FI75344B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n-substituerade 2-pyridylindoler. - Google Patents

Description

75344

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien N-substituoi-tujen 2-pyridyyli-indolien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande N-substituerade 2-pyridylindoler 5 US-patentissa 3,468,894 on esitetty 1-substituoituja 3-metyyli-2-(3- tai 4-pyridyyli)-indoleja diureettisina aineina. 2-(2-pyridyyli)-indoli-3-(etikka- tai propioni)-hapoista on kerrottu esim. julkaisussa Pharm. Bull. 4, 16 (1956) vast. Chemical Abstracts 6£, 19540d (1966). Erilaisia mahdol-10 lisesti substituoituja 2-(3-pyridyyli)-indoli-3-etikkahappo-ja on esitetty kemiallisina välituotteina julkaisuissa Bull. Soc. Chim. France 1966, 771-2 ja Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154-9. 1-syaanietyyli-2-(2-pyridyyli)-indolin valmistus on esitetty julkaisussa Pharmazie 23 (10) 557-60 (1968).

15 Nyt on todettu yllättävällä tavalla, että kaavan I mukai set N- (tai 1)-substituoidut 2-pyridyyli-indolit muodostavat erittäin tehokkaiden ja erittäin spesifisten tromboksaani-syntetaasi-inhibiittoreiden uuden luokan.

Edellä mainittujen ominaisuuksien ansiosta tämän keksin-20 nön mukaiset N-substituoidut 2-pyridyyli-indolit, annettaessa niitä yksinään tai yhdistelmänä nisäkkäille, ovat käyttökelpoisia esim. sellaisten sairauksien hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi, jotka reagoivat tromboksaani-syntetaasin estymiseen. Näihin sairauksiin kuuluvat kardiovaskulaariset 25 häiriöt, kuten tromboosi, ateroskleroosi, koronaarikouristuk-set, arytmiat, serebraaliset iskeemiset kohtaukset, migreenit ja muut vaskulaariset päänsärkykivut, myokardiainfarkti, angina pectoris, hypertensio; hengityshäiriöt, kuten astma ja apnea (hengityssalpaus); ja tulehdussairaukset. On myös to-30 dettu, että tromboksaanisyntetaasin esto vähentää metastaasia määrätyissä tuumorilajeissa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat tästä syystä olla käyttökelpoisia määrättyjen syöpä-laatujen hoidossa.

τ~ 2 75344

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien N-substituoitujen 2-pyridyyli-indolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

*2X\—Λ (I),

l' Il II

>/VN*r *3 1 CHj-A-» jossa kaavassa Ri merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Ar merkitsee 3-tai 5 4-pyridyyliä, R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riisumatta vetyä, alempi -alkyyliä, halogeenia, hydroksia, alempialkoksia, karboksialenpialkyyliä, alempialkoksi-karbcnyyli-alenpialkyyliä tai alempialkyylitioa, tai R2 ja R3 mer-kitsevät yhdessä, vierekkäisissä hiiliatomeissa, alempialkyleeni-dioksia; A merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, 2-12 hiilia-10 tornia sisältävää alkenyleeniä, 2-7 hiiliatomia sisältävää alkynyleeniä, fenyleeniä, suoraa sidosta, alenpialkyleeni- (tio tai oksi)-alempi alkyleeniä, alempialkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniä tai fenyleeni-alempialke-nyleeniä ja B on kar boksi, alenpialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, mono-tai di-alempialkyylikarbamoyyli, hydroksimetyyli, hydroksikarbamoyyli, 15 5-tetratsolyyli tai formyyli, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.

Yleisillä määrityksillä, joita tässä käytetään, on esillä olevan keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset.

Alkyleenitähde merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, joka 20 voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, ja mieluimmin se on propyleeni, butyleeni, pentyleeni, heksyleeni tai heptyleeni, jolloin mainitut tähteet ovat substituoimattöniä tai yhdellä tai useammalla alempialkyyliryh-mällä substituoituja, edellyttäen, että hiiliatomien yhteismäärä ei ole enempää kuin 12.

25 Käsite alkenyleeni tarkoittaa 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenylee- ni tähdettä, joka voi olla suoraket juinen tai haarautunut, ja mieluimmin se on propenyleeni, 1- tai 2-butenyleeni, 1- tai 2-pentenyleeni, 1-, 2-tai 3-heksenyleeni. 1-, 2- tai 3- tai 4-heptenyleeni. Mainitut tähteet ovat subs tituoimat torni a tai yhdellä tai useamnalla alempialkyyliryhmällä 30 substituoituja, edellyttäen, että hiiliatomien yhteismäärä ei ylitä 12.

Käsite alkynyleeni merkitsee 2-7 hiiliatomia sisältävää alkynylee-nitähdettä, joka voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, ja etenkin se on propynyleeni, 1- tai 2-butynyleeni, 1- tai 2-pentynyleeni, 1-, 2- tai 3-heksynyleeni, 1-, 2-, 3- tai 4-heptynyleeni. töinä tähteet ovat substi- 35 tuoimattomia tai yhdellä tai useamnalla alempialkyyliryhmällä substituoituja, jolloin hiiliatomien yhteismäärä ei ylitä 7.

3 75344 Käsite fenyleeni tarkoittaa 1,2-, 1,3- ja etenkin 1,4-fenyleeniä.

Käsite pyridyyli merkitsee 3- tai 4-pyridyyliä, etenkin 3-pyridyyliä.

5 Käsite "alempi" määrittää yllä tai seuraavassa maini tuissa orgaanisissa ryhmissä, tähteissä tai yhdisteissä sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluimmin 4, etenkin 1, 2 tai 3 hiiliatomia.

Alempialkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniryhmä tai feny-10 leeni-alempialkenyleeniryhmä sisältää jokaisessa alkyleeni-tai alkenyleenitähteessä mieluimmin 1 - 4, etenkin 1-2 hiiliatomia. Alempialkyleeni- tai alempialkenyleenitähteet voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.

Alempialkyleeni-(tio tai oksi)-alempialkyleeniryhmä voi 15 olla suoraketjuinen tai haarautunut ja se voi sisältää kaikkiaan 2-12, mieluimmin 2-8 hiiliatomia.

Alempialkyyliryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. etyyliä, propyyliä tai butyyliä, etenkin metyyliä.

20 Alempialkoksiryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja se on esim. etoksi, propoksi tai etenkin metoksi. Alem-pialkyylitioryhmänä on mieluimmin metyylitio.

Alempialkoksikarbonyyliryhmä sisältää mieluimmin 1 - 4 hiiliatomia alkoksiosassa ja se merkitsee esim. metoksikar-25 bonyyliä, propoksikarbonyyliä tai isopropoksikarbonyyliä, etenkin etoksikarbonyyliä. Mono-(alempialkyyli)-karbamoyyli-ryhmässä on mieluimmin 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa ja se on esim. N-metyylikarbamoyyli, N-propyylikarbamoyyli tai 4 75344 etenkin N-etyylikarbamoyyli. Di-(alempialkyyli)-karbamoyyli-ryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia kussakin alempi-alkyyliryhmässä ja se merkitsee esim. Ν,Ν-dimetyylikarbamo-yyliä, N-metyyli-N-etyylikarbamoyyliä ja etenkin N,N-dietyy-5 likarbamoyyliä.

Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.

Suolat ovat mieluimmin terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja, esim. kaavan I mainittujen yhdisteiden metalli- tai 10 ammoniumsuoloja, joissa on vapaa karboksi, etenkin alkali-metalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja; ensisijassa helposti kiteytyviä ammoniumsuoloja. Nämä johdetaan ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esim. mono-, di- tai tri-alempi-15 (alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, alempialkyleenidiamiineista tai (hydroksi-alempialkyyli tai aryyli-alempialkyyli)-alempialkyyliammonium-emäksistä, esim. metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, disyklohek-syyliamiini, trietanoliamiini, etyleenidiamiini, tris-(hyd-20 roksimetyyli)-aminometaani tai bentsyyli-trimetyyliammonium-hydroksidi. Kaavan I mukaiset mainitut yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja. Nämä valmistetaan mieluimmin sellaisten happojen kanssa, jotka antavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja. Hapot, jotka antavat terapeuttises-25 ti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, ovat esim. vahvoja mineraalihappoja, kuten halogeenivetyhappoja, esim. kloori-vety- tai bromivetyhappo, rikki-, fosfori-, typpi- tai per-kloorihappo; tai orgaanisia happoja, kuten alifaattisia tai aromaattisia karboksyyli- tai sulfonihappoja, esim. muura-30 hais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, ant-raniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-amino-salisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydrok-35 sietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naf-

II

5 75344 taliinisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiini-happo; tai askorbiinihappo.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuk-5 siä siten, että ne estävät selektiivisesti tromboksaanin muodostumisen nisäkkäissä. Tämä esto tapahtuu selektiivisen tromboksaani-syntetaasi-tason alentamisen kautta. Yhdisteitä voidaan siten käyttää sellaisten sairauksien hoitoon, jotka reagoivat tromboksaani-syntetaasin estoon nisäkkäissä.

10 Tällaisia sairauksia ovat ensisijassa kardiovaskulaariset häiriöt, kuten tromboosi, arterioskleroosi, koronaarikou-ristukset, serebraaliset, iskeemiset kohtaukset, migreenit ja muut vaskulaariset pääsärkykivut, myokardiainfarkti, angina pectoris ja hypertensio.

15 Nämä vaikutukset voidaan osoittaa in vitro-kokeissa tai in vivo-eläinkokeissa, mieluimmin nisäkkäillä, esim. marsuilla, hiirillä, rotilla, kissoilla, koirilla tai apinoilla. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraali-sesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai sub-20 kutaanisesti, suonensisäisesti tai intraperitoneaalisesti, esim. gelatiini-kapseleina tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla n. 0,01 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin n. 0,05 -50 mg/kg/päivä, etenkin n. 0,1 - 25 mg/kg/päivä.

25 Tromboksaani-syntetaasi-entsyymin in vitro-esto voidaan osoittaa Sun'in menetelmän mukaisesti, joka on esitetty jul kaisussa Biochem. Biophys. Res. Comm. 74^, 1432 (1977). Testimenetelmä voidaan suorittaa seuraavasti: 1 4 C-arakidonihappoa inkuboidaan entsyymiseosvalmisteel-30 la, joka koostuu lampaan rakkularauhasesta peräisin olevasta liuotetusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-oksygenaasista ja liuotetusta ihmisen verihiutaleista peräisin olevan tromboksaanisyntetaasin raa'asta mikrosomi-valmisteesta. Testiyhdiste (liuotettuna puskuriin tai tar-35 vittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväli- 6 75344 aineeseen. Inkubointijakson lopussa (30 min.) prostaglandiini E2 (PCE2) pelkistetään lisäämällä natriumboorihydri-diä prostaglandiinin F2« ja F2& PCF2(a+3) seokseksi. Ra dioaktiiviset tuotteet ja ylimääräinen substraatti uutetaan 5 etikkahappoetyyliesterin kanssa ja uute haihdutetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan asetoniin, levitetään ohutkerrosle-vyille tipoittain ja kromatografoidaan liuotinjärjestelmällä tolueeni:asetoni:jääetikka (100:100:3 (tilavuus)). Radioaktiiviset alueet paikallistetaan. Tromboksaanin B2 (TxE^) 10 ja prostaglandiiniseoksen PGF2 α+β alueet siirretään nesteitä varten tarkoitettuihin tuikeputkiin ja lasketaan. Lukuarvojen TXB2/PGF2 α+β osamäärä lasketaan testiyhdisteen jokaiselle konsentraatiolle ja IC^Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testiyhdisteen se konsentraatio, jos-15 sa osamäärä TXB2/PGF2 α+β vähenee 50%:iin kontrolliarvosta.

In vitro-vaikutus prostaglandiini-syklo-oksygenaasiin mitataan Takeguchi'n et ai menetelmän erään muunnelman mukaisesti, joka menetelmä on esitetty julkaisussa Biochemistry 10, 2372 (1971 ). Testimenetelmä on seuraava: 20 Liuotettuja lampaiden rakkularauhasen mikrosomeja käy tetään prostaglandiinin syntetisoivana entsyymivalmisteena.

1 4

Mitataan C-arakidonihapon muunto PGE2:ksi. Testiyhdisteet (liuotettuina puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiseokseen. Prostaglandiinit uu-25 tetaan ja erotetaan ohutkerroskromatografiällä. Levyt tarkastetaan, PGE2:a vastaavat radioaktiiviset alueet siirretään nesteitä varten tarkoitettuihin tuikeputkiin ja niiden radioaktiivisuus lasketaan. Eston IC5Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo tarkoittaa testiyhdisteen konsentraa-30 tiota, joka vähentää syntetisoidun PGE2:n määrää 50%:11a.

In vitro-vaikutus prostasykliini-(PG^)-syntetaasiin mitataan Sun1in et ai menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Prostaglandins J_4, 1055 (1977). Testimenetelmä on seuraava: 1 4 35 C-arakidonihappo inkuboidaan entsyymiseoksella, jo it 7 75344 ka koostuu lampaan rakkularauhasesta peräisin olevasta liuotetusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-ok-sygenaasista ja raa'asta PGl2~syntetaasista, joka on nautojen aorttien mikrosomi-jakeiden muodossa.

5 Testiyhdiste (liuotettuna puskuriin, tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväliaineeseen. Reaktioseosta inkuboidaan 100 mmolaarisessa tris-HCl:ssa (pH 7,5) 20 min. 37°:ssa, tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Uute haihdutetaan 10 kuivaksi, jäännös liuotetaan asetoniin, levitetään ohutker-roslevyille ja kromatografoidaan Sun1 in et ai esittämällä liuotinjärjestelmällä. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan detektorilla. 6-keto-PGF^a:a (prostasykliinin bio-transformaation stabiili lopputuote) ja PGE2:a vastaavat 15 alueet siirretään nesteitä varten tarkoitettuihin tuikeput-kiin ja lasketaan. Lukuarvojen 6-keto-PGF^01/PGE2 osamäärä lasketaan käytetyn testiyhdisteen jokaiselle konsentraatiol-le. Eston IC^Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testiyhdisteen se konsentraatio, jossa 6-keto-PGF.j01/PGE2 :n 20 osamäärä vähenee 50%:iin kontrolliarvosta.

Synteesin esto ja tromboksaani-plasmatason aleneminen määritetään in vivo antamalla testiyhdistettä rotille (menetelmien mukaisesti, jotka ovat esittäneet Tai et ai. julkaisussa Aaiual. Biochem. 8J7, 343 , 1 978 ja Salmon julkaisussa 25 Prostaglandins J_5, 383 (1978)) seuraavasti:

Rottia käsitellään testiaineella tai kantomateriaalilla ja 2 tuntia myöhemmin niille annetaan ruiskeena suoneen Iono-phor A 23187 (0,5 mg/kg). Kaksi minuuttia Ionophor-annon jälkeen otetaan eläimistä verta analyysiä varten. Jokaisen plas-30 manäytteen määrätyssä yksittäismäärässä määritetään trombok-saani B2 ja muista yksittäismääristä 6-keto-PGF^a, trombok-saanin A2 stabiilit metaboliitit tai\ast. prostasykliini (PGI^) radioimmunokokeen avulla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita ja 35 selektiivisiä tromboksaani-syntetaasin inhibiittoreita.

8 75344

Tehokkaissa annostasoissa ja tämän yli eivät yhdisteet olennaisesti estä edullista prostasykliini-syntetaasi- eikä pros-taglandiini-syklo-oksygenaasi-entsyymijärjestelmää. Yllättävällä tavalla kohoavat prostasykliinitasot huomattavasti.

5 Keksinnön mukaisen yhdisteen, esim. 1-(7-karboksihep- tyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin IC^Q-arvo on 1,2 x 10 ® moolia tromboksaani-syntetaasin estolle, kun taas pros-tasykliini-syntetaasin ja prostasykliinisyklo-oksygenaasin estolle IC^g-arvo on kulloinkin useita potensseja korkeampi, 10 nimittäin noin 1 x 10 ^ moolia.

Edelleen tromboksaani-syntetaasin eston IC^Q-arvo on 2 x 10 ® moolia 1-(5-karboksipentyyli)-5-(2-karboksietyyli)- —8 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolille ja 5 x 10 moolia 1-(4- karboksibentsyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolille, 1 x -9 15 10 moolia 1-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3- _8 pyridyyli)-indolille ja 1 x 10 moolia (1-(5-karbamoyyli-pentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolille, 2,6 x 10 moolia 1-(2-(4-karboksifenoksi)-etyyli)-3-metyy-li-2-(3-pyridyyli)-indolille ja 5,8 x 10 moolia 1-(2-(4-20 karboksifenyylitio)-etyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridille.

1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli ja 1 -(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli keksinnön yhdisteiden edustajina vähentävät trombok-25 saanin B2 plasmatasoa yli 50% rotassa niinkin pienessä oraalisessa annoksessa kuin 0,10 mg/kg. Tässä ja korkeammissa ·. oraalisissa annoksissa todetaan yllättävä prostasykliinin plasmatason lisäys.

Edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien ansiosta 30 ovat keksinnön yhdisteet erittäin arvokkaita spesifisinä terapeuttisina aineina nisäkkäille, mukaanlukien ihmisille.

Eri tavoin aiheutetun verihiutaleiden aggregaation ja trombosytopenian esto keksinnön mukaisten yhdisteiden, esim.

1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin 35 avulla, osoittaa yhdisteillä olevan käyttökelpoisuutta trom- 11 9 75344 boemboliassa. Kokeellisesti pidetään verenvuotoajän pidentymistä rotissa merkkinä suotuisasta antitromboottisesta vaikutuksesta. Siten esiintyy esim. 1- (7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolilla tämä vaikutus oraalisen 5 annostuksen jälkeen rotilla n. 30 mg:n/kg annoksissa.

Hengityshäiriöissä esiintyvään suotuisaan vaikutukseen viittaa se seikka, että esillä olevan keksinnön yhdisteet takaavat suojan äkillistä kuolemaa vastaan, joka aiheutuu arakidonihapon aiheuttamasta keuhkotukkeutumasta. Siten suo-10 jaa esim. 1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli hiirtä äkilliseltä kuolemalta annettaessa oraalisesti 100 mg/kg.

Paitsi yllä mainitut terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat muodostavat tämän keksinnön lisäkohteen keksinnön 15 mukaisten karboksyylihappojen farmakologiset esiasteet, esim. niiden esterit ja amidit, jotka voidaan muuntaa solvolyysil-lä tai fysiologisissa olosuhteissa mainituiksi karboksyyli-hapoiksi.

Tällaisia estereitä ovat mieluimmin esim. substituoi-20 mattomat tai sopivasti substituoidut alempialkyyliesterit, kuten pivaloyylioksimetyyli-, 2-dietyyliaminoetyyli-, bor-nyylioksikarbonyylimetyyli-, α-karboksietyyli- tai sopivalla tavalla esteröidyt α-karboksietyyliesterit, jotka voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

25 Mainitut amidit ovat mieluimmin esim. yksinkertaisia primäärisiä tai sekundäärisiä amiineja tai sellaisia, jotka on johdettu aminohapoista tai niiden johdannaisista, esim. alaniinista tai fenyylialaniinista.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan 30 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, etenkin siten, että ίο 75 34 4

1) kaavan V

VvY· ϊ'Τ“

mukainen yhdiste, jossa X merkitsee vetyä, aikaiime tallia tai tri-alempialkyylisilyyliä, ryhmillä R]_, R2, R3 ja Ar on ylläesitetty merkitys, kondensoidaan kaavan VI

HO - CH2 - A - B (VI) 5 mukaisen yhdisteen reaktioky kyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa ryhmillä A ja B on yllä esitetty merkitys, tai

2) kaavan VII

*2X\ CY*! I h 1 1 V '—N - N - t - Ar (VII)

If* ' 3 CH2 - A - » mukainen yhdiste, jossa ryhmillä Ar, Ri, R2, R3, A ja B on yllä esitetty merkitys, rengassuljetaan, tai 10 3) kaavan VIII p 2.CH-R- *Y 2J (vm,.

>/\ - 8 - At

R3 I

CH2-A-1 mukainen yhdiste, jossa ryhmillä Ar, R^, R2, R3» A ja B on esitetty merkitys, syklisoidaan, tai 4) kaavan Ia μ V\_/l ί II II (la), mukaisessa yhdisteessä, jossa ryhmillä A, Ar, Ri, R2 ja R3 on yllä 15 esitetty merkitys ja jossa C tarkoittaa syaania, se muutetaan karbok-siksi tai 5-tetratsolyyliksi, tai jossa C tarkoittaa asetyyliä, se muutetaan karboksiksi, tai jossa C tarkoittaa halogeenimetyyliä, se

II

11 75344

muutetaan karbok.si.ksi, mahdollisesti pidentämällä ketjua A, tai jossa C tarkoittaa etinyyliä, se muutetaan karboksi-etinyyliksi, jolloin saadaan kaavan I nukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia ja A on pidennetty terminaaliseksi etinyleeniksi, tai 5 5) kaavan IX

*2V V_ /C00H

! S '1 (IX).

/·' Y Ar

3 CH.-A-B

mukainen yhdiste, jossa ryhmillä A, B, Ar, R2 ja R3 on yllä esitetty merkitys, dekarboksyloidaan, ja haluttaessa tai tarvittaessa suojataan tilapäisesti häiritsevä reaktiokykyinen ryhmä kaikissa näissä menetelmissä, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste jok-10 sikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai haluttaessa lohkaistaan saadut rasemaatit opti-15 siksi antipodeiksi.

Menetelmän 1) mukainen kondensointi suoritetaan mieluimmin emäksisissä olosuhteissa, esim. emäksisen alkalimetallisuolan tai kvaternää-risen amnaniumsuolan, esim. tetrabutyyli-anmoniumhydroksidin kanssa, löin voidaan esim. kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee ve-20 tyä, muuntaa mieluimmin in situ reaktiokykyisen metallisoivan aineen kanssa reaktiokykyisiksi organometallisiksi välituotteiksi. Työskennellään mieluimmin suunnilleen yhdellä mooliekvivalentilla esim. vahvaa aikai ime tallienästä, kuten litium-di-isopropyyliamidia, natrium-hydridiä tai kaliumtert.-butoksidia inertissä liuottimessa, esim. di-25 metyyliformamidissa tai te tr ahydrofuraanissa -50° - +75°C:n, mieluimmin -25° - +50°C:n lämpötila-alueella.

Saadun kaavan V mukaisen reaktiokykyisen organometalliyhdisteen kondensointi kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa suoritetaan n. -25° - +50°C:n, mieluimmin 0° - 30°C:n lämpöti-30 la-alueella. Kun B merkitsee kabroksia, karbamoyyliä, hydroksikarbamo-yyliä tai mono-alem- 12 75344 pialkyyli-karbamoyyliä, käytetään lisäksi metallointiaineen esim. yhtä mooliekvivalenttia.

Esimerkiksi kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa X merkitsee vetyä, ovat joko tunnettuja (esim. US-patenttijulkai-5 su 3,468,894; J. Chem. Soc.,1955, 2865; Bull. Soc. Chim.

France 7969, 4154) tai ne valmistetaan vastaavasti, lähtemällä vastaavista, mahdollisesti substituoiduista fenyylihydrat-siineista tai kaavan ArCOC^R., mukaisista ketoneista konden-sointiaineiden, esim. etanolisen kloorivedyn tai polyfosfori-10 hapon läsnäollessa Fischerin hyvin tunnetun indolisynteesin mukaisesti.

Kaavan VI mukaiset tai myöhemmin selitettävän kaavan Via mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen, esim. US-pa-15 tentissä 4,256,757 tai GB-patenttihakemuksessa 2,016,452A esitettyjen menetelmien mukaisesti tai kuten tässä on selitetty esimerkeissä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluimmin menetelmän 1) mukaisesti siten, että kaavan V

*2 y\ Λ r ίΓ"ΐι (v> RVY\r 20 mukainen yhdiste, jossa X merkitsee vetyä, R1 on vety tai alem-pialkyyli, Ar merkitsee 3- tai 4-pyridyyliä, kumpikin symboleista R2 ja R^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, hyd-roksia, alempialkoksia, karboksi-alempialkyyliä tai alempial-koksikarbonyyli-alempialkyyliä, kondensoidaan mieluimmin emäk-25 sisissä olosuhteissa kaavan Via HO - CH2 - A - B' (Via) 13 75344 mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa A merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenylee-niä, 2-7 hiiliatomia sisältävää alkynyleeniä, fenyleeniä 5 tai suoraa sidosta, ja B' merkitsee karboksia, alempialkoksi-karbonyyliä, karbamoyyliä, mono- tai dialempialkyyli-karbamo-yyliä, hydroksimetyyliä, eetteröityä hydroksimetyyliä, halo-geenimetyyliä, trialkoksimetyyliä tai syaania, ja kaavan Ib

r2 y \ A

r li li (ib) //y'v K3 ay-A-B' mukaisessa yhdisteessä, jossa B' on erilainen kuin B, muun-10 netaan tähde B' mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa ryhmäksi B, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.

Esituotteen muunto, jossa B' poikkeaa ryhmästä B, ja 15 saadun tuotteen muunto joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti.

Kaavan VII mukaisen lähtöaineen renkaaksi sulkeminen menetelmän 2) mukaisesti suoritetaan hyvin tunnetun Fischer1 20 in indolisynteesin mukaisesti (kuten julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", julkaisijana W.J. Houlihan ss. 232-317, on esitetty), termisesti tai mieluummin happa-men kondensointiaineen läsnäollessa. Työskennellään mieluimmin halogeenivetyjen, esim. etanolisen kloorivedyn tai poly-25 fosforihapondäsnäollessa, mahdollisesti inertissä liuot-timessa, n. 50 - 100°C:n lämpötiloissa.

Kaavan VII mukaiset hydratsoni-lähtöaineet joko eristetään tai valmistetaan mieluummin in situ kondensoimalla kaavan ArCOC^Ri mukainen ketoni, jossa ryhmillä Ar ja 14 75344

on yllä mainittu merkitys, kaavan X

R2>\ ! 5 <x) Λ' > - nh2

CH2~A-B

mukaisen substituoidun hydratsiinin kanssa, jossa kaavassa ryhmillä A, B, R2 ja R3 on yllä mainitut merkitykset, mieluummin happamen katalysaattorin läsnäollessa.

5 Kaavan X mukaiset hydratsiini-lähtöaineet valmistetaan

puolestaan mieluummin esim. nitrosoimalla kaavan XI

>\ /•Arne <XI> R3 2 mukaisia vastaavasti substituoituja aniliineja, jossa kaavassa symboleilla A, B, R2 ja R3 on edellä mainitut merkitykset, ja pelkistämällä tämän jälkeen N-nitroso-johdannaiset, 10 esim. sinkin kanssa etikkahapossa tai muiden sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kun mainitut välituotteet sisältävät häiritseviä reak-tiokykyisiä ryhmiä, esim. hydroksi- tai aminoryhmiä, nämä voidaan suojata, mieluummin tilapäisesti, jokaisessa vai-15 heessa, helposti lohkaistavilla suojaryhmillä, esim. esterei-den tai amidien muodossa, hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Menetelmän 3) mukainen syklisointi suoritetaan Madelung1 in indolisynteesin olosuhteissa, kuten on esitetty julkaisus-20 sa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part II", julkaisija W.J. Houlihan, ss. 385-396. Intramolekulaarinen syklisointi suoritetaan mieluummin vahvan emäksen, esim. natrium-etoksi-din, natriumamidin tai kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim. noin 300°:ssa 25 tai inertissä korkeassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimes-sa, esim. tetrahydronaftaliinissa.

Il is 7 5 3 4 4

Kaavan VIII mukaiset lähtöaineet valmistetaan asyloimal-la yllä mainitun kaavan mukaisia substituoituja aniliineja kaavan ArCOOH mukaisen yhdisteen tai sen jonkin reaktiokykyi-sen funktionaalisen johdannaisen kanssa.

5 Menetelmän 5) mukainen dekarboksylointi suoritetaan si nänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuumentamalla korkeassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimessa tai vahvan hapon, esim. mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon läsnäollessa .

10 Lähtöaineina käytetyt 3-karboksi-substituoidut indolit valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Näin voidaan valmistaa esim. kaavan IX mukaisia yhdisteitä, joissa 3-asemassa oleva substituentti on karboksi ja toinen tähteistä 1*2 ja merkitsee 5-hydroksia, Nenitzescu-synteesin 15 mukaisesti, kuten on esitetty julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", s. 413. Kondensoidaan esim. p-bentsokinoni β-pyridyyli-B-(C^-A-B-substituoitu amino)-akryylihappo-alempialkyyliesterin, esim. β-(3-pyridyyli)-β-(5-etoksikarbonyyli-pentyyliamino)-akryylihappo-alempialkyy-20 liesterin kanssa ja hydrolysoidaan saatu vastaavan substi-tuoidun 5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-indoli-3-karboksyyliha-pon (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alempialkoksi-karbonyyli) alempialkyyliesteri.

Kaavan Ia mukaisen yhdisteen muunto menetelmän 4) mukai-25 sesti, jossa C on erilainen kuin B, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja saadun kaavan I mukaisen tuotteen valinnainen muunto tämän keksinnön joksikin toiseksi yhdisteeksi suoritetaan sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti ja/tai kuten tässä on esitetty.

30 Muunnettavia ryhmiä C ovat esimerkiksi trialkoksimetyy- li, esteröity hydroksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, halogeenimetyyli, syaani, 2-oksatsolinyyli, 2-dihydro-oksat-solinyyli, alempialkanoyylioksimetyyli, asetyyli, metyyli, karboksikarbonyyli, trihaloasetyyli, di-alempialkoksimetyyli, 35 alkyleenidioksimetyyli, vinyyli, alkynyyli, esteröity karbok- ie 75344 si tai amidoitu karboksi.

Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet valmistetaan menetelmien 1) - 3) mukaisesti tai kuten tässä on esitetty käyttämällä sinänsä tunnettuja kemiallisia menetelmiä.

5 Edellä selitetyissä menetelmissä olevilla yksittäisil lä määrityksillä on seuraavat merkitykset:

Kaavojen VI tai Via mukaisen alkoholin reaktiokykyises-sä funktionaalisessa johdannaisessa hydroksiryhmä on esteröi-ty esim. vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, 10 ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety-, bromi-vety- tai jodivetyhapolla, alifaattisella tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. metaanisulfoni- tai p-tolueenisulfoni-hapolla. Nämä yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla .

15 Trialkoksimetyyli tarkoittaa mieluummin tri(alempia1- koksi)-metyyliä, etenkin trietoksi- tai trimetoksi-metyyliä.

Eetteröity hydroksimetyyli tarkoittaa mieluimmin tertiääristä alempialkoksimetyyliä, alempaa alkoksi-alkoksime-tyyliä, esim. metoksimetoksimetyyliä, 2-oksa- tai 2-tiasyk-20 loalkoksimetyyliä, etenkin 2-tetrahydropyranyylioksimetyyliä.

Esteröity hydroksimetyyli merkitsee mieluummin alempi-alkanoyylioksimetyyliä, edullisesti halogeenimetyyliä, etenkin kloorimetyyliä, mutta myös bromimetyyliä tai jodimetyy-liä.

25 Alkalimetalli tarkoittaa mieluimmin litiumia, mutta se voi olla myös kalium tai natrium.

Kaavojen Ia tai Ib mukaiset välituotteet, joissa C tai B' merkitsee halogeenimetyyliä, voidaan edullisesti saattaa reagoimaan alkalimetallisyanidin, esim. kaliumsyanidin kans-30 sa sinänsä tunnetulla tavalla. Tällöin saadaan kaavojen Ia tai Ib mukaisia yhdisteitä, joissa ketju on yhdellä hiiliatomilla pidentynyt ja C tai B' merkitsee syaania. Nämä voidaan puolestaan muuntaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee kar-35 boksia, alkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä.

17 75344 Näin voidaan kaavojen Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa C tai B' merkitsee syaania (nitriilit) muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa B merkitsee karboksia, hydrolyysillä epäorgaanisten happojen, esim. halogeenivety-5 happojen, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon kanssa vesipitoisessa liuoksessa, tai mieluummin hydrolyysillä vesipitoisten alkalimetallihydroksidien, esim. kaliumhydroksidin kanssa palautusjäähdytyslämpötilassa.

Mainittujen nitriilien muunto kaavan I mukaisiksi yh-10 disteiksi, joissa B merkitsee alempialkoksikarbonyyliä, suoritetaan mieluummin käsittelemällä alempialkanolilla, esim. vedettömällä etanolilla vahvan hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa, mieluimmin palautusjäähdytyksessä, ja tämän jälkeen tapahtuvalla varovaisella hydrolyysillä veden kans-15 sa.

Mainittujen nitriilien muunto kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa B merkitsee karbamoyyliä, suoritetaan mieluummin käsittelemällä alkalimetallihydroksidilla, esim. laimennetulla natriumhydroksidilla, ja vetysuperoksidilla, 20 mieluimmin huoneenlämpötilassa.

Kaavan Ia tai Ib mukaiset välituotteet, joissa C tai B1 merkitsee halogeenimetyyliä, esim. kloorimetyyliä, voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty 2 hiiliatomilla, 25 ensin käsittelemällä esim. dialempialkyyli-malonaatilla, esim. dietyylimalonaatilla, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumetoksidin läsnäollessa, liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, mieluimmin 50 - 100°:n lämpötilassa, substituoiduiksi di-alempialkyylimalonaateiksi. Nämä hydro-30 lysoidaan sitten vesipitoisella emäksellä, esim. laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella vastaavaksi malonihapok-si, joka dekarboksyloidaan vakio-olosuhteissa, esim. kuumentamalla ksyleeniliuoksessa, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B merkitsee karboksia. Jos malonihappo-di-35 alempialkyyliesteri korvataan syaanietikkahappo-alempial- is 75 3 4 4 kyyliesterillä, niin saadaan kaavan Ia tai Ib mukaiset vastaavat yhdisteet, joissa C tai B' merkitsee syaania.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suo-raketjuista tai haarautunutta alkenyleenitähdettä, jossa 5 on terminaalinen kaksoissidos, voidaan valmistaa myös kaavan Ia tai Ib välituotteista, joissa C tai B' merkitsee halogeenimetyyliä. Näin voidaan esim. nämä välituotteet käsitellä ensin a-(aryyli- tai alkyyli)-tioetikkahapon alempi-alkyyliesterillä, esim. a-(fenyyli-tio)-etikkahappo-etyyli-10 esterillä vahvan emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa. Saadun α-aryylitio- tai α-alkyylitio-substituoidun esterin seuraava hapetus α-aryylisulfinyyli- tai α-alkyylisulfinyy-liesteriksi esim. natriumperjodaatilla ja sitten kuumuudella laukaistulla eliminoinnilla, esim. kuumentamalla ksyleenis-15 sä tuottaa tuloksena yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen (α,β-tyydyttämätön esteri), jossa A merkitsee alkenyleeniä ja B on esim. alempialkoksikarbonyyli. Ketju pidennetään samanaikaisesti kahdella hiiliatomilla. Sama muunto suoritetaan myös käyttämällä esim. a-(fenyyliseleno)-etikkahappo-20 etyyliesteriä, kuten on esitetty julkaisussa J. Am. Chem.

Soc. 9!5, 6137 (1973). Myös kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee halogeenimetyyliä, voidaan muuntaa ensin vastaaviksi karboksaldehydeiksi, esim. dimetyylisulfoksidil-la trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoroboraatin läsnäollessa, 25 tai kromitrioksidilla ja pyridiinillä metyleenikloridissa. Seuraava Wittig-kondensointi esim. trimetyylifosfonoasetaa-tilla tai (trifenyylifosforianylideeni)-etikkahappo-etyyli-esterillä tuottaa tuloksena yllä mainitut a,β-tyydyttämättö-mät esterit.

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee alempi- alkoksikarbonyyliä, voidaan amidoida ammoniakilla, mono-tai di-alempialkyyliamiineilla, esim. metyyliamiinilla tai dimetyyliamiinilla, inertissä liuottimessa, esim. alempial-kanolissa, kuten butanolissa, mahdollisesti korotetuissa 35 lämpötiloissa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa B mer- 19 75 3 4 4 kitsee substituoimatonta karbamoyyliä, mono- tai di-alempi-alkyy1i-karbamoyy1iä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suora-ketjuista tai haarautunutta alkenyleenitähdettä, jossa on 5 terminaalinen kaksoissidos, esim. a,β-tyydyttämättömät esterit voidaan valmistaa myös vastaavista a,β-tyydytetyistä estereistä käsittelemällä esim. fenyyliselenyylikloridilla vahvan emäksen läsnäollessa, esim. julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973) selitetyn menetelmän mukaisesti.

10 Kaavan I vast. Ib mukaisten yhdisteiden muunto, joissa B tai vast. B' merkitsee alempialkoksikarbonyyliä, syaania, substituoimatonta, mono- tai dialempialkyylikarbamoyyliä, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, suoritetaan mieluummin hydrolyysillä epäorgaanisten happojen, esim.

15 halogeenivetyhappojen tai rikkihapon, tai vesipitoisten alkalien, mieluimmin alkalimetallihydroksidien, esim. litium- tai natriumhydroksidin kanssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee karbok-sia tai alempialkoksikarbonyyliä, voidaan pelkistää yksin-20 kertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, esim. litiumalumiinihydridillä, alaanilla tai diboraanilla, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee hydroksimetyyliä. Alkoholit voidaan valmistaa myös sopivalla kaavan Ia mukaisten välituotteiden solvolyysillä, joissa C merkitsee halogee-25 nimetyyliä, käsittelemällä esim. alkalimetallihydroksidilla, esim. litiumilla tai natriumhydroksidilla.

Edellä mainitut alkoholit voidaan puolestaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia, tavanomaisilla hapetusaineilla, mieluummin pyridiini-dikro-30 maatilla dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa.

Vapaat karboksyylihapot voidaan esteröidä alempialkano-lien,. esim. etanolin kanssa vahvan hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa, mieluummin korotetuissa lämpötiloissa, tai di-atso-alempialkaanien, esim. diatsometaanin kanssa liuotti-35 messa, esim. etyylieetterissä, mieluummin huoneenlämpötilas- 20 7 5 3 4 4 sa, vastaaviksi estereiksi, nimittäin kaavan I sellaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee alempialkoksikarbonyyliä.

Edelleen voidaan vapaat karboksyylihapot muuntaa käsittelemällä niiden reaktiokykyisiä välituotteita, esim. akryy-5 lihalogenidia, kuten happokloridia, tai seka-anhydridiä, esim. sellaista, joka on johdettu halogeenihiilihappo-alempi-alkyyliesteristä, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesteristä, ammoniakilla, mono- tai dialempialkyyliamiineilla, inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissä, mieluummin emäksi-10 sen katalysaattorin, esim. pyridiinin läsnäollessa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee substituoimaton-ta karbamoyyliä, mono- tai di-(alempialkyyli)-karbamoyyliä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee mono-alempialkyylikarbamoyyliä, voidaan muuntaa kaavan I mukai-15 siksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee di-alempialkyyli-kar-bamoyyliä, käsittelemällä vahvalla hapolla, esim. natrium-hydridillä ja sitten alkylointiaineella, esim. alempialkyy-lihalogenidilla inertissä liuottimessa, esim. dimetyyliform-amidissa.

20 Edelleen voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkynyleeni-tai alkenyleenitähdettä, muuntaa katalyyttisen hydrauksen avulla, mieluummin neutraaleissa olosuhteissa, esim. palladium-katalysaattorilla atmosfäärinpaineessa, inertissä liuot-25 timessa, esim. etanolissa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkylee-niä.

Karboksaldehydit, nimittäin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee formyyliä, voidaan valmistaa hapettamalla 30 kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee hydroksi-metyyliä vast, halogeenimetyyliä, dimetyylisulfoksidin ja katalysaattorin, esim. trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoro-boraatin seoksen tai kromitrioksidin ja pyridiinin tai muiden sinänsä tunnettujen sopivien hapetusaineiden avulla.

35 Mainitut karboksaldehydit voidaan muuntaa vastaaviksi asetaa-

II

21 75344 leiksi, s.o. kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C merkitsee di-(alempialkoksi)-metyyliä tai alkyleenidioksimetyy-liä, esim. dimetyyliasetaali, hapolla katalysoidun konden-soinnin avulla alkoholin, esim. metanolin kanssa.

5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee karbok- sia, voidaan muuntaa hyvin tunnetulla Ardnt-Eistert-syntee-sillä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi ja ketju sisältää yhden hiiliatomin enemmän. Etenkin käsitellään lähtöaineena käytetyn karboksyylihapon reaktiokykyis-10 tä funktionaalista johdannaista, esim. happokloridia diatso-metaanilla, esim. dietyylieetterissä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa C merkitsee diatsoasetyyliä.

Esim. hopeaoksidilla suoritettu muunto tuottaa tuloksena mainitun kaavan I mukaisen karboksyylihapon, jossa ketju A si-15 sältää yhden hiiliatomin enemmän.

Menetelmän 4) eräs erityinen suoritusmuoto koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa B merkitsee karboksia. Se käsittää sen, että kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä, jossa C merkitsee karboksiryhmäksi muunnettavaa täh-20 dettä, muunnetaan karboksiryhmäksi ryhmä C, mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa.

Karboksiryhmäksi muunnettavia tähteitä ovat esim. es-teröidyt karboksiryhmät, anhydratut karboksiryhmät, mukaanlukien vastaavat epäsymmetristen ja sisäisten anhydridien 25 ryhmät, amidoidut karboksiryhmät, syaani, amidinoryhmät, mukaanlukien sykliset amidinoryhmät, kuten 5-tetratsololyyli, iminoeetteriryhmät, mukaanlukien sykliset iminoeetteriryhmät, kuten esim. alempialkyylillä substituoidut 2-oksatsolinyyli-tai dihydro-2-oksatsolinyyliryhmät, edelleen metyyli, hyd-30 roksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, alempialkanoyyli-oksimetyyli, trialkoksimetyyli, asetyyli, trihaloasetyyli, halometyyli, karboksikarbonyyli (COCOOH), formyyli (CHO), di-alempialkoksimetyyli, alkyleenidioksimetyyli, vinyyli, etynyyli tai diatsoasetyyli. Muunnettaessa karboksiryhmäksi 35 voidaan samanaikaisesti pidentää ketju A sen määritelmän puitteissa.

22 75344

Esteröidyt karboksiryhmät ovat mieluummin niiden alempi-alkyyliestereiden muodossa, esim. metyyli-, etyyli-, n- tai iso-(propyyli- tai butyyli)-esterit. Edelleen substituoitu-jen alempialkyyliestereiden muodossa, esim. ω-amino, ω-mono-5 tai dimetyyliamino-, a-karboksi- tai α-karbetoksi-(etyyli, propyyli tai butyyli)-esteri. Muita estereitä ovat aryyli-alempialkyyliesterit, esim. bentsyyli-, (metyyli-, metoksi-, kloori)-substituoidut bentsyyli- ja pyridyylimetyyliesteri; alempialkanoyylioksi-alempialkyyliesterit, esim. pivaloyyli-10 oksimetyyliesteri? 3-ftalidyyli ja metyylillä, nietoksilla tai kloorilla substituoidut 3-ftalidyyliesterit, jotka on johdettu vastaavista 3-hydroksi-ftaalihappoestereistä, (hyd-roksi, alempialkanoyylioksi, alempialkoksi)-substituoidut alempialkoksimetyyliesterit, esim. B-(hydroksi, asetyyliok-15 si, metoksi)-etoksimetyyliesterit; bisykloalkoksikarbonyyli-alempialkyyliesterit, esim. sellaiset, jotka on johdettu bi-syklisistä monoterpenoidi-alkoholeista, esim. substituoimat-tomat tai alempialkyylillä substituoidut bisyklo(2,2,1)hep-tyylioksikarbonyyli-alempialkyyliesterit, mieluimmin bornyy-20 lioksikarbonyylimetyyliesteri? halogeenilla substituoidut alempialkyyliesterit, esim. trikloori- tai jodietyyliesteri.

Amidoituja karboksiryhmiä ovat mieluummin karboksiryhmät, jotka ovat niiden substituoimattomien amidien muodossa; N-mono- tai di-alempialkyyliamidit, esim. mono- tai di-metyy-25 liamidit; tertiääriset amidit, jotka on johdettu esim. pyr-rolidiinista, piperidiinistä tai morfoliinista; a-karboalem-pialkoksilla tai karboksilla substituoidut alempialkyyliami-dit, esim. mono-N-(karboetoksimetyyli)-amidit, ja mono-N-(karboksimetyyli)-amidit; a-karboalempialkoksi- tai karboksi-30 substituoidut aryyli-alempialkyyliamidit, esim. (karboetoksi tai karboksi)-substituoidut fenyylietyyliamidit; amino-alem-pialkyyliamidit, esim. B-aminoetyyliamidit ja B-(karbobentsyy-lioksi-amino)-etyyliamidit.

Karboksiryhmäksi tapahtuva muunto suoritetaan sinänsä 35 tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten tässä tai 23 75344 esimerkeissä on esitetty, esim. solvolyyttisesti, kuten hyd-rolyyttisesti tai asidolyyttisesti, tai pelkistävästä (este-röidyt karboksiryhmät). Näin muunnetaan esim. trikloorietyy-li- tai 2-jodietyyliesteri pelkistyksen avulla, esim. sin-5 kin tai karboksyylihapon kanssa veden läsnäollessa, karbok-syylihapoksi. Bentsyyliesterit tai nitro-bentsyyliesterit voidaan muuntaa karboksiryhmäksi katalyyttisen hydrauksen avulla, viimeksi mainittu myös kemiallisilla pelkistysaineil-la, esim. natriumditioniitilla tai sinkillä ja karboksyyli-10 hapolla. Edelleen voidaan esim. tert.-butyyliesterit lohkaista myös esim. trifluorietikkahapolla.

Ryhmän C pelkistyksessä voidaan alkenyleeni- tai alkyny-leeniketju A muuntaa vastaavaksi alkyleeniketjuksi.

Edelleen voidaan kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa 15 C merkitsee asetyyliä, lohkaista hapetuksen avulla vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia. Ensin muunnetaan lähtöaine yhdisteeksi Ia, jossa C merkitsee trihaloasetyyliä, esim. tribromi- tai trijodi-asetyyliä, esim. käsittelemällä natrium-hypobromiitilla ja 20 lohkaista tämän jälkeen esim. vesipitoisen emäksen, esim. natrium-hydroksidin kanssa.

Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, joissa C merkitsee ase-tyyliä, voidaan valmistaa lähtemällä kaavan Ia mukaisista yhdisteistä, joissa C merkitsee halometyyliä, käsittelemällä 25 asetetikkahappo-alempialkyyliesterillä, esim. asetetikka- happo-etyyliesterillä, emäksen, esim. natrium-hydridin läsnäollessa ja tämän jälkeen tapahtuvalla hydrolyysillä vahvan emäksen, esim. vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa.

Mainitut yhdisteet voidaan valmistaa myös kondensoimal-30 la kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa C merkitsee syaania, esim. Grignard- tai jonkin muun organometalli-reagenssin, esim. metyylimagnesiumbromidin kanssa vakio-olosuhteissa.

Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, joissa C merkitsee kar-boksikarbonyyliä (COCOOH), muunnetaan termisen käsittelyn 35 tai hapetuksen avulla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jois- 75344 24 sa B merkitsee karboksia. Lähtöaine kuumennetaan tällöin korotettuun lämpötilaan, esim. n. 200°:n lämpötilaan lasijau-heen läsnäollessa tai käsitellään esim. vetysuperoksidilla emäksisen aineen, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.

5 Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, joissa C merkitsee yh distettä COCOOH, voidaan valmistaa esim. kondensoimalla kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa C merkitsee halometyyliä, esim. 2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaanilla ja tämän jälkeen tapahtuvalla hapettavalla hydrolyysillä, esim. N-bromisuk-10 kiini-imidin kanssa vesipitoisessa asetonissa ja sitten käsittelemällä laimennetulla vesipitoisella natriumhydroksi-dilla.

Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee for-myyliä, dialempialkoksi-metyyliä tai alkyleenidioksimetyyliä 15 (formyyli suojattuna asetaalin muodossa), esim. dimetyyli-asetaalia, hapetetaan esim. hopeanitraatilla, pyridinium-dikromaatilla tai otsonilla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia.

Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee vi-20 nyyliä, muunnetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, ensin otsonolyysin avulla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee formyyliä. Nämä hapetetaan sitten kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia.

25 Kaavan Ia mukaisia lähtöaineita, joissa C merkitsee vi nyyliä, voidaan käsitellä myös nikkelikarbonyylillä ja hiilimonoksidilla suurpaineessa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B merkitsee karboksia ja ketju A sisältää karboksiryhmän lisäksi kaksoissidoksen.

30 Kaavan Ia mukaisia lähtöaineita, joissa C merkitsee ety-

nyyliä, voidaan käsitellä myös vahvalla emäksellä, esim. bu-tyylilitiumilla, sitten kondensoida hiilidioksidin tai ha-logeenimuurahaishappo-alempialkyyliesterin, esim. kloori-muurahaishappo-etyyliesterin kanssa ja tämän jälkeen hydro-35 lysoida. Saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B

II

25 75344 merkitsee karboksia ja ketju A sisältää kolmoissidoksen kar-boksiryhmän vieressä olevassa asemassa.

Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee halogeeni -metyyliä, voidaan muuntaa vastaaviksi metalliorgaanisiksi 5 välituotteiksi, esim. kupari- tai magnesiumjohdannaisiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Esim. saadun orgaanisen magnesium-(Grignard)-reagenssin kondensointi, esim. kaavan Ia mukaisen yhdisteen kanssa, jossa C on muunnettu esim. yhdisteeksi CI^MgCl, hiilidioksidille) la antaa kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty yhdellä hiiliatomilla.

Mainitun Grignard-reagenssin kondensointi esim. halogee-nietikkahappo-alempialkyyliesterin, esim. bromietikkahappo-etyyliesterin kanssa ja tätä seuraava hydrolyysi antaa kaa-15 van I mukaisen yhdisteen, jossa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty kahdella hiiliatomilla.

Mainittu Grignard-reagenssi voidaan kondensoida kupari- I-halogenidin, esim. kupari-I-kloridin läsnäollessa α,Β-tyydyttämättömän hapon tai esterin kanssa, esim. propioliha-20 pon tai akryylihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty 3 hiiliatomilla.

Edelleen voidaan kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee halometyyliä, kondensoida esim. propiolihapon 25 3-litio-johdannaisen kanssa (valmistettu in situ esim. li-tium-di-isopropyyliamidin kanssa), jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A merkitsee terminaalista alkynylee-niä, B on karboksi ja ketjun pituus on pidennetty 3 hiili-atomilla.

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee alempi- alkyleeniä tai suoraa sidosta ja B on hydroksimetyyli, reaktiokyky isenä johdannaisena, voidaan kondensoida alempialka-nolin (tai tiolin) tai fenolin (tai tiofenolin) kanssa, (jotka on sopivalla tavalla substituoitu ryhmällä B), mie-35 luummin vahvan emäksen läsnäollessa. Saadaan kaavan I mukai- 26 7 5 3 4 4 siä yhdisteitä, joissa A merkitsee alempialkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniä tai alempialkyleeni-(tio tai oksi)-alempi-alkyleeniä.

Yllä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen 5 menetelmien mukaisesti, laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman näitä, mieluummin sellaisissa, jotka ovat reagenssien suhteen inerttejä ja 1luottavatnämä, katalysaattoreiden, kondensointi- tai muiden yllä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman näitä, ja/tai inertissä atmosfäärissä, jääh-10 dyttämällä, huoneenlämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluummin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa. Parhaimpana pidetyt liuottimet, katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet on esitetty oheisissa esimerkeissä.

15 Keksintö koskee samoin esillä olevan menetelmän muunnel mia, joiden mukaisesti käytetään menetelmän jossakin vaiheessa saatua välituotetta lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmän vaiheet, tai menetelmä keskeytetään jossakin vaiheessa, tai joiden mukaisesti muodostetaan läh-20 töaine reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin.

25 Keksinnön kohteena ovat samoin uudet lähtöaineet ja me netelmät niiden valmistamiseksi.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat esiintyä jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa. Näin ne voivat olla esim. riippuen 30 kaksoissidoksen läsnäolosta ja epäsymmetristen hiiliatomien lukumäärästä puhtaina isomeereinä, esim. antipodeina, tai optisten isomeerien seoksina, esim. rasemaatteina, diaste-reomeerien seoksina, rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina. Edellä mainitut mahdolliset isomeerit 35 ja niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön alueeseen. Useat

II

27 753 4 4 spesifiset isomeerit voivat olla suosittuja.

Saadut diastereomeerien seokset, rasemaattien tai geometristen isomeerien seokset voidaan erottaa aineosien fysi-kokemiallisten erojen perusteella, sinänsä tunnetulla taval-5 la, puhtaiksi isomeereiksi, diastereomeereiksi, rasemaateik-si tai geometrisiksi isomeereiksi, esim. kromatografiän ja/ tai fraktioidun kiteytyksen avulla.

Saadut rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saattamalla 10 hapan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa raseemisen hapon kanssa suoloja. Nämä suolat voidaan erottaa esim. fraktioidun kiteytyksen avulla diastereomeerisiksi suoloiksi. Viimeksi mainituista voidaan vapauttaa optisesti aktiiviset antipodit tekemällä hap-15 pameksi. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan erottaa vastaavalla tavalla, kuten erottamalla niiden diastereomeeriset suolat optisesti aktiivisella hapolla ja vapauttamalla optisesti aktiivinen emäs emäksellä. Keksinnön mukaiset raseemiset tuotteet voidaan näin lohkaista niiden optisiksi 20 antipodeiksi, esim. d- tai i-(tartraattien, mandelaattien, kamferisulfonaattien, tai d- tai £-(α-metyylibentsyyliamiini, kinkonidiini, kinkoniini, kiniini, kinidiini, efedriini, de-hydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolojen fraktioidun kiteytyksen avulla. Mieluummin eristetään kahdesta 25 antipodista voimakkaammin vaikuttava.

Lopuksi voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet saada vapaassa muodossa tai suoloina. Saatu vapaa emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluummin happojen kanssa, jotka tuottavat tuloksena terapeuttisesti käyttö-30 kelpoisia happoadditiosuoloja tai anioninvaihtimilla. Saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. käsittelemällä vahvemmalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai ammoniumhydroksidillä tai emäksisellä suolalla, esim. alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla,

35 tai kationinvaihtimella. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa B

28 75344 merkitsee karboksia, voidaan muuntaa myös vastaaviksi metalli- tai ammoniumsuoloiksi. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen vapaiden emästen puhdistuksessa. Emäkset muunnetaan niiden suoloiksi, suolat 5 erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.

Johtuen uusien vapaassa muodossa esiintyvien ja suolo-jensa muodossa esiintyvien yhdisteiden samankaltaisuudesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdolli-10 sesti myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.

Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa, tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet ovat sel-15 laisia, jotka sopivat annettaviksi enteraalisesti, esim.

oraalisesti tai rektaalisesti, ja parenteraalisesti nisäkkäille, mukaanlukien ihmisille. Valmisteita käytetään sellaisten sairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, jotka reagoivat tromboksaani-syntetaasin estoon. Nämä valmisteet si-20 sältävät vaikuttavan annoksen kaavan I mukaista farmakologista aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa, yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan farmaseuttisesti sopivaan kantomateriaaliin.

Esillä olevan keksinnön mukaisia farmakologisesti_:käyt-25 tökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivista ainetta yhdessä kantoaineiden kanssa tai sekoitettuna kantoaineisiin, jotka soveltuvat annettaviksi enteraalisesti tai parenteraalisesti. Mieluummin käytetään 30 tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimentimien, esim. laktoosin, dekstroo-sin, raakasokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/ tai glysiinin, ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kal-35 siumstearaatin, ja/tai polyeteeniglykolin kanssa; tabletit

II

29 75344 sisältävät samoin sideaineita, esim. magnesiumalumiinisili-kaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyyli-selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai poly-vinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusaineita, esim.

5 tärkkelyksiä, agaragaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohusekoituksia tai adsorp-tioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Ruiskeena annettavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja suppositoriot ovat 10 ensisijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/ tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskuriaineita.

15 Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai rakeistusmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - n. 75%, etenkin n. 1 -20 n. 50% aktiivista ainetta. Painoltaan n. 50 - 70 kg olevia nisäkkäitä varten olevat yksittäisannokset voivat sisältää n. 10 - 100 mg aktiivista aineosaa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan sen laajuutta. Lämpötilat 25 esitetään Celsius-asteina, ja osia koskevat tiedot tarkoittavat paino-osia. Mikäli toisin ei ole määritelty, suoritetaan liuottimien haihduttaminen alennetussa paineessa, esim. n. 15 - 100 mg/Hg.

Esimerkki 1: 30 Täytetään 76 litran lasikattila 1640 ml :11a dimetyyli- formamidia ja 430 g;11a kalium-tert.butoksidia. Liuosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja jäähdytetään -8°:n lämpötilaan. Lisätään 0,75 tunnin kuluessa liuos, jossa on 682 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 3280 ml:ssa dimetyyliform-35 amidia, jolloin lämpötila pidetään alle 0°:ssa. Seosta se- 75344 30 koitetaan 2 tuntia -10°:ssa ja lisätään tunnin kuluessa 1640 ml liuosta, jossa on 780 g 8-bromioktaanihappo-metyyli-esteriä dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila pidetään alle 0°:ssa. Sekoitetaan reaktioseosta 2 tuntia ja annetaan 5 sen lämmetä yön yli huoneenlämpötilaan. Ruosteenvärinen seos jäähdytetään sitten n. 5°:n lämpötilaan ja käsitellään 19700 ml:11a jäävettä. Lämpötila nousee 25°:een. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia ja uutetaan eetterin kanssa (2 x 8000 ml). Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 10 tyhjössä. Saadaan 1-(7-metoksikarbonyyliheptyyli)-3-metyy-li-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä. Käsitellään 1293 g tätä öljyä 6530 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja kuumennetaan seosta höyryhauteen päällä 2,5 tuntia 90°:een. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pestään 3 kertaa 3000 ml: 15 la eetteriä. Vesipitoinen kerros jäähdytetään 10°:een ja saatetaan 3400 ml:11a 2-normaalista kloorivetyhappoa pH-ar-voon 3,5. Saatu raskas suspensio uutetaan 4 kertaa metylee-nikloridin kanssa, jota on kulloinkin 4000 ml. Yhdistetyt uutteet pestään kerran 4000 ml:11a vettä ja kuivataan mag-20 nesiumsulfaatin päällä. Suodatetaan, haihdutetaan liuotin pois 60°:ssa, trituroidaan jäännös eetterin kanssa, jota on 2000 ml ja kuivataan tuote. Saadaan 1-(7-karb-ksiheptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 113-115°. Kiteytetään uudelleen etanolista, minkä jälkeen sulamispiste nousee 114— 25 116°:een.

3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-lähtöaine valmistetaan olennaisesti USA-patentin 3,468,894 mukaisesti.

8-bromioktaanihappo-metyyliesteri valmistetaan atsela-iinihaposta olennaisesti USA-patentin 3,852,419 mukaisesti 30 tai esteröimällä suoraan 8-bromioktaanihappo seuraavasti:

Metanolin (4700 ml), 8-bromioktaanihapon (912 g) ja rikkihapon (912 ml) seosta keitetään sopivassa reaktioastias-sa 5 tuntia palautusjäähdytyksessä ja sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa 35 paineessa (3 mm Hg) ja öljyinen jäännös liuotetaan eetterissä

II

75344 31 (4000 ml). Liuos pestään vedellä (3 x 2000 ml)f kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella (1000 ml) ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Eetterikerros kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja suoda-5 tetaan. Liuottimen haihduttamisen ja raa1 an öljyn tislaami-sen jälkeen saadaan 8-bromioktaanihappometyyliesteri, joka kiehuu 73-76°:ssa/0,05 mmHg. n^ = 1,4614.

Esimerkki 2:

Suspensioon, joka saadaan laimentamalla 4,8 g 50%:sta 10 natriumhydridi-suspensiota mineraaliöljyssä 40 ml :11a dime-tyyliformamidia, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 13,5 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 80 ml:ssa dirnetyyliformamidia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vihreänkeltaista seosta huoneenlämpötilassa n. 1 tunti. 15 Reaktioseokseen lisätään tipoittain jäähdyttäen 0 - 5°:een bromietikkahappo-etyyliesteriä (11,2 ml, 0,10 moolia) ja sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämpötilassa.

Reaktioseos kaadetaan 1000 ml:an jäävettä ja uutetaan eetterin kanssa (3 x 300 ml). Eetterikerros uutetaan 1-nor-20 maalisen kloorivetyhapon kanssa (3 x 300 ml). Hapan uute saatetaan konsentroidulla ammoniumhydroksidillä pH-arvoon 9 - 10 ja uutetaan eetterin kanssa (3 x 250 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 1-25 etoksikarbonyylimetyyli-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä.

Edellä mainittua öljyä keitetään 500 ml:ssa 1-normaalista kloorivetyhappoa 4 tuntia palautusjäähdytyksessä. Annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen eroaa keltainen kiin-30 teä materiaali ja kuivataan sitä 12 tuntia 60-80°:ssa/30 mmHg. Etanolista tapahtuvan uudelleenkitevtyksen jälkeen saadaan 1-karboksimetyyli-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi. Sp. 204-207°.

32 75344

Jos halutaan vapaa aminohappo, niin tämä voidaan saada säätämällä hydrolyysi-väliaineen pH-arvoon 3,5.

Esimerkit 3-6:

Esimerkkien 1 ja 2 menetelmiä vastaavasti valmistetaan 5 myös kaavan II yhdisteet, joissa ' = CH^, R2’ ja R^' = H ja R4 = OH:

Esimerkki Esteri-lähtöaine C Pyr Sp. Uudelleen- ___kiteytetty 3 Br(CH~)cCOQEt* (CH„)c 3-pyridyyli 113-4 asetonitrii- ^-3 ^ 3 listä 4 BriCH-J^-COClMe (CH0) , 3-pyridyyli 106-7,5 asetonitrii- ^ ö z ö listä 10 5 Br (CH2)4COQMe (CH2)4 3-pyridyyli 123-5 etanolista 6 Br(CH„)rCOOEt (CH-)- 4-pyridyyli 186-8 asetonitrii- 2 b ä listä * Et = etyyli;

Me = metyyli.

Lähtöaineina käytetyt 2-(3- ja 4-pyridyyli)-indolit 15 valmistetaan USA-patentin 3,468,894 mukaisesti.

Lähtöaineina käytetyt etyyli- tai metyyli-rn-bromi-esterit ovat kaupallisia tai ne valmistetaan kaupallisista ω-bromi-hapoista, kuten tämä on seuraavassa esitetty 6-bromi-heksaanihappo-metyyliesteriä varten: Liuokseen, jossa on 6-20 bromi-heksaanihappoa (10 g) 50 mlrssa metanolia sekoitetaan I, 0 ml konsentroitua rikkihappoa ja keitetään 8 tuntia palautus jäähdytyksessä. Metanoli haihdutetaan pios ja jäännös liuotetaan eetterissä. Eetteriliuos vapautetaan pesemällä vedellä haposta, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haih- 25 dutetaan kuivaksi. Tislaus 0,8 mmHg:ssa antaa tuloksena 6-hromi-heksaanihappo-metyyliesterin, joka kiehuu 85-90°: ssa/0,8 mmHg.

1 -(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(2-pyridyyli)-indoli valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti. Lähtöaineena käytet-30 ty 3-metyyli-2-(2-pyridyyli)-indoli on esitetty julkaisussa J. Chem. Soc. 1955, 2865.

Kaavan II vastaavat yhdisteet, joissa R^' = vety, Pyr = 2-, 3- tai 4-pyridyyli ja R2' = fluori, vety tai metyyli, ja R^1 = vety, valmistetaan vastaavalla tavalla, käyttämäl-35 lä esimerkeissä 1 ja 2 selitettyjä menetelmiä. Lähtöaineina

II

33 75 3 4 4 käytetään tarpeellisia ω-bromi-estereitä ja seuraavassa mainittuja tunnettuja 2-(pyridyyli)-indoleja: 2-(2-, 3- ja 4-pyridyyli)-indoleita on selitetty julkaisussa Pharm. Bull. Japan 4, 16 (1956) ja 5-(fluori ja metyyli)-2-(3-pyridyyli)-5 indoleita julkaisussa Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154. Esimerkit 7 ja 8;

Kaavan II seuraavat yhdisteet, joissa ' = CH^, R^ ' = vety, Pyr = 3-pyridyyli, CmH2m = (Ci^)^ ja R4 = OH valmistetaan edellä esitetyissä esimerkeissä selitettyjen menetel-10 mien mukaisesti.

Esimerkki R21 Sp. Suola 7 5-Cl 143-145 8 5-OCH3 175-178 HCl

Esimerkin 7 mukainen yhdiste valmistetaan seuraavasti: 15 Suspensioon, joka valmistetaan laimentamalla 1,39 g 50%:sta natriumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä 30 ml :11a dime-tyyliformamidia, lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä 0-5°:ssa tipoittain liuos, jossa on 6,59 g 5-kloori-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia (valmistettu USA-patentin 3,468,894 20 mukaisesti) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lisäyksen loputtua suspensiota sekoitetaan 1/2 tuntia 0°:ssa ja sitten siihen lisätään tipoittain jäähdyttäen 0°:een liuos, jossa on 6,06 g 6-bromi-heksaanihappo-metyyliesteriä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huo-25 neenlämpötilaan, sekoitetaan sitä 5 tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadetaan se 400 ml:aan jäävettä. Saatu seos uutetaan etikkahappoetyyliesterin kanssa (3 x 300 ml). Uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kui-30 vaksi. Saadaan 1-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä.

Liuosta, jossa on 3,2 g viimeksi mainittua yhdistettä 30 ml:ssa 3-normaalista natriumhydroksidiliuosta, keitetään 17 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen 35 saatu tuote suodatetaan pois ja liuotetaan 50 ml:aan vettä.

75344 34

Tehdään happameksi 2-normaalisella kloorivetyhapolla pH-ar-voon 4-5, minkä jälkeen tuote saostetaan. Se puhdistetaan suspendoimalla se eetteriin. Saadaan 1-(5-karboksipentyyli)- 5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 143-145°.

5 Vastaavalla tavalla valmistetaan 1 -(5-karboksipentyyli)- 5-metoksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä. Käsitellään etanolisella kloorivetyhapolla etanolissa ja kiteytetään lisäämällä etyylieetteriä, minkä jälkeen saadaan esimerkin 8 yhdiste, nimittäin 1-(5-karboksipentyyli)-5-metoksi-3-metyy-10 li-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi, joka sulaa 175-178°: ssa.

1-(5-karboksipentyyli)-5-hydroksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli) -indoli valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 1,70 g 1-(5-karboksipentyyli)-5-metoksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-15 indolia 85 ml:ssa 48%:sta bromivetyhappoa, keitetään 30 min. palautusjäähdytyksessä. Reaktioseos haihdutetaan kuivaksi, laimennetaan vedellä ja pH-arvo säädetään laimennetulla nat-riumhydroksidiliuoksella arvoon 6. Sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen asetoni/etikkahappoetyyliesteristä.

20 Saadaan 1-(5-karboksipentyyli)-5-hydroksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.

Esimerkit 9 ja 10:

Kaavan III seuraavat esimerkit, jossa CpHjp merkitsee tähdettä CHj-CHj ja Pyr on 3-pyridyyli, valmistetaan olen-25 naisesti esimerkin 2 mukaisen menetelmän mukaisesti.

3-metyy1i-2-(3-pyridyy1i)-indoli-5-propionihappo-etyy1iesterin kondensointi 6-bromiheksaanihappo-etyyliesterin tai vast.

8-bromioktaanihappometyyliesterin kanssa antaa tuloksena esimerkkien 9a ja 10a esterit. Kloorivetyhapon kanssa tapahtuva 30 hydrolyysi antaa tuloksena esimerkkien 9 ja 10 vastaavat di-hapot.

li

Esimerkki CnH2n Sp. R^ Rg uudelleenkiteytetty 35 7 5 3 4 4 9a (¢3¾) g öljy OC2H5 OC2H5 9 ^*^2^5 H3-145 OH OH asetonitriilistä 10a (σί2)7 öljy OCH3 OC2H5 5 10 (CH2)7 128-130 OH OH asetonitriilistä 1-karboksheptyyli-3-metyyli-2-(4-pyridyyli)-indoli-5-propio-nihappo valmistetaan vastaavalla tavalla.

Lähtöaineina käytetyt indolit valmistetaan seuraavasti: Suspensioon, jossa on p-hydratsinohydrokinnamonihappoa 10 (Manske and Kulka, J. Can. Res., 25 B, 376 (1947), 4,50 g) 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa sekoittaen 10 ml kyllästettyä etanolista kloorivetyliuosta. Saadaan liuos n. 5 minuutissa. Punaisen-oranssiin liuokseen sekoitetaan 3-propionyylipyridiiniä (3,37 15 g, 0,025 moolia), reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdytyksessä ja pidetään 18 tuntia palautusjäähdytyksessä.

Saatu liuos jäähdytetään jäävesihauteessa ja 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyyliesteri-hydroklo-ridin saadut kiteet erotetaan. Sp. 249-251°. Vapaa emäs, 20 nimittäin 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyyliesteri valmistetaan seostamalla hydrokloridi-suola vedessä, tekemällä emäksiseksi 3-normaalisella natriumhydroksi-diliuoksella ja uuttamalla eetterin kanssa.

Vastaavalla tavalla valmistetaan 3-metyyli-2-(4-pyri-25 dyyli)-indoli-5-propionihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. yli 275° ja vastaava vapaa emäs.

Jos kuumennetaan 2 tuntia suspensiota, jossa on 7,5 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyylieste-ri-hydrokloridia 450 ml:ssa 2-normaalista kloorivetyhappoa, 30 palautusjäähdytyksessä, jäähdytetään se ja erotetaan saatu kiinteä materiaali, niin saadaan 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-hydrokloridi, joka sulaa 290°:ssa.

3-metyyli-2-(4-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyy-liesteri-hydrokloridin samankaltainen hydrolyysi tuottaa tu-35 loksena 3-metyyli-2-(4-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo- 36 75344 hydrokloridin, joka sulaa yli 305°:ssa.

Esimerkki 11; a) Liuosta, jossa on 1-(4-syaanibentsyyli)-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia (5,8 g) 100 ml:ssa 20%:sen vesipi- 5 toisen kloorivetyhapon ja jääetikan 1:1-seosta, keitetään 20 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähtymisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen (100 ml) ja pH-arvo saatetaan kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella arvoon 4,5 - 5. Saatu sakka uutetaan etikkahappoetyyliesterin 10 kanssa, uute pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 1-(4-karboksibentsyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sp. 273-275°.

Lähtöaineena käytetty nitriili valmistetaan seuraavasti: Suspensioon, jossa on 2,9 g (0,06 moolia) 50%:sta natrium-15 hydridiä mineraaliöljyssä, 40 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään typpiatmosfäärissä 0 - 5°:ssa 20 minuutin kuluessa tipoittain liuos, jossa on 10,4 g (0,05 moolia) 3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta sekoitetaan puoli tuntia 0 - 5°:ssa, ja sitten 20 siihen sekoitetaan tipoittain 9,8 g (0,05 moolia) p-syaani-bentsyylibromidia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0 - 10°:ssa, sitten huoneenlämpötilassa 30 min. ja kaadetaan jääveteen (600 ml). Saatu kiinteä materiaali kootaan , kuivataan, pestään petrolieetterillä ja 25 liuotetaan jälleen eetterissä (500 ml). Eetteriliuos pestään ensin vedellä, sitten kyllästetyllä vesipitoisella nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Haihdutetaan eetteriliuos kuivaksi, minkä jälkeen saadaan keltai-30 nen kiinteä materiaali. Tämä tuote seostetaan kuumassa syk-loheksaanissa ja suodatetaan pois. Saadaan 1-(4-syaanibentsyyli) -3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sp. 127-129°.

b) Vastaavalla tavalla saadaan 1-(4-karboksibentsyyli)- 5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi.

35 sp. 217-220°.

Il 37 7 5 3 4 4

Esimerkki 12: a) Suspensioon, jossa on 0,49 g litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 5 3,92 g (1-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli- 2- (3-pyridyyli)-indolia 30 mlissa vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua suspensiota sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja siihen lisätään 50 ml kyllästettyä vedetöntä ammoniumkloridiliuosta. Reaktioseoksen annetaan 10 seistä yön yli huoneenlämpötilassa ja erotetaan orgaaninen kerros. Vesipitoinen kerros suodatetaan suolojen poistamiseksi ja uutetaan etikkahappoetyyliesterin (2 x 50 ml) kanssa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan magne-15 siumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan trituroimalla heksaani/eetterin kanssa ja liuotetaan etanolissa. Liuos tehdään happaraeksi etanolisen kloorivetyhapon kanssa ja liuos laimennetaan vedettömällä eetterillä kiteisen tuotteen saostamiseksi. Saatu 1-(6-hyd-20 roksiheksyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi-hemihydraatti sulaa 115-118°:ssa.

b) Vastaavalla tavalla saadaan 1-(6-hydroksiheksyyli)- 3- metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä. NMR(CDC13) 63,50 (t,2H), 3,98 (t, 2H).

25 Esimerkki 13:

Suspensioon, jossa on 1,52 g 1-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 50 ml:ssa toluee-nia, lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,31 ml tionyylikloridia. Saatua seosta keitetään 1 30 tunti palautusjäähdytyksessä, lisätään vielä 0,10 g tionyylikloridia ja liuosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio haihdutetaan kuivaksi. Saadaan raaka 1-(5-kloorikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, joka käytetään suoraan ilman lisäpuhdis-35 tusta.

38 75344

Suspensiota, jossa on 0,86 g yllä mainittua 1-(5-kloo-rikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-in-dolia 20 ml:ssa konsentroitua ammoniumhydroksidia, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Suspension suodatus ja saa-5 dun kiinteän materiaalin saostaminen eetterissä tuottaa 1-(5-karbamoyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin. Sp. 137-140°.

Esimerkki 14:

Suspensioon, jossa on 2,9 g (0,06 moolia) 50%:sta nat-10 riumhydridiä mineraaliöljyssä, 40 ml:ssa dimetyyliformami-dia lisätään typpiatmosfäärissä tipoittain 0 - 5°:ssa 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 10,4 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli) -indolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 0 - 5°:ssa 30 min. ja sitten siihen lisätään tipoit-15 tain 17,6 g (0,06 moolia) 1-tetrahydropyrnyylioksi-8-bromi-oktaania 50 mlrssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0 - 10°:ssa ja 30 min. huoneenlämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdu-20 tetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan 100 ml:ssa 3-normaalis-ta kloorivetyhappoa, saatua liuosta pidetään 30 min. huoneenlämpötilassa, pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi vesipitoisella 3-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridiliuos 25 haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 1-(8-hydroksioktyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli.

Esimerkki 15;

Liuos, jossa on 4 g 1-(7-metoksikarbonyyliheptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 40 mlrssa n-butanolia, 30 kyllästetään metyyliamiinilla ja kuumennetaan paineastiassa 3 päivää höyryhauteen päällä. Reaktioseos haihdutetaan kuivaksi ja tuote kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyli-esteristä. Saadaan 1-(7-(N-metyylikarbamoyyli)-heptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.

Il 39 75344

Esimerkki 16; 10.000 tabletin valmistus, joista kukin sisältää 10 mg esimerkin 1 mukaista aktiivista ainetta:

Aineosat: 5 1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2- (3-pyridyyli)-indoli 100 g maitosokeria 1157 g maissitärkkelystä 75 g polyetyleeniglykolia 6000 75 g 10 talkkijauhetta 75 g magnesiumstearaattia 18 g puhdistettua vettä q.s.

Menetelmä:

Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka 15 silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine sekoitetaan maitosokerin, talkin, magnesiumstearaatin ja tärkkelyksen puolen määrän kanssa sopivassa sekoittimessa. Tärkkelyksen toinen puoli suspendoidaan 40 ml:an vettä ja suspensio lisätään polyetyleeniglykolin kiehuvaan, 150 ml:ssa vettä ole-20 vaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauheisiin ja granuloidaan mahdollisesti lisäämällä lisää vettä. Granulaatti kuivataan yön yli 35°:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden läpimitta on 6,4 mm ja joissa on murtoura.

25 Esimerkki 17: 10.000 kapselin valmistus, joista kukin sisältää 25 mg esimerkin 11a mukaista aktiivista ainetta:

Aineosat: 1-(4-karboksibentsyyli)-3-metyyli-2-30 (3-pyridyyli)-indoli 250 g maitosokeria 1650 g talkkijauhetta 100 g

Menetelmä:

Kaikki jauheet seulotaan seulan läpi, jonka silmäkoko 35 on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine homogenoidaan ensin talkin 40 7 5 3 4 4 kanssa ja tämän jälkeen maitosokerin kanssa sopivassa sekoit-timessa. Kapselit n:o 3 täytetään kukin 200 mg:11a saatua seosta täyttökoneessa.

Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja ja kapse-5 leita, joista kukin sisältää n. 10 - 100 mg keksinnön muita yhdisteitä, esim. 1 -(5-karboksipentyyli)-5-(kloori, fluori, metoksi tai metyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia, 1-(5-karboksipentyyli)-5,6-dikloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia, tai muita esimerkeissä mainittuja yhdisteitä.

10 Esimerkki 18:

Liuosta, jossa on 50 mg 1-(5-karbamoyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 1 ml:ssa 6-normaa-lista kloorivetyhappoa, keitetään 3 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähtymisen jälkeen saostuu hydrokloridisuola.

15 Suspensio haihdutetaan kuivaksi ja jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatti-liuoksella. Liuos pestään eetterillä ja saatetaan 2-normaa-lisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 6-7. Saadaan raaka, vapaa happo, nimittäin 1-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-me-20 tyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 137-141°.

Esimerkki 19:

Seokseen, jossa on 4,17 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia, 0,64 g tetra-n-butyyli-ammoniumbromidia ja 1,02 g jauhettua kaliumhydroksidia 500 ml:ssa asetonitriiliä, li-25 sätään sekoittaen huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 5,06 g p-(2-bromietoksi)-bentsoehappoa (valmistettu US-pa-tentin 2,790,825 (1957) mukaisesti). Suspensiota sekoitetaan 5 päivää. Kaliumbromidi suodatetaan pois, suodos konsentroidaan öljyksi. Tämä liuotetaan etikkahappoetyylies-30 terissä ja uutetaan 3-normaalisen kloorivetyhapon kanssa. Happokerros erotetaan ja käsitellään 3-normaalisella nat-riumhydroksidiliuoksella. Saatu suspensio uutetaan etikka-happoetyyliesterin (3 x 100 ml) kanssa ja orgaaninen uute erotetaan. Tämä kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja 35 konsentroidaan. Saadaan 1-(2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli öljynä.

Il 41 75344

Esimerkki 20:

Seosta, jossa on 4,7 g 1-(2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 2-normaalisessa kloorivetyhapossa, 220 ml, keitetään 6 tuntia palautusjääh-5 dytyksessä. Jäähtymisen jälkeen liuos tehdään emäksiseksi 3-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan etik-kahappoetyyliesterin kanssa. Emäksinen liuos suodatetaan ja saatetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 6-7.

Kiinteä materiaali erotetaan, kuivataan ja kiteytetään uu-10 delleen asetonista. Saadaan 1-(2-(4-karboksifenoksi)-etyyli) -2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli. Sp. 190-193°.

Esimerkki 21;

Liuos, jossa on 5,0 g p-merkapto-bentsoehappo-etyyli-esteriä (valmistettu julkaisun J. Chem. Soc., 1963, 1947-15 1954 mukaisesti) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain seokseen, jossa on 1,55 g 50%:sta natriumhydri-di-mineraaliöljyä 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 30 min.

Tämä liuos lisätään tipoittain -10°:ssa liuokseen, jossa 20 on 9,78 g 1-(2-metyylisulfonyylioksi-etyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja kaadetaan 1000 ml:an jäävettä. Seos uutetaan useita kertoja eetterin kanssa (kaikenkaikkiaan n. 1000 ml).

25 Eetteriuute pestään vedellä (3 x 200 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1 -(2-(4-etoksikarbonyyli-fenyylitio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indoli öljynä. NMR (CDCl-j) vahvistaa rakenteen.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Sekoitetaan 11,77 30 g:an 1-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°:ssa 60 ml 1-molaarista liuosta, jossa on litiumalumiinihydridiä tet-rahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa, sitten jäähdytetään jäähauteessa ja hajo-35 tetaan peräkkäin 2,26 ml:11a vettä, 2,26 ml:11a 15%:sta ! 42 75344 natriumhydroksidiliuosta ja 6,78 ml :11a vettä. Seos suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan eetterissä, pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan 5 tyhjössä. Saadaan puolikiinteä 1-(2-hydroksietyyli)-2-(3-py-ridyyli)-3-metyyli-indoli, joka käytetään suoraan seuraavas-sa asteessa.

Lisätään tipoittain -10°:ssa metaanisulfonyylikloridia (2,70 ml) liuokseen, jossa on 7,5 g 1-(2-hydroksietyyli)-2-10 (3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia ja 10,34 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min. ja kaadetaan 600 ml:an jäävettä. Saatu seos uutetaan metyleenikloridin kanssa, uute pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesium-15 sulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1-(2-me-tyylisulfonyylioksi-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli, joka käytetään suoraan yllä olevassa reaktiossa.

Esimerkki 22:

Seosta, jossa on 6,39 g 1-(2-(4-etoksikarbonyyli-fenyy-20 litio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 260 ml:ssa 2-normaalista kloorivetyhappoa, keitetään 6 tuntia palautus-jäähdytyksessä. Jäähtymisen jälkeen saatetaan pH-arvo kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (n. 500 ml).arvoon 6-7. Seokseen lisätään 200 ml eetteriä ja sekoitetaan 25 30 min. Kiinteä materiaali erotetaan, pestään ensin vedellä, sitten eetterillä ja liuotetaan 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Liuos suodatetaan, ja vielä kuuma liuos käsitellään 1,68 mlrlla 6,5-normaalista etanolista kloorivetyä.

Liuos jäähdytetään ja laimennetaan n. 100 ml:11a eetteriä.

30 Saatu tuote erotetaan. Saadaan 1-(2-(4-karboksifenyylitio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli-hydrokloridi. Sp. 222-224°.

Esimerkki 23:

Litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) liuos valmistetaan 35 lisäämällä n-butyyli-litiumia (7,66 mmoolia, 1,6 moolia hek- 11 43 75 3 4 4 saanissa) di-isopropyyliamiinin (7,6 mxnoolia) liuokseen tet-rahydrofuraanissa (THF, 12 ml) -20°:ssa. LDA-liuos jäähdytetään -78°:en ja siihen lisätään tipoittain 1-(5-metoksi-karbonyylipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 5 (2,48 g) THF:ssa (24 ml) 5 minuutin kuluessa. Seosta sekoi tetaan -78°:ssa 20 min. ja sitten siihen lisätään fenyyli-selenyylikloridia (1,5 g) THF:ssa (12 ml). 5 minuutin kuluttua poistetaan jäähdytyshaude ja seoksen annetaan lämmetä 0°:en. Siihen lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumve-10 tykarbonaattiliuosta (60 ml) ja sitten se uutetaan eetterin kanssa (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Konsentroin-ti tyhjössä tuottaa tuloksena raa'an 1-(5-metoksikarbonyyli-15 5-fenyyli-selenyyli-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolin keltaisena öljynä. Raaka selenidi liuotetaan dikloorimetaanis-sa (40 ml) ja siihen lisätään tipoittain 30%:sta vetysuper-oksidia (1,8 g, 16 mmoolia) vedessä (1,8 ml). Kun n. 10 % vetysuperoksidista on lisätty alkaa eksoterminen reaktio.

20 Lisäyksen loppuun mennessä lämpötila nousee 30°:en. Seosta sekoitetaan vielä 30 min. ja sitten siihen lisätään 5%:sta vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta (40 ml). Dikloori-metaanikerros erotetaan. Vesipitoinen faasi uutetaan dikloo-rimetaanin kanssa (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 25 pestään 5%:11a vesipitoisella natriumkarbonaatilla, vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Konsentrointi tyhjössä tuottaa tuloksena 1-(5-metoksikarbonyyli-pent-4-enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolin vaaleankeltaisena 30 öljynä. Lisäpuhdistus suoritetaan lyhyellä kromatografiällä (silikageeliä) käyttämällä etikkahappoetyyliesteri-hek-saania (2:3) eluenttina. NMR (COCl^) 65,53 (d,1H); 6,65 “Ί (m, 1H); IR (nestemäinen) 1720 cm Esimerkki 24: 35 Liuokseen, jossa on a,β-tyydyttämätöntä esteriä, nimit- 44 75344 täin 1 -(5-metoksikarbonyylipent-4-enyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indolin esteriä (84 mg) metanolissa (1 ml), lisätään 1-normaalista vesipitoista litiumhydroksidiliuosta (1 ml). Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja sit-5 ten se haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Jäännös liuotetaan vedessä (2 ml) ja pestään dietyylieetterillä (5 ml). Vesipitoinen faasi tehdään happameksi pH-arvoon 6,6 - 7,0 ja uutetaan dikloorimetaanin kanssa. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan 10 magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan vaaleankeltainen öljy, joka kiinteytyy kloroformilla suoritetun trituroinnin jälkeen. Saadaan 1-(5-karboksipent-4-enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli. Sp. 145-147°. Esimerkki 25: 15 Collins-reagenssin liuokseen, joka reagenssi on valmis tettu typpiatmosfäärissä 0 - 5°:ssa kromitrioksidista (5,6 mg) ja pyridiinistä (8,86 g, 112 mmoolia) dikloorimetaanis-sa (150 ml), lisätään kerralla 1,8 g 1-(6-hydroksiheksyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia dikloorimetaanissa (15 ml). 20 Seosta sekoitetaan 25 min. ja suodatetaan Celite'n läpi.

Suodos saatetaan sitten silikageelipylvään päälle ja eluoi-daan etikkahappoetyyliesterin ja dikloorimetaanin 1:1-seok-sella (500 ml). Konsentrointi tyhjössä tuottaa tuloksena 1-(5-formyylipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolin 25 vaaleankeltaisena öljynä. NMR (CDCl,) 69,7 (t,1H); IR (nes-

-1 J

temäinen) 2710, 1720 cm Esimerkki 26:

Lisätään tipoittain 0°:ssa typpiatmosfäärissä trimetyy-lifosfonoasetaattia (328 g) liuokseen, jossa on kalium-tert. 30 butoksidia (220 mg) THF:ssa (5 ml). Liuosta sekoitetaan 20 min 0°:ssa, sitten se jäähdytetään -78°:en ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1-(5-formyylipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia (450 mg) THF:ssa (5 ml).

Seos pidetään 15 min -78°:ssa ja jäähdytys lopetetaan. Seos-35 ta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, laimennetaan veli 45 7534 4 dellä (25 ml) ja uutetaan dietyylieetterinkanssa (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaa-5 tin päällä. Tyhjössä suoritetun haihduttamisen jälkeen saadaan 1-(7-metoksikarbonyylihept-6-enyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indoli vaaleankeltaisena öljynä. IR (nestemäinen) 1735 cm"1.

Esimerkki 27: 10 Hydrolysoitaessa 50 mg 1-(7-metoksikarbonyylihept-6- enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia esimerkin 24 menetelmän mukaisesti saadaan 1-(7-karboksihept-6-enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli. Sp. 144-146° (uudelleenkitey-tetty dikloorimetaani-heksaanista).

15 Esimerkki 28: 1-(7-karboksihept-6-enyyli)-2-3-(pyridyyli)-3-metyyli-indoli (10 mg) hydrataan 1 ml:ssa absoluuttista etanolia 10%:sen palladium-hiilien katalyyttisen määrän kanssa 1 atmosfäärin paineessa. 3,5 tunnin kuluttua katalysaattori suo-20 datetaan pois ja pestään muutamilla millilitroilla etanolia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan tyhjössä. Saadaan väritön öljy, joka sitten kiteytyy. Saadaan esimerkin 1 mukainen 1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Raaka tuote sulaa 110-113°:ssa.

25 Esimerkki 29: 1-(4-syaanibutyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (578 mg) kuumennetaan 185°:ssa30 min jauhetun natriumhydrok-sidin (450 mg) jaeteeniglykolin (5 ml) kanssa. Seos kaadetaan 50 ml:an vettä, pestään eetterillä ja pH-arvo saatetaan 30 2-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 6. Saatu öljy kiteytyy. Saadaan esimerkin 5 mukainen 1-(4-karboksibutyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, (sp. 127-129°).

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (2,09 g) 12 ml:ssa DMF:a, 35 lisätään suspensioon, jossa on 50%:sta natriumhydridi-mine- « 75344 raaliöljyä 6 ml:ssa DMF:a, 0°:ssa. Seosta sekoitetaan 30 min. 0°:ssa ja käsitellään liuoksella, jossa on 1,78 g 5-bromivaleronitriiliä 4 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, kaadetaan 125 ml:an vettä ja uute-5 taan eetterin kanssa (2 x 50 ml). Uute pestään 3 kertaa 20 ml:11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Saadaan 1-(4-syaanibutyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä.

Esimerkki 30: 10 Seosta, jossa on 578 mg 1-(4-syaanibutyyli)-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia, 173 mg natriumatsidia, 142 mg am-moniumkloridia ja 5 mg litiumkloridia 2 ml:ssa DMFra, kuumennetaan yön yli 120°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja suodos laimennetaan n. 25 ml:11a vettä. pH-ar-15 vo saatetaan 3-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10 - 11, ja liuos pestään ei-reagoineen nitriilin poistamiseksi eetterillä. Vesipitoisen faasin pH-arvo saatetaan 2-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 5 - 6 ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan mag-20 nesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä jäännös saostetaan petrolieetteriin ja erotetaan. Saadaan 1 -(4-(5-tetratsolyyli)-butyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 177-179°.

Esimerkki 31: 25 Liuos, jossa on 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (2,08 g) 12 ml:ssa DMF:a, lisätään typpiatmosfäärissä 10-15°:ssa suspenaoon, jossa on 0,528 g 50%:sta natriumhydri-di-mineraaliöljyä 6 ml:ssa DMF:a. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min. ja käsitellään 30 2f39 g:11a 3-(p-kloorimetyyli-fenyyli) -2-metyyli-akryyli- happo-etyyliesteriä 5 ml:ssa DMF:a tipoittain. Saatua seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja kaadetaan 100 ml:aan vettä. Saatu seos uutetaan etikkahappoetyylieste-rin kanssa (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestään 100 ml: 35 11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuiva-

II

47 75344 taan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 1- (p-(2-etoksikarbonyylipropen-1-yyli)-bentsyyli)-3-metyyli- 2- (3-pyridyyli)-indoli.

Hydrolyysi 2-normaalisella vesipitoisella kloorivetyha-5 polla antaa tuloksena 1-(p-(2-karboksipropen-1-yyli)-bentsyyli) -3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Suspensiota, jossa on 10,0 g 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä juuri tislatussa dimetoksietaanissa (DME, 350 ml), sekoitetaan typpi-10 atmosfäärissä 10°:ssa ja siihen lisätään n. 40 minuutin kuluessa trietyyli-2-fosfonopropionaattia. Seosta sekoitetaan 30 min. 10°:ssa. Sekoittaen vielä 1,5 tuntia lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan. Tämä liuos saatetaan typpi-atmosfäärissä kanyylillä 500 ml:n tiputussuppiloon ja lisä-15 tään tipoittain liuokseen, jossa on tereftaalialdehydiä (33,53 g) kuivassa DME:ssa (475 ml), tunnin kuluessa 22 - 34° :ssa. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia mekaanisesti, kaadetaan 100 ml:an vettä ja uutetaan eetterin kanssa (4 x 500 ml). Eetteriuute 20 pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksel-la (700 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Saadaan keltainen öljy, joka kiteytyy osittain, kun jätetään seisomaan. Raaka seos puhdistetaan suspendoimalla petrolieetterietikkahappoetyyli-25 esteriin (93:7). Suodos konsentroidaan tyhjössä ei-reagoi-neen dialdehydin poiston jälkeen. Saadaan seos, joka puhdistetaan edelleen suurpainenestekromatografiällä (jolloin käytetään petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteriä 93:7).

Saadaan puhdas 4-formyyli-a-metyylikinnamonihappo-etyylies-30 teri. Tämän aldehydin liuos (34,80 g) 820 ml:ssa absoluuttista etanolia käsitellään 12,11 g:11a granuloitua natrium-boorihydridiä typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Saatua seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa (tai vast, kunnes boorihydridi liukenee), konsentroidaan n. 200 35 ml:n tilavuuteen, laimennetaan 400 ml:11a vettä ja uutetaan 48 7 5 3 4 4 eetterin kanssa (3 x 200 ml). Eetteriuute pestään 100 ml:lla vettä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyhjössä. Saadaan 3-(p-hydroksimetyy-5 lifenyyli)-2-metyyli-akryylihappo-etyyliesteri. Tämän tuot teen 350 ml:ssa metyleenikloridia olevaan liuokseen lisätään huoneenlämpötilassa 11,53 ml tionyylikloridia tipoittaan 25 minuutin kuluessa. Kirkasta, väritöntä liuosta sekoitetaan 2 tuntia. Liuos pestään 100 ml:11a vettä, 200 ml:11a 10 kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta, 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3-(p-kloorimetyyli-fenyyli)-2-metyyli-akryylihappo-etyyliesteri, joka käytetään ilman lisäpuhdis-15 tusta.

Esimerkki 32: 1-(5-formyylipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (127 mg) liuotetaan DMF:ssa (0,66 ml) ja siihen lisätään kerralla pyridiniumdikromaattia (298 mg). Seosta sekoitetaan 20 yön yli huoneenlämpötilassa, sitten se laimennetaan eetterin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella (25 ml, 4:1) ja suodatetaan. Kiinteä materiaali pestään kuumalla kloroformilla ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan tyhjössä. Saadaan tummanruskea kumimainen materiaali, joka saostetaan 25 eetteri:etikkaesterillä (4:1) ja uutetaan 0,1-normaalisen vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen kanssa (2 ml). Vesipitoinen uute saatetaan pH-arvoon 5,5 - 6,0 ja uutetaan kloroformin kanssa. Kloroformiuute kuivataan ja konsentroidaan tyhjössä. Saadaan keltainen öljy. Ohutkerroskromatogragia 30 (silikageeli; etikkahappoetyyliesteri:heksaani, 1:1) osoittaa halutun hapon läsnäolon. Muu kromatografia silikageelin päällä käytettäessä etikkahappoetyyliesteri:heksaania (1:1) eluenttina tuottaa tuloksena halutun esimerkin 3 mukaisen 1-(5-karboksipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin.

49 7 5 3 4 4

Esimerkki 33:

Lisätään jäähaudejäähdytyksessä bromia (0,344 ml) liuokseen, jossa on 692 mg natriumhydroksidia 4 ml:ssa vettä. Saatu liuos lisätään 400 mg:an 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-2-5 (3-pyridyyli)-indolia ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos pestään eetterillä, vesipitoinen liuos suodatetaan ja saatetaan 2-normaalisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 5-6. Erotetaan valkoinen kiinteä raakatuote, joka sulaa 108 - 120°:n alueella. Ohutkerroskromatografiällä 10 (silikageeli; metyleenikloridi-metanoli, 9:1) tapahtuva erotus antaa tuloksena esimerkin 5 mukaisen 1-(4-karboksi-butyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 1-(4-syaanibutyy-li)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (1,5 g) 15 ml:ssa eet-15 teriä lisätään liuokseen, jossa on 0,0103 moolia metyylimag-nesium-bromidia 15 ml:ssa eetteriä. Seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipoittain 10 ml 6-normaalista kloorivetyhappoa ja kuumennetaan seosta useita tunteja palautusjäähdytyksessä. Reaktio-20 seos pestään eetterillä ja saatetaan 3-normaalisella natrium-hydroksidiliuoksella pH-arvoon 10 - 11. Uutetaan eetterin kanssa ja haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 1-(5-okso- -1 heksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. IR 1720 cm ; NMR (CDC13) 62,0.

25 Esimerkki 34: 1-(7-karboksiheptyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli) -indoli-hydrokloridia (421 mg), joka on liuotettu 7 ml: aan tetrahydrofuraania, lämmitetään ja käsitellään 202 mg: 11a (0,278 ml) trietyyliamiinia. Tämä liuos lisätään tipoit-30 tain liuokseen, jossa on 108 mg (0,096 ml) kloorimuurahais-happoetyyliesteriä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jäähdytetään 0 - 5°:n lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa ja suodatetaan trietyyliamiini-hydro-kloridin poistamiseksi. Suodos käsitellään liuoksella, jos-35 sa on hydroksyyliamiini-hydrokloridia (69 mg) ja natrium- so 75 3 4 4 hydroksidia (40 mg) 10 ml:ssa metanolia. Tätä seosta seko-tetaan 0,5 tuntia ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös käsitellään 25 ml:11a eetteri-metanolia (10:1) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Saadaan paksu öljy, joka liuo-5 tetaan asetonissa ja käsitellään 6,5-normaalisella etanoli-sella kloorivedyllä. Saadaan 1-(7-hydroksi-karbamoyyli-hep-tyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi. Sp. 170-173°.

Esimerkki 35: 10 Etanolista kloorivetyä (7,1-normaali; 0,14 ml) lisätään 236 mg:aan N-fenyyli-N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-hydrat-siinia 2 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sitten siihen lisätään 135 mg 3-propionyylipyridiiniä. Seosta keitetään yön yli palautusjäähdytyksessä. Sitten siihen lisätään lisää 15 etanolista kloorivetyä (0,62 ml) ja kuumennetaan vielä 24 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 10 ml:an vettä ja saatetaan 1-normaalisella nat-riumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 10 - 11. Tämä seos uute-20 taan eetterin kanssa. Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan öljy, joka on 1-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.

Tämä esteri hydrolysoidaan 10 ml:11a 2-normaalista 25 kloorivetyhappoa palautusjäähdytyksessä, sitten saatetaan pH-arvo kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaat-tiliuoksella arvoon n. 6 ja uutetaan eetterin kanssa. Orgaanisen uutteen viimeistely antaa tulokseksi esimerkin 3 mukaisen 1-(5-karboksipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-in-30 dolin (raakatuotteen sulamispiste 111-113°).

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: aniliinia (2,79 g; 2,73 ml), 6,27 g 6-bromiheksaanihappo-metyyliesteriä ja 12,24 g (0,09 moolia) natriumasetaatti-trihydraattia kuumennetaan 15 ml:ssa absoluuttista etanolia yön yli 80 - 100°: 35 ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 75 ml:an jäävet-

II

si 75344 tä ja uutetaan eetterin kanssa. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-anilii-ni.

5 Liuos, jossa on 1,4 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vet tä, lisätään tipoittain 0 - 10°:ssa seokseen, jossa on 4,42 g N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-aniliinia, 2,9 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja jäätä (joka tarvitaan mainittuun lämpötilaan tapahtuvaa jäähdytystä varten).

10 Seosta sekoitetaan sitten tunti huoneenlämpötilassa ja uutetaan eetterin kanssa. Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan N-nitroso-N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-aniliini öljynä.

Yllä mainittu nitroso-johdannainen (3,6 g), joka on 15 4 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tipoittain 3,94 g:an sinkki- jauhetta 6 ml:ssa vettä. Eksotermisen reaktion jälkeen, joka tapahtuu 35°:en asti, seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sinkki suodatetaan pois, suodos pestään eetterillä, saatetaan 40%.11a natriumhydroksidiliuoksella pH-ar-20 voon 10 - 11 ja uutetaan eetterin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan raaka öljy. Lyhyen silikageelin päällä tapahtuvan kromato-grafian jälkeen (heksaani-etikkahappo, 5:1) saadaan N-fe-nyyli-N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-hydratsiini, jolla 25 on n. 80%:n puhtaus. Tämä tuote käytetään yllä selitetyssä Fischer-syklisoinnissa.

Esimerkki 36:

Liuotetaan 1-(7,7-(bis-metoksikarbonyyli)-heptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (273 mg) metanolissa (0,5 30 ml) ja siihen lisätään 1-normaalista vesipitoista litium-hydroksidiliuosta (1,95 ml). Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sitten keitetään 2,5 tuntia palautus jäähdytyksessä. Kirkas liuos haihdutetaan kuivaksi, jäännös liuotetaan vedessä ja pH säädetään arvoon 6 - 6,2.

35 Muodostuu.keltainen, kumimainen, kiinteä materiaali, joka 52 7 5 3 4 4 uutetaan kloroformin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan raaka 1-(7,7-(bis-karbok-si)-heptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. NMR (CDCl-j) 610,60 (2H).

5 Raa'an dikarboksyylihapon näytettä (28 mg) kuumennetaan 30 min. p-ksyleenissä (3 ml), joka sisältää 1-normaalista kloorivetyhappoa (0,1 ml). Annetaan kirkkaan liuoksen jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saostuu kumimainen materiaali, joka uutetaan natriumhydroksidin kanssa. Vesipitoinen faasi ero-10 tetaan, sen pH-arvo saatetaan arvoon 6 - 62, ja uutetaan etikkahappoetyyliesteri:eetterin kanssa (8:2). Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan väritön öljy, joka kiinteytyy, kun se jätetään seisomaan. Saadaan 1 -(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyri-15 dyyli)-indolia, joka on NMR- ja TLC-arvojen mukaisesti identtinen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kanssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Lisätään 0°:ssa tionyylikloridia (0,36 ml) 1-(6-hydroksiheksyyli)-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indoliin (1,37 g) ja sekoitetaan seosta 1 20 tunti huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan dikloorimetaanin kanssa. Uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen 25 saadaan raaka kloridi öljynä. Puhdistaminen silikageeli- kromatografiällä (metyleenikloridi/etikkahappoetyyliesteri 19:1) tuottaa tulokseksi 1-(6-klooriheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CDC13) 63,30 (t,2H), 3,92 (t,2H).

30 1-(6-klooriheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (0,5 g) lisätään seokseen, jossa on dimetyylimalonaattia (792 mg), kaliumkarbonaattia (790 mg) ja dimetyyliformami-dia (11,6 ml) ja kuumennetaan typpiatmosfäärissä 18 tuntia 80-90°:ssa. Seos kaadetaan jääveteen (80 ml), tehdään hap-35 pameksi 1-normaalisella kloorivetyhapolla ja pestään eette-

II

53 75Z44

rillä. Vesipitoinen kerros saatetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan eetterin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan keltaiseksi öljyksi. Puhdistus preparatiivi-sella ohutkerroskromatografiällä (kloroformi-etikkahappo-etyyliesteri 9:1) antaa tulokseksi 1-(7,7-(bis-metoksikar-5 bonyyli)-heptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin. NMR

(CDCl .5) , 63,32 (t, 1 H) , 3,78 (s,6H), 4,03 (t,2H). IR (neste- J -1 mäinen) 1750 cm

Esimerkki 37: 1-(6-klooriheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 10 (165 mg), joka on kuivassa THF:ssa (2 ml), lisätään tipoit taan magnesiumlastuihin (12 mg) kuivassa THF:ssa (2 ml) typ-piatmosfäärissä. Reaktion käynnistämiseksi lisätään lisäyksen aikana jodikide. Seosta keitetään sekoittamisen jälkeen 4 tuntia palautusjäähdytyksessä, jäähdytetään 0°:een. Se-15 koittaen johdetaan 15 min. kuivaa hiilidioksidikaasua reak-tioastiaan. Samea seos kaadetaan 5 ml:an 1-normaalista nat-riumhydroksidiliuosta ja uutetaan eetterin kanssa. Vesipitoinen faasi saatetaan pH-arvoon 6 - 6,2 ja uutetaan etikka-happoetyyliesterin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan mag-20 nesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuo-te sulaa 106-107°:ssa. Tuote on 1-(6-karboksiheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, jonka TLC- ja NMR-arvot ovat identtisiä esimerkin 4 mukaisen yhdisteen kanssa.

Esimerkki 38: 25 1-(prop-2-ynyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (90 mg) liuotetaan typpiatmosfäärissä THF:in (2 ml) ja saatu liuos jäähdytetään -78°:n lämpötilaan, n-butyyli-litiu-min liuos (0,024 ml, 1,6 moolia heksaanissa) lisätään tähän tipoittain 1 minuutin kuluessa. Oranssia seosta sekoitetaan 30 edelleen 10 min. -78°:ssa, sitten siihen lisätään kloori-muurahaishappo-metyyliesteriä (0,031 ml). Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, kaadetaan se kyllästettyyn vesipitoiseen natriumkloridiliuokseen ja uutetaan se eetterin kanssa. Uute pestään vedellä ja kuivataan magnesium-35 sulfaatin päällä. Haihduttaminen tyhjössä tuottaa tulokse- 54 75344 na öljyn, joka puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä. Liuottimena käytetään etikkahappoetyylieste-rin ja heksaanin 1:1-seosta. 1-(3-metoksi-karbonyyli-prop- 2-ynyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli eristetään öljynä.

5 NMR (CDCl,) 63,73 (s,3H), 4,83 (s,2H); IR (CHCl„) 1715,2245

-1 J J

cm Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Natriumhyridi (50%: nen mineraaliöljydispersio, 53 mg) pestään typpiatmosfäärissä petrolieetterillä. Pesty natriumhydridi suspendoidaan kui-10 vassa DMF:ssa (2 ml) ja siihen lisätään tipoittain 3-metyy-li-2-(3-pyridyyli)-indolia (208 mg) DMF:ssa (2 ml). Seosta sekoitetaan vielä 30 min. ja sitten siihen lisätään tipoittain propargyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia, kaadetaan jääveteen, tehdään happameksi 1-normaa-15 lisella kloorivetyhapolla ja uutetaan eetterin kanssa. Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatil-la ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttaminen tyhjössä antaa tulok-20 seksi 1-(prop-2-ynyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin; NMR(CDC13) 62,20 (s,4H), 4,70 (d,2H,J = 3Hz)? IR (nestemäinen) 3200, 2120 cm Sulamispiste 104-105° lyhyellä kroma-tografiällä tapahtuneen puhdistuksen jälkeen, jossa käytetään etikkahappoetyyliesterin ja heksaanin 1:1-seosta.

25 Esimerkki 39: Käsiteltäessä 33 mg 1-(3-metoksikarbonyyliprop-2-ynyy-li)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 1 ml:ssa metanolia 0,3 ml:11a 1-normaalista litiumhydroksidiliuosta huoneenlämpötilassa saadaan 1-(3-karboksiprop-2-ynyyli)-3-metyyli-2-30 (3-pyridyyli)-indoli. IR 1720 cm Esimerkki 40:

Edellä olevissa esimerkeissä selitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R.j = CH^, Pyr = 3-pyridyyli ja R^ = OH.

55 7 5 3 4 4

Yhdiste R2· R3’ cmH2m suola SP· 40/1 5-Cl H (CH2)7 HC1 173-176° 40/2 5-OCH3 H (CH2)5 HBr 188-189° 40/3 5-Cl 6-Cl (CH2)5 HCl 178-80° 40/4 5-F H (ch2)s HCl 216-219° 40/5 5-CH3 H (CH2)5 HC1 185-8° 40/6 5“CH3 H (CH2)7 - 124-125° 40/7 H H (CH2)10 - 100-102° 40/8 5-0-CH2-0-6 <CH2)5 40/9 5-OH H <CK2)5 " 168-170° 40/10 5-SCH3 H (CH2)5 " 135-7 40/11 H H (CiVll " 99-101° 40/12 H H (CH2)9 - 106-108° Lähtöaineina käytetyt N-substituoidut indolit ovat tunnettuja. Yhdisteen 40/10 uusi lähtöaine, nimittäin 5-me-tyylitio-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli sulaa 160-162°: ssa.

5 Yhdiste 40/9 valmistetaan 1 -(5-karboksipentyyli)-5- bentsyylioksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin hydrogeno-lyysin avulla. Sp. 176-178°. Lähtöaineena käytetty 5-bent-syylioksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli sulaa 164-166°: ssa.

10 Esimerkki 41;

Edellä olevissa esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 = CH3, Ar = 3-pyridyyli ja B = COOH:

Esimerkki R2 R^ A B

15 41/1 H H C=C-(CH2)3 COOH

41/2 H H CH2S(CH2)2 COOH

41/3 H H (CH2)20(CH2)2 COOH

41/4 H H (CH2)20(CH2)3 COOH

Yhdisteiden 41/2, 41/3 ja 41/4 alkyloivat lähtöaineet 20 valmistetaan julkaisujen J. Org. Chem. 34., 2955 (1969), 56 75344 US-patentin 3,984,459 tai vast. Chem. Abstr. 83^, 166177b mukaisesti .

Vaikutus ihmisen verihiutaleiden tromboksaani-syntetaasiin

Menetelmä suoritetaan edellä esitetyn selityksen mukai-5 sesti. Tämä tromboksaani-syntetaasi-entsyymin in vitro-esto on esitetty Sun'in menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Comm. JA· 1432 (1977). Tulokset:

Esimerkin IC50 0 yhdiste_tromboksaani-syntetaasi 3 0,003 1 0,012 2 1,800 4 0,008 5 0,007 9 0,021 10 0,069 11 0,050 6 3,400 7 0,001 12 0,260 13 0,013

II

57 7 5 3 4 4

Esimerkki 42; l-(5-karboksipentyyli)-3-karboksi-5-hydroksi-2-(3-pyri-dyyli)-indolia kuumennetaan sulamispisteessä öljyhauteessa typen allaf jolloin saadaan l-(5-karboksipentyyli)-5-hydrok-5 si-2-(3-pyridyyli)-indoli.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 196 mg etyyli-nikotinoyyliasetaattia ja 192 mg etyyli-6-ami-nokaproaattia, kuumennetaan 120-130°:ssa typen alla 18 tuntia. Tuote puhdistetaan preparatiivisella TLC:llä (piihappo-10 geeli; kloroformi, etyyliasetaatti 9:1), jolloin saadaan etyyli-β-(3-pyridyyli)-6-(5-etoksikarbonyyli-pentyyliamino)-akrylaatti; Rf = 0,3.

Liuosta, jossa on 0,334 g etyyli-3-(3-pyridyyli)-S-(5-etoksikarbonyyli-pentyyliamino)akrylaattia ja 0,108 g p-bent-15 sokinonia 1 ml:ssa jääetikkaa (yleisen menetelmän mukaan, kuten on kuvattu artikkelissa J. Chem Soc. C 1968, 1795) kuumennetaan 60°:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:11a vettä, neutraloidaan pH-arvoon 7 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutetaan metyleeni-20 kloridilla. Metyleenikloridiuute kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja näin saatu tuote puhdistetaan preparatiivisella TlcCL:llä (piihappogeeli; etyyliasetaatti, heksaani 1:1), jolloin saadaan l-(5-etoksikarbonyyli-pentyyli)-3-etoksikar-bonyyli-5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-indoli, NMR <5 3,95, 4,1, 25 8,75.

Kun hydrolysoidaan 10%:isella kaliumhydroksidilla tavanomaisella tavalla, saadaan l-(5-karboksipentyyli)-3-karbok-si-5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-indoli.

Esimerkki 43: 30 Seosta, jossa on 0,01 moolia N-(5-karboksipentyyli)-N- (3-nikotinoyyli)-o-etyylianiliinia ja 2 mooliekvivalenttia kalium-t-butoksidia 50 ml:ssa tetrahydronaftaleenia kuumennetaan palautusjäähdyttäen typen alla yli yön. Reaktioseos sammutetaan vedellä ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.

35 Saatuun seokseen lisätään vettä ja metyleenikloridia ja pH

säädetään arvoon 5 2N kloorivetyhapolla. Metyleenikloridi- 58 7 5 3 4 4 kerros erotetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä saadaan l-(5-karbok-si-pentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sul.p. 113-114°.

5 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: o-etyylianiliinia (3,63 g), 6,27 g metyyli-6-bromiheksanoaat-tia ja 12,24 g (0,09 moolia) natriumasetaatti-trihydraattia kuumennetaan 80-100°:ssa yli yön 15 ml:ssa absoluuttista etanolia. Jähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 75 ml:aan jäävet-10 tä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-o-etyylianilii-nia.

Liuosta, jossa on N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-o-etyy-15 lianiliinia, sekoitetaan 1 mooliekvivalentin kanssa nikoti-noyylikloridi-hydrokloridia metyleenikloridissä, kun läsnä on 3 mooliekvivalenttia kaliumkarbonaattia, huoneenlämmössä yli yön. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-N-(3-nikoti-20 noyyli)-o-etyylianiliini. Kun hydrolysoidaan huoneenlämmössä 3N kaliumhydroksidilla ja sitten hapotetaan pH-arvoon 3, saadaan N-(5-karboksipentyyli)-N-(3-nikotinoyyli)-o-etyyliani-liini.

Il

Claims (4)

59 7 5 3 4 4

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien N-subs-tituoitujen 2-pyridyyli-indolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I __A Λ II II (I), //Vv

3 I ch2-a-b jossa kaavassa R]_ merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Ar merkitsee 3- tai 4-pyridyyliä, R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, hydroksia, alempialkoksia, karboksialempialkyyliä, alempialkoksi-karbo-nyyli-alempialkyyliä tai alempialkyylitioa, tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä, vierekkäisissä hiiliatomeissa, alempialky-leenidioksia; A merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alky-leeniä, 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä, 2-7 hiili-atomia sisältävää alkynyleeniä, fenyleeniä, suoraa sidosta, alempialkyleeni-(tio tai oksi)-alempialkyleeniä, alempialky-leeni-(tio tai oksi)-fenyleeniä tai fenyleeni-alempialkeny-leeniä ja B on karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyy-li, mono- tai di-alempialkyylikarbamoyyli, hydroksimetyyli, hydroksikarbamoyyli, 5-tetratsolyyli tai formyyli, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä , että 1. kaavan V R„. 2Y\ A * 1-· * iv) I tl II ·. · · <-'T‘ mukainen yhdiste, jossa X merkitsee vetyä, alkalimetallia tai tri-alempialkyylisilyyliä, ryhmillä Ri, R2r R3 ja Ar on ylläesitetty merkitys, kondensoidaan kaavan VI «o 75344 HO - CH2 - A - B (VI) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa ryhmillä A ja B on yllä esitetty merkitys, tai 2. kaavan VII V\ ch2-r1 i *-N - N - i - Ar (VII) /· 1

3 CH2 - A - B mukainen yhdiste, jossa ryhmillä Ar, Rj_, R2, R3, A ja B on yllä esitetty merkitys, rengassuljetaan, tai 3. kaavan VITT ^ 2\\/CH2Rl I il 0 (VIII). >\ - ϊ - Ar R3 I CH2-A-B mukainen yhdiste, jossa ryhmillä Ar, R^, R2, R3, A ja B on yllä esitetty merkitys, syklisoidaan, tai 4. kaavan Ia a *X\_Λ 18 8 (Ia). mukaisessa yhdisteessä, jossa ryhmillä A, Ar, Ri, R2 ja R3 on yllä esitetty merkitys ja jossa C tarkoittaa syaania, se muutetaan karboksiksi tai 5-tetratsolyyliksi, tai jossa C tarkoittaa asetyyliä, se muutetaan karboksiksi, tai jossa C tarkoittaa halogeenimetyyliä, se muutetaan karboksiksi, mahdollisesti pidentämällä ketjua A, tai jossa C tarkoittaa eti-nyyliä, se muutetaan karboksi-etinyyliksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia ja A on pidennetty terminaaliseksi etinyleeniksi, tai 5. kaavan IX II 6i 7 5 3 4 4 R2V\_ /C00H ! » * (IX), // Y "Ar

3 CH2-A-B mukainen yhdiste, jossa ryhmillä A, B, Ar, R2 ja R3 on yllä esitetty merkitys, dekarboksyloidaan, ja haluttaessa tai tarvittaessa suojataan tilapäisesti häiritsevä reaktiokykyinen ryhmä kaikissa näissä menetelmissä, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai haluttaessa lohkaistaan saadut rasemaatit optisiksi antipodeiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(7-karboksiheptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.