DK169104B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 169104 B1

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substituerede 2-pyridyl-indoler med den almene formel yxc -

R3 CH2-A-B

10 hvori Rx betyder lavalkyl, Ar betyder pyridyl, R2 og R3 hver for sig betyder hydrogen, halogen, carboxylavalkyl eller lavalkoxycarbonyllavalkyl, A betyder alkylen med 1-12 C-atomer, phenylen, en direkte binding eller lavalkylen-(thio 15 eller oxy)-phenylen, B betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl eller hydroxymethyl, eller salte deraf.

Fra beskrivelsen til US-patent nr. 3.468.894 er det kendt at anvende 1-usubstituerede 3-methyl-2-(3- eller 4-pyridyl)-20 indoler som diuretiske midler. Endvidere er 2-(2-pyridyl)-indol-3-(eddike- og propion)-syrer beskrevet i f.eks. Pharm. Bull. 4, 16 (1956) eller Chemical Abstracts 64, 1954d (1966). Desuden er eventuelt substituerede 2-(3-pyridyl)-indol-3-eddikesyrer beskrevet som kemiske mellemprodukter i Bull.

25 Soc. Chim. France 1966. 771-772, og Bull. Soc. Chim. France 1969. 4154-4159. Endvidere er fremstillingen af 1-cyanethyl-2-(2-pyridyl)-indol beskrevet i Pharmazie 23 (10) 557-560 (1968).

30 Det har overraskende vist sig, at de N-substituerede 2-pyr-idylindoler med den ovenfor anførte formel I udgør en hidtil ukendt klasse yderst virksomme og højspecifikke thromboxan-syntetase-inhibitorer.

35 De ovenfor anførte egenskaber bevirker, at de omhandlede N-substituerede 2-pyridylindoler er særligt anvendelige 2 DK 169104 B1 til indgift alene eller i kombination til pattedyr, f.eks. til behandling eller forebyggelse af sygdomme, som har relation til hæmningen af thromboxan-syntetase. Disse sygdomme omfatter cardiovaskulære forstyrrelser, såsom throm-5 bose, atherosclerose, coronarkrampe, arrhytmier, cerebrale iskæmiske anfald, migræne og andre vaskulære hovedsmerter, myocardieinfarkt, angina pectoris, hypertension, åndedrætsforstyrrelser, såsom astma og apnoe, og betændelsessygdomme. Det har også vist. sig; at hæmningen af thromboxan-synte-10 tasen formindsker metastasen ved visse tumorklasser. De omhandlede forbindelser kan derfor være nyttige ved behandlingen af visse former for kræft.

Der foretrækkes forbindelser med den ovenfor anførte formel 15 I, hvori R2 er bundet til indolkernen i 5-stillingen.

Forbindelser med formlen I, hvori A betyder alkylen med 3-10 carbonatomer, phenylen, lavalkylen-thio-phenylen eller lavalkylen-oxy-phenylen, hver især med 7-10 carbonatomer, 20 er særligt foretrukne.

Desuden er forbindelserne med formlen I, hvori A betyder alkylen med 1-12 carbonatomer eller phenylen, vigtige.

25 De her anvendte almene definitioner har indenfor omfanget af den foreliggende opfindelse følgende betydninger.

En alkylengruppe med 1-12 carbonatomer kan være ligekædet eller forgrenet og er fortrinsvis propyl en, butyl en, pent-30 ylen, hexylen eller heptylen, hvor de nævnte grupper kan være usubstituerede eller substituerede med en eller flere lavalkylgrupper, idet summen af carbonatomerne er højst 12.

Ved phenylen forstås 1,2-, 1,3- eller fortrinsvis 1,4-phen-35 ylen.

3 DK 169104 B1

Pyridyl betyder 2-, 3- eller 4-pyridyl, især 3-pyridyl.

Udtrykket "lav" anvendt i forbindelse med de ovenfor og i det følgende anførte organiske grupper, rester eller forbin-5 delser betyder sådanne med højst 7, fortrinsvis 4, især 1, 2 eller 3 carbonatomer.

En lavalkylen-(thio eller oxy)-phenylengruppe indeholder i alkylengruppen fortrinsvis 1-4, især 1 eller 2 carbonatomer.

10 Lavalkylengruppen kan være ligekædet eller forgrenet.

En lavalkylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer og betyder f.eks. ethyl, propyl eller butyl, især methyl.

15 En lavalkoxygruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er f.eks. ethoxy, propoxy eller især methoxy.

En lavalkoxycarbonylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer i alkoxydelen og betyder f.eks. methoxycarbonyl 20 eller isopropoxycarbonyl, især ethoxycarbonyl.

Halogen er fortrinsvis fluor eller chlor, men kan også være brom eller iod.

25 Salte er fortrinsvis terapeutisk anvendelige salte, f.eks. metalsalte eller ammoniumsalte af forbindelserne med formlen I, som indeholder frit carboxy, især alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesiumeller calciumsalte, i første række let krystalliserende 30 ammoniumsalte. Disse er afledt af ammoniak eller organiske aminer, f.eks. mono-, di- eller tri-lav-(alkyl, cycloalkyl eller hydroxyalkyl)-aminer, lavalkylendiaminer eller (hydr-oxy-lavalkyl eller aryl-lavalkyl)-lavalkylammoniumbaser, såsom methylamin, diethylamin, triethylamin, dicyclohexyl-35 amin,triethanolamin, ethylendiamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan eller benzyl-trimethylammoniumhydroxid. De 4 DK 169104 B1 nævnte forbindelser med formlen I danner syreadditionssalte. Disse fremstilles fortrinsvis med sådanne syrer, der fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte. Syrer, som giver terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, er f.eks.

5 stærke mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogenchloridsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller perchlorsyre, eller organiske syrer, såsom aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, prop-10 ionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, gluconsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodrue-syre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthranilsyre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, pamoesyre, nicotinsyre, methansulfonsyre, 15 ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre eller cyclohexylsulfaminsyre, eller ascorbinsyre.

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, f.eks. cardiovaskulære virkninger, idet de 20 selektivt hæmmer thromboxandanneIsen i pattedyr. Denne hæmning fremkommer som følge af selektiv formindskelse af thromboxan-syntetase-koncentrationen. Forbindelserne er derfor nyttige til behandling af sygdomme, som reagerer på thromboxan-syntetase-hæmning i pattedyr. Sådanne syg-25 domme er i første række cardiovaskulære forstyrrelser, såsom thrombose, arteriosclerose, coronarkramper, cerebrale iskæmiske anfald, migræne og andre vaskulære hovedsmerter, myocardieinfarkt, angina pectoris og hypertension.

Disse virkninger kan påvises ved in vitro-forsøg eller in 30 vivo-dyreforsøg, fortrinsvis med pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katte, hunde eller aber. De nævnte forbindelser kan indgives enteralt eller parenteralt, fortrinsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjælp af gelatinekapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger. Den 5 DK 169104 B1 anvendte dosis kan ligge i området fra omkring 0,01 til 100 mg/kg/dag, fortrinsvis ca. 0,05 til 50 mg/kg/dag, især ca. 0,1 til 25 mg/kg/dag.

In vitro-hæmningen af thromboxan-syntetase-enzymet kan 5 påvises analogt med fremgangsmåden ifølge Sun, Biochem. Bio-phys, Res. Comm. 74, 1432 (1977). Testmetoden gennemføres på følgende måde: 14

C-Arachidonsyre inkuberes med et enzymblandingspræparat bestående af solubiliseret og partielt renset prostaglandin-cyclooxygenase fra sædblærer fra får og af et råt mikro-10 sompræparat af thromboxan-syntetase fra lyserede blodplader fra mennesker. Forsøgsforbindelsen (opløst i en puffer eller om nødvendigt i lidt ethanol) sættes til inkubationsmediet. Ved inkubationsperiodens afslutning (30 minutter) reduceres prostaglandin E2 (PGE2) ved tilsætning af natrium-15 borhydrid til en blanding af prostaglandin F2a og F2P

[PGF2(a+p)]. De radioaktive produkter og overskud af substrat ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten inddampes til tørhed. Remanensen opløses i acetone, sættes dråbevis til tyndtlagsplader og kromatograferes med et opløs-20 ningsmiddelsystem bestående af toluen:acetone:iseddike (100:100:3 (rumfang)]. De radioaktive zoner lokaliseres.

Zonerne med thromboxan B2 (TXB2) og PGF2a+3 overføres til scintillationsrør for væsker og tælles. Kvotienten af talværdierne for TxB2/PGF2a+3 beregnes for hver koncentra-25 tion af forsøgsforbindelsen, og IC^-værdien bestemmes grafisk. Denne værdi er den koncentration af forsøgsforbindelsen, ved hvilken kvotienten TxB2/PGF2a+3 reduceres til 50% af kontrolværdien.

In vitro-virkningen på prostaglandin-cyclo-oxygenase bestem-30 mes ved en modifikation af fremgangsmåden ifølge Takeguchi et al., som er beskrevet i Biochemistry _10, 2372 (1971). Testmetoden er som følger: 6 DK 169104 B1

Lyofiliserede sædblære-mikrosomer fra får anvendes som prostaglandinsyntetiserende enzympræparat. Der foretages måling af omdannelsen af ^C-arachidonsyre i PGE2. Forsøgsforbindelserne (opløst i en puffer, eller om nødvendigt 5 i lidt ethanol) sættes til inkubationsblandirigen. Prostaglan-dinerne ekstraheres og adskilles ved tyndtlagskromatografi. Pladerne undersøges, de radioaktive zoner, som svarer til PGE2, overføres til scintillationsrør for væsker, og radioaktiviteten bestemmes. IC^Q-værdien for hæmningen 10 bestemmes grafisk. Denne værdi betyder den koncentration af forsøgsforbindelsen, som formindsker mængden af det syntetiserede PGE2 med 50%.

In-vitro-virkningen på prostacyclin-(PGI2)-syntetase bestemmes analogt med fremgangsmåden ifølge Sun et al., 15 Prostaglandins 14, 1055 (1977). Forsøgsmetoden er som følger: 14 C-Arachidonsyre inkuberes med en enzymblanding bestående af solubiliseret og partielt renset prostaglandin-cyclooxygenase fra sædblærer fra får og af rå PGl^-syntetase i 20 form af en mikrosomfraktion fra aorta fra kvæg.

Forsøgsforbindelsen (opløst i en puffer, eller om nødvendigt i lidt ethanol) sættes til inkubationsblandingen. Reaktionsblandingen inkuberes i 100 mM tris*HCl (pH-værdi 7,5) i 30 minutter ved 37°C, syrnes til pH-værdien 3 og 25 ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten inddampes til tørhed, remanensen opløses i acetone og anbringes på tyndtlags-plader og kromatograferes med et af Sun et al. beskrevet opløsningsmiddelsystem. De radioaktive zoner lokaliseres ved hjælp af en detektor. Zonerne svarende til 6-keto-PGF^a 30 (et stabilt slutprodukt fra prostacyclinbiotransformationen) og PGE2 overføres til scintillationsrør for væsker og tæl les. Kvotienten for talværdien 6-keto-PGF^a/PGE2 beregnes for hver koncentration af den anvendte forsøgsforbindelse. ICsQ-værdien for hæmningen bestemmes grafisk. Denne værdi 35 er den koncentration af forsøgsforbindelsen, som reducerer kvotienten 6-keto-PGF1a/PGE2 til 50% af kontrolværdien.

7 DK 169104 B1 Hæmningen af syntesen og formindskelsen af thromboxan-plasmakoncentrationen bestemmes in vivo ved indgift af forsøgsforbindelsen til rotter (analogt med den af Tai et al. i Annual. Biochem. 87, 343, 1978, og af Salmon 5 i Prostaglandins 15, 383, 1978, beskrevne fremgangsmåde) på følgende måde:

Rotter behandles med forsøgsforbindelsen eller bærematerialet, og 2 timer senere foretages intravenøs injektion af ionophor A 23187 (0,5 mg/kg). 2 minutter efter 10. ionophor-injektionen udtages blod fra dyrene til analyse.

I en bestemt enkeltmængde af hver plasmaprøve bestemmes thromboxan og fra andre enkeltmængder bestemmes 6-keto-PGF^a, de stabile metaboliter af thromboxan A2 eller prostacyclinet' (PGH^) ved radioimmunoanalyse.

15 Forbindelserne med formlen I er yderst virksomme og selektive thromboxan-syntetase-inhibitorer. Ved virksomme dosiskoncentrationer og derover optræder der ingen væsentlig hæmning af hverken det fordelagtige prostacyclin-syntetase-enzymsystem eller prostaglandin-cyclooxygenase-20 enzymsystemet. Der sker overraskende en signifikant forøgelse af prostacyclin-koncentrationen.

ICsQ-værdien for en af de omhandlede forbindelser, f.eks. for 1-(7-carboxyheptyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, er

_ O

1,2 x 10 mol for thromboxan-syntetase-hæmningen, medens 25 ICj-Q-værdien for hæmningen af prostacyclin-syntetasen og prostaglandin-cyclooxygenasen i begge tilfælde er flere 10'er potenser større, nemlig ca. 1 x 10 ’ mol.

Endvidere er IC^Q-værdien for thromboxan-syntetase-hæmningen 2 x 10-8 mol for 1-(5-carboxypentyl)-5-(2-carboxyethyl)- —8 30 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol og 5 x 10 mol for l-(4-carb- -9 oxybenzyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, 1 x 10 mol for 1- (5-carboxypentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol o og 1 x 10 mol for 1-(5-carbamoyl-pentyl)-5-chlor-3-methyl- 2- (3-pyridyl)-indol, 2,6 x 10 8 mol for 1-[2-(4-carboxy- _o 35 phenoxy)-ethyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol og 5,8 x 10 8 DK 169104 B1 mol for 1-[2-(4-carboxyphenylthio)-ethyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydrochlorid.

1-(7-Carboxyheptyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol og 1-(5-® carboxypentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, som er repræsentative eksempler på de omhandlede forbindelser, formindsker plasmakoncentrationen af thromboxan Έ>2 hos rotter ved en så lav oral dosis som 0,10mg/kg med mere end 50%. Ved denne eller større orale doser konstateres, en overraskende forøgelse af prostacyclin-plasmakoncentra-tionen.

Som følge af de ovenfor anførte fordelagtige egenskaber er de omhandlede forbindelser yderst værdifulde som specifikke 15 terapeutiske midler til pattedyr og mennesker.

Hæmningen af den på forskellig måde fremkaldte aggregation af blodplader og thrombocytopeni ved hjælp af de omhandlede forbindelser, f.eks. ved hjælp af 1-(7-carboxyheptyl)-^0 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, viser forbindelsernes anvendelighed ved thromboemboli. Eksperimentelt betragtes en forlængelse af blødnings tiden hos rotter som tegn på gunstig antithrombotisk virkning. Eksempelvis udviser l-(7-carboxyheptyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol denne virkning

Λ C

ved oral indgift til rotter i en dosis på ca. 30 mg/kg.

Med hensyn til de gunstige virkninger ved åndedrætsforstyrrelser kan henvises til, at de omhandlede forbindelser giver beskyttelse mod pludselig død, der indtræder som følge 30 af lungeobstruktion fremkaldt af arachidonsyre. Således beskytter f.eks. 1-(7-carboxyheptyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol mus mod pludselig død ved en oral indgift i en dosis på 100 mg/kg.

35 DK 169104 Bl 9

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 1) kondenserer en forbindelse med formlen 5 R2 ^R1 ΓΓΤ (v) /ΛΑβ^Αγ

R3 I

X

10 hvori X betyder hydrogen, alkalimetal eller tri-lavalkyl-silyl, og Rlf R2, R3 og Ar har de ovenfor angivne betydninger, med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en forbindelse med formlen 15 HO - CH2 - A - B (VI) hvori A og B har de ovenfor angivne betydninger, eller 2) ringslutter en forbindelse med formlen 20 r2 yv ™2-ri

L |J-N - N = C - ΛΤ (VXD

25 R3 CH2'A'B

hvori Ar, Rj, R2, R3, A og B har de ovenfor angivne betydninger, eller 30 3) cycliserer en forbindelse med formlen

Vv-CHA

p i o (vm) 35 - C -Ar

R3 CH2"A-B

10 DK 169104 B1 hvori Ar, R^, R2, R3, A og B har de ovenfor angivne betyd-ninger, eller 4) i en forbindelse med formlen 5 Rl

TtjL (ia> .

λΛν/ Ar

3 CH2~A-C

10 hvori A, Ar, R^, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og C betyder en gruppe, som er forskellig fra B, og som kan omdannes til gruppen B, omdanner gruppen C til gruppen B, eventuelt under forlængelse af kæden A indenfor dennes de-15 finition, eller 5) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder lavalkyl, Ar betyder pyridyl, R2 og R3 hver for sig betyder hydrogen, halogen, carboxylavalkyl eller lavalkoxy-carbonyl-lavalkyl, A betyder alkylen med 1-12 C-atomer, 20 phenylen eller en direkte binding, og B betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl eller hydroxymethyl, kondenserer en forbindelse med formlen V, hvori X betyder hydrogen, og R^, R2, R3 og Ar har de umiddelbart ovenfor i indledningen til denne variant angivne betydninger, med et 25 reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en forbindelse med formlen HO - CH2 - A - B' (Via) 30 hvori A har den ovenfor i indledningen til denne variant angivne betydning, og B' betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller dilavalkyl-carbamoyl, hydroxymethyl, forethret hydroxymethyl, halogenmethyl, trialkoxymethyl eller cyan, og i en dannet forbindelse med formlen 35 11 DK 169104 B1 R2 Rl • Pk 3 CH2-A-B' 10 hvori B' er forskellig fra B som defineret ovenfor i indledningen til denne variant, og R1( R2, R3, A og Ar har de ovenfor i indledningen til denne variant angivne betydninger, omdanner gruppen B' til gruppen B, eventuelt under forlængelse af kæden A indenfor dens definition, 15 idet man, om ønsket eller om nødvendigt, midlertidigt beskytter en forstyrrende reaktionsdygtig gruppe ved alle disse fremgangsmåder, hvorefter man, om nødvendigt, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen 20 I og/eller, om ønsket eller om nødvendigt, omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt eller et fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt og/eller, om ønsket, adskiller en dannet blanding af isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater 25 og/eller, om ønsket, opspalter dannede racemater i de optiske antipoder.

Kondensationen ifølge fremgangsmåde 1) gennemføres fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. med et basisk alka-30 limetalsalt eller et kvaternært ammoniumsalt, f.eks. tetra-butyl-ammoniumhydroxid. Således omdannes f.eks. især forbindelser med formlen V, hvori X betyder hydrogen, fortrinsvis in situ med et reaktionsdygtigt metalliserende middel til reaktionsdygtige organometalmellemprodukter.

35 12 DK 169104 B1 0

Man arbejder fortrinsvis med omkring 1 molækvivalent f.eks. af en stærk alkalinetalbase, såsom lithium-diiso-propylamid, natriumhydrid eller kalium-tert-butoxid, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid 5 eller tetrahydrofuran, i et temperaturområde fra -50 til 75, fortrinsvis fra -25 til 50°C.

Kondensationen af den dannede reaktionsdygtige organometal-forbindelse med formlen V med et reaktionsdygtigt funktio-10 nelt derivat af en forbindelse med formlen VI gennemføres i et temperaturområde fra ca. -25 til ca. 50, fortrinsvis fra ca 0 til ca. 30°C. Når B betyder carboxy, carbamoyl, hydroxycarbamoyl eller mono-lavalkyl-carbamoyl, anvender man yderligere f.eks. 1 molækvivalent af metalliserings-15 midlet.

Udgangsforbindelserne med formlen V, hvori X betyder hydrogen, er enten kendt, f.eks. fra beskrivelsen til 20 US-patent nr. 3.468.894, J. Chem. Soc. 1955, 286¾ og

Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154, eller de fremstilles analogt med den velkendte indolsyntese ifølge Fischer ud fra tilsvarende, eventuelt substituerede phenylhydraziner og ketoner med formlen ArCOO^R^ i nærværelse af kondensa-25 tionsmidler, f.eks. ethanolisk saltsyre eller polyphosphor-syre.

Udgangsforbindelser med formlen VI eller de i det følgende omtalte med formlen Via er kendte eller hidtil ukendte for-30 bindeiser. I sidstnævnte tilfælde kan de fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. som anført i beskrivelsen til US-patent nr. 4.256.757 eller i beskrivelsen til GB-patentansøgning nr. 2.016.452A, eller som beskrevet i de efterfølgende eksempler.

r 35 0 13 DK 169104 B1

Ringslutningen af udgangsforbindelserne med formlen VII i-følge fremgangsmåde 2) gennemføres termisk eller fortrinsvis i nærværelse af et surt kondensationsmiddel ifølge den velkendte Fischer-indolsyntese, f.eks. som beskrevet 5 i Heterocyclic Compunds, Indoles Part I, udgivet af W. J. Houlihan, side 232-317- Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af hydrogenhalogenider, f.eks. ethanolisk saltsyre, eller polyphosphorsyre, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem ca. 50 og 10 100°C.

Hydrazonudgangsforbindelserne med formlen .VII enten isoleres eller fortrinsvis fremstilles in situ ved kondensation af en keton med formlen Ar-COCH2R-^, hvori Ar og R^ har de ovenfor 15 angivne betydninger, med en substitueret hydrazin med formlen R2 ΪΧ 20 - NH2

R I

3 . CH2-A-B

hvori A, B, R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator.

25

Hydrazinudgangsforbindelserne med formlen X fremstilles fortrinsvis f.eks. ved nitrosering af tilsvarende substituerede aniliner med formlen R2 30 (xi)

y^V'lrøCH^A-B

R3 hvori symbolerne A, B, R2 og R3 har de ovenfor angivne be-35 tydninger, og efterfølgende reduktion af N-nitroso-derivatet, f.eks. med zink i eddikesyre eller under anvendelse af en anden i og for sig kendt fremgangsmåde.

14 DK 169104 B1 0 Når de nævnte mellemprodukter indeholder generende r'eak- tionsdygtige grupper, såsom hydroxy- eller aminogrupper, kan sådanne grupper fortrinsvis midlertidigt beskyttes på velkendt måde på et vilkårligt trin ved hjælp af let fraspaltelige beskyttelsesgrupper, f.eks.iform af estere 5 eller amider.

Cycliseringen ifølge fremgangsmåde 3) gennemføres under betingelserne for indolsyntesen ifølge Madelung, f.eks. som beskrevet i Heterocyclic Compounds, Indoles Part I, 10 udgivet af W. J. Houlihan, side 385-396. Den intramole- kylære cyclisering gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en stærk base, f.eks. natrium-ethoxid, natriumamid eller kalium-tert-butoxid, fordelagtigt ved forhøjet temperatur, f.eks. ca. 300°Q eller i et indifferent højtkogende opløs-15 ningsmiddel, f.eks. tetrahydronaphthalen.

Udgangsforbindelserne med formlen VIII fremstilles ved acy-lering af substituerede aniliner med den ovenfor anførte 20 formel XI med en forbindelse med formlen ArCOOH eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf.

Omdannelsen af en forbindelse med formlen la ifølge frem-25 gangsmåde 4), hvori C er forskellig fra B, til en forbindelse med formlen I og den fakultative omdannelse af en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden omhandlet forbindelse gennemføres under anvendelse af i og for sig kendte kemiske fremgangsmåder og/eller som her be-30 skrevet.

Omdannelige grupper C er fortrinsvis trialkoxymethyl, fores tret hydroxymethyl, forethret hydroxymethyl, halogen-methyl, cyan, 2-oxazolinyl, dihydro-2-oxazolinyl, lav-35 alkanoyloxymethyl, acetyl, methyl, carboxycarbonyl, tri-halogenacetyl, di-lavalkoxymethyl, alkylendioxymethyl, vinyl, alkynyl, forestret carboxy og amideret carboxy.

0 15 DK 169104 B1

Udgangsforbindelserne med formlen la fremstilles ifølge fremgangsmåde lj til 3) eller som her beskrevet under anvendelse af i og for sig kendt kemiske fremgangsmåder.

5 De enkelte definitioner i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder har følgende betydning: I et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en alkohol med formlen VI eller Via er hydroxygruppen eksempelvis for-10 estret med en stærk uorganisk eller organisk syre, først og fremmest med en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogen-chloridsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogeniodidsyre, en aliphatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. methansul-fonsyre eller p-toluensulfonsyre. Disse forbindelser frem-15 stilles på i og for sig kendt måde.

Trialkoxymethyl betyder fortrinsvis tri(lavalkoxy)-methyl, især triethoxy- eller trimethoxy-methyl.

20

Porethret hydroxymethyl betyder fortrinsvis tertiær lav-alkoxymethyl, lavere alkoxy-alkoxymethyl, f.eks. methoxy-methoxymethyl, 2-oxa- eller 2-thiacycloalkoxymethyl, især 2-tetrahydropyranyloxymethyl.

25

Forestret hydroxymethyl betyder fortrinsvis lavalkanoyl-oxymethyl, fordelagtigt halogenmethyl, især chlormethyl, men også brommethyl eller iodmethyl.

30 Et alkalimetal betyder fortrinsvis lithium, men kan dog også være kalium eller natrium.

Mellemprodukter med formlen la eller Ib, hvori C eller B* betyder halogenmethyl, kan fortrinsvis omsættes på i 35 og for sig kendt måde, fortrinsvis med et alkalimetal” cyanid, f.eks. kaliumcyanid. Derved fås forbindelser med DK 169104 B1 0 16 formlen la eller Ib, hvori kæden er forlænget med et car-bonatom, og C eller B* betyder cyan. Disse kan igen på i og for sig kendt måde omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, alkoxycarbonyl eller _ carbamoyl.

5 Således kan forbindelser med formlen la eller Ib , hvori C eller B* betyder cyan (nitriler), omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, ved hydro-lyse med uorganiske syrer, f.eks. med hydrogenhalogenid-syrer, såsom hydrogenchloridsyre, eller svovlsyre i vandig opløsning, eller fortrinsvis ved hydrolyse med vandige alkalimetalhydroxider, f.eks. kaliumhydroxid, ved tilbagesvalings temperatur.

15

Omdannelsen af de nævnte nitriler til forbindelser med formlen I, hvori B betyder lavalkoxycarbony1, gennemføres fortrinsvis ved behandling med en lavalkanol, f.eks. vandfrit ethanol, i nærværelse af en stærk syre, f.eks. hydrogen-2o chloridsyre, fortrinsvis under tilbagesvaling, med efterfølgende forsigtig hydrolyse med vand.

Omdannelsen af de nævnte nitriler til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carbamoyl, gennemføres fortrinsvis 25 ved behandling med et alkalimetalhydroxid, f.eks. fortyndet natriumhydroxid, og hydrogenperoxid, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Mellemprodukter med formlen la eller Ib, hvori C eller B' 30 betyder halogenmethyl, f.eks. chlormethyl, kan omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden er forlænget med 2 carbonatomer, først ved behandling f.eks. med et dilavalkyl-malonat, f.eks. diethyl-malonat, i nærværelse af en base/ f.eks. kaliumcarbonat eller 35 natriumethoxid, i et opløsningsmiddel, såsom dimethyl- formamid, fortrinsvis ved en temperatur mellem 50 og 100°C, 0 17 DK 169104 B1 til substituerede di-lavalkylmalonater. Disse hydrolyseres derpå med en vandig base, f.eks. fortyndet natriumhydroxidopløsning, til den tilsvarende malonsyre, som decarboxyleres under standardbetingelser, f.eks. ved opvarmning i xylenop-5 løsning, til forbindelsen med formlen I, hvori B betyder carboxy. Anvender man i stedet for malonsyre-di-lavalkyl-esteren en cyaneddikesyre-lavalkylester, får man de tilsvarende forbindelser med formlen la eller Ib, hvori C eller B' betyder cyan.

10

Forbindelser med formlen I, hvori B betyder lavalkoxy-carbonyl, kan amideres med ammoniak, mono- eller dilav-alkylaminer, f.eks. methylamin eller dimethylamin, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, såsom 15 butanol, eventuelt ved forhøjet temperatur, til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carbamoyl.

Omdannelsen af forbindelser med formlen I eller Ib, hvori 20 b eller B' betyder lavalkoxycarbonyl, cyan, usubstitueret mono- eller dilavalkylcarbamoyl, til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, gennemføres fortrinsvis ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. med hydrogenhalogenid-syrer eller svovlsyre, eller med vandige baser, fortrinsvis 25 med alkalimetalhydroxider, f.eks. lithium- eller natriumhydroxid .

Forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, kan reduceres med simple eller komplekse 30 letmetalhydrider, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, alan eller diboran, til forbindelser med formlen I, hvori B betyder hydroxymethyl. Alkoholerne kan også fremstilles ved egnet solvolyse af mellemprodukter med formlen la, hvori C betyder halogenmethyl, ved behandling f.eks. med et alka-35 limetalhydroxid, f.eks. lithium- eller natriumhydroxid.

DK 169104 B1 0 18

De ovenfor nævnte alkoholer kan igen omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, med konventionelle oxidationsmidler/ fortrinsvis med pyridinium-dichrorcat i dimethylformamid ved stuetemperatur.

5

Frie carboxylsyrer kan forestres med lavalkanoler, f.eks. ethanol i nærværelse af en stærk syre, f.eks. svovlsyre, fortrinsvis ved forhøjet temperatur, eller med diazo-lav-alkaner, f.eks. diazomethan, i et opløsningsmiddel, f.eks.

10 ethylether, fortrinsvis ved stuetemperatur, til de tilsvarende estere, nemlig til sådanne forbindelser med formlen I, hvori B betyder lavalkoxycarbonyl.

Endvidere kan de frie carboxylsyrer omdannes ved behandling 15 af deres reaktionsdygtige mellemprodukter, f.eks. et acryl-halogenid, såsom et syrechlorid, eller et blandet anhydrid, f.eks. et anhydrid afledt af en halogenkulsyre-lavalkyl-ester, f.eks. chlormyresyre-ethylester, med ammoniak, monoeller dilavalkylaminer i et indifferent opløsningsmiddel, 20 f.eks. methylenchlorid, fortrinsvis i nærværelse af en basisk katalysator, f.eks. pyridin, til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder usubstitueret carbamoyl, mono- eller di-(lavalkyl)-carbamoyl.

25

Forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, kan ved den velkendte Arndt-Eistert-syntese omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden indeholder et yderligere carbonatom. Der foretages især 30 behandling af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af den som udgangsmateriale anvendte carboxylsyre, f.eks. syre-chloridet, med diazomethan, f.eks. i diethylether, hvorved der dannes en forbindelse med formlen la, hvori C betyder diazoacetyl. Omdannelse med f.eks. sølvoxid fører til de 35 nævnte carboxylsyrer med formlen I, hvor kæden A indeholder et yderligere carbonatom.

0 19 DK 169104 B1

Grupper, som kan omdannes til en carboxygruppe, er f.éks. forestrede carboxygrupper, anhydridiserede carboxygrupper, herunder tilsvarende grupper af asymmetriske og indre anhy-drider, amiderede carboxygrupper, cyan, amidinogrupper, 5 herunder cycliske amidinogrupper, såsom 5-tetrazolyl, imino-ethergrupper, herunder cycliske iminoethergrupper, såsom f.eks. med lavalkyl substituerede 2-oxazolinyl- eller di-hydro-2-oxazolinylgrupper, endvidere methyl, hydroxymethyl, forethret hydroxymethyl, lavalkanoyloxymethyl, tri-10 alkoxymethyl, acetyl, trihalogenacetyl, halogenmethyl, carboxycarbonyl (C0C00H), formyl (CHO), di-lavalkoxymethyl, alkylendioxymethyl, vinyl, ethynyl eller diazoacetyl. Ved omdannelsen til carboxygruppen kan kæden A samtidig forlænges indenfor dennes definition.

15

Forestrede carboxygrupper foreligger fortrinsvis i form af lavalkylestere, f.eks. methyl-, ethyl-, n- eller iso-(propyl eller butyl)-ester. Endvidere foreligger de i form af substituerede lavalkylestere, f.eks. ω-amino-, ω-mono- el-2Q ler dimethylamino-, α-carboxy- eller α-carbethoxy- (ethyl, propyl eller butyl)-ester. Andre estere er aryl-lavalkylestere, f.eks. benzyl-, (methyl-, methoxy-, chlor)-substitueret benzyl- og pyridylmethylester, lavalkanoyloxy-lavalkyl-estere, f.eks. pivaloyloxymethylester, 3-phthalidyl- og 25 med methyl, methoxy eller chlor substitueret 3-phthalidyl-ester, som er afledt af tilsvarende 3-hydroxy-phthaisyre-estere, (hydroxy, lavalkanoyloxy, lavalkoxy)-substituerede lavalkoxy-methylestere, f.eks. β-(hydroxy, acetyloxy, methoxy) -ethoxymethylester, bicycloalkoxycarbonyl-lavalkylestere, 30 f.eks. sådanne, der er afledt af bicycliske monoterpenoid-alkoholer, f.eks. usubstituerede eller med lavalkyl substituerede bicyclo[2,2,l]heptyloxycarbonyl-lavalkylestere, fortrinsvis bornyloxycarbonylmethylester, samt halogen-substituerede lavalkylestere, f.eks. trichlorethyl- eller 35 iodethylester.

DK 169104 B1 0 20

Amiderede carboxygrupper er fortrinsvis carboxygrupper i form af usubstituerede amider, N-mono- eller di-lav-alkylamider, f.eks. mono- eller di-methylamider, tertiære amider, som eksempelvis er afledt af pyrrolidin, piperidin 5 eller morpholin, med α-carbolavalkoxy eller carboxy substituerede lavalkylamider, f.eks. mono-N-(carboethoxy-methyl)-amider, og mono-N-(carboxymethyl)-amider, a-carbo-lavalkoxy- eller carboxy-substituerede aryl-lavalkylamider, f.eks. (carboethoxy eller carboxy)-substituerede phenyleth-10 ylamider, samt amino-lavalkylamider, f.eks. β-aminoethylamider og β-(carbobenzyloxy-amino)-ethylamider.

Omdannelsen til carboxygruppen gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet her eller i de efterføl-15 gende eksempler, f.eks. solvolytisk, såsom hydrolytisk eller acidolytisk, eller reduktivt (forestrede carboxygrupper) . Således omdannes f.eks. trichlorethyl- eller 2-iod-ethylester ved reduktion, f.eks. med zink og en carboxylsyre i nærværelse af vand til carboxylsyren. Benzyleste-20 re eller nitro-benzylestere kan omdannes til carboxygruppen ved katalytisk hydrogenering, i sidstnævnte tilfælde også med kemiske reduktionsmidler, f.eks. natriumdithionit eller med zink og en carboxylsyre. Endvidere kan f.eks. tert-butylestere også spaltes f.eks. med trifluoreddike-25 syre.

Ved reduktionen af gruppen C kan en alkenylen- eller alkyn-ylenkæde A omdannes til den tilsvarende alkylenkæde.

30 Endvidere kan forbindelser med formlen la, hvori C betyder acetyl, oxidativt spaltes til de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy. Først omdannes udgangsforbindelsen til en forbindelse med formlen la, hvori C betyder trihalogenacetyl,' f.eks. tribrom- eller 35 triiodacetyl, f.eks. ved behandling med natriumhypobromit, hvorefter der spaltes, f.eks. med en vandig base, f.eks. natriumhydroxid.

0 21 DK 169104 B1

Udgangsforbindelser med formlen la, hvori C betyder acetyl, kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen la, hvori C betyder halogenmethyl, ved behandling med en aceteddike-syre-lavalkylester, f.eks. aceteddikesyreethylester, i nær-5 værelse af en base, f.eks. natriumhydrid, og efterfølgende hydrolyse med en stærk base, f.eks. med vandigt natriumhydroxid.

De nævnte forbindelser kan også fremstilles ved kondensa-10 tion af en forbindelse med formlen la, hvori C betyder cyan, med f.eks. et Grignard- eller et andet organometalreagens, f.eks. methylmagnesiumbromid, under standardbetingelser.

Udgangsforbindelser med formlen la, hvori C betyder carb-15 oxycarbonyl (C0C00H), omdannes ved termisk behandling eller ved oxidation til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder carboxy. Ved denne omdannelse opvarmes udgangsforbindelsen til en forhøjet temperatur, f.eks. ca. 200°C, i nærværelse af glaspulver, eller den behandles f.eks.

20 med natriumhydrogenperoxid i nærværelse af et basisk middel, f.eks. natriumhydroxid.

Udgangsforbindelserne med formlen la, hvori C betyder C0C00H, kan eksempelvis fremstilles ved kondensation af en forbin-25 delse med formlen la, hvori C betyder halogenmethyl, med f.eks. 2-ethoxycarbonyl-l,3-dithian, og efterfølgende oxida-tiv hydrolyse, f.eks. med N-bromsuccinimid i vandig acetone, og derefter ved behandling med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning.

30

Forbindelser med formlen la, hvori C betyder formyl, di-lav-alkoxy-methyl, eller alkylendioxymethyl (formyl beskyttet i form af en acetal), f.eks. dimethylacetal, oxideres f.eks. med sølvnitrat, pyridiniumdichromat eller ozon til for-35 bindeiserne med formlen I, hvori B betyder carboxy.

22 DK 169104 B1 o

Forbindelser med formlen la, hvori C betyder vinyl, omdannes til forbindelserne med fomlen I, hvori B betyder carboxy, idet der først foretages ozonolyse til dannelse af forbindelserne med formlen I, hvori B betyder formyl, som t derefter oxideres til forbindelserne med formlen I, hvori

O

B betyder carboxy.

Udgangsforbindeiser med formlen la, hvori C betyder vinyl, kan også behandles med nikkelcarbonyl og carbonmonoxid under 10 højt tryk, hvorved man får forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, og hvor kæden A ved siden af carboxygruppen indeholder en dobbeltbinding.

Forbindelser med formlen la, hvori C betyder ethynyl, kan 15 behandles med en stærk base, f.eks. butyllithium, derefter kondenseres med carbondioxid eller en halogenmyresyre-lavalkylester, f.eks. chlormyresyreethylester, og derefter hydrolyseres. På denne måde fås forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden A indeholder en tre-20 dobbelt binding i nabostilling til carboxygruppen.

Forbindelser med formlen la, hvori C betyder halogenmethyl, kan omdannes til de tilsvarende organometalmellemprodukter, f.eks. kobber- eller magnesiumderivater, på i og for sig 25 kendt måde.

Ved kondensation f.eks. af et fremstillet organisk magnesium- (Grignard) -reagens , f.eks. med en forbindelse med formlen la, hvori C f.eks. er omdannet til CI^MgCl, med 30 carbondioxid fås en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden er forlænget med et carbonatom.

Ved kondensation af det nævnte Grignard-reagens med f.eks. en halogeneddikesyre-lavalkylester, f.eks. bromeddikesyre-35 ethylester, og efterfølgende hydrolyse fås en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden er forlænget med 2 carbonatomer.

0 23 DK 169104 B1

Det nævnte Grignard-reagens kan kondenseres i nærværelse af et kobber-I-halogenid, f.eks. kobber-I-chlorid, med en a,3-umættet syre eller en ester, f.eks. med propiolsyre eller acrylsyre, hvorved man får en forbindelse med form-5 len I, hvori B betyder carboxy, og hvor kæden er forlænget med 3 carbonatomer.

Forbindelser med formlen I, hvori A betyder lavalkylen eller en direkte binding, og B betyder hydroxymethyl, som 10 reaktionsdygtigt funktionelt derivat, kan kondenseres med en lavalkanol (eller thiol), eller en phenol (eller thiophenol) (som er substitueret med B på passende måde), fortrinsvis i nærværelse af en stærk base. Der fås forbindelser med formlen I, hvori A betyder lavalkylen-(thio 15 eller oxy)-phenylen, phenylen-(thio eller oxy)-lavalkylen eller lavalkylen-(thio eller oxy)-lavalkylen.

De ovenfor nævnte reaktioner gennemføres på i og for sig 20 kendt måde, i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente overfor reagenserne og opløser disse, katalysatorer, kondensationsmidler eller andre ovenfor anførte midler, og/eller i en indifferent atmosfære, under afkølings ved stuetemperatur 25 eller ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, ved normalt eller forhøjet tryk. De foretrukne opløsningsmidler, katalysatorer og reaktionsbetingelser fremgår af de efterfølgende eksempler.

30

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter ligeledes sådanne udførelsesformer, ved hvilke et udgangsmateriale dannes under reaktionsbetingelserne, eller hvor en udgangsforbindelse anvendes i form af et salt eller en optisk ren an-35 tipode.

0 . DK 169104 B1 24

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fordelagtigt sådanne udgangsforbindelser, som fører til de ovenfor beskrevne særligt værdifulde forbindelser.

5 Alt efter valget af udgangsforbindelser og fremgangsmåder kan de hidtil ukendte forbindelser foreligge i form af en af de mulige isomere eller blandinger deraf. De kan f.eks. alt efter tilstedeværelsen af en dobbelt-' binding og antallet af asymmetriske carbonatomer forelig-10 ge som rene optiske isomere, f.eks. som antipoder, eller som blandinger af optiske isomere, f.eks. som racemater, blandinger af diastereomere, blandinger af racemater eller blandinger af geometriske isomere. De ovenfor anførte mulige isomere og deres blandinger er også omfattet af 15 opfindelsen. Mange specifikke isomere kan være foretrukket.

Fremstillede blandinger af diastereomere, blandinger af racemater eller geometriske isomere kan på basis af komponenternes fysisk-kemiske forskelle på i og for sig kendt måde 20 adskilles i de rene isomere, diastereomere, racemater eller geometriske isomere, f.eks. ved kromatografi og/el-ler fraktioneret krystallisation.

Dannede racemater kan endvidere adskilles i de optiske anti-25 poder på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af det sure slutprodukt med en optisk aktiv base, som danner salte med den racemiske syre. Disse salte kan f.eks. ved fraktioneret krystallisation adskilles i de diastereomere salte. Fra sidstnævnte kan de optisk aktive syre-antipoder 30 frigøres ved syrning. Basiske racemiske produkter kan adskilles på tilsvarende måde, f.eks. ved adskillelse af de diastereomere salte med en optisk aktiv syre og frigørelse af den optisk aktive base med en base. Racemiske forbindelser kan således spaltes i de optiske antipoder, f.eks.

35 ved fraktioneret krystallisation af d- eller Z~(tartrater, 0 25 DK 169104 B1 mandelater, camphersulfonater), eller af d- eller £-(a-meth-ylbenzylamin, cinchonidin, cinchonin, quinin, quinidin, ephedrin, dehydroabietylamin, brucin eller strychnin)-salte. Af de to antipoder isoleres fortrinsvis den antipode, som 5 har den kraftigste virkning.

Endelig kan de omhandlede forbindelser fås i fri form eller i form af salte. En fremstillet fri base kan omdannes til det tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis 10 med syrer, som fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, eller med anionbyttere. Dannede salte kan omdannes til de tilsvarende fri baser, f.eks. ved behandling med en stærkere base, såsom med et metalhydroxid eller ammoniumhydroxid eller et basisk salt, f.eks. et 15 alkålimetalhydroxid eller -carbonat, eller en kationbyt-ter. En forbindelse med formlen I, hvori B betyder carb-oxy, kan også omdannes til de tilsvarende metal- eller ammoniumsalte. Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensningen af de dannede frie baser.

2o Baserne omdannes til salte, saltene isoleres, og baserne frigøres fra saltene.

Som følge af det snævre slægtsskab mellem de omhandlede .forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der 25 i det foregående og efterfølgende ved de fri forbindelser og saltene eventuelt også forstås de tilsvarende salte eller frie forbindelser.

Ferbindelserne og deres salte kan også fås i form af hy-30 drater, eller de kan indeholde andre, til krystallisationen anvendte opløsningsmidler.

De farmaceutiske præparater er sådanne, der er egnede til enteral, f.eks. oral eller rektal, og parenteral indgift 35 til pattedyr og mennesker. Præparaterne anvendes til behandling eller forebyggelse af sygdomme, som reagerer på hæmningen af thromboxan-syntetasen. Disse præparater indehol- DK 169104 B1 0 26 der en virksom dosis af en farmakologisk aktiv forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf alene eller i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærematerialer.

5

De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen med eller i blanding med bærestoffer, som er egnede til 10 enteral eller parenteral indgift. Fortrinsvis anvender man tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder den virksomme forbindelse sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, 15 talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol. Tabletter indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magnesiumalumi-niumsilicat, stivelsespasta, gelatine, traganth, methylcel-lulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinyl-20 pyrrolidon og, om ønsket, desintegreringsmidler, f.eks.

stivelsesarter, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natr'iumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagstoffer og sødemidler. Injektionspræparater er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger 25 eller suspensioner, og suppositorier er i første række fedtemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiske præparater kan være steriliserede og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløsningsfremmende 30 midler, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater, som om ønsket kan indeholde andre farmakologisk værdifulde forbindelser, kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blandings-, granulerings- eller dragérings-35 fremgangsmåder, og de indeholder fra ca. 0,1 til ca. 75, 0 27 DK 169104 B1 især fra ca. 1 til ca. 50% aktivt stof. Enkeltdoser til pattedyr med en legemsvægt på omkring 50-70 kg kan indeholde fra 10-100 mg aktiv bestanddel.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler. De anførte dele er vægtdele. Medmindre andet er anført foretages inddampningen af opløsningsmidler under formindsket tryk, f.eks. mellem ca. 15 og ca. 100 mm Hg.

10

Eksempel 1 1640 ml dimethylformamid og 430 g kalium-tert-butoxid anbringes i en 76 1 glasbeholder. Opløsningen omrøres under 15 nitrogen og afkøles til -8°C. I løbet af 0,75 timer tilsættes en opløsning af 682 g 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 3280 ml dimethylformamid, hvorved temperaturen holdes under 0°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved -10°C, og der tilsættes 1640 ml af en opløsning af 780 g 8-bromoctansyre-20 methylester i dimethylformamid i løbet af 1 time. Reaktionstemperaturen holdes under 0°C. Reaktionsblandingen omrøres 1 2 timer, hvorefter den henstår natten over ved stuetemperatur. Den rustfarvede blanding afkøles derefter til ca.

5°C og behandles med 19.700 ml isvand. Temperaturen stiger 25 til 25°C. Blandingen omrøres i 0,5 timer og ekstraheres med to gange 8.000 ml ether. Ekstrakterne tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får 1- (7-methoxy-carbonylheptyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i form af en olie. 1293 g af denne olie behandles med 6.530 ml 1 N 30 natriumhydroxidopløsning, og blandingen opvarmes på et dampbad i 2,5 timer til 90°C. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og vaskes med tre gange 3.000 ml ether.

Det vandige lag afkøles til 10°C og indstilles med 3.400 ml 2 N saltsyre på pH-værdien 3,5. Den dannede tunge suspen-35 sion ekstraheres med fire gange 4.000 ml methylenchlorid.

DK 169104 B1 0 28

De sammenblandede ekstrakter vaskes en gang med 4.000 ml vand og tørres over magnesiumsulfat. Blandingen filtreres, opløsningsmidlet fordampes ved 60°C, remanensen tritureres med 2.000 ml ether, og produktet tørres. Der fås 1—(7— 5 carboxyheptyl)-3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol, smp. 113-115°C. Efter omkrystallisation fra ethanol stiger smeltepunktet til 114-116°C.

3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol-udgangsmaterialet fremstilles 10 i alt væsentligt under anvendelse af den i USA-patentskrift nr. 3.468.894 beskrevne fremgangsmåde.

8-Bromoctansyre-methylesteren fremstilles ud fra azelainsy-re i alt væsentligt som beskrevet i USA-patentskrift nr.

15 3.852.419 eller ved direkte forestring af 8-bromoctansyren, på følgende måde:

En blanding af methanol (4.700 ml), 8-bromoctansyre (912 g) og svovlsyre (912 ml) koges i en egnet reaktionsbeholder 20 ... .

i 5 timer ved tilbagesvaling og onrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk (3 mm Hg), og den olieformige remanens opløses i ether (4.000 ml). Opløsningen vaskes med vand (3 x 2.000 ml), mættet vandig na- triumhydrogencarbonatopløsning (1.000 ml) og mættet van-25 dig natriumchloridopløsning. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Efter afdampning af opløsningsmidlet og destillation af den rå olie får man 8-bromoctan-syremethylesteren, som koger ved 73-76°C/0,05 mm Hg.

ώΡ = 1,4614.

30 υ

Eksempel 2

Til en suspension fremstillet ved fortynding af 4,8 g 50%'s natriumhydrid-suspension i mineralolie med 40 ml dimethyl- formamid sættes dråbevis under nitrogen en opløsning af 35 13,5 g 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 80 ml dimethylform-amid. Efter endt tilsætning omrøres den grøngule blanding 0 29 DK 169104 B1 ved stuetemperatur i ca. 1 time. Til reaktionsblandingen sættes dråbevis under afkøling til 0-5°C bromeddikesyre-ethylester (11,2 ml, 0,10 mol), og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.

5

Reaktionsblandingen hældes i 1.000 ml isvand, og der ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Etherlaget ekstraheres med 3 x 300 ml 1 N saltsyre. Den sure ekstrakt indstilles med koncentreret ammoniumhydroxid på pH-værdien 9-10 og 10 ekstraheres med 3 x 250 ml ether. De sammenblandede ether-ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Man får 1-ethoxycarbonyl-methyl-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indo1 i form af en olie.

15 Den ovenfor fremstillede olie koges i 500 ml 1 N saltsyre i 4 timer med tilbagesvaling. Efter henstand natten over udskilles et gult fast materiale, som tørres i 12 timer ved 60-80°C/30 mm Hg. Efter omkrystallisation fra ethanol fås l-carboxymethyl-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydrochlo-20 rid, smp. 204-207°C.

Til fremstilling af den frie aminosyre indstilles pH-vær-dien i hydrolysemediet på 3,5.

25 Eksempel 3-6

Analogt med de i e'ksempel 1 og 2 beskrevne fremgangsmåder fremstilles forbindelser med formlen II, hvori = CH^, og R^ = H og R^ = OH: 30 Eksem- Ester-udgangs- C H pyr Smp. Qrikrystalliseret pel stof oQ fra 3 Br(CH2)5COOEt* (CH2)5 3-Pyridyl 113-114 Acetonitril 4 Br (CH2)gC0QMe (CH2)g 3-Eyridyl 106-107,5 Acetonitril 5 Br(CH2)4COQMe (CH2)4 3-pyridyl 123-125 Ethanol 35 6 Br (CH2) gCOOEt (O^^ 4-Pyridyl 186-188 Acetonitril * Et = ethyl, Me = methyl 0 30 DK 169104 B1

De som udgangsforbindelser anvendte 2-(3- og 4-pyridyl)-indoler fremstilles under anvendelse af den i USA-patent-skrift nr. 3.468.894 beskrevne fremgangsmåde.

5 De som udgangsmaterialer anvendte ethyl- eller methyl-oo-brom-estere er handelsvarer eller kan fremstilles ud fra kommercielle ω-brom-syrer, hvilket illustreres i det følgende for 6-brom-hexansyre-methylesteren. Til en opløsning af 6-brom-hexansyre (10 g) i 50 ml methanol sættes 1,0 ml 10 koncentreret svovlsyre, og blandingen koges i 8 timer med tilbagesvaling. Methanolet fordampes og remanensen opløses i ether. Etheropløsningen befries for syren ved vaskning med vand, hvorpå den tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Ved destillation ved 0,8 mm Hg fås 6-brom-15 hexansyre-methylester, som koger ved 85-90°C/0,8 mm Hg.

1- (7-Carboxyheptyl)-3-methyl-2-(2-pyridyl)-indol fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.

Den som udgangsmateriale anvendte 3-methyl-2-(2-pyridyl)- 20 indol er beskrevet i J. Chem. Soc. 1955, 2865.

De tilsvarende forbindelser med formlen II, hvori R| er hydrogen, Pyr = 2-, 3- eller 4-pyridyl, = fluor, hydro-25 gen eller methyl, og R^ = hydrogen, fremstilles på analog måde under anvendelse af de i eksemplerne 1 og 2 beskrevne fremgangsmåder. Som udgangsforbindelser anvendes de nødvendige ω-brom-estere og de kendte 2-(pyridyl)-indoler.

2- (2-, 3- og 4-Pyridyl)-indolerne er beskrevet i Pharm.

30 Bull. Japan 4, 16 (1956), og 5-(Eluor og methyl)-2-(3-pyr- idyl)-indolerne i Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154.

Eksempel 7 og 8

Forbindelserne med formlen II, hvori R^ = CH3, R3 = H, Pyr = 35 3-pyridyl, CmH2m = (CH2)5 og R4 = OH, fremstilles under anvendelse af de i ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder .

0 31 DK 169104 B1

Eksempel Ri, Smp. Salt _^_ 7 5-C1 143-145 8 5-OCH3 175-178 HC1 5

Forbindelsen ifølge eksempel 7 fremstilles på følgende måde: Til en suspension fremstillet ved fortynding af 1,39 g 50%'s natriumhydrid-suspension i mineralolie med 30 ml dimethyl-formamid sættes dråbevis under omrøring i en ni trogena tinor-10 sfære ved 0-5°C en opløsning af 6,59 g 5-chlor-3-methyl- 2-(3-pyridyl)-indol (fremstillet som beskrevet i USA-patent-skrift nr. 3.468.894) i 60 ml dimethylformamid. Efter endt tilsætning omrøres suspensionen i 1/2 time ved 0°C, hvorefter der under afkøling til 0°C dråbevis tilsættes en opløs-15 ning af 6,06 g 6-brom-hexansyre-methylester i 10 ml dimethylf ormamid. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorefter den omrøres i 5 timer ved stuetemperatur og hældes i 400 ml isvand. Den dannede blanding ekstraheres med 3 x 300 ml ethylacetat. Ekstrakten 20 vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Man får 1- (5-methoxycarbonylpentyl) -5-chlor-3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol i form af en olie.

25 En opløsning af 3,2 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 30 ml 3 N natriumhydroxidopløsning koges i .17 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres det dannede produkt, som opløses i 50 ml vand. Efter syrning med 2 N saltsyre til pH-værdien 4-5 udfældes produktet, 30 som renses ved suspendering i ether. Man får l-(5-carb-oxypentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, smp. 143-145°C.

På tilsvarende måde fremstilles 1-(5-carboxypentyl)-5-35 methoxy-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i form af en olie.

Efter behandling med ethanolisk saltsyre i ethanol og krystallisation ved tilsætning af ethylether fås forbin- 0 32 DK 169104 B1 delsen ifølge eksempel 8, nemlig 1-(5-carboxypentyl)-5-meth-oxy-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydrochlorid, som smelter ved 175-178°C.

5 1- (5-Carboxypentyl) -5-hydroxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indol fremstilles på følgende måde: En opløsning af 1,70 g 1-(5-carboxypentyl) -5-methoxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indol koges i 85 ml 48%'s hydrogenbromidsyre i 30 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, 10 remanensen fortyndes med vand, hvorefter der indstilles på pH-værdien 6 med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Bundfaldet isoleres og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethylacetat. Man får 1-(5-carboxypentyl)- 5-hydroxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indol.

15

Eksempel 9 og 10

Nedenstående forbindelser med formlen III, hvori C EL· be-

P 2P

tyder gruppen CH2-CH2, og Pyr betyder 3-pyridyl, fremstilles under anvendelse af stort set samme fremgangsmåde som 20 anvendt i eksempel 2. Ved kondensation af 3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol-5-propionsyre-ethylesteren med 6-brom-hexansyre-ethylester eller med 8-bromoctansyre-methyl-ester fås estrene ifølge eksempel 9a og 10a. Ved hydrolyse med saltsyre fås de tilsvarende di-syrer ifølge eksempel 25 9 og 10.

Eksempel cnH2n SmP· Rg Rg Omkrystalliseret __fra_ 30 9a (CH2) g olie 0C2H5 OC2H5 9 (CH2)^ 143-145 OH OH Acetonitril 10a (CH2)7 olie OCH3 OC2H5 10 (ch2)7 128-130 OH OH Acetonitril 35 l-Carboxyheptyl-3-methyl-2- (4-pyridyl)-indol-5-propion-syre fremstilles på analog måde.

o 33 DK 169104 B1

De som udgangsforbindelser anvendte indoler fremstilles på følgende måde: Til en suspension af p-hydrazinohydro-kanelsyre [Manske og Kulka, J.Can. Res. 25 B, 376 (1947), 4,50 g] i 50 ml absolut ethanol sættes under nitrogen ved 5 stuetemperatur og omrøring 10 ml mættet ethanolisk saltsyre. I løbet af ca. 5 minutter fås en opløsning. Til den rødorangefarvede opløsning sættes 3,37 g (0,025 mol) 3-propionylpyridin, reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, hvorefter den holdes i 18 timer under tilbage-10 svaling. Den dannede opløsning afkøles i et isvandbad, og de dannede krystaller af 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-5-propionsyre-ethylester-hydrochloridet isoleres, smp.

249-251°C. Den fri base, dvs. 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol- 5-propionsyre-ethylester fremstilles ved opslæmning af 15 hydrochlorid-saltet i vand, hvorefter der gøres basisk med 3 N natriumhydroxidopløsning, hvorefter der ekstraheres med ether.

På tilsvarende måde fremstilles 3-methyl-2-(4-pyridyl)-in-20 dol-5-propionsyreethylester-hydrochlorid med smp. større end 275°C og den tilsvarende frie base.

En suspension af 7,5 g 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-5-propionsyre-ethylester-hydrochlorid i 450 ml 2 N salt-25 syre opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles, og det faste dannede materiale isoleres, hvorved man får 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-5-propion~ syre-hydrochlorid, som smelter ved 290°C.

30

Ved tilsvarende hydrolyse af 3-methy1-2-(4-pyridyl)-indol- 5-propionsyre-ethylester-hydrochlorid fås 3-methyl-2-(4-pyridyl)-indol-5-propionsyre-hydrochlorid, som smelter over 305°C.

35 DK 169104 Bl 0 34

Eksempel 11 a) En opløsning af 1-(4-cyanbenzyl)-3-methyl-2-(3-pyri-dyl)-indol (5,8 g) i 100 ml af en l:l-blanding af 20%'s saltsyre og iseddike koges i 20 timer under tilbagesvaling.

5 Efter afkøling hældes opløsningen i 100 ml isvand, og pH-værdien indstilles med mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning på 4,5-5. Det dannede bundfald ekstrahe-res med ethylacetat, ekstrakten vaskes med vand og inddampes til tørhed. Man får 1-(4-carboxybenzyl)-3-methyl-2-10 (3-pyridyl)-indol, smp. 273-275°C.

Det som udgangsmateriale anvendte nitril fremstilles på følgende måde: Til en suspension af 2,9 g (0,06 mol) 50%'s natriumhydrid i mineralolie i 40 ml dimethylformamid sæt-15 tes dråbevis under nitrogen ved 0-5°C i løbet af 20 minutter en opløsning af 10,4 g (0,05 mol) 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 60 ml dimethylf ormamid. Reaktionsblandingen omrøres i 1/2 time ved 0-5°C, hvorpå der dråbevis tilsættes 9,8 g (0,05 mol) p-cyan-benzylbromid i 50 ml 20 dimethylformamid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0-10°C

og derefter ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den hældes i 600 ml isvand. Det dannede faste materiale isoleres, tørres, vaskes med petroleumsether og opløses atter i 500 ml ether. Etheropløsningen vaskes først med 25 vand og derpå med mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørres over magnesiumsulfat, behandles med aktivt kul og filtreres. Efter inddampning af etheropløsningen til tørhed fås et gult fast materiale. Dette produkt opslæmmes i varm cyclohexan og frafiltreres.

30 Man får 1-(4-cyanbenzyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, smp. 127-129°C.

b) På analog måde fremstilles 1-(4-carboxybenzyl)-5-35 35 DK 169104 B1 chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydrochlorid, srap. 217-220°C.

Eksempel 12 a) Til en suspension af 0,49 g lithiumaluminiumhydrid i 5 50 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes dråbevis i en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur en opløsning af 3,92 g 1-(5-methoxycarbonylpentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 30 ml vandfrit tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning omrøres suspensionen i 1 time ved 10 stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 50 ml mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Reaktionsblandingen henstår natten over ved stuetemperatur, og det organiske lag fjernes. Det vandige lag filtreres til fjernelse af salte, hvorpå det ekstraheres med 2 x 50 ml ethylacetat.

15 De sammenblandede organiske lag vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses ved triturering med hexan/ether og opløses i ethanol. Opløsningen syrnes med ethanolisk saltsyre, og opløsningen fortyndes med 20 vandfri ether til udfældning af det krystallinske produkt. Det dannede 1-(6-hydroxyhexyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydrochlorid-hémihydrat smelter ved 115-118°C.

b) På tilsvarende måde fremstilles 1-(6-hydroxyhexyl)-25 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i form af en olie.

NMR (CDC13) <S 3,50 (t, 2H) , 3,98 (t, 2H)

Eksempel 13

Til en suspension af 1,52 g 1-(5-carboxypentyl)-5-chlor- 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 50 ml toluen sættes 30 dråbevis ved stuetemperatur under nitrogen 0,31 ml thio-nylchlorid. Den dannede blanding koges i 1 time under tilbagesvaling, hvorefter der tilsættes yderligere 0,10 g thionylchlorid, og opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur. Den dannede suspension inddampes til tør-35 hed. Man får den rå 1-(5-chlorcarbonylpentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, som anvendes direkte uden 36 DK 169104 B1 yderligere rensning.

En suspension af 0,86 g af den ovenfor fremstillede 1-(5-chlorcarbonylpentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyri-dyl)-indol i 20 ml koncentreret ammoniumhydroxid omrøres 5 natten over ved stuetemperatur. Ved filtrering af suspensionen og opslæmning af det fremkomne faste materiale i ether fås 1-(5-carbamoylpentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, smp. 137-140°C.

Eksempel 14 10 Til en suspension af 2,9 g (0,06 mol) 50%'s natrium- hydrid i mineralolie i 40 ml dimethylformamid sættes dråbevis i løbet af 20 minutter under nitrogen ved 0-5°C en opløsning af 10,4 g 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 60 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres ved 0-5°C i 30 minut-15 ter, hvorpå der dråbevis tilsættes 17,6 g (0,06 mol) 1-tetrahydropyranyloxy-8-bromoctan i 50 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0-10°C og i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i isvand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, 20 tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml 3 N saltsyre, den dannede opløsning henstår i 30 minutter ved stuetemperatur, vaskes med ether, gøres basisk med vandig 3 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchlorid-25 opløsningen inddampes til tørhed. Man får 1-(8-hydroxy-octyl)-2-(3-pyridyl)-3-methylindol.

Eksempel 15

En opløsning af 4 g 1-(7-methoxycarbonylheptyl)-3-methyl-2*-(3-pyridyl)-indol i 40 ml n-butanol mættes med methyl-30 amin og opvarmes i en trykbeholder i 3 dage på et dampbad. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og produktet omkrystalliseres fra ethylacetat. Man får 1-[7-(N-methyl-carbamoyl)-heptyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol.

37 DK 169104 B1

Eksempel 16

Fremstilling af 10.000 tabletter indeholdende 10 mg aktivt stof ifølge eksempel 1 pr. tablet.

Bestanddele 5 1-(7-Carboxyheptyl)-3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol 100 g Mælkesukker 1157 g

Majsstivelse 75 g

Polyethylenglycol 6000 75 g 10 Talkumpulver 75 g

Magnesiumstearat 18 g

Rent vand q.s.

Fremgangsmåde

Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en si med 15 en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes det aktive stof med mælkesukker, talkum, magnesiumstearat og halvdelen af stivelsen i et egnet blandeapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og suspensionen sættes til en kogende opløsning af polyethylengly-20 col i 150 ml vand. Den dannede pasta sættes til pulverblandingen, hvorpå der granuleres, eventuelt under tilsætning af en yderligere mængde vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, sigtes gennem en si med en maskevidde på 1,2 mm og presses til tabletter med en diameter 25 på 6,4 mm med delekærv.

Eksempel 17

Fremstilling af 10.000 kapsler indeholdende 25 mg aktivt stof ifølge eksempel 11a pr. kapsel.

Bestanddele 30 1-(4-Carboxybenzyl)-3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol 250 g Mælkesukker 1650 g

Talkumpulver 100 g 38 DK 169104 B1

Fremgangsmåde

Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en si med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter homogeniseres det aktive stof først med talkum og derefter med mælkesukker 5 i et egnet blandeapparatur. Ved hjælp af en påfyldningsmaskine fyldes den dannede blanding i kapsel nr. 3 i en mængde på 200 mg pr. kapsel.

På tilsvarende måde fremstilles tabletter og kapsler med et indhold på ca. 10-100 mg af andre af de omhandlede 10 forbindelser, f.eks. 1-(5-carboxypentyl)-5-(chlor, fluor, methoxy eller methyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, 1—(5— carboxypenty1)-5,6-dichlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, eller andre af de i eksemplerne nævnte forbindelser.

Eksempel 18 15 En opløsning af 50 mg 1-(5-carbamoylpentyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 1 ml 6 N saltsyre koges i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling udfældes hydrochloridsaltet. Suspensionen inddampes til tørhed, og remanensen gøres basisk ved tilsætning af mættet van-20 dig natriumhydrogencarbonatopløsning. Opløsningen vaskes med ether og indstilles med 2 N saltsyre på pH-værdien 6-7. Man får den rå fri syre, nemlig 1-(5-carboxypentyl)- 5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, smp. 137-141°C.

Eksempel 19 25 Til en blanding af 4,17 g 3-methy1-2-(3-pyridyl)-indol, 0,64 g tetra-n-butyl-ammoniumbromid og 1,02 g pulveriseret kaliumhydroxid i 500 ml acetonitril sættes under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen 5,06 g p-(2-bromethoxy)-benzoesyre [fremstillet som beskrevet i USA-patentskrif-30 tet nr. 2.790.825]. Suspensionen omrøres i 5 dage. Kalium-bromidet frafiltreres, og filtratet koncentreres til en olie. Denne opløses i ethylacetat og ekstraheres med 3 N saltsyre. Syrelaget isoleres og behandles med 3 N natriumhydroxidopløsning. Den dannede suspension eks-35 traheres med 3 x 100 ml ethylacetat, og det organiske lag fraskilles. Denne tørres over magnesiumsulfat og kon- 39 DK 169104 B1 centreres. Man får 1-[2-(4-ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-2-(3-pyridyl)-3-methylindo1 i form af en olie.

Eksempel 20

En blanding af 4/7 g 1-[2-(4-ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-5 2-(3-pyridyl)-3-methylindol i 220 ml 2 N saltsyre koges i 6 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling gøres opløsningen basisk med 3 N natriumhydroxidopløsning og eks-traheres med ethylacetat. Den basiske opløsning filtreres og indstilles med 5 N saltsyre på pH-værdien 6-7. Det fa-10 ste materiale fraskilles, tørres og omkrystalliseres fra acetone. Man får 1-[2-(4-carboxyphenoxy)-ethyl]-2-(3-pyr-idyl)-3-methylindol, smp. 190-193°C.

Eksempel 21

En opløsning af 5,9 g p-mercapto-benzoesyre-ethylester 15 (fremstillet ifølge J.Chem. Soc., 1963, 1947-1954) i 30 ml dimethylformamid sættes dråbevis til en grød fremstillet af 1,55 g 50%'s natriumhydrid-mineralolie i 30 ml dimethylformamid. Denne blanding omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningen sættes dråbe-20 vis til en opløsning af 9,78 g 1-(2-methylsulfonyloxy-eth-yl)-2-(3-pyridyl)-3-methylindol i 60 ml dimethylformamid ved -10°C. Denne blanding omrøres ved stuetempeatur natten over og hældes i 1000 ml isvand. Blandingen ekstrahe-res flere gange med ether (i alt ca. 1000 ml). Ethereks-25 trakten vaskes med 3 x 200 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får 1-[2-(4-ethoxy-carbonyl-phenylthio)-ethyl]-2-(3-pyridyl)-3-methylindol i fom af en olie. NMR (CDCl^) bekræfter strukturen.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: Til 30 11,77 g 1-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-2-(3-pyridyl)-3-methyl- indol i 400 ml tør tetrahydrofuran sættes ved 0°C 60 ml 1 M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den afkøles i et isbad og tilsættes 2,26 ml vand, 35 2,26 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning og 6,78 ml vand i nævnte rækkefølge. Blandingen filtreres og koncentreres 40 DK 169104 B1 i . vakuum. Remanensen opløses i ether, vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum. Man får den halvfaste 1-(2-hydroxyethyl)-2-(3-pyridyl)-3-methyl-indol, 5 som anvendes direkte i det efterfølgende trin.

2,70 ml methansulfonylchlorid sættes dråbevis ved -10°C til en opløsning af 7,5 g 1-(2-hydroxyethyl)-2-(3-pyridyl)- 3-methylindol og 10,34 ml triethylamin i 150 ml methylen-chlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minut-10 ter, hvorefter den hældes i 600 ml isvand. Den fremkomne grød ekstraheres med methylenchlorid, ekstrakten vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får l-(2-methyl-sulfonyloxy-ethyl)-2-(3-pyridyl)-3-methylindol, som anven-15 des direkte i den ovenfor beskrevne reaktion.

Eksempel 22

En blanding af 6,39 g 1-[2-(4-ethoxycarbonyl-phenylthio)-ethyl]-2-(3-pyridyl)-3-methylindol i 260 ml 2 N saltsyre koges i 6 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling ind-20 stilles blandingens pH-værdi på 6-7 med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning (ca. 500 ml). Til blandingen sættes 200 ml ether, og der omrøres i 30 minutter. Det faste materiale fraskilles, vaskes med vand og derpå med ether og opløses i 100 ml absolut ethanol. Opløsningen 25 filtreres, og den varme opløsning behandles med 1,68 ml

6,5 N ethanolisk saltsyre. Opløsningen afkøles og fortyndes med ca. 100 ml ether. Det dannede produkt isoleres. Man får 1-[2-(4-carboxyphenylthio)-ethyl]-2-(3-pyridyl) -3-methylindol-hydrochlorid, smp. 222-224°C

30 Eksempel 23

En opløsning af lithiumdiisopropylamid (LDA) fremstilles ved tilsætning af n-butyl-lithium (7,66 mmol, 1,6 mol i hexan) til en opløsning af diisopropylamin (7,6 mmol) i 12 ml tetrahydrofuran (THF) ved -20°C. LDA-opløsningen 35 afkøles til -78°C, og der tilsættes dråbevis 1-(5-methoxy-carbonylpentyl)-2-(3-pyridyl)-3-methyl-indol (2,48 g) i 41 DK 169104 B1 24 ml THF i løbet af 5 minutter. Blandingen omrøres ved -78°C i 20 minutter, hvorpå der tilsættes 1,5 g phenyl-selenylchlorid i 12 ml THF. Efter 5 minutters forløb fjernes kølebadet, og blandingen henstår til opvarmning 5 til 0°C. Der tilsættes 60 ml mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, hvorefter der ekstraheres med 3 x 50 ml ether. De sammenblandede organiske ekstrakter vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over 10 vandfrit magnesiumsulfat. Ved koncentrering i vakuum fås den rå 1-(5-methoxycarbonyl)-5-phenyl-selenyl-2-(3-pyridyl)- 3-methylindol i form af en gul olie. Det rå selenid opløses i 40 ml dichlormethan, og der tilsættes dråbevis 1,8 g (16 mmol) 30%'s hydrogenperoxidi 1,8 ml vand. Efter tilsæt-15 ning af ca. 10% af hydrogenperoxidet indtræder en eksoterm reaktion. Temperaturen stiger til 30°Q indtil tilsætningen er afsluttet. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter, hvorpå der tilsættes 40 ml 5%'s vandig natriumcarbonatop-løsning. Dichlormethanlaget isoleres. Den vandige fase eks-20 traheres med 25 ml dichlormethan. De sammenblandede organiske faser vaskes med 5%'s vandig natriumcarbonatopløsning, vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved koncentrering i vakuum får man 1-(5-methoxycarbonyl-pent-4-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-25 methyl-indol i form af en lysegul olie. Der foretages yderligere rensning ved kortvejskromatografi (silicagel) med ethylacetat-hexan (2:3) som eluent. NMR (COClo) 6 5,53 -1 0 (d,lH), 6,65 (m,lH), IR (flydende) 1720 cm

Eksempel 24 30 Til en opløsning af den α,β-umættede ester, nemlig 1—(5— methoxycarbonylpent-4-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-methylindol (84 mg) i 1 ml methanol sættes 1 ml 1 N vandig lithium-hydroxidopløsning. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes i vakuum til tørhed.

35 Remanensen opløses i 2 ml vand, og opløsningen vaskes med 5 ml diethylether. Den vandige fase syrnes til pH-vær-dien 6,6-7,0 og ekstraheres med dichlormethan. Den organiske ekstrakt vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, 42 DK 169104 B1 tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås en bleggul olie, som størkner efter triturering med chloroform. Man får 1- (5-carboxypent-4-e.iyl)-2- (3-pyridyl) - 3-methylindol, smp. 145-147°C.

5 Eksempel 25

Til en opløsning af Collins-reagens, som er fremstillet under nitrogen ved 0-5°C af 5,6 mg chromtrioxid og 8,86 g (112 mmol) pyridin i 150 ml dichlormethan, sættes på én gang 1,8 g 1-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol 10 i dichlormethan (15 ml). Blandingen omrøres i 25 minutter og filtreres gennem "Celite"®. Filtratet anbringes på en silicagelsøjle og elueres med en l:l-blanding af ethyl-acetat og dichlormethan (500 ml). Ved koncentrering i vakuum fås 1-(5-formylpentyl)-2-(3-pyridyl)-3-méthylindol 15 som en bleggul olie. NMR (CDCl^) θ 9,7 (t,lH), IR (flydende) 2710, 1720 cm"1.

Eksempel 26 328 mg trimethylphosphonoacetat sættes dråbevis under nitrogen til en opløsning af 220 mg kalium-tert-butoxid i 20 5 ml THF ved 0°C. Opløsningen omrøres i 20 minutter ved 0°C, hvorefter den afkøles til -78°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 1-(5-formyl-pentyl)-2-(3-pyridyl)- 3-methylindol (450 mg) i THF (5 ml). Blandingen holdes i 15 minutter ved -78°C, og afkølingen indstilles. Blandin-25 gen omrøres natten over ved stuetemperatur, fortyndes med 25 ml vand og ekstraheres med 3 x 25 ml diethylether. De sammenblandede ekstrakter vaskes med mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og med mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter 30 inddampning i vakuum får man 1-(7-methoxycarbonylhept- 6-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-methylindol som en bleggul olie.

IR (flydende) 1735 cm-1.

Eksempel 27

Vedhydrolyse af 50 mg 1-(7-methoxycarbonylhept-6-enyl)-2-35 (3-pyridyl)-3-methylindol under anvendelse af fremgangamåden ifølge eksempel 24 fås 1-(7-carboxyhept-6-enyl)-2-(3-pyridyl)- 43 DK 169104 B1 3-methylindol. Smp. 144-146°C (omkrystalliseret fra dichlor-methan-hexan).

Eksempel 28 1-(7-Carboxyhept-6-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-methylindol (10 mg) 5 hydrogeneres i 1 ml absolut ethanol med en katalytisk mængde 10%'s palladium-på-kul ved et tryk på 1 atmosfære. Efter 3,5 timer frafiltreres katalysatoren, og der vaskes med nogle ml ethanol. De sammenblandede organiske ekstrakter inddampes i vakuum. Der fås en farveløs olie, som der-10 efter bringes til krystallisation. Man får 1-(7-carboxyhept-yl)-3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol, som er identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse. Det rå produkt smelter ved 110-113°C.

Eksempel 29 15 1-(4-Cyanbutyl)-3-methy1-2-(3-pyridyl)-indol (578 mg) op varmes ved 185°C i 30 minutter med 450 mg pulveriseret natriumhydroxid og 5 ml ethylenglycol. Blandingen hældes i 50 ml vand, vaskes med ether, og blandingen indstilles på pH-værdien 6 med 2 N saltsyre. Den dannede olie ud-20 krystalliserer. Man får 1-(4-carboxybutyl)-3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol, som er identisk med den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse. Smp. 127-129°C.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En opløsning af 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (2,09 g) i 12 ml DMF 25 sættes til en suspension af 50%'s natriumhydrid-mineralolie i 6 ml DMF ved 0°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C, hvorpå den behandles med en opløsning af 1,78 g 5-bromvaleronitril i 4 ml DMF. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, hældes i 125 ml vand og ekstraheres 30 med 2 x 50 ml ether. Ekstrakten vaskes med 3 x 20 ml vand og tørres over magnesiumsulfat. Man får 1-(4-cyanbutyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i form af en olie.

Eksempel 30

En blanding af 578 mg 1-(4-cyanbutyl)-3-methyl-2-(3-pyr-35 idyl)-indol, 173 mg natriumazid, 142 mg ammoniumchlorid 44 DK 169104 B1 og 5 mg lithiumchlorid i 2 ml DMF opvarmes natten over ved 120°C. Efter afkøling filtreres blandingen, og filtratet fortyndes med ca. 25 ml vand. Opløsningen indstilles med 3 N natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 10-11, og opløs-5 ningen vaskes med ether til fjernelse af uomsat nitril.

Den vandige fase indstilles med 2 N saltsyre på pH-værdien 5-6 og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.

Den faste remanens opslæmmes i petroleumsether og isole-10 res. Man får 1-[4-(5-tetrazolyl)-butyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, smp. 177-179°C.

Eksempel 31

En opløsning af 3-methyl-2- (3-pyridyl)-indol (2,08 g) i 12 ml DMF sættes under nitrogen ved 10-15°C til en suspen-15 sion af 0,528 g 50%'s natriumhydrid-mineralolie i 6 ml DMF. Efter endt tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorpå der dråbevis tilsættes 2,39 g 3-(p-chlormethyl-phenyl)-2-methyl-acrylsyre-ethylester i 5 ml DMF. Den dannede blanding omrøres natten over ved stuetemperatur 20 og hældes i 100 ml vand. Den fremkomne blanding ekstraheres med 2 x 50 ml ethylacetat. De organiske lag vaskes med 100 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Man får 1-[p-(2-ethoxycarbonylpropen-1-yl)-benzyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol.

25 Ved hydrolyse med 2 N saltsyre fås 1-[p-(2-carboxypropen-l-yl)-benzyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En suspension af 10,0 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie i en 350 ml friskdestilleret dimethoxyethan (DME) omrøres under 30 nitrogen ved 10°C, hvorpå der i løbet af ca. 40 minutter tilsættes triethyl-2-phosphonopropionat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 10°C. Under omrøring i yderligere 1,5 timer stiger opløsningens temperatur til stuetemperatur.

Denne opløsning overføres under nitrogen med en kanyle 35 til en 500 ml tildrypningstragt, hvorefter den dråbevis sættes til en opløsning af 33,53 g terephthalaldehyd i 45 DK 169104 B1 475 ml tør DME i løbet af 1 time ved 22-34°C. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen mekanisk ved stuetemperatur i 2 timer, hældes i 100 ml vand og ekstraheres med 4 x 500 ml ether. Etherekstrakten vaskes med 700 ml 5 mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Der fås en gul olie, som delvis krystalliserer ved henstand. Den rå blanding renses ved suspendering i en blanding af petroleumsether og ethylacetat (93:7). Efter fjernelse 10 af uomsat dialdehyd koncentreres filtratet i vakuum.

Der fås en blanding, som renses yderligere ved højtryksvæskekromatografi under anvendelse af en blanding af petroleumsether og ethylacetat (93:7). Man får den rene 4-formyl-a-methylkanelsyre-ethylester. En opløsning 15 af 34,80 g af dette aldehyd i 820 ml absolut ethanol behandles med 12,11 g granuleret natriumborhydrid ved stuetemperatur under nitrogen. Den dannede blanding omrøres i 3 timer ved stuetemperatur (eller indtil borhydridet er opløst), koncentreres til et rumfang på ca. 200 ml, for-20 tyndes med 400 ml vand og ekstraheres med 3 x 200 ml ether. Etherekstrakten vaskes med 100 ml vand og med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, hvorefter filtratet koncentreres i vakuum. Man 'får 3- (p-hydroxymethylphenyl)-2-methyl-acrylsyre-ethyl-25 ester. Til en opløsning af dette produkt i 350 ml methyl-enchlorid sættes dråbevis ved stuetemperatur 11,53 ml thio-nylchlorid i løbet af 25 minutter. Den klare farveløse opløsning omrøres i 2 timer. Opløsningen vaskes med 100 ml vand, 200 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, 30 100 ml vand og 100 ml mættet vandig natriumchloridopløs ning. Det organiske lag tørres og inddampes. Man får 3-(p-chlormethyl-phenyl)-2-methyl-acrylsyre-ethylester, som anvendes uder yderligere rensning.

Eksempel 32 35 1-(5-Formylpentyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (127 mg) opløses i 0,66 ml DMF, og der tilsættes 298 mg pyridinium-dichromat i én portion. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, fortyndes med 25 ml af en blanding af 46 DK 169104 B1 ether og ethylacetat (4:1) og filtreres. Det faste materiale vaskes med varm chloroform, og de sammenblandede filtrater koncentreres i vakuum. Der fås et mørkebrunt gummiagtigt materiale, som opslæmmes med en blanding af 5 ether og ethylacetat (4:1) og ekstraheres med 2 ml 0,1 N vandig natriumhydroxidopløsning. Den vandige ekstrakt indstilles på pH-værdien 5,5-6,0 og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres og koncentreres i vakuum. Der fås en gul olie. Ved tyndtlagskromatografi (silicagel, 10 ethylacetat-hexan (1:1)) viser tilstedeværelsen af den ønskede syre. Ved yderligere kromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og hexan (1:1) som eluent fås den ønskede l-'(5-carboxypentyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, som er identisk med den ifølge 15 eksempel 3 fremstillede forbindelse.

Eksempel 33

Til en opløsning af 692 mg natriumhydroxid i 4 ml vand sættes 0,344 ml brom under afkøling med et isbad. Den dannede opløsning sættes til 400 mg 1-(5-oxohexyl)-3-meth-20 yl-2-(3-pyridyl)-indol, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen vaskes med ether. Den vandige opløsning filtreres og indstilles på pH-værdien 5,6 med 2 N saltsyre. Man isolerer det faste hvide råprodukt, som smelter i området 108-120°C. Ved adskillelse 25 under anvendelse af tyndtlagskromatografi (silicagel, methylenchlorid-methanol (9:1)) fås 1-(4-carboxybutyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, som er identisk med den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: l-(4-30 Cyanbutyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (1,5 g) i 15 ml ether sættes til en opløsning af 0,0103 mol methylmagne-siumbromid i 15 ml e.ther. Blandingen koges i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes dråbevis 10 ml 6 N saltsyre, og blandingen opvarmes i flere timer under 35 tilbagesvaling. Reaktionsblandingen vaskes med ether og indstilles med 3 N natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 10-11. Efter ekstraktion med ether og fordampning af opløs- 47 DK 169104 B1 ningsmidlet får man 1-(5-oxohexyl)~3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol. IR 1720 cm"1, NMR (CDC13) δ 2,0.

Eksempel 34 1- (7-Carboxyheptyl)-5-chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol-5 hydrochlorid (421 mg) opløst i 7 ml tetrahydrofuran opvarmes og behandles med 202 mg (0,278 ml) triethylamin. Denne opløsning sættes dråbevis til en opløsning af 108 mg (0,096 ml) chlormyresyreethylester i 1 ml tetrahydrofuran, og der afkøles til 0-5°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 ti-10 me ved denne temperatur og filtreres til fjernelse af triethylamin-hydrochloridet. Filtratet behandles med en opløsning af 69 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 40 mg natriumhydroxid i 10 ml methanol. Denne blanding omrøres i 0,5 timer, hvorefter den koncentreres i vakuum. Remanen-15 sen behandles med 25 ml ether-methanol (10:1) og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum. Der fås en tyktflydende olie, som opløses i acetone og behandles med 6,5 N ethanolisk saltsyre. Man får 1-(7-hydroxycarbamoyl-heptyl)-3-methyl- 2- (3-pyridyl)-indol-hydrochlorid, smp. 170-173°C.

20 Eksempel 35 0,14 ml 7,1 N ethanolisk saltsyre sættes til 236 mg N-phen-yl-N-(5-methoxycarbonylpentyl)-hydrazin i 2 ml absolut v ethanol, hvorpå der tilsættes 135 mg 3-propionylpyridin. Blandingen koges natten over med tilbagesvaling. Derefter 25 tilsættes yderligere 0,62 ml ethanolisk saltsyre, og der opvarmes i yderligere 24 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling filtreres blandingen, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen udrøres i 10 ml vand og indstilles med 1 N natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 10-11. Denne 30 blanding ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås en olie, som er 1-(5-ethoxycarbonylpentyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol.

Denne ester hydrolyseres med 10 ml 2 N saltsyre under til-35 bagesvaling, hvorefter blandingen indstilles på pH-værdien ca. 6 med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 48 DK 169104 B1 ekstraheres med ether. Ved oparbejdning af den organiske ekstrakt fås 1-(5-carboxypentyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, som er identisk med den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse. Smeltepunktet for råproduktet er 5 111-113°C.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: 2,79 g (2,73 ml) anilin, 6,27 g β-bromhexansyre-methylester og 12,24 g (0,09 mol) natriumacetat-trihydrat opvarmes i 15 ml absolut ethanol natten over ved 80-100°C. Efter 10 afkøling hældes blandingen i 75 ml isvand og ekstraheres med ether. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får N-(5-methoxycarbonylpentyl)-anilin.

En opløsning af 1,4 g natriumnitrit i 5 ml vand sættes 15 dråbevis ved 0-10°C til en blanding af 4,42 g N-(5-methoxy-carbonylpentyl)-anilin, 2,9 ml koncentreret saltsyre og is, som er nødvendig til afkøling til den nævnte temperatur. Blandingen omrøres derefter i 1 time ved stuetemperatur og ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres 20 over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får N-nitroso-N-(5-methoxycarbonylpentyl)-anilin i form af en olie.

3,6 g af det ovenfor fremstillede nitrosoderivat i 4 ml iseddike sættes dråbevis til 3,94 g zinkpulver i 6 ml vand.

25 Efter den eksoterme reaktion op til en temperatur på 35°C

omrøres blandingen i 2 timer ved stuetemperatur. Zinket fra-filtreres, filtratet vaskes med ether, indstilles på pH-værdien 10-11 med 40%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat 30 og inddampes i vakuum. Der fås en rå olie. Efter kortvejskromatografi på silicagel med hexan-eddikesyre (5:1) får man N-phenyl-N-(5-methoxycarbonylpentyl)-hydrazin med en renhed på ca. 80%. Dette produkt anvendes direkte ved den ovenfor beskrevne Fischer-cyclisering.

49 DK 169104 B1

Eksempel 36

Man opløser 1-[7,7-(bis-methoxycarbonyl)-heptyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (273 mg) i methanol (0,5 ml), hvorpå der tilsættes 1,95 ml 1 N vandig lithiumhydroxidopløsning.

5 Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den koges i 2,5 timer under tilbagesvaling. Den klare opløsning inddampes til tørhed, remanensen opløses i vand, og opløsningen indstilles på pH-værdien 6-6,2. Der dannes et gult, gummiagtigt fast materiale, som ekstraheres 10 i chloroform. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Man får rå 1-[7,7-(bis-carboxy)-heptyl]-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol. NMR (CDCl^) δ 10,60 (2H).

En prøve af den rå dicarboxylsyre (28 mg) opvarmes i 30 minutter i p-xylen (3 ml), som indeholder 0,1 ml 0,1 N 15 saltsyre. Den klare opløsning henstår til afkøling til stuetemperatur. Der udfældes et gummiagtigt materiale, som ekstraheres med natriumhydroxid. Den vandige fase isoleres, indstilles på pH-værdien 6-6,2 og ekstraheres med en blanding af ethylacetat og ether (8:2). den organiske 20 fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås en farveløs olie, som størkner efter henstand. Man får l-(7-carboxyheptyl)-3-methy1-2-(3-pyridyl)-indol, som ifølge NMR- og TLC-værdier er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1.

25 Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: Ved 0°C

sættes 0,36 ml thionylchlorid til 1,37 g 1-(6-hydroxyhexyl)- 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derefter sættes mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning til blandingen, som ekstraheres 30 med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat.

Efter inddampning i vakuum fås det rå chlorid i form af en olie. Ved rensning ved kromatografi på silicagel (methylen-chlorid/ethylacetat (19:1)) fås 1-(6-chlorhexyl)-3-methyl-35 2-(3-pyridyl)-indol i form af en lysegul olie. NMR (CDCl^) δ 3,30 (t,2H), 3,92 (t,2H).

50 DK 169104 B1 1-(6-Chlorhexyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (0,5 g) sættes til en blanding af 792 mg dimethylmalonat, 790 mg kaliumcarbonat og 11,6 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmes under nitrogen i 18 timer ved 80-90°C. Blandingen 5 hældes i 80 ml isvand, og der syrnes med 1 N saltsyre og vaskes med ether. Det vandige lag indstilles på pH-værdien 6 og ekstraheres med ether. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en gul olie. Ved rensning ved præparativt tyndtlagskromatigrafi (chloroform-ethylacetat 10 (9:1)) får man 1-[7,7-(bis-methoxycarbonyl)-heptyl]-3- methyl-2-(3-pyridyl)-indol. NMR (CDCl^)* 63,32 (t,lH), 3,78 (s,6H), 4,03 (t, 2H) . IR (flydende) 1750 cm ·*·.

Eksempel 37 1-(6-Chlorhexyl)-3-methy1-2-(3-pyridyl)-indol (165 mg) i 15 2 ml tør THF sættes dråbevis til 12 mg magnesiumspåner i 2 ml tør THF under nitrogen. Til initiering af reaktionen tilsættes en iodkrystal under tilsætningen. Efter endt tilsætning koges blandingen i 4 timer under tilbagesvaling, hvorefter den afkøles til 0°C. Under omrøring i 20 15 minutter ledes tør carbondioxidgas til reaktionsbehol deren. Den uklare blanding hældes i 5 ml 1 N natriumhydro-xidopløsning og ekstraheres med ether. Den vandige fase indstilles på pH-værdien 6-6,2, og der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsul-25 fat og inddampes til tørhed i vakuum. Råproduktet smelter ved 106-107°C. Produktet er 1-(6-carboxyhexyl)-3-methyl- 2-(3-pyridyl)-indol, hvis TLC- og NMR-værdier er identiske med værdierne for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 4.

30 Eksempel 38 1-(Prop-2-ynyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (90 mg) opløses under nitrogen i 2 ml THF, og den dannede opløsning afkøles til -78°C. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 0,024 ml (1,6 mol i hexan) n-butyllithium i løbet af 1 mi-35 nut. Den orangefarvede blanding omrøres i yderligere 10 minutter ved -78°C, hvorpå der tilsættes 0,031 ml chlor-myresyremethylester. Blandingen henstår til opvarmning til 51 DK 169104 B1 stuetemperatur, hvorefter den hældes i mættet vandig natrium-chloridopløsning, og der ekstraheres med ether. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ved ind-dampning i vakuum fås en olie, som renses ved præparativt 5 tyndtlagskromatografi. Som opløsningsmiddel anvendes 1:1-blanding af ethylacetat og hexan. 1-(3-Methoxycarbonyl-prop-2-ynyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol isoleres i form af en olie. NMR (CDC13) 6 3,73 (s,3H), 4,83 (s,2H). IR (CHC13) 1715, 2245 cm"1.

10 Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: 53 mg natriumhydrid i form af en 50%'s mineraloliedispersion vaskes under nitrogen med petroleumsether. Det vaskede natriumhydrid suspenderes i 2 ml tør DMF, og der tilsættes dråbevis 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol (208 mg) i DMF (2 ml).

15 Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter, hvorpå der dråbevis tilsættes propargylbromid. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer, hvorefter den hældes i isvand, der syrnes med 1 N saltsyre og ekstraheres med ether. Den vandige fase gøres basisk med natriumhydrogen-20 carbonat og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ved inddampning i vakuum fås 1-(prop-2-ynyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol. NMR (CDCl^) 6 2,20 (s,4H), 4,70 (d,2HJ = 3 Hz), IR (flydende) 3200, 25 2120 cm 1. Smeltepunktet er 104-105°C efter rensning ved kortvejskromatografi under anvendelse af en l:l-blanding af ethylacetat og hexan.

Eksempel 39

Ved behandling af 33 mg 1-(3-methoxycarbonylprop-2-ynyl)-30 3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol i 1 ml methanol med 0,3 ml 1 N lithiumhydroxidopløsning ved stuetemperatur fås 1—(3— carboxyprop-2-ynyl)-3-methy1-2-(3-pyridyl)-indol. IR 1720 -1 cm DK 169104 B1 52

Eksempel 40

Analogt med de i de ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilles nedenstående forbindelser med formlen II, hvori = CH^, Pyr = 3-pyridyl og = OH.

5 Forbin- Ri Ri C H~ Salt Smp. °C

delse 2_3 m 2m___ 40/1 5-C1 H (CH2)7 HCl 173-176 40/2 5-OCH3 Η (CH2)s HBr 188-189 40/3 5-C1 6-C1 (CH2)5 HCl 178-180 10 40/4 5-F H (cH2)5 HCl 216-219 40/5 5-CH3 H (CH2) 5 HC1 185-188 40/6 5“CH3 H (CH2)7 - 124-125 40/7 Η H (ch2)10 - 100-102 40/8 5-0-CH2-0-6 (CH2)5 15 40/9 5-OH Η (<3Η2)5 “ 168-170 40/10 5-SCH3 H (CH2)5 " 135-137

De som udgangsmaterialer anvendte N-usubstituerede indoler er kendte forbindelser. Den hidtil ukendte udgangsforbindelse for forbindelsen 40/10, nemlig 5-methylthio-3-methyl-20 2-(3-pyridyl)-indol smelter ved 160-162°C.

Forbindelsen 40/9 fremstilles ved hydrogenolyse af l-(5-carboxypentyl)-5-benzyloxy-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol, smp. 176-178°C. Den som udgangsforbindelse anvendte 5-benzyloxy-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol smelter ved 164-166°C.

25 Eksempel 41

Analogt med de i de ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilles nedenstående forbindelser med formlen I,, hvori R^ = CH3, Ar = 3-pyridyl og B = COOH.

Forbin- R_ R_ A B

30 delse_ -5_

41/1 Η H C=C-(CH2)3 COOH

41/2 Η H CH2S(CH2)2 COOH

41/3 Η H (CH2)20(CH2)2 COOH

41/4 Η H (CH2)20(CH2)3 COOH

53 DK 169104 B1

De alkylerende udgangsforbindelser for forbindelserne 41/2, 41/3 og 41/4 fremstilles ifølge J. Org. Chem. 3_4, 2955 (1969), US-patentskrift nr. 3.984.459 eller Chem. Abstr.

83, 166177b.

5 Virkning på thromboxan-syntetase fra blodplader fra mennesker_

Afprøvningen gennemføres under anvendelse af den tidligere beskrevne fremgangsmåde. Denne in vitrohæmning af thrombo-xan-syntetase-enzymet påvises analogt med fremgangsmåden 10 ifølge Sun, Biochem. Biophys. Res. Comm. 7£, 1432 (1977).

Resultater

Forbindelse IC50 ifølge eksempel Thromboxan-syntetase 3 0,003 15 1 0,012 2 1,800 4 0,008 5 0,007 9 0,021 20 10 0,069 11 0,050 6 3,400 7 0,001 12 0,260 25 13 0,013

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler med den almene formel R2 f1 /fc' >Ar < i

3 CH2-A-B hvori R^ betyder lavalkyl, Ar betyder pyridyl, R2 og R3 hver for sig betyder hydrogen, halogen, carboxylavalkyl eller lavalkoxycarbonyllavalkyl, A betyder alkylen med 1-12 C-15 atomer, phenylen, en direkte binding eller lavalkylen-(thio eller oxy)-phenylen, B betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl eller hydroxymethyl, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man 1. kondenserer en forbindelse med formlen 20 R9 R1 M 25 R3 i hvori X betyder hydrogen, alkalimetal eller tri-lavalkyl-silyl, og Rlf R2, R3 og Ar har de ovenfor angivne betyd-30 ninger, med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en forbindelse med formlen HO - CH2 - A - B (VI) 35 hvori A og B har de ovenfor angivne betydninger, eller 2. ringslutter en forbindelse med formlen DK 169104 B1 R, 2NA CH9-R, | 1 (vid

5 L· J1“N ** N = C "Ar R3X CH2 - a -B 10 hvori Ar, R^, R2, R3, A og B har de ovenfor angivne betydninger, eller 3. cycliserer en forbindelse med formlen R2 * CH9R, 15 fjC 0 <VIII) r/^N - C -Ar 3 i CH2-A-B 20 hvori Ar, R1; R2, R3, A og B har de ovenfor angivne betydninger, eller 4. i en forbindelse med formlen R9 y. R1 R3 CH2-A-C 30 hvori A, Ar, R^, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og C betyder en gruppe, som er forskellig fra B, og som kan omdannes til gruppen B, omdanner gruppen C til gruppen B, eventuelt under forlængelse af kæden A indenfor dennes de-35 finition, eller 5. til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ DK 169104 B1 betyder lavalkyl, Ar betyder pyridyl, R2 og R3 hver for sig betyder hydrogen, halogen, carboxylavalkyl eller lavalkoxy-carbonyl-lavalkyl, A betyder alkylen med 1-12 C-atomer, phenylen eller en direkte binding, og B betyder carboxy, 5 lavalkoxycarbonyl, carbamoyl eller hydroxymethyl, kondenserer en forbindelse med formlen V, hvori X betyder hydrogen, og Rlf R2, R3 og Ar har de umiddelbart ovenfor i indledningen til denne variant angivne betydninger, med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en forbindelse med 10 formlen HO - CH2 - A - Β· (Via) hvori A har den ovenfor i indledningen til denne variant 15 angivne betydning, og B' betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller dilavalkyl-carbamoyl, hydroxymethyl, forethret hydroxymethyl, halogenmethyl, trialkoxymethyl eller cyan, og i en dannet forbindelse med formlen

20 R9 R1 pds. R3 CH2-A-B' 25 hvori B' er forskellig fra B som defineret ovenfor i indledningen til denne variant, og Rlf R2, R3, A og Ar har de ovenfor i indledningen til denne variant angivne betydninger, 30 omdanner gruppen B' til gruppen B, eventuelt under forlængelse af kæden A indenfor dens definition, idet man, om ønsket eller om nødvendigt, midlertidigt beskytter en forstyrrende reaktionsdygtig gruppe ved alle disse fremgangsmåder, 35 hvorefter man, om nødvendigt, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen DK 169104 B1 I og/eller, om ønsket eller om nødvendigt, omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt eller et fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt og/eller, om ønsket, adskiller en dannet blanding af isomere 5 eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller, om ønsket, opspalter dannede racemater i de optiske antipoder.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at man fremstiller l-(7-carboxyheptyl)-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol eller et salt deraf.