 용매를 증발시켜 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다 : IR 1720cm-1;NMR(CDCl3) δ 2.0.
[실시예 34]
테트라하이드로푸란 7ml 중의 1-(7-카복시헵틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)인돌 염산염 421mg을 용해시키고 가온한 다음 트리에틸아민 202mg(0.278ml)로 처리한다. 이 용액을 테트라하이드로푸란 1ml 중의 에틸클로로포름에이트 108mg(0.096ml)의 용액에 적가하고 0 내지 5°로 냉각시킨다. 이 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반하고 트리에틸아민 염산염을 여거한다. 여액을 메탄올 10ml 중의 하이드록실 아민 69mg과 수산화나트륨 40mg의 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 0.5시간 교반하고 진공 농축시킨다. 잔사를 에테르-메탄올(10 : 1) 25ml로 처리하고 여과한다. 여액을 진공 농축하여 점조한 유상물을 얻은 다음 아세틸에 용해시키고, 6.5N 에탄올성 염화수소로 처리하여 융점이 170 내지 173°인 1-(7-하이드록시카바모일-헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 염산염을 수득한다.
[실시예 35]
무수 에탄올 2ml 중의 N-페닐-N-(메톡시카보닐펜틸)하이드라진 236mg의 용액에 에탄올성 염화수소(7.1N ,0.4ml)를 첨가하고 이어서 3-프로피오닐피리딘 135mg 을 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 가열하고, 에탄올성 염화수소 0.62ml를 추가로 첨가하여 24시간을 계속 가열한다. 냉각 후 혼합물을 여과하여 여액을 진공 증발시킨다. 잔사를 물 10ml중에서 교반하고 1N 수산화나트륨을 가하여 pH 10 내지 11호 염기화 한다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출액을 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 용매를 증발시켜 1-(5-에톡시카보닐펜틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌로 확인되는 유상물을 수득한다.
상기 에스테르를 2N 염산 10ml로 환류온도에서 가수분해를 행하고 이어서 포화중탄산나트륨을 가해 pH 약 6으로 조정한 다음 에테르로 추출한다. 유기 추출액을 최종 처리하여 융점이 111 내지 113°인 실시예 3의 조 1-(5-카복시펜틸)-3-메틸-2-(30피리딜)-인돌을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 아닐린(2.79g, 2.73mml), 메틸 6-브로모헥사노에이트 6.27g 및 나트륨아세테이느 3수화물 12.24g(0.09몰)을 무수에탄올 15ml중에서 80 내지 100°에서 일야 가열한다. 냉각 후 혼합물을 빙수 75ml 중에 주가하고 에테르로 추출한다. 유기 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공 증발시켜 N-(5-메톡시카보닐펜틸)-아닐린을 수득한다. 물 5ml 중의 아질산나트륨 1.4g의 용액을 N-(5-메톡시카보닐펜틸)-아닐린4.42g, 농염산 2.9ml 및 소요 온도로 유지시키는데 만큼의 얼음 혼합물에 0 내지 10℃에서 적가한 다음 주위온도에서 일야 교반시키고 이어서 에테르로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공 증발시켜 N-니트로소-N-(5-메톡시카보닐펜틸)-아닐린을 유상물을 수득한다.
빙초산 4ml 중의 상기 N-니트로소유도체(3.6g)을 물 6ml 중의 아연분말 3.94g에 적가한다. 발열반응으로 온도가 35°로 상승전후에 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 아연을 여거한 다음 여액을 에테르로 세척한다. 다음에 40% 수산화나트륨을 가해 pH 10 내지 11로 염기화하고 에테르로 추출한 다음 추출액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 조 유상물을 얻는다. 용출제로서 헥산 : 아세트산(5 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 순도 약 80%의 N-페닐-N-(5-메톡시카보닐펜틸)-하이드로라진을 수득하고 상술한 피셔 환화에 직접 사용한다.
[실시예 36]
메탄올 0.5ml 중에 1-[7.7-(비스-메톡시카보닐)-헵틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 273mg 을 용해시키고, 1N 수성의 수산화리튬 1.95ml를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 2.5시간 환류시킨다. 투명한 용액을 농축 건조시키고 잔사를 물중에 용해시킨 다음 pH를 6 내지 6.2로 조정한다. 침전되는 황색의 구무상 고상물을 클로로포름중에서 추출하고 클로로포름을 농축시킨 다음 황산마그네슘상에서 건조시켜 조 1-[7.7-(비스-카복시)-헵틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다 : NMR(CDCl3) δ 10.60(2H).
조 디카복실산 시료 28mg을 0.1N 염산 0.1ml 를 함유하는 P-크실렌 3ml와 함께 0.5시간 가열시킨다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시켜 침전되는 고무상 물질을 수산화나트륨 수용액에서 추출한다. 수층을 분리하고 pH 6 내지 6.2로 조정한 다음 에틸아세테이트 : 에테르(8 : 2)로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 무색의 유상물을 얻은 다음 방치고화시켜 NMR 및 TLC에 의해 실시예 1의 화합물로 확인되는 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 염화티오닐 0.36ml을 0°에서 1-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 1.37g과 합한다. 다음에 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 혼함물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 진공 농축하여 유상물의 조 염화물을 얻고, 용출제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트 19 : 1를 사용하여 실리카겔상의 크로마토그라피 정제에 의해 담황색 유상물의 1-(6-클로로헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다 : NMR(CDCl3) δ 3.30(t,2H),3.92(t, 2H), 1-(6-클로로헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 0.5g을 디메틸말론에이트 792mg, 탄산칼륨 790mg 및 디메틸포름아미드 11.6ml와 혼합하고, 혼합물을 지소기류하의 80 내지 90°에서 18시간 가열한다. 혼합물을 방수 80ml에 주가하고, 1N 염산으로 산성화한 다음 에텔로 세척한다. 수층을 pH 6으로 조정하고 에테르로 추출한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 황색 유상물을 얻는다. 다음에 용출제로서 클롤포름/에틸에스테르 9 : 1를 사용하여 예비 TLC정제에 의해 1-[7,7-(비스-메톡시카보닐)-헵틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다 ; NMR(CDCl3) δ 3.2(t,1H), 3.78(S, 6H), 4.30(t, 2H) :IR 1750cm-1.
[실시예 37]
무수 THF 2ml 중의 마그네슘 조각 12mg에 무수 THF 2ml 중의 1-(6-클로로헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 165mg을 질소기류하에 첨가신다. 첨가시 용드 결정을 첨가하여 반응을 일으킨다. 첨가 종료 후 혼합물을 4시간 환류시킨 다음 0°로 냉각시키고 무수 이산화탄소 가스를 15분 동안 교반하면서 플라스크내에 통과시킨다. 혼탁한 혼합물을 1N 수산화나트륨 5ml에 주가하고 에테르로 추출한다. 수층을 pH 6 내지 6.2로 조정하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서, 진공 농축하여 TLC 및 NMR에 의해 실시예 4의 화합물로 확인되는 융점 106 내지 107°인1-(6-카복실헥실)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 백색 고상물로 수득한다.
[실시예 38]
1-(프로프-2-인일)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 90mg을 THF 2ml중에 질소기류하에 용해시키고 생성 용액을 -78°로 냉각시킨다. n-부틸리튬(0.024ml, 106M) 헥산용액을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 적가하고 -78°에서 또 10분간 교반한 다음 황색의 혼합물을 메틸클로로포름에이트 0.031ml로 급냉시키고 실온으로 가온한다. 다음에 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 주가하고 에테르로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슈ㅂ상에서 건조시킨다. 다음에 진공 농축하여 유상물을 얻고 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하면 1-(3-메톡시카보닐-프로프-2-인일)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌이 유상물로 분리된다 ; NMR(CDCl3) δ 3.37(S,3H), 4.83(S 2H) :IR (CHCL3) 1715, 2245cm-1.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 수소화나트륨(50% 광유뷴산액, 53mg)을 질소기류하에 석유 에테르로 세척한다. 세척한 수소화나트륨을 무수 DMF 2ml에 현탁시키고 DMF 2ml 중의 3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 208mg을 적가한다. 혼합물을 또 30 분간 교반하고 이어서 프로파르길 부롬화물 220mg을 적가한다. 수층을 중탄산나트륨으로 염기화하고 에테르로 추출한다. 혼합물을 또 2시간 교반하고 빙수에 주가한 다음 1N 염산으로 산성화하고 에테르로 추출한다. 에테르추출액을 물로 세척하고 이어서 포화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 다음에 진공 농축하고 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(프로프-2-인일)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다. NMR(CDCl3) δ 2.20(S,4H), 4.708(d, 2H, J=3Hz) :IR 3200, 2120cm-1; 융점 104 내지 105°.
[실시예 39]
메탄올 1ml 중의 1-(3-메톡시카보닐프로프-2-인일)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 33mg을 실온에서 1N 수산화리튬 0.3ml로 처리하여 1-(3-카복시프로프-2-인일)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 수득한다 : IR 1720cm-1
[실시예 40]
전술한 실시예들과 유사한 방법으로 일반식(Ⅱ)에 있어서 R1'=CH3, Pyr=3-피리딜 및 R4-OH 인 화합물을 추가로 제조한다.
Figure kpo00017
출발물질 N-비치환인돌은 공지되어 있으며, 화합물 40/10, 5-메틸티오-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌의 신규 출발물질은 160 내지 162°의 융점을 가진다.
실시예 40/9의 화합물은 융점이 176 내지 178°인 1-(5-카복시펜틸)-5-벤질옥시-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌을 가수분해하여 제조하며, 출발물질 5-벤질옥시-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌은 164 내지 166°의 융점을 가진다.
[실시예 41]
전술한 실시예들과 유사한 방법으로 일반식(Ⅰ)에 있어서 R1=CH3, Ar=3-피리딜 및 B=COOH인 화합물을 추가로 제조한다.
Figure kpo00018
화합물 41/2, 41/3 및 41/4의 출발물질은 각각 알킬화하여 제조한다[J.Org, chem 34, 2955(1969), 미합중국 특허 제3,984,459호 및 Chem, Abstr, 83, 166177b]
인간 혈장의 트롬복산 합성 효소 효과
트롬복산 합성효소의 시험관내 억제시험을 전술한 방법으로 수행하면 Sun, Biochem, Biophys, Res. Comm. 74, 1432(1977)와 유사한 방법으로 입증된다.
결과
Figure kpo00019

Claims (21)

  1. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물의 빈응성 작용 유도체와 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 1-치환 2-피리딜인돌, 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    (Ⅰ)
    Figure kpo00021
    (Ⅴ)
    HOCH2-A-B (Ⅵ)
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬를 나타내고, Ar는 피리딜을 나타내며 ; R2및 R3는 각기 독립독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시 저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬 또는 저급알킬티오를 나타내거나 ; R2및 R3는 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내고 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 페닐렌, 직결합, 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌, 저급알킬렌-(티오-또는 옥시)-펜닐렌 또는 페닐렌 저급알케닐렌을 나타내며 ; B는 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 모노-또는 디-저급알킬바모일, 하이드록시메틸, 하이드록시카바모일, 5-테트라졸릴 또는 포르밀을 나타내고 ; X는 수소, 알카리금속 또는 트리-저급 알킬실릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 저급알킬을 나타내고 ; Ar이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며 ; R2가 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬티오, 카복시 저급알킬 또는 저급알콕시카보닐 저급알킬을 나타내고 ; R3가 수소를 나타내거나 ; R2및 R3가 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내며 ; A가 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 페닐렌, 탄소원자 7 내지 10의 저급(알킬렌-티오-페닐렌 또는 알킬렌-옥시-페닐렌)또는 직접 결합을 나타내고 ; B는 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시카바모일, 5-테트라졸릴 또는 하이드록시메틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 ; 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    (Ⅱ)
    상기식에서, R1'가 수소 또는 저급알킬을 나타내고 ; R2' 및 R3'가 서로 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬티오 또는 저급알콕시를 나타내거나 ; R2' 및 R3'는 인접한 탄소원자상에서 함께 메틸렌디옥시를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내고 ; m는 1 내지 13의 정수를 나타내며 ; R4가 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    (Ⅲ)
    상기식에서, n이 3 내지 10의 정수이고 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜이고 ; R5및 R6가 각기 독립적으로 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    (Ⅳ)
    상기식에서, R2'와 R3'는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 하이드록시를 나타내거나 ; R2'와 R3'는 인접한 탄소원자상에서 함께 메틸렌디옥시를 나타내고 ; X는 산소, 황을 나타내며 ; q는 2 내지 4의 정수이고 ; R7는 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 1-(5-카복시펜틸)-3-메틸-5-(2-카복시에틸)-2-(3-피리딜)-인돌, 1-[2-(4-카복시페닐티오)-에틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌, 1-[2-(4-카복시페녹시)-에틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌, 1-(4-카복시벤질)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 1-(4-카복시부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 1-(5-카복시펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  10. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 1-치환 2-피리딜인돌, 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    (Ⅰ)
    Figure kpo00026
    (Ⅶ)
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬를 나타내고 ; Ar는 피리딜을 나타내며 ; R2및 R3는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시 저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬 또는 저급알킬티오를 나타내거나 ; R2및 R3는 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내고 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 페닐렌, 직접결합, 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌, 저급알킬렌-(티오-또는 옥시)-펜닐렌 또는 페닐렌 저급알케닐렌을 나타내며 ; B는 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 모노-또는 디-저급알킬바모일, 하이드록시메틸, 하이드록시 카바모일, 5-테트라졸릴 또는 포르밀을 나타낸다.
  11. 그룹 C가 시아노인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 알칼리금속 아지드와 반응시켜 그룹 B가 5-테트라졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 1-치환 2-피리딜인돌, 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    (Ⅰ)
    Figure kpo00028
    (Ⅰa)
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬를 나타내고 ; Ar는 피리딜을 나타내며 ; R2및 R3는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시 저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬 또는 저급알킬티오를 나타내거나 ; R2및 R3는 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내고 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 페닐렌, 직접결합, 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌, 저급알킬렌-(티오-또는 옥시)-펜닐렌 또는 페닐렌 저급알케닐렌을 나타낸다.
  12. 그룹 C가 시아노인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 가수분해하여 그룹 B가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 1-치환 2-피리딜인돌, 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    (Ⅰ)
    Figure kpo00030
    (Ⅰa)
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬를 나타내고 ; Ar는 피리딜을 나타내며 ; R2및 R3는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시 저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬 또는 저급알킬티오를 나타내거나 ; R2및 R3는 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내고 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 페닐렌, 직접결합, 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌, 저급알킬렌-(티오-또는 옥시)-펜닐렌 또는 페닐렌 저급알케닐렌을 나타낸다.
  13. 그룹 C가 아세틸인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 할로겐 및 알칼리금속 하이드록사이드와 반응시켜 그룹 B가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 1-치화 2-피리딜인돌, 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    (Ⅰ)
    Figure kpo00032
    (Ⅰa)
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬를 나타내고 ; Ar는 피리딜을 나타내며 ; R2및 R3는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시 저급알킬, 저급알콕시카보닐 저급알킬 또는 저급알킬티오를 나타내거나 ; R2및 R3는 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내고 ; A는 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 탄소원자 2 내지 12의 알케닐렌, 탄소원자 2 내지 12의 알키닐렌, 페닐렌, 직접결합, 저급알킬렌-(티오 또는 옥시)-저급알킬렌, 저급알킬렌-(티오-또는 옥시)-펜닐렌 또는 페닐렌 저급알케닐렌을 나타낸다.
  14. 제10항에 있어서, R1이 수소 또는 저급알킬을 나타내고 ; Ar이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며 ; R2가 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬티오, 카복시 저급알킬 또는 저급알콕시카보닐 저급알킬을 나타내고 ; R3가 수소를 나타내거나 ; R2및 R3가 인접한 탄소원자상에서 함께 저급알킬렌디옥시를 나타내며 ; A가 탄소원자 1 내지 12의 알킬렌, 페닐렌, 탄소원자 7 내지 10의 저급(알킬렌-티오-페닐렌 또는 알킬렌-옥시-페닐렌)또는 직접결합을 나타내고 ; B가 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시카바모일, 5-테트라졸릴 또는 하이드록시메틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 ; 그의 N-옥사이드 및 그의 염을 제조하는방법.
  15. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    (Ⅱ)
    상기식에서, R1'은 수소 또는 저급알킬을 나타내고 ; R2' 및 R3'는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬티오 또는 저급알콕시를 나타내거나 ; 또는 R2' 및 R3'는 인접한 탄소원자상에서 함께 메틸렌디옥시를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며 ; m는 1 내지 13의 정수를 나타내며 ; R4가 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노를 나타낸다.
  16. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    (Ⅲ)
    상기식에서, n은 3 내지 10의 정수이고 ; P는 1 내지 4의 정수이며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜이고 ; R5및 R6는 각기 독립적으로 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타낸다.
  17. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    (Ⅳ)
    상기식에서, R2'와 R3'는 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 하이드록시를 나타내거나 ; R2' 및 R3'는 인접한 탄소원자상에서 함께 메틸렌디옥시를 나타내고 ; X는 산소 또는 황을 나타내며 ; q는 2 내지 4의 정수이고 ; R7는 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타내며 ; Pyr이 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타낸다.
  18. 제10항에 있어서, 1-(5-카복시펜틸)-3-메틸-5-(2-카복시에틸)-2-(3-피리딜)-인돌, 1-[2-(4-카복시페닐티오)-에틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌, 1-[2-(4-카복시페녹시)-에틸]-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌, 1-(4-카복시벤질)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  19. 제10항에 있어서, 1-(7-카복시헵틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  20. 제10항에 있어서, 1-(4-카복시부틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  21. 제10항에 있어서, 1-(5-카복시펜틸)-5-클로로-3-메틸-2-(3-피리딜)-인돌 또는 그의 염을 제조하는 방법.
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