FI75344B - FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC VERIFICATION OF NETWORK N-SUBSTITUTE 2-PYRIDYLINDOLER. - Google Patents
FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC VERIFICATION OF NETWORK N-SUBSTITUTE 2-PYRIDYLINDOLER. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75344B FI75344B FI823938A FI823938A FI75344B FI 75344 B FI75344 B FI 75344B FI 823938 A FI823938 A FI 823938A FI 823938 A FI823938 A FI 823938A FI 75344 B FI75344 B FI 75344B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- methyl
- compound
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
7534475344
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien N-substituoi-tujen 2-pyridyyli-indolien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande N-substituerade 2-pyridylindoler 5 US-patentissa 3,468,894 on esitetty 1-substituoituja 3-metyyli-2-(3- tai 4-pyridyyli)-indoleja diureettisina aineina. 2-(2-pyridyyli)-indoli-3-(etikka- tai propioni)-hapoista on kerrottu esim. julkaisussa Pharm. Bull. 4, 16 (1956) vast. Chemical Abstracts 6£, 19540d (1966). Erilaisia mahdol-10 lisesti substituoituja 2-(3-pyridyyli)-indoli-3-etikkahappo-ja on esitetty kemiallisina välituotteina julkaisuissa Bull. Soc. Chim. France 1966, 771-2 ja Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154-9. 1-syaanietyyli-2-(2-pyridyyli)-indolin valmistus on esitetty julkaisussa Pharmazie 23 (10) 557-60 (1968).Process for the preparation of therapeutically active N-substituted 2-pyridylindoles For the preparation of therapeutically active N-substituted 2-pyridylindoles, U.S. Patent 3,468,894 discloses 1-substituted 3-methyl-2- (3- or 4-pyridyl ) -indoles as diuretics. 2- (2-Pyridyl) -indole-3- (acetic or propionic) acids are described, e.g., in Pharm. Bull. 4, 16 (1956) resp. Chemical Abstracts 6 £, 19540d (1966). Various optionally substituted 2- (3-pyridyl) -indole-3-acetic acids are disclosed as chemical intermediates in Bull. Soc. Chim. France 1966, 771-2 and Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154-9. The preparation of 1-cyanoethyl 2- (2-pyridyl) indole is described in Pharmazie 23 (10) 557-60 (1968).
15 Nyt on todettu yllättävällä tavalla, että kaavan I mukai set N- (tai 1)-substituoidut 2-pyridyyli-indolit muodostavat erittäin tehokkaiden ja erittäin spesifisten tromboksaani-syntetaasi-inhibiittoreiden uuden luokan.It has now surprisingly been found that the N- (or 1) -substituted 2-pyridyl indoles of the formula I constitute a new class of highly potent and highly specific thromboxane synthetase inhibitors.
Edellä mainittujen ominaisuuksien ansiosta tämän keksin-20 nön mukaiset N-substituoidut 2-pyridyyli-indolit, annettaessa niitä yksinään tai yhdistelmänä nisäkkäille, ovat käyttökelpoisia esim. sellaisten sairauksien hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi, jotka reagoivat tromboksaani-syntetaasin estymiseen. Näihin sairauksiin kuuluvat kardiovaskulaariset 25 häiriöt, kuten tromboosi, ateroskleroosi, koronaarikouristuk-set, arytmiat, serebraaliset iskeemiset kohtaukset, migreenit ja muut vaskulaariset päänsärkykivut, myokardiainfarkti, angina pectoris, hypertensio; hengityshäiriöt, kuten astma ja apnea (hengityssalpaus); ja tulehdussairaukset. On myös to-30 dettu, että tromboksaanisyntetaasin esto vähentää metastaasia määrätyissä tuumorilajeissa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat tästä syystä olla käyttökelpoisia määrättyjen syöpä-laatujen hoidossa.Due to the above properties, the N-substituted 2-pyridylindoles of this invention, when administered alone or in combination to mammals, are useful, e.g., in the treatment or prevention of diseases responsive to thromboxane synthetase inhibition. These diseases include cardiovascular disorders such as thrombosis, atherosclerosis, coronary spasms, arrhythmias, cerebral ischemic attacks, migraines and other vascular headache pain, myocardial infarction, angina pectoris, hypertension; respiratory disorders such as asthma and apnea (breathing blockage); and inflammatory diseases. It has also been shown that inhibition of thromboxane synthetase reduces metastasis in certain tumor species. The compounds of the invention may therefore be useful in the treatment of certain cancers.
τ~ 2 75344τ ~ 2 75344
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien N-substituoitujen 2-pyridyyli-indolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IThe present invention relates to a process for the preparation of novel therapeutically active N-substituted 2-pyridylindoles of the general formula I
*2X\—Λ (I),* 2X \ —Λ (I),
l' Il IIl 'Il II
>/VN*r *3 1 CHj-A-» jossa kaavassa Ri merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Ar merkitsee 3-tai 5 4-pyridyyliä, R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riisumatta vetyä, alempi -alkyyliä, halogeenia, hydroksia, alempialkoksia, karboksialenpialkyyliä, alempialkoksi-karbcnyyli-alenpialkyyliä tai alempialkyylitioa, tai R2 ja R3 mer-kitsevät yhdessä, vierekkäisissä hiiliatomeissa, alempialkyleeni-dioksia; A merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, 2-12 hiilia-10 tornia sisältävää alkenyleeniä, 2-7 hiiliatomia sisältävää alkynyleeniä, fenyleeniä, suoraa sidosta, alenpialkyleeni- (tio tai oksi)-alempi alkyleeniä, alempialkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniä tai fenyleeni-alempialke-nyleeniä ja B on kar boksi, alenpialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, mono-tai di-alempialkyylikarbamoyyli, hydroksimetyyli, hydroksikarbamoyyli, 15 5-tetratsolyyli tai formyyli, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.> / VN * r * 3 1 CHj-A- »wherein R1 represents hydrogen or lower alkyl, Ar represents 3- or 5-pyridyl, R2 and R3 without stripping denote hydrogen, lower alkyl, halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxyalkenalkyl , lower alkoxycarbonylalkenalkyl or lower alkylthio, or R 2 and R 3 together, on adjacent carbon atoms, denote lower alkylenedioxy; A represents alkylene of 1 to 12 carbon atoms, alkenylene of 2 to 12 carbon-10 towers, alkynylene of 2 to 7 carbon atoms, phenylene, direct bond, lower alkylene (thio or oxy) lower alkylene, lower alkylene (thio or oxy) - phenylene or phenylene-lower alkenylene and B is carboxy, lower alkalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl, hydroxymethyl, hydroxycarbamoyl, 5-tetrazolyl or formyl, and salts thereof.
Yleisillä määrityksillä, joita tässä käytetään, on esillä olevan keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset.The general assays used herein have the following meanings within the scope of the present invention.
Alkyleenitähde merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, joka 20 voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, ja mieluimmin se on propyleeni, butyleeni, pentyleeni, heksyleeni tai heptyleeni, jolloin mainitut tähteet ovat substituoimattöniä tai yhdellä tai useammalla alempialkyyliryh-mällä substituoituja, edellyttäen, että hiiliatomien yhteismäärä ei ole enempää kuin 12.An alkylene residue means alkylene having 1 to 12 carbon atoms, which may be straight-chain or branched, and is preferably propylene, butylene, pentylene, hexylene or heptylene, said residues being unsubstituted or substituted by one or more lower alkyl groups, is not more than 12.
25 Käsite alkenyleeni tarkoittaa 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenylee- ni tähdettä, joka voi olla suoraket juinen tai haarautunut, ja mieluimmin se on propenyleeni, 1- tai 2-butenyleeni, 1- tai 2-pentenyleeni, 1-, 2-tai 3-heksenyleeni. 1-, 2- tai 3- tai 4-heptenyleeni. Mainitut tähteet ovat subs tituoimat torni a tai yhdellä tai useamnalla alempialkyyliryhmällä 30 substituoituja, edellyttäen, että hiiliatomien yhteismäärä ei ylitä 12.The term alkenylene means an alkenylene residue having 2 to 12 carbon atoms, which may be straight or branched, and is preferably propenylene, 1- or 2-butenylene, 1- or 2-pentenylene, 1-, 2- or 3- hexenylene. 1-, 2- or 3- or 4-heptenylene. Said residues are substituted by tower a or by one or more lower alkyl groups 30, provided that the total number of carbon atoms does not exceed 12.
Käsite alkynyleeni merkitsee 2-7 hiiliatomia sisältävää alkynylee-nitähdettä, joka voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, ja etenkin se on propynyleeni, 1- tai 2-butynyleeni, 1- tai 2-pentynyleeni, 1-, 2- tai 3-heksynyleeni, 1-, 2-, 3- tai 4-heptynyleeni. töinä tähteet ovat substi- 35 tuoimattomia tai yhdellä tai useamnalla alempialkyyliryhmällä substituoituja, jolloin hiiliatomien yhteismäärä ei ylitä 7.The term alkynylene denotes an alkynylene residue having 2 to 7 carbon atoms, which may be straight-chain or branched, and in particular is propynylene, 1- or 2-butynylene, 1- or 2-pentynylene, 1-, 2- or 3-hexynylene, 1 -, 2-, 3- or 4-heptynylene. the residues are unsubstituted or substituted by one or more lower alkyl groups, the total number of carbon atoms not exceeding 7.
3 75344 Käsite fenyleeni tarkoittaa 1,2-, 1,3- ja etenkin 1,4-fenyleeniä.3,75344 The term phenylene means 1,2-, 1,3- and especially 1,4-phenylene.
Käsite pyridyyli merkitsee 3- tai 4-pyridyyliä, etenkin 3-pyridyyliä.The term pyridyl means 3- or 4-pyridyl, especially 3-pyridyl.
5 Käsite "alempi" määrittää yllä tai seuraavassa maini tuissa orgaanisissa ryhmissä, tähteissä tai yhdisteissä sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluimmin 4, etenkin 1, 2 tai 3 hiiliatomia.The term "lower" in the organic groups, residues or compounds mentioned above or below defines those having up to 7, preferably 4, in particular 1, 2 or 3 carbon atoms.
Alempialkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniryhmä tai feny-10 leeni-alempialkenyleeniryhmä sisältää jokaisessa alkyleeni-tai alkenyleenitähteessä mieluimmin 1 - 4, etenkin 1-2 hiiliatomia. Alempialkyleeni- tai alempialkenyleenitähteet voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.The lower alkylene (thio or oxy) phenylene group or the phenyl-lower alkenylene group preferably contains 1 to 4, especially 1 to 2 carbon atoms in each alkylene or alkenylene residue. Lower alkylene or lower alkylene residues can be straight-chain or branched.
Alempialkyleeni-(tio tai oksi)-alempialkyleeniryhmä voi 15 olla suoraketjuinen tai haarautunut ja se voi sisältää kaikkiaan 2-12, mieluimmin 2-8 hiiliatomia.The lower alkylene (thio or oxy) lower alkylene group may be straight-chain or branched and may contain a total of 2 to 12, preferably 2 to 8 carbon atoms.
Alempialkyyliryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. etyyliä, propyyliä tai butyyliä, etenkin metyyliä.The lower alkyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and denotes, for example, ethyl, propyl or butyl, in particular methyl.
20 Alempialkoksiryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja se on esim. etoksi, propoksi tai etenkin metoksi. Alem-pialkyylitioryhmänä on mieluimmin metyylitio.The lower alkoxy group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is, for example, ethoxy, propoxy or especially methoxy. The lower dialkylthio group is preferably methylthio.
Alempialkoksikarbonyyliryhmä sisältää mieluimmin 1 - 4 hiiliatomia alkoksiosassa ja se merkitsee esim. metoksikar-25 bonyyliä, propoksikarbonyyliä tai isopropoksikarbonyyliä, etenkin etoksikarbonyyliä. Mono-(alempialkyyli)-karbamoyyli-ryhmässä on mieluimmin 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa ja se on esim. N-metyylikarbamoyyli, N-propyylikarbamoyyli tai 4 75344 etenkin N-etyylikarbamoyyli. Di-(alempialkyyli)-karbamoyyli-ryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia kussakin alempi-alkyyliryhmässä ja se merkitsee esim. Ν,Ν-dimetyylikarbamo-yyliä, N-metyyli-N-etyylikarbamoyyliä ja etenkin N,N-dietyy-5 likarbamoyyliä.The lower alkoxycarbonyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety and denotes e.g. methoxycarbonyl, propoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl, especially ethoxycarbonyl. The mono- (lower alkyl) carbamoyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety and is, for example, N-methylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl or 4,75344, especially N-ethylcarbamoyl. The di- (lower alkyl) carbamoyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms in each lower alkyl group and denotes, for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl and in particular N, N-diethyl-5-carbarbamoyl.
Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.Halogen is preferably fluorine or chlorine, but may also be bromine or iodine.
Suolat ovat mieluimmin terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja, esim. kaavan I mainittujen yhdisteiden metalli- tai 10 ammoniumsuoloja, joissa on vapaa karboksi, etenkin alkali-metalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja; ensisijassa helposti kiteytyviä ammoniumsuoloja. Nämä johdetaan ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esim. mono-, di- tai tri-alempi-15 (alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, alempialkyleenidiamiineista tai (hydroksi-alempialkyyli tai aryyli-alempialkyyli)-alempialkyyliammonium-emäksistä, esim. metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, disyklohek-syyliamiini, trietanoliamiini, etyleenidiamiini, tris-(hyd-20 roksimetyyli)-aminometaani tai bentsyyli-trimetyyliammonium-hydroksidi. Kaavan I mukaiset mainitut yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja. Nämä valmistetaan mieluimmin sellaisten happojen kanssa, jotka antavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja. Hapot, jotka antavat terapeuttises-25 ti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, ovat esim. vahvoja mineraalihappoja, kuten halogeenivetyhappoja, esim. kloori-vety- tai bromivetyhappo, rikki-, fosfori-, typpi- tai per-kloorihappo; tai orgaanisia happoja, kuten alifaattisia tai aromaattisia karboksyyli- tai sulfonihappoja, esim. muura-30 hais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, ant-raniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-amino-salisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydrok-35 sietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naf-The salts are preferably therapeutically useful salts, e.g. metal or ammonium salts of said compounds of formula I with free carboxy, in particular alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. sodium, potassium, magnesium or calcium salts; primarily readily crystallising ammonium salts. These are derived from ammonia or organic amines, e.g. mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylenediamines or (hydroxy-lower alkyl or aryl-lower alkyl) lower alkylammonium bases, e.g. methyl. diethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris- (hydroxymethyl) aminomethane or benzyltrimethylammonium hydroxide. Said compounds of formula I form acid addition salts. These are preferably prepared with acids which give therapeutically useful acid addition salts. Acids which give therapeutically useful acid addition salts are, for example, strong mineral acids, such as hydrohalic acids, e.g. hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid; or organic acids such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, gluconic, lemon, maleic or , fumaric, fire grape, phenylacetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4-amino-salicylic, pamoic, nicotine, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxy-35 ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, naphtha-
IIII
5 75344 taliinisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiini-happo; tai askorbiinihappo.5,75344 tallow sulfonic, sulfanilic or cyclohexylsulfamic acid; or ascorbic acid.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuk-5 siä siten, että ne estävät selektiivisesti tromboksaanin muodostumisen nisäkkäissä. Tämä esto tapahtuu selektiivisen tromboksaani-syntetaasi-tason alentamisen kautta. Yhdisteitä voidaan siten käyttää sellaisten sairauksien hoitoon, jotka reagoivat tromboksaani-syntetaasin estoon nisäkkäissä.The compounds of the invention have valuable pharmacological properties, e.g. cardiovascular effects, in that they selectively inhibit thromboxane formation in mammals. This inhibition occurs through selective lowering of thromboxane synthetase levels. Thus, the compounds can be used to treat diseases responsive to thromboxane synthetase inhibition in mammals.
10 Tällaisia sairauksia ovat ensisijassa kardiovaskulaariset häiriöt, kuten tromboosi, arterioskleroosi, koronaarikou-ristukset, serebraaliset, iskeemiset kohtaukset, migreenit ja muut vaskulaariset pääsärkykivut, myokardiainfarkti, angina pectoris ja hypertensio.Such diseases include primarily cardiovascular disorders such as thrombosis, arteriosclerosis, coronary spasms, cerebral, ischemic attacks, migraines and other headache pain, myocardial infarction, angina pectoris and hypertension.
15 Nämä vaikutukset voidaan osoittaa in vitro-kokeissa tai in vivo-eläinkokeissa, mieluimmin nisäkkäillä, esim. marsuilla, hiirillä, rotilla, kissoilla, koirilla tai apinoilla. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraali-sesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai sub-20 kutaanisesti, suonensisäisesti tai intraperitoneaalisesti, esim. gelatiini-kapseleina tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla n. 0,01 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin n. 0,05 -50 mg/kg/päivä, etenkin n. 0,1 - 25 mg/kg/päivä.These effects can be demonstrated in in vitro or in vivo animal experiments, preferably in mammals, e.g. guinea pigs, mice, rats, cats, dogs or monkeys. Said compounds may be administered enterally or parenterally, preferably orally or subcutaneously, intravenously or intraperitoneally, e.g. as gelatin capsules or in the form of starch-containing suspensions or aqueous solutions. The dose used may be about 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably about 0.05 to 50 mg / kg / day, especially about 0.1 to 25 mg / kg / day.
25 Tromboksaani-syntetaasi-entsyymin in vitro-esto voidaan osoittaa Sun'in menetelmän mukaisesti, joka on esitetty jul kaisussa Biochem. Biophys. Res. Comm. 74^, 1432 (1977). Testimenetelmä voidaan suorittaa seuraavasti: 1 4 C-arakidonihappoa inkuboidaan entsyymiseosvalmisteel-30 la, joka koostuu lampaan rakkularauhasesta peräisin olevasta liuotetusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-oksygenaasista ja liuotetusta ihmisen verihiutaleista peräisin olevan tromboksaanisyntetaasin raa'asta mikrosomi-valmisteesta. Testiyhdiste (liuotettuna puskuriin tai tar-35 vittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväli- 6 75344 aineeseen. Inkubointijakson lopussa (30 min.) prostaglandiini E2 (PCE2) pelkistetään lisäämällä natriumboorihydri-diä prostaglandiinin F2« ja F2& PCF2(a+3) seokseksi. Ra dioaktiiviset tuotteet ja ylimääräinen substraatti uutetaan 5 etikkahappoetyyliesterin kanssa ja uute haihdutetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan asetoniin, levitetään ohutkerrosle-vyille tipoittain ja kromatografoidaan liuotinjärjestelmällä tolueeni:asetoni:jääetikka (100:100:3 (tilavuus)). Radioaktiiviset alueet paikallistetaan. Tromboksaanin B2 (TxE^) 10 ja prostaglandiiniseoksen PGF2 α+β alueet siirretään nesteitä varten tarkoitettuihin tuikeputkiin ja lasketaan. Lukuarvojen TXB2/PGF2 α+β osamäärä lasketaan testiyhdisteen jokaiselle konsentraatiolle ja IC^Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testiyhdisteen se konsentraatio, jos-15 sa osamäärä TXB2/PGF2 α+β vähenee 50%:iin kontrolliarvosta.In vitro inhibition of the enzyme thromboxane synthetase can be demonstrated according to the method of Sun described in Biochem. Biophys. Res. Comm. 74, 1432 (1977). The test method can be performed as follows: 14 C-arachidonic acid is incubated with an enzyme mixture preparation consisting of dissolved and partially purified prostaglandin cyclooxygenase and dissolved human platelet-derived thromboxane synthetase r. The test compound (dissolved in buffer or, if necessary, a small amount of ethanol) is added to the incubation medium. At the end of the incubation period (30 min), prostaglandin E2 (PCE2) is reduced by adding sodium borohydride to a mixture of prostaglandin F2 and F2 & PCF2 (a + 3). The radioactive products and excess substrate are extracted with ethyl acetate and the extract is evaporated to dryness. The residue is dissolved in acetone, applied dropwise to thin-layer plates and chromatographed on a solvent system with toluene: acetone: glacial acetic acid (100: 100: 3 (v / v)). Radioactive areas are located. The α + β regions of thromboxane B2 (TxE 2) 10 and the prostaglandin mixture PGF 2 are transferred to scintillation tubes for liquids and counted. The quotient of the numerical values TXB2 / PGF2 α + β is calculated for each concentration of test compound and the IC ^ Q values are determined graphically. This value is the concentration of test compound if the TXB2 / PGF2 α + β quotient decreases to 50% of the control value.
In vitro-vaikutus prostaglandiini-syklo-oksygenaasiin mitataan Takeguchi'n et ai menetelmän erään muunnelman mukaisesti, joka menetelmä on esitetty julkaisussa Biochemistry 10, 2372 (1971 ). Testimenetelmä on seuraava: 20 Liuotettuja lampaiden rakkularauhasen mikrosomeja käy tetään prostaglandiinin syntetisoivana entsyymivalmisteena.The in vitro effect on prostaglandin cyclooxygenase is measured according to a variant of the method of Takeguchi et al., Which is described in Biochemistry 10, 2372 (1971). The test method is as follows: Dissolved sheep vesicle microsomes are used as a prostaglandin synthesizing enzyme preparation.
1 41 4
Mitataan C-arakidonihapon muunto PGE2:ksi. Testiyhdisteet (liuotettuina puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiseokseen. Prostaglandiinit uu-25 tetaan ja erotetaan ohutkerroskromatografiällä. Levyt tarkastetaan, PGE2:a vastaavat radioaktiiviset alueet siirretään nesteitä varten tarkoitettuihin tuikeputkiin ja niiden radioaktiivisuus lasketaan. Eston IC5Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo tarkoittaa testiyhdisteen konsentraa-30 tiota, joka vähentää syntetisoidun PGE2:n määrää 50%:11a.The conversion of C-arachidonic acid to PGE2 is measured. Test compounds (dissolved in buffer or, if necessary, a small amount of ethanol) are added to the incubation mixture. Prostaglandins are extracted and separated by thin layer chromatography. The plates are inspected, the radioactive areas corresponding to PGE2 are transferred to scintillation tubes for liquids and their radioactivity is counted. The IC5Q values of the block are determined graphically. This value refers to the concentration of test compound that reduces the amount of PGE2 synthesized by 50%.
In vitro-vaikutus prostasykliini-(PG^)-syntetaasiin mitataan Sun1in et ai menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Prostaglandins J_4, 1055 (1977). Testimenetelmä on seuraava: 1 4 35 C-arakidonihappo inkuboidaan entsyymiseoksella, jo it 7 75344 ka koostuu lampaan rakkularauhasesta peräisin olevasta liuotetusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-ok-sygenaasista ja raa'asta PGl2~syntetaasista, joka on nautojen aorttien mikrosomi-jakeiden muodossa.The in vitro effect on prostacyclin (PG 2) synthetase is measured according to the method of Sun et al., Prostaglandins J 4, 1055 (1977). The test method is as follows: 1 4 35 C-arachidonic acid is incubated with an enzyme mixture of 7 75344 ka of dissolved and partially purified prostaglandin cyclooxygenase from crude sheep gland and crude PG12 synthetase in the form of a bovine aortic microscope .
5 Testiyhdiste (liuotettuna puskuriin, tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväliaineeseen. Reaktioseosta inkuboidaan 100 mmolaarisessa tris-HCl:ssa (pH 7,5) 20 min. 37°:ssa, tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Uute haihdutetaan 10 kuivaksi, jäännös liuotetaan asetoniin, levitetään ohutker-roslevyille ja kromatografoidaan Sun1 in et ai esittämällä liuotinjärjestelmällä. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan detektorilla. 6-keto-PGF^a:a (prostasykliinin bio-transformaation stabiili lopputuote) ja PGE2:a vastaavat 15 alueet siirretään nesteitä varten tarkoitettuihin tuikeput-kiin ja lasketaan. Lukuarvojen 6-keto-PGF^01/PGE2 osamäärä lasketaan käytetyn testiyhdisteen jokaiselle konsentraatiol-le. Eston IC^Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testiyhdisteen se konsentraatio, jossa 6-keto-PGF.j01/PGE2 :n 20 osamäärä vähenee 50%:iin kontrolliarvosta.5 The test compound (dissolved in buffer, or a small amount of ethanol if necessary) is added to the incubation medium. The reaction mixture is incubated in 100 mM Tris-HCl (pH 7.5) for 20 min. At 37 °, acidified to pH 3 and extracted with ethyl acetate. The extract is evaporated to dryness, the residue is dissolved in acetone, applied to thin-layer plates and chromatographed on the solvent system described by Sun1 et al. Radioactive zones are located with a detector. The regions corresponding to 6-keto-PGF1α (a stable end product of prostacyclin bio-transformation) and PGE2 are transferred to scintillation tubes for liquids and counted. The quotient of the numerical values 6-keto-PGFβ1 / PGE2 is calculated for each concentration of test compound used. The IC ^ Q values of the block are determined graphically. This value is the concentration of test compound at which the quotient of 6-keto-PGF.j01 / PGE2 is reduced to 50% of the control value.
Synteesin esto ja tromboksaani-plasmatason aleneminen määritetään in vivo antamalla testiyhdistettä rotille (menetelmien mukaisesti, jotka ovat esittäneet Tai et ai. julkaisussa Aaiual. Biochem. 8J7, 343 , 1 978 ja Salmon julkaisussa 25 Prostaglandins J_5, 383 (1978)) seuraavasti:Inhibition of synthesis and decrease in plasma thromboxane levels are determined in vivo by administration of the test compound to rats (according to the methods of Tai et al., Aaiual. Biochem. 8J7, 343, 1978 and Salmon, Prostaglandins J_5, 383 (1978)) as follows:
Rottia käsitellään testiaineella tai kantomateriaalilla ja 2 tuntia myöhemmin niille annetaan ruiskeena suoneen Iono-phor A 23187 (0,5 mg/kg). Kaksi minuuttia Ionophor-annon jälkeen otetaan eläimistä verta analyysiä varten. Jokaisen plas-30 manäytteen määrätyssä yksittäismäärässä määritetään trombok-saani B2 ja muista yksittäismääristä 6-keto-PGF^a, trombok-saanin A2 stabiilit metaboliitit tai\ast. prostasykliini (PGI^) radioimmunokokeen avulla.Rats are treated with test substance or vehicle and given 2 hours later by intravenous injection of Iono-phor A 23187 (0.5 mg / kg). Two minutes after Ionophor administration, the animals are bled for analysis. A predetermined individual amount of each plasma sample is assayed for thromboxane B2 and other individual amounts of 6-keto-PGFα, stable metabolites of thromboxane A2, or. prostacyclin (PGI2) by radioimmunoassay.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita ja 35 selektiivisiä tromboksaani-syntetaasin inhibiittoreita.The compounds of formula I are very potent and selective inhibitors of thromboxane synthetase.
8 753448 75344
Tehokkaissa annostasoissa ja tämän yli eivät yhdisteet olennaisesti estä edullista prostasykliini-syntetaasi- eikä pros-taglandiini-syklo-oksygenaasi-entsyymijärjestelmää. Yllättävällä tavalla kohoavat prostasykliinitasot huomattavasti.At effective dose levels and above, the compounds do not substantially inhibit the preferred prostacyclin synthetase or prostaglandin cyclooxygenase enzyme system. Surprisingly, prostacyclin levels increase significantly.
5 Keksinnön mukaisen yhdisteen, esim. 1-(7-karboksihep- tyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin IC^Q-arvo on 1,2 x 10 ® moolia tromboksaani-syntetaasin estolle, kun taas pros-tasykliini-syntetaasin ja prostasykliinisyklo-oksygenaasin estolle IC^g-arvo on kulloinkin useita potensseja korkeampi, 10 nimittäin noin 1 x 10 ^ moolia.The compound of the invention, e.g. 1- (7-carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, has an IC 50 value of 1.2 x 10 ® moles for inhibition of thromboxane synthetase, while for the inhibition of prostacyclin synthetase and prostacyclin cyclooxygenase, the IC 50 value is in each case several times higher, namely about 1 x 10 6 mol.
Edelleen tromboksaani-syntetaasin eston IC^Q-arvo on 2 x 10 ® moolia 1-(5-karboksipentyyli)-5-(2-karboksietyyli)- —8 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolille ja 5 x 10 moolia 1-(4- karboksibentsyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolille, 1 x -9 15 10 moolia 1-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3- _8 pyridyyli)-indolille ja 1 x 10 moolia (1-(5-karbamoyyli-pentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolille, 2,6 x 10 moolia 1-(2-(4-karboksifenoksi)-etyyli)-3-metyy-li-2-(3-pyridyyli)-indolille ja 5,8 x 10 moolia 1-(2-(4-20 karboksifenyylitio)-etyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridille.Furthermore, the IC 50 value for inhibition of thromboxane synthetase is 2 x 10 ® moles for 1- (5-carboxypentyl) -5- (2-carboxyethyl) -3- 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole and 5 x 10 moles for 1- (4-carboxybenzyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, 1 x -9 15 moles of 1- (5-carboxypentyl) -5-chloro-3-methyl-2- ( 3-8 pyridyl) indole and 1 x 10 moles of (1- (5-carbamoylpentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, 2.6 x 10 moles of 1- ( For 2- (4-carboxyphenoxy) ethyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole and 5.8 x 10 moles of 1- (2- (4-20 carboxyphenylthio) ethyl) -3- methyl-2- (3-pyridyl) indole-hydrochloride.
1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli ja 1 -(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli keksinnön yhdisteiden edustajina vähentävät trombok-25 saanin B2 plasmatasoa yli 50% rotassa niinkin pienessä oraalisessa annoksessa kuin 0,10 mg/kg. Tässä ja korkeammissa ·. oraalisissa annoksissa todetaan yllättävä prostasykliinin plasmatason lisäys.1- (7-carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole and 1- (5-carboxypentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole as representatives of the compounds of the invention reduce plasma B2 levels of thromboc-25 by more than 50% in rats at oral doses as low as 0.10 mg / kg. Here and above ·. at oral doses, a surprising increase in prostacyclin plasma levels is observed.
Edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien ansiosta 30 ovat keksinnön yhdisteet erittäin arvokkaita spesifisinä terapeuttisina aineina nisäkkäille, mukaanlukien ihmisille.Due to the aforementioned advantageous properties, the compounds of the invention are highly valuable as specific therapeutic agents for mammals, including humans.
Eri tavoin aiheutetun verihiutaleiden aggregaation ja trombosytopenian esto keksinnön mukaisten yhdisteiden, esim.Inhibition of platelet aggregation and thrombocytopenia caused in various ways by the compounds of the invention, e.g.
1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin 35 avulla, osoittaa yhdisteillä olevan käyttökelpoisuutta trom- 11 9 75344 boemboliassa. Kokeellisesti pidetään verenvuotoajän pidentymistä rotissa merkkinä suotuisasta antitromboottisesta vaikutuksesta. Siten esiintyy esim. 1- (7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolilla tämä vaikutus oraalisen 5 annostuksen jälkeen rotilla n. 30 mg:n/kg annoksissa.1- (7-carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole 35, indicates the utility of the compounds in thrombin 1175344 boembol. Experimentally, prolongation of bleeding time in rats is considered a sign of a favorable antithrombotic effect. Thus, for example, 1- (7-carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole exhibits this effect after oral administration to rats at doses of about 30 mg / kg.
Hengityshäiriöissä esiintyvään suotuisaan vaikutukseen viittaa se seikka, että esillä olevan keksinnön yhdisteet takaavat suojan äkillistä kuolemaa vastaan, joka aiheutuu arakidonihapon aiheuttamasta keuhkotukkeutumasta. Siten suo-10 jaa esim. 1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli hiirtä äkilliseltä kuolemalta annettaessa oraalisesti 100 mg/kg.The beneficial effect in respiratory disorders is indicated by the fact that the compounds of the present invention provide protection against sudden death due to arachidonic acid-induced lung obstruction. Thus, e.g., 1- (7-carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole protects the mouse from sudden death when administered orally at 100 mg / kg.
Paitsi yllä mainitut terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat muodostavat tämän keksinnön lisäkohteen keksinnön 15 mukaisten karboksyylihappojen farmakologiset esiasteet, esim. niiden esterit ja amidit, jotka voidaan muuntaa solvolyysil-lä tai fysiologisissa olosuhteissa mainituiksi karboksyyli-hapoiksi.In addition to the above-mentioned therapeutically useful salts, a further object of the present invention is the pharmacological precursors of the carboxylic acids according to the invention, e.g. their esters and amides, which can be converted by solvolysis or under physiological conditions into said carboxylic acids.
Tällaisia estereitä ovat mieluimmin esim. substituoi-20 mattomat tai sopivasti substituoidut alempialkyyliesterit, kuten pivaloyylioksimetyyli-, 2-dietyyliaminoetyyli-, bor-nyylioksikarbonyylimetyyli-, α-karboksietyyli- tai sopivalla tavalla esteröidyt α-karboksietyyliesterit, jotka voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.Such esters are preferably, for example, unsubstituted or suitably substituted lower alkyl esters, such as pivaloyloxymethyl, 2-diethylaminoethyl, boronyloxycarbonylmethyl, α-carboxyethyl or suitably esterified α-carboxyethyl esters, which can be prepared in a known manner.
25 Mainitut amidit ovat mieluimmin esim. yksinkertaisia primäärisiä tai sekundäärisiä amiineja tai sellaisia, jotka on johdettu aminohapoista tai niiden johdannaisista, esim. alaniinista tai fenyylialaniinista.Said amides are preferably e.g. simple primary or secondary amines or those derived from amino acids or their derivatives, e.g. alanine or phenylalanine.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan 30 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, etenkin siten, että ίο 75 34 4The compounds of the present invention are prepared according to methods known per se, in particular by ίο 75 34 4
1) kaavan V1) formula V
VvY· ϊ'Τ“VvY · ϊ'Τ “
mukainen yhdiste, jossa X merkitsee vetyä, aikaiime tallia tai tri-alempialkyylisilyyliä, ryhmillä R]_, R2, R3 ja Ar on ylläesitetty merkitys, kondensoidaan kaavan VIa compound of formula VI wherein X is hydrogen, alkyl or tri-lower alkylsilyl, R 1, R 2, R 3 and Ar are as defined above is condensed according to formula VI
HO - CH2 - A - B (VI) 5 mukaisen yhdisteen reaktioky kyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa ryhmillä A ja B on yllä esitetty merkitys, taiWith a reactive functional derivative of a compound according to HO - CH 2 - A - B (VI) 5, in which groups A and B have the meaning given above, or
2) kaavan VII2) formula VII
*2X\ CY*! I h 1 1 V '—N - N - t - Ar (VII)* 2X \ CY *! I h 1 1 V '—N - N - t - Ar (VII)
If* ' 3 CH2 - A - » mukainen yhdiste, jossa ryhmillä Ar, Ri, R2, R3, A ja B on yllä esitetty merkitys, rengassuljetaan, tai 10 3) kaavan VIII p 2.CH-R- *Y 2J (vm,.If * '3 CH 2 - A - »compound in which the groups Ar, R 1, R 2, R 3, A and B have the meaning given above, are ring-closed, or 10 3) formula VIII p 2.CH-R- * Y 2J ,.
>/\ - 8 - At> / \ - 8 - At
R3 IR3 I
CH2-A-1 mukainen yhdiste, jossa ryhmillä Ar, R^, R2, R3» A ja B on esitetty merkitys, syklisoidaan, tai 4) kaavan Ia μ V\_/l ί II II (la), mukaisessa yhdisteessä, jossa ryhmillä A, Ar, Ri, R2 ja R3 on yllä 15 esitetty merkitys ja jossa C tarkoittaa syaania, se muutetaan karbok-siksi tai 5-tetratsolyyliksi, tai jossa C tarkoittaa asetyyliä, se muutetaan karboksiksi, tai jossa C tarkoittaa halogeenimetyyliä, seA compound of the formula CH 2 -A-1 in which the groups Ar, R 1, R 2, R 3, A and B are as defined is cyclized, or 4) in a compound of the formula Ia μ V 1 / l ί II II (Ia), in which A, Ar, R 1, R 2 and R 3 are as defined above and wherein C is cyano, is converted to carboxy or 5-tetrazolyl, or where C is acetyl, is converted to carboxy, or where C is halomethyl, it is
IIII
11 7534411 75344
muutetaan karbok.si.ksi, mahdollisesti pidentämällä ketjua A, tai jossa C tarkoittaa etinyyliä, se muutetaan karboksi-etinyyliksi, jolloin saadaan kaavan I nukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia ja A on pidennetty terminaaliseksi etinyleeniksi, tai 5 5) kaavan IXconverted to carboxy, optionally by chain extension A, or where C represents ethinyl, it is converted to carboxyethynyl to give a fluffy compound of formula I wherein B represents carboxy and A is extended to terminal ethinylene, or 5)
*2V V_ /C00H* 2V V_ / C00H
! S '1 (IX).! S '1 (IX).
/·' Y Ar/ · 'Y Ar
3 CH.-A-B3 CH.-A-B
mukainen yhdiste, jossa ryhmillä A, B, Ar, R2 ja R3 on yllä esitetty merkitys, dekarboksyloidaan, ja haluttaessa tai tarvittaessa suojataan tilapäisesti häiritsevä reaktiokykyinen ryhmä kaikissa näissä menetelmissä, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste jok-10 sikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai haluttaessa lohkaistaan saadut rasemaatit opti-15 siksi antipodeiksi.A, B, Ar, R 2 and R 3 are as defined above, decarboxylated and, if desired or necessary, temporarily protecting the interfering reactive group in all of these methods, and if desired, converting the resulting compound of formula I to any other compound of the invention. and / or optionally converting the resulting free compound to a salt or the resulting salt to the free compound or another salt, and / or optionally separating the resulting mixture of isomers or racemates into individual isomers or racemates, and / or, if desired, cleaving the resulting racemates into optical antipodes.
Menetelmän 1) mukainen kondensointi suoritetaan mieluimmin emäksisissä olosuhteissa, esim. emäksisen alkalimetallisuolan tai kvaternää-risen amnaniumsuolan, esim. tetrabutyyli-anmoniumhydroksidin kanssa, löin voidaan esim. kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee ve-20 tyä, muuntaa mieluimmin in situ reaktiokykyisen metallisoivan aineen kanssa reaktiokykyisiksi organometallisiksi välituotteiksi. Työskennellään mieluimmin suunnilleen yhdellä mooliekvivalentilla esim. vahvaa aikai ime tallienästä, kuten litium-di-isopropyyliamidia, natrium-hydridiä tai kaliumtert.-butoksidia inertissä liuottimessa, esim. di-25 metyyliformamidissa tai te tr ahydrofuraanissa -50° - +75°C:n, mieluimmin -25° - +50°C:n lämpötila-alueella.The condensation according to process 1) is preferably carried out under basic conditions, e.g. with a basic alkali metal salt or a quaternary ammonium salt, e.g. tetrabutylammonium hydroxide, for example the compounds of formula V in which X represents hydrogen can be converted to the preferred solvent in situ. organometallic intermediates reactive with the substance. Preferably, work with approximately one molar equivalent of, e.g., a strong time impregnant such as lithium diisopropylamide, sodium hydride, or potassium tert-butoxide in an inert solvent, e.g., di-25 methylformamide or tetrahydrofuran at -50 ° to + 75 ° C. , preferably in the temperature range of -25 ° to + 50 ° C.
Saadun kaavan V mukaisen reaktiokykyisen organometalliyhdisteen kondensointi kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa suoritetaan n. -25° - +50°C:n, mieluimmin 0° - 30°C:n lämpöti-30 la-alueella. Kun B merkitsee kabroksia, karbamoyyliä, hydroksikarbamo-yyliä tai mono-alem- 12 75344 pialkyyli-karbamoyyliä, käytetään lisäksi metallointiaineen esim. yhtä mooliekvivalenttia.Condensation of the resulting reactive organometallic compound of formula V with a reactive derivative of a compound of formula VI is carried out at a temperature in the range of about -25 ° to + 50 ° C, preferably 0 ° to 30 ° C. When B represents convertible, carbamoyl, hydroxycarbamoyl or mono-lower p-alkylcarbamoyl, e.g. one molar equivalent of metallizing agent is used.
Esimerkiksi kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa X merkitsee vetyä, ovat joko tunnettuja (esim. US-patenttijulkai-5 su 3,468,894; J. Chem. Soc.,1955, 2865; Bull. Soc. Chim.For example, starting materials of formula V wherein X is hydrogen are either known (e.g., U.S. Patent No. 3,468,894; J. Chem. Soc., 1955, 2865; Bull. Soc. Chim.
France 7969, 4154) tai ne valmistetaan vastaavasti, lähtemällä vastaavista, mahdollisesti substituoiduista fenyylihydrat-siineista tai kaavan ArCOC^R., mukaisista ketoneista konden-sointiaineiden, esim. etanolisen kloorivedyn tai polyfosfori-10 hapon läsnäollessa Fischerin hyvin tunnetun indolisynteesin mukaisesti.France 7969, 4154) or are prepared, respectively, starting from the corresponding optionally substituted phenylhydrazines or ketones of the formula ArCOC 2 R 3 in the presence of condensing agents, e.g. ethanolic hydrogen chloride or polyphosphoric acid, according to the well-known indole synthesis of Fischer.
Kaavan VI mukaiset tai myöhemmin selitettävän kaavan Via mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen, esim. US-pa-15 tentissä 4,256,757 tai GB-patenttihakemuksessa 2,016,452A esitettyjen menetelmien mukaisesti tai kuten tässä on selitetty esimerkeissä.The starting materials of formula VI or of formula VIa to be described later are known or, if new, may be prepared according to methods known per se, e.g. in U.S. Pat. No. 4,256,757 or GB patent application 2,016,452A, or as described in the examples herein.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluimmin menetelmän 1) mukaisesti siten, että kaavan VThe compounds of formula I are preferably prepared according to method 1) so that the compounds of formula V
*2 y\ Λ r ίΓ"ΐι (v> RVY\r 20 mukainen yhdiste, jossa X merkitsee vetyä, R1 on vety tai alem-pialkyyli, Ar merkitsee 3- tai 4-pyridyyliä, kumpikin symboleista R2 ja R^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, hyd-roksia, alempialkoksia, karboksi-alempialkyyliä tai alempial-koksikarbonyyli-alempialkyyliä, kondensoidaan mieluimmin emäk-25 sisissä olosuhteissa kaavan Via HO - CH2 - A - B' (Via) 13 75344 mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa A merkitsee 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenylee-niä, 2-7 hiiliatomia sisältävää alkynyleeniä, fenyleeniä 5 tai suoraa sidosta, ja B' merkitsee karboksia, alempialkoksi-karbonyyliä, karbamoyyliä, mono- tai dialempialkyyli-karbamo-yyliä, hydroksimetyyliä, eetteröityä hydroksimetyyliä, halo-geenimetyyliä, trialkoksimetyyliä tai syaania, ja kaavan Ib* 2 y \ Λ r ίΓ "ΐι (a compound according to RVY \ r 20 in which X represents hydrogen, R 1 represents hydrogen or Lower alkyl, Ar represents 3- or 4-pyridyl, each of the symbols R 2 and R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy-lower alkyl or lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, preferably condensed under basic conditions with a reactive functional compound of a compound of formula Via HO - CH2 - A - B '(Via) 13 75344 wherein in formula A represents 1 to 12 carbon atoms of alkylene, 2 to 12 carbon atoms of alkenylene, 2 to 7 carbon atoms of alkynylene, phenylene 5 or a direct bond, and B 'represents carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or dialkylalkylcarbamone -hydroxymethyl, etherified hydroxymethyl, halomethyl, trialkoxymethyl or cyano, and formula Ib
r2 y \ Ar2 y \ A
r li li (ib) //y'v K3 ay-A-B' mukaisessa yhdisteessä, jossa B' on erilainen kuin B, muun-10 netaan tähde B' mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa ryhmäksi B, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.In the compound of formula li 1 (yb) // y'v K3 ay-AB ', where B' is different from B, the residue B 'is converted, optionally by extending the chain A within its definition to a group B, and, if desired, converting the obtained formula I to another compound of the invention.
Esituotteen muunto, jossa B' poikkeaa ryhmästä B, ja 15 saadun tuotteen muunto joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti.The conversion of the precursor in which B 'differs from group B and the conversion of the product obtained into another compound according to the invention is carried out according to chemical methods known per se.
Kaavan VII mukaisen lähtöaineen renkaaksi sulkeminen menetelmän 2) mukaisesti suoritetaan hyvin tunnetun Fischer1 20 in indolisynteesin mukaisesti (kuten julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", julkaisijana W.J. Houlihan ss. 232-317, on esitetty), termisesti tai mieluummin happa-men kondensointiaineen läsnäollessa. Työskennellään mieluimmin halogeenivetyjen, esim. etanolisen kloorivedyn tai poly-25 fosforihapondäsnäollessa, mahdollisesti inertissä liuot-timessa, n. 50 - 100°C:n lämpötiloissa.The ring closure of the starting material of formula VII according to method 2) is carried out according to the well-known Fischer18 in indole synthesis (as described in "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I" by WJ Houlihan pp. 232-317), thermally or preferably with an acidic condensing agent. acid. It is preferred to work in the presence of hydrogen halides, e.g. ethanolic hydrogen chloride or poly-25 phosphoric acid, optionally in an inert solvent, at temperatures of about 50 to 100 ° C.
Kaavan VII mukaiset hydratsoni-lähtöaineet joko eristetään tai valmistetaan mieluummin in situ kondensoimalla kaavan ArCOC^Ri mukainen ketoni, jossa ryhmillä Ar ja 14 75344The hydrazone starting materials of formula VII are either isolated or preferably prepared in situ by condensing a ketone of formula ArCOC 2 R 1 wherein Ar and 14 75344
on yllä mainittu merkitys, kaavan Xhas the meaning given above, of formula X.
R2>\ ! 5 <x) Λ' > - nh2R2> \! 5 <x) Λ '> - nh2
CH2~A-BCH2 ~ A-B
mukaisen substituoidun hydratsiinin kanssa, jossa kaavassa ryhmillä A, B, R2 ja R3 on yllä mainitut merkitykset, mieluummin happamen katalysaattorin läsnäollessa.with a substituted hydrazine according to the formula, wherein A, B, R 2 and R 3 have the meanings given above, preferably in the presence of an acid catalyst.
5 Kaavan X mukaiset hydratsiini-lähtöaineet valmistetaanThe hydrazine starting materials of formula X are prepared
puolestaan mieluummin esim. nitrosoimalla kaavan XIin turn, preferably by e.g. nitrosating the formula XI
>\ /•Arne <XI> R3 2 mukaisia vastaavasti substituoituja aniliineja, jossa kaavassa symboleilla A, B, R2 ja R3 on edellä mainitut merkitykset, ja pelkistämällä tämän jälkeen N-nitroso-johdannaiset, 10 esim. sinkin kanssa etikkahapossa tai muiden sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.Correspondingly anilines according to Arne <XI> R3 2, in which the symbols A, B, R2 and R3 have the meanings given above, and then reducing the N-nitroso derivatives, e.g. with zinc in acetic acid or other known compounds methods.
Kun mainitut välituotteet sisältävät häiritseviä reak-tiokykyisiä ryhmiä, esim. hydroksi- tai aminoryhmiä, nämä voidaan suojata, mieluummin tilapäisesti, jokaisessa vai-15 heessa, helposti lohkaistavilla suojaryhmillä, esim. esterei-den tai amidien muodossa, hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.When said intermediates contain interfering reactive groups, e.g. hydroxy or amino groups, these can be protected, preferably temporarily, at each step, with easily cleavable protecting groups, e.g. in the form of esters or amides, according to well known methods.
Menetelmän 3) mukainen syklisointi suoritetaan Madelung1 in indolisynteesin olosuhteissa, kuten on esitetty julkaisus-20 sa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part II", julkaisija W.J. Houlihan, ss. 385-396. Intramolekulaarinen syklisointi suoritetaan mieluummin vahvan emäksen, esim. natrium-etoksi-din, natriumamidin tai kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim. noin 300°:ssa 25 tai inertissä korkeassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimes-sa, esim. tetrahydronaftaliinissa.The cyclization according to method 3) is carried out under the conditions of indole synthesis of Madelung1, as described in Heterocyclic Compounds, Indoles Part II, published by W.J. Houlihan, ss. 385-396. The intramolecular cyclization is preferably carried out in the presence of a strong base, e.g. sodium ethoxide, sodium amide or potassium tert-butoxide, preferably at an elevated temperature, e.g. about 300 ° 25 or in an inert high temperature boiling solvent, e.g. tetrahydronaphthalene.
Il is 7 5 3 4 4It is 7 5 3 4 4
Kaavan VIII mukaiset lähtöaineet valmistetaan asyloimal-la yllä mainitun kaavan mukaisia substituoituja aniliineja kaavan ArCOOH mukaisen yhdisteen tai sen jonkin reaktiokykyi-sen funktionaalisen johdannaisen kanssa.The starting materials of formula VIII are prepared by acylation of substituted anilines of the above formula with a compound of formula ArCOOH or a reactive functional derivative thereof.
5 Menetelmän 5) mukainen dekarboksylointi suoritetaan si nänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuumentamalla korkeassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimessa tai vahvan hapon, esim. mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon läsnäollessa .The decarboxylation according to process 5) is carried out according to methods known per se, e.g. by heating in a high-boiling solvent or in the presence of a strong acid, e.g. a mineral acid such as hydrochloric acid.
10 Lähtöaineina käytetyt 3-karboksi-substituoidut indolit valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Näin voidaan valmistaa esim. kaavan IX mukaisia yhdisteitä, joissa 3-asemassa oleva substituentti on karboksi ja toinen tähteistä 1*2 ja merkitsee 5-hydroksia, Nenitzescu-synteesin 15 mukaisesti, kuten on esitetty julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", s. 413. Kondensoidaan esim. p-bentsokinoni β-pyridyyli-B-(C^-A-B-substituoitu amino)-akryylihappo-alempialkyyliesterin, esim. β-(3-pyridyyli)-β-(5-etoksikarbonyyli-pentyyliamino)-akryylihappo-alempialkyy-20 liesterin kanssa ja hydrolysoidaan saatu vastaavan substi-tuoidun 5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-indoli-3-karboksyyliha-pon (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alempialkoksi-karbonyyli) alempialkyyliesteri.The 3-carboxy-substituted indoles used as starting materials are prepared according to methods known per se. Thus, for example, compounds of the formula IX in which the substituent in the 3-position is carboxy and one of the residues 1 * 2 and represents 5-hydroxy can be prepared according to Nenitzescu synthesis 15, as described in "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", s 413. Condensing e.g. p-benzoquinone β-pyridyl-B- (C 1-4 -AB-substituted amino) -acrylic acid lower alkyl ester, e.g. β- (3-pyridyl) -β- (5-ethoxycarbonyl-pentylamino) -acrylic acid with a lower alkyl-20 ester and hydrolyzing the corresponding substituted 5-hydroxy-2- (3-pyridyl) -indole-3-carboxylic acid (compound of formula I wherein R 1 is lower alkoxycarbonyl) lower alkyl ester.
Kaavan Ia mukaisen yhdisteen muunto menetelmän 4) mukai-25 sesti, jossa C on erilainen kuin B, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja saadun kaavan I mukaisen tuotteen valinnainen muunto tämän keksinnön joksikin toiseksi yhdisteeksi suoritetaan sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti ja/tai kuten tässä on esitetty.The conversion of a compound of formula Ia according to method 4) wherein C is different from B to a compound of formula I and the optional conversion of the resulting product of formula I to another compound of this invention is carried out according to chemical methods known per se and / or as described herein. .
30 Muunnettavia ryhmiä C ovat esimerkiksi trialkoksimetyy- li, esteröity hydroksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, halogeenimetyyli, syaani, 2-oksatsolinyyli, 2-dihydro-oksat-solinyyli, alempialkanoyylioksimetyyli, asetyyli, metyyli, karboksikarbonyyli, trihaloasetyyli, di-alempialkoksimetyyli, 35 alkyleenidioksimetyyli, vinyyli, alkynyyli, esteröity karbok- ie 75344 si tai amidoitu karboksi.Examples of convertible groups C include trialkoxymethyl, esterified hydroxymethyl, etherified hydroxymethyl, halomethyl, cyano, 2-oxazolinyl, 2-dihydrooxazolinyl, lower alkanoyloxymethyl, acetyl, methyl, carboxycarbonyl, trihaloacetyl, dialaloacetyl, di-alaleacetyl, di-allyl , alkynyl, esterified carboxy 75344 si or amidated carboxy.
Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet valmistetaan menetelmien 1) - 3) mukaisesti tai kuten tässä on esitetty käyttämällä sinänsä tunnettuja kemiallisia menetelmiä.The starting materials of the formula Ia are prepared according to methods 1) to 3) or as described herein using chemical methods known per se.
5 Edellä selitetyissä menetelmissä olevilla yksittäisil lä määrityksillä on seuraavat merkitykset:5. The individual determinations in the methods described above have the following meanings:
Kaavojen VI tai Via mukaisen alkoholin reaktiokykyises-sä funktionaalisessa johdannaisessa hydroksiryhmä on esteröi-ty esim. vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, 10 ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety-, bromi-vety- tai jodivetyhapolla, alifaattisella tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. metaanisulfoni- tai p-tolueenisulfoni-hapolla. Nämä yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla .In a reactive functional derivative of an alcohol of formula VI or Via, the hydroxy group is esterified with e.g. a strong inorganic or organic acid, in particular a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, an aliphatic or aromatic sulfonic acid, a sulphonic acid sulphonic acid. or p-toluenesulfonic acid. These compounds are prepared in a manner known per se.
15 Trialkoksimetyyli tarkoittaa mieluummin tri(alempia1- koksi)-metyyliä, etenkin trietoksi- tai trimetoksi-metyyliä.Trialkoxymethyl preferably means tri (lower 1-coke) methyl, especially triethoxy or trimethoxymethyl.
Eetteröity hydroksimetyyli tarkoittaa mieluimmin tertiääristä alempialkoksimetyyliä, alempaa alkoksi-alkoksime-tyyliä, esim. metoksimetoksimetyyliä, 2-oksa- tai 2-tiasyk-20 loalkoksimetyyliä, etenkin 2-tetrahydropyranyylioksimetyyliä.Etherified hydroxymethyl preferably means tertiary lower alkoxymethyl, lower alkoxyalkoxymethyl, e.g. methoxymethoxymethyl, 2-oxa- or 2-thiacyclo-20-alkoxymethyl, especially 2-tetrahydropyranyloxymethyl.
Esteröity hydroksimetyyli merkitsee mieluummin alempi-alkanoyylioksimetyyliä, edullisesti halogeenimetyyliä, etenkin kloorimetyyliä, mutta myös bromimetyyliä tai jodimetyy-liä.Esterified hydroxymethyl preferably means lower alkanoyloxymethyl, preferably halomethyl, especially chloromethyl, but also bromomethyl or iodomethyl.
25 Alkalimetalli tarkoittaa mieluimmin litiumia, mutta se voi olla myös kalium tai natrium.The alkali metal preferably means lithium, but may also be potassium or sodium.
Kaavojen Ia tai Ib mukaiset välituotteet, joissa C tai B' merkitsee halogeenimetyyliä, voidaan edullisesti saattaa reagoimaan alkalimetallisyanidin, esim. kaliumsyanidin kans-30 sa sinänsä tunnetulla tavalla. Tällöin saadaan kaavojen Ia tai Ib mukaisia yhdisteitä, joissa ketju on yhdellä hiiliatomilla pidentynyt ja C tai B' merkitsee syaania. Nämä voidaan puolestaan muuntaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee kar-35 boksia, alkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä.Intermediates of the formulas Ia or Ib in which C or B 'represents halomethyl can preferably be reacted with an alkali metal cyanide, e.g. potassium cyanide, in a manner known per se. This gives compounds of the formulas Ia or Ib in which the chain is extended by one carbon atom and C or B 'denotes cyano. These, in turn, can be converted according to methods known per se into compounds of the formula I in which B represents carboxy, alkoxycarbonyl or carbamoyl.
17 75344 Näin voidaan kaavojen Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa C tai B' merkitsee syaania (nitriilit) muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa B merkitsee karboksia, hydrolyysillä epäorgaanisten happojen, esim. halogeenivety-5 happojen, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon kanssa vesipitoisessa liuoksessa, tai mieluummin hydrolyysillä vesipitoisten alkalimetallihydroksidien, esim. kaliumhydroksidin kanssa palautusjäähdytyslämpötilassa.Thus, compounds of formulas Ia or Ib in which C or B 'represents cyano (nitriles) can be converted to compounds of formula I in which B represents carboxy by hydrolysis with inorganic acids, e.g. hydrohalic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid in aqueous solution , or preferably by hydrolysis with aqueous alkali metal hydroxides, e.g. potassium hydroxide, at reflux temperature.
Mainittujen nitriilien muunto kaavan I mukaisiksi yh-10 disteiksi, joissa B merkitsee alempialkoksikarbonyyliä, suoritetaan mieluummin käsittelemällä alempialkanolilla, esim. vedettömällä etanolilla vahvan hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa, mieluimmin palautusjäähdytyksessä, ja tämän jälkeen tapahtuvalla varovaisella hydrolyysillä veden kans-15 sa.The conversion of said nitriles to compounds of formula I in which B represents lower alkoxycarbonyl is preferably carried out by treatment with a lower alkanol, e.g. anhydrous ethanol in the presence of a strong acid, e.g. hydrochloric acid, preferably under reflux, followed by reflux.
Mainittujen nitriilien muunto kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa B merkitsee karbamoyyliä, suoritetaan mieluummin käsittelemällä alkalimetallihydroksidilla, esim. laimennetulla natriumhydroksidilla, ja vetysuperoksidilla, 20 mieluimmin huoneenlämpötilassa.The conversion of said nitriles to compounds of formula I wherein B represents carbamoyl is preferably carried out by treatment with an alkali metal hydroxide, e.g. dilute sodium hydroxide, and hydrogen peroxide, preferably at room temperature.
Kaavan Ia tai Ib mukaiset välituotteet, joissa C tai B1 merkitsee halogeenimetyyliä, esim. kloorimetyyliä, voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty 2 hiiliatomilla, 25 ensin käsittelemällä esim. dialempialkyyli-malonaatilla, esim. dietyylimalonaatilla, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumetoksidin läsnäollessa, liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, mieluimmin 50 - 100°:n lämpötilassa, substituoiduiksi di-alempialkyylimalonaateiksi. Nämä hydro-30 lysoidaan sitten vesipitoisella emäksellä, esim. laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella vastaavaksi malonihapok-si, joka dekarboksyloidaan vakio-olosuhteissa, esim. kuumentamalla ksyleeniliuoksessa, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B merkitsee karboksia. Jos malonihappo-di-35 alempialkyyliesteri korvataan syaanietikkahappo-alempial- is 75 3 4 4 kyyliesterillä, niin saadaan kaavan Ia tai Ib mukaiset vastaavat yhdisteet, joissa C tai B' merkitsee syaania.Intermediates of formula Ia or Ib in which C or B1 represents halomethyl, e.g. chloromethyl, can be converted to compounds of formula I in which B represents carboxy and the chain is extended by 2 carbon atoms, first by treatment with e.g. a lower alkyl malonate, e.g. diethyl malonate, a base , e.g. in the presence of potassium carbonate or sodium ethoxide, in a solvent such as dimethylformamide, preferably at a temperature of 50 to 100 °, as substituted di-lower alkyl malonates. These are then hydrolysed with an aqueous base, e.g. dilute sodium hydroxide solution, to the corresponding malonic acid, which is decarboxylated under standard conditions, e.g. by heating in xylene solution, to give a compound of formula I wherein B represents carboxy. If the lower alkyl ester of malonic acid di-35 is replaced by the lower alkyl ester of cyanoacetic acid 75 3 4 4, the corresponding compounds of formula Ia or Ib are obtained in which C or B 'represents cyano.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suo-raketjuista tai haarautunutta alkenyleenitähdettä, jossa 5 on terminaalinen kaksoissidos, voidaan valmistaa myös kaavan Ia tai Ib välituotteista, joissa C tai B' merkitsee halogeenimetyyliä. Näin voidaan esim. nämä välituotteet käsitellä ensin a-(aryyli- tai alkyyli)-tioetikkahapon alempi-alkyyliesterillä, esim. a-(fenyyli-tio)-etikkahappo-etyyli-10 esterillä vahvan emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa. Saadun α-aryylitio- tai α-alkyylitio-substituoidun esterin seuraava hapetus α-aryylisulfinyyli- tai α-alkyylisulfinyy-liesteriksi esim. natriumperjodaatilla ja sitten kuumuudella laukaistulla eliminoinnilla, esim. kuumentamalla ksyleenis-15 sä tuottaa tuloksena yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen (α,β-tyydyttämätön esteri), jossa A merkitsee alkenyleeniä ja B on esim. alempialkoksikarbonyyli. Ketju pidennetään samanaikaisesti kahdella hiiliatomilla. Sama muunto suoritetaan myös käyttämällä esim. a-(fenyyliseleno)-etikkahappo-20 etyyliesteriä, kuten on esitetty julkaisussa J. Am. Chem.Compounds of the invention in which A represents a straight-chain or branched alkenylene residue in which 5 is a terminal double bond can also be prepared from intermediates of formula Ia or Ib in which C or B 'represents halomethyl. Thus, for example, these intermediates can first be treated with a lower alkyl ester of α- (aryl or alkyl) thioacetic acid, e.g. α- (phenylthio) -acetic acid ethyl ester, in the presence of a strong base, e.g. sodium hydride. Subsequent oxidation of the resulting α-arylthio or α-alkylthio-substituted ester to the α-arylsulfinyl or α-alkylsulfinyl ester, e.g. with sodium periodate and then heat triggered elimination, e.g. by heating in xylene, affords the compound of general formula I (α, β-unsaturated ester) wherein A is alkenylene and B is e.g. lower alkoxycarbonyl. The chain is extended simultaneously by two carbon atoms. The same conversion is also carried out using e.g. α- (phenylseleno) -acetic acid-20 ethyl ester, as described in J. Am. Chem.
Soc. 9!5, 6137 (1973). Myös kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee halogeenimetyyliä, voidaan muuntaa ensin vastaaviksi karboksaldehydeiksi, esim. dimetyylisulfoksidil-la trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoroboraatin läsnäollessa, 25 tai kromitrioksidilla ja pyridiinillä metyleenikloridissa. Seuraava Wittig-kondensointi esim. trimetyylifosfonoasetaa-tilla tai (trifenyylifosforianylideeni)-etikkahappo-etyyli-esterillä tuottaa tuloksena yllä mainitut a,β-tyydyttämättö-mät esterit.Soc. 9, 5, 6137 (1973). Also, compounds of formula Ia in which C represents halomethyl may first be converted to the corresponding carboxaldehydes, e.g. dimethylsulfoxide in the presence of triethylamine and silver tetrafluoroborate, or chromium trioxide and pyridine in methylene chloride. Subsequent Wittig condensation with e.g. trimethylphosphonoacetate or (triphenylphosphorianylidene) acetic acid ethyl ester results in the above-mentioned α, β-unsaturated esters.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee alempi- alkoksikarbonyyliä, voidaan amidoida ammoniakilla, mono-tai di-alempialkyyliamiineilla, esim. metyyliamiinilla tai dimetyyliamiinilla, inertissä liuottimessa, esim. alempial-kanolissa, kuten butanolissa, mahdollisesti korotetuissa 35 lämpötiloissa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa B mer- 19 75 3 4 4 kitsee substituoimatonta karbamoyyliä, mono- tai di-alempi-alkyy1i-karbamoyy1iä.Compounds of formula I in which B represents lower alkoxycarbonyl may be amidated with ammonia, mono- or di-lower alkylamines, e.g. methylamine or dimethylamine, in an inert solvent, e.g. lower alkanol such as butanol, at elevated temperatures of formula I, optionally at elevated temperatures. to compounds in which B denotes unsubstituted carbamoyl, mono- or di-lower alkyl-carbamoyl.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suora-ketjuista tai haarautunutta alkenyleenitähdettä, jossa on 5 terminaalinen kaksoissidos, esim. a,β-tyydyttämättömät esterit voidaan valmistaa myös vastaavista a,β-tyydytetyistä estereistä käsittelemällä esim. fenyyliselenyylikloridilla vahvan emäksen läsnäollessa, esim. julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973) selitetyn menetelmän mukaisesti.Compounds of formula I in which A represents a straight-chain or branched alkenylene residue having a 5-terminal double bond, e.g. α, β-unsaturated esters, can also be prepared from the corresponding α, β-saturated esters by treatment with e.g. phenylselenyl chloride in the presence of a strong base. J. Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973).
10 Kaavan I vast. Ib mukaisten yhdisteiden muunto, joissa B tai vast. B' merkitsee alempialkoksikarbonyyliä, syaania, substituoimatonta, mono- tai dialempialkyylikarbamoyyliä, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, suoritetaan mieluummin hydrolyysillä epäorgaanisten happojen, esim.10 Equ. Conversion of compounds according to Ib, wherein B or resp. B 'denotes lower alkoxycarbonyl, cyano, unsubstituted, mono- or dialkylalkylcarbamoyl, the compounds of the formula I in which B is carboxy are preferably carried out by hydrolysis of inorganic acids, e.g.
15 halogeenivetyhappojen tai rikkihapon, tai vesipitoisten alkalien, mieluimmin alkalimetallihydroksidien, esim. litium- tai natriumhydroksidin kanssa.With hydrohalic acids or sulfuric acid, or aqueous alkalis, preferably alkali metal hydroxides, e.g. lithium or sodium hydroxide.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee karbok-sia tai alempialkoksikarbonyyliä, voidaan pelkistää yksin-20 kertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, esim. litiumalumiinihydridillä, alaanilla tai diboraanilla, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee hydroksimetyyliä. Alkoholit voidaan valmistaa myös sopivalla kaavan Ia mukaisten välituotteiden solvolyysillä, joissa C merkitsee halogee-25 nimetyyliä, käsittelemällä esim. alkalimetallihydroksidilla, esim. litiumilla tai natriumhydroksidilla.Compounds of formula I in which B represents carboxy or lower alkoxycarbonyl may be reduced with single or complex light metal hydrides, e.g. lithium aluminum hydride, alanine or diborane, to compounds of formula I in which B represents hydroxymethyl. The alcohols can also be prepared by suitable solvolysis of intermediates of formula Ia, wherein C represents halo-n-nyl, by treatment with e.g. alkali metal hydroxide, e.g. lithium or sodium hydroxide.
Edellä mainitut alkoholit voidaan puolestaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia, tavanomaisilla hapetusaineilla, mieluummin pyridiini-dikro-30 maatilla dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa.The aforementioned alcohols, in turn, can be converted to compounds of formula I wherein B represents carboxy, with conventional oxidizing agents, preferably pyridine dichromate in dimethylformamide at room temperature.
Vapaat karboksyylihapot voidaan esteröidä alempialkano-lien,. esim. etanolin kanssa vahvan hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa, mieluummin korotetuissa lämpötiloissa, tai di-atso-alempialkaanien, esim. diatsometaanin kanssa liuotti-35 messa, esim. etyylieetterissä, mieluummin huoneenlämpötilas- 20 7 5 3 4 4 sa, vastaaviksi estereiksi, nimittäin kaavan I sellaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee alempialkoksikarbonyyliä.The free carboxylic acids can be esterified with lower alkanols. with ethanol in the presence of a strong acid, e.g. sulfuric acid, preferably at elevated temperatures, or with di-lower alkanes, e.g. diazomethane in a solvent, e.g. ethyl ether, preferably at room temperature, preferably to the corresponding esters, namely to compounds of formula I in which B represents lower alkoxycarbonyl.
Edelleen voidaan vapaat karboksyylihapot muuntaa käsittelemällä niiden reaktiokykyisiä välituotteita, esim. akryy-5 lihalogenidia, kuten happokloridia, tai seka-anhydridiä, esim. sellaista, joka on johdettu halogeenihiilihappo-alempi-alkyyliesteristä, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesteristä, ammoniakilla, mono- tai dialempialkyyliamiineilla, inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissä, mieluummin emäksi-10 sen katalysaattorin, esim. pyridiinin läsnäollessa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee substituoimaton-ta karbamoyyliä, mono- tai di-(alempialkyyli)-karbamoyyliä.Furthermore, the free carboxylic acids can be converted by treating their reactive intermediates, e.g. an acrylic halide such as an acid chloride, or a mixed anhydride, e.g. , in an inert solvent, e.g. methylene chloride, preferably in the presence of a base-10 catalyst, e.g. pyridine, to give compounds of formula I wherein B represents unsubstituted carbamoyl, mono- or di- (lower alkyl) -carbamoyl.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee mono-alempialkyylikarbamoyyliä, voidaan muuntaa kaavan I mukai-15 siksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee di-alempialkyyli-kar-bamoyyliä, käsittelemällä vahvalla hapolla, esim. natrium-hydridillä ja sitten alkylointiaineella, esim. alempialkyy-lihalogenidilla inertissä liuottimessa, esim. dimetyyliform-amidissa.Compounds of formula I in which B represents mono-lower alkylcarbamoyl may be converted to compounds of formula I in which B represents di-lower alkylcarbamoyl by treatment with a strong acid, e.g. sodium hydride and then with an alkylating agent, e.g. lower alkyl. with a halide in an inert solvent, e.g. dimethylformamide.
20 Edelleen voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkynyleeni-tai alkenyleenitähdettä, muuntaa katalyyttisen hydrauksen avulla, mieluummin neutraaleissa olosuhteissa, esim. palladium-katalysaattorilla atmosfäärinpaineessa, inertissä liuot-25 timessa, esim. etanolissa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkylee-niä.Furthermore, compounds of formula I in which A represents a straight-chain or branched alkynylene or alkenylene residue can be converted by catalytic hydrogenation, preferably under neutral conditions, e.g. with a palladium catalyst at atmospheric pressure, in an inert solvent, e.g. in ethanol, e.g. wherein A represents straight or branched alkylene.
Karboksaldehydit, nimittäin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee formyyliä, voidaan valmistaa hapettamalla 30 kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee hydroksi-metyyliä vast, halogeenimetyyliä, dimetyylisulfoksidin ja katalysaattorin, esim. trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoro-boraatin seoksen tai kromitrioksidin ja pyridiinin tai muiden sinänsä tunnettujen sopivien hapetusaineiden avulla.Carboxaldehydes, namely compounds of formula I in which B represents formyl, can be prepared by oxidation of compounds of formula Ia in which C represents hydroxymethyl or halomethyl, a mixture of dimethyl sulphoxide and a catalyst, e.g. triethylamine and silver tetrafluoroboroxide or chromium trioxide with suitable oxidizing agents known per se.
35 Mainitut karboksaldehydit voidaan muuntaa vastaaviksi asetaa-35 Those carboxaldehydes may be converted into the corresponding
IIII
21 75344 leiksi, s.o. kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C merkitsee di-(alempialkoksi)-metyyliä tai alkyleenidioksimetyy-liä, esim. dimetyyliasetaali, hapolla katalysoidun konden-soinnin avulla alkoholin, esim. metanolin kanssa.21,75344, i.e. to compounds of formula Ia wherein C represents di- (lower alkoxy) methyl or alkylenedioxymethyl, e.g. dimethyl acetal, by acid catalyzed condensation with an alcohol, e.g. methanol.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee karbok- sia, voidaan muuntaa hyvin tunnetulla Ardnt-Eistert-syntee-sillä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi ja ketju sisältää yhden hiiliatomin enemmän. Etenkin käsitellään lähtöaineena käytetyn karboksyylihapon reaktiokykyis-10 tä funktionaalista johdannaista, esim. happokloridia diatso-metaanilla, esim. dietyylieetterissä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa C merkitsee diatsoasetyyliä.Compounds of formula I in which B represents carboxy can be converted by a well-known Ardnt-Eistert synthesis to compounds of formula I in which B is carboxy and the chain contains one more carbon atom. In particular, a reactive functional derivative of the carboxylic acid used as a starting material, e.g. an acid chloride, is treated with diazomethane, e.g. in diethyl ether, to give a compound of formula Ia wherein C represents diazoacetyl.
Esim. hopeaoksidilla suoritettu muunto tuottaa tuloksena mainitun kaavan I mukaisen karboksyylihapon, jossa ketju A si-15 sältää yhden hiiliatomin enemmän.For example, the conversion with silver oxide yields the carboxylic acid of said formula I, in which the chain A si-15 contains one more carbon atom.
Menetelmän 4) eräs erityinen suoritusmuoto koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa B merkitsee karboksia. Se käsittää sen, että kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä, jossa C merkitsee karboksiryhmäksi muunnettavaa täh-20 dettä, muunnetaan karboksiryhmäksi ryhmä C, mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa.A particular embodiment of process 4) relates to the preparation of compounds of formula I in which B represents carboxy. It comprises converting a group C in a compound of formula Ia, wherein C represents a residue to be converted to a carboxy group, optionally by extending the chain A within its definition.
Karboksiryhmäksi muunnettavia tähteitä ovat esim. es-teröidyt karboksiryhmät, anhydratut karboksiryhmät, mukaanlukien vastaavat epäsymmetristen ja sisäisten anhydridien 25 ryhmät, amidoidut karboksiryhmät, syaani, amidinoryhmät, mukaanlukien sykliset amidinoryhmät, kuten 5-tetratsololyyli, iminoeetteriryhmät, mukaanlukien sykliset iminoeetteriryhmät, kuten esim. alempialkyylillä substituoidut 2-oksatsolinyyli-tai dihydro-2-oksatsolinyyliryhmät, edelleen metyyli, hyd-30 roksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, alempialkanoyyli-oksimetyyli, trialkoksimetyyli, asetyyli, trihaloasetyyli, halometyyli, karboksikarbonyyli (COCOOH), formyyli (CHO), di-alempialkoksimetyyli, alkyleenidioksimetyyli, vinyyli, etynyyli tai diatsoasetyyli. Muunnettaessa karboksiryhmäksi 35 voidaan samanaikaisesti pidentää ketju A sen määritelmän puitteissa.Residues that can be converted to the carboxy group include, for example, esterified carboxy groups, anhydrated carboxy groups, including the corresponding groups of asymmetric and internal anhydrides, amidated carboxy groups, cyano, amidino groups, such as cycloamido groups, including cyclic amidino groups, including cyclic amidino groups such as 5-tetrino. 2-oxazolinyl or dihydro-2-oxazolinyl groups, further methyl, hydroxymethyl, etherified hydroxymethyl, lower alkanoyloxymethyl, trialkoxymethyl, acetyl, trihaloacetyl, halomethyl, carboxycarbonyl (COCOOH), dimethyloxymethyl, CHO), di-allyl vinyl, ethynyl or diazoacetyl. When converted to a carboxy group 35, the chain A can be simultaneously extended within its definition.
22 7534422 75344
Esteröidyt karboksiryhmät ovat mieluummin niiden alempi-alkyyliestereiden muodossa, esim. metyyli-, etyyli-, n- tai iso-(propyyli- tai butyyli)-esterit. Edelleen substituoitu-jen alempialkyyliestereiden muodossa, esim. ω-amino, ω-mono-5 tai dimetyyliamino-, a-karboksi- tai α-karbetoksi-(etyyli, propyyli tai butyyli)-esteri. Muita estereitä ovat aryyli-alempialkyyliesterit, esim. bentsyyli-, (metyyli-, metoksi-, kloori)-substituoidut bentsyyli- ja pyridyylimetyyliesteri; alempialkanoyylioksi-alempialkyyliesterit, esim. pivaloyyli-10 oksimetyyliesteri? 3-ftalidyyli ja metyylillä, nietoksilla tai kloorilla substituoidut 3-ftalidyyliesterit, jotka on johdettu vastaavista 3-hydroksi-ftaalihappoestereistä, (hyd-roksi, alempialkanoyylioksi, alempialkoksi)-substituoidut alempialkoksimetyyliesterit, esim. B-(hydroksi, asetyyliok-15 si, metoksi)-etoksimetyyliesterit; bisykloalkoksikarbonyyli-alempialkyyliesterit, esim. sellaiset, jotka on johdettu bi-syklisistä monoterpenoidi-alkoholeista, esim. substituoimat-tomat tai alempialkyylillä substituoidut bisyklo(2,2,1)hep-tyylioksikarbonyyli-alempialkyyliesterit, mieluimmin bornyy-20 lioksikarbonyylimetyyliesteri? halogeenilla substituoidut alempialkyyliesterit, esim. trikloori- tai jodietyyliesteri.The esterified carboxy groups are preferably in the form of their lower alkyl esters, e.g. methyl, ethyl, n- or iso- (propyl or butyl) esters. Further in the form of substituted lower alkyl esters, e.g. ω-amino, ω-mono-5 or dimethylamino, α-carboxy or α-carbethoxy (ethyl, propyl or butyl) ester. Other esters include aryl-lower alkyl esters, e.g., benzyl, (methyl, methoxy, chloro) substituted benzyl and pyridyl methyl ester; lower alkanoyloxy-lower alkyl esters, e.g. pivaloyl-10 oxymethyl ester? 3-phthalidyl and methyl-, nitro- or chloro-substituted 3-phthalidyl esters derived from the corresponding 3-hydroxy-phthalic acid esters, (hydroxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxy) -substituted lower alkoxymethyl esters, e.g. B- (hydroxy), acetyl, acetyl, acetyl ) -etoksimetyyliesterit; bicycloalkoxycarbonyl-lower alkyl esters, e.g. those derived from bicyclic monoterpenoid alcohols, e.g. unsubstituted or lower alkyl-substituted bicyclo (2,2,1) heptyloxycarbonyl-lower alkyl esters, preferably bornyl halogen-substituted lower alkyl esters, e.g. trichloro or iodoethyl ester.
Amidoituja karboksiryhmiä ovat mieluummin karboksiryhmät, jotka ovat niiden substituoimattomien amidien muodossa; N-mono- tai di-alempialkyyliamidit, esim. mono- tai di-metyy-25 liamidit; tertiääriset amidit, jotka on johdettu esim. pyr-rolidiinista, piperidiinistä tai morfoliinista; a-karboalem-pialkoksilla tai karboksilla substituoidut alempialkyyliami-dit, esim. mono-N-(karboetoksimetyyli)-amidit, ja mono-N-(karboksimetyyli)-amidit; a-karboalempialkoksi- tai karboksi-30 substituoidut aryyli-alempialkyyliamidit, esim. (karboetoksi tai karboksi)-substituoidut fenyylietyyliamidit; amino-alem-pialkyyliamidit, esim. B-aminoetyyliamidit ja B-(karbobentsyy-lioksi-amino)-etyyliamidit.Amidated carboxy groups are preferably carboxy groups in the form of their unsubstituted amides; N-mono- or di-lower alkylamides, e.g. mono- or di-methyl-amides; tertiary amides derived from e.g. pyrrolidine, piperidine or morpholine; lower alkyl amides substituted with α-carboalemiacalkoxy or carboxy, e.g. mono-N- (carboethoxymethyl) amides, and mono-N- (carboxymethyl) amides; α-carbo-lower alkoxy or carboxy-substituted aryl-lower alkylamides, e.g. (carboethoxy or carboxy) -substituted phenylethylamides; amino-lower alkylamides, e.g. β-aminoethylamides and β- (carbobenzyloxyamino) ethylamides.
Karboksiryhmäksi tapahtuva muunto suoritetaan sinänsä 35 tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten tässä tai 23 75344 esimerkeissä on esitetty, esim. solvolyyttisesti, kuten hyd-rolyyttisesti tai asidolyyttisesti, tai pelkistävästä (este-röidyt karboksiryhmät). Näin muunnetaan esim. trikloorietyy-li- tai 2-jodietyyliesteri pelkistyksen avulla, esim. sin-5 kin tai karboksyylihapon kanssa veden läsnäollessa, karbok-syylihapoksi. Bentsyyliesterit tai nitro-bentsyyliesterit voidaan muuntaa karboksiryhmäksi katalyyttisen hydrauksen avulla, viimeksi mainittu myös kemiallisilla pelkistysaineil-la, esim. natriumditioniitilla tai sinkillä ja karboksyyli-10 hapolla. Edelleen voidaan esim. tert.-butyyliesterit lohkaista myös esim. trifluorietikkahapolla.The conversion to a carboxy group is carried out according to methods known per se, e.g. as shown here or in the 23,753,444 examples, e.g. solvolytically, such as hydrolytically or acidolytically, or from a reducing agent (esterified carboxy groups). Thus, for example, the trichloroethyl or 2-iodoethyl ester is converted into the carboxylic acid by reduction, e.g. with sin-5 or a carboxylic acid in the presence of water. Benzyl esters or nitrobenzyl esters can be converted to a carboxy group by catalytic hydrogenation, the latter also with chemical reducing agents, e.g. sodium dithionite or zinc and carboxylic acid. Furthermore, e.g. tert-butyl esters can also be cleaved with e.g. trifluoroacetic acid.
Ryhmän C pelkistyksessä voidaan alkenyleeni- tai alkyny-leeniketju A muuntaa vastaavaksi alkyleeniketjuksi.In the reduction of group C, the alkenylene or alkynylene chain A can be converted to the corresponding alkylene chain.
Edelleen voidaan kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa 15 C merkitsee asetyyliä, lohkaista hapetuksen avulla vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia. Ensin muunnetaan lähtöaine yhdisteeksi Ia, jossa C merkitsee trihaloasetyyliä, esim. tribromi- tai trijodi-asetyyliä, esim. käsittelemällä natrium-hypobromiitilla ja 20 lohkaista tämän jälkeen esim. vesipitoisen emäksen, esim. natrium-hydroksidin kanssa.Furthermore, compounds of formula Ia in which C represents acetyl can be cleaved by oxidation to the corresponding compounds of formula I in which B represents carboxy. The starting material is first converted to compound Ia, where C represents trihaloacetyl, e.g. tribromo or triiodoacetyl, e.g. by treatment with sodium hypobromite and then cleaved, e.g. with an aqueous base, e.g. sodium hydroxide.
Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, joissa C merkitsee ase-tyyliä, voidaan valmistaa lähtemällä kaavan Ia mukaisista yhdisteistä, joissa C merkitsee halometyyliä, käsittelemällä 25 asetetikkahappo-alempialkyyliesterillä, esim. asetetikka- happo-etyyliesterillä, emäksen, esim. natrium-hydridin läsnäollessa ja tämän jälkeen tapahtuvalla hydrolyysillä vahvan emäksen, esim. vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa.Starting materials of formula Ia in which C represents acetyl can be prepared starting from compounds of formula Ia in which C represents halomethyl by treatment with an lower alkyl ester of acetic acid, e.g. ethyl acetate, in the presence of a base, e.g. sodium hydride and then by hydrolysis with a strong base, e.g. aqueous sodium hydroxide.
Mainitut yhdisteet voidaan valmistaa myös kondensoimal-30 la kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa C merkitsee syaania, esim. Grignard- tai jonkin muun organometalli-reagenssin, esim. metyylimagnesiumbromidin kanssa vakio-olosuhteissa.Said compounds may also be prepared by condensing a compound of formula Ia wherein C represents cyano, e.g. with Grignard or another organometallic reagent, e.g. methylmagnesium bromide, under standard conditions.
Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, joissa C merkitsee kar-boksikarbonyyliä (COCOOH), muunnetaan termisen käsittelyn 35 tai hapetuksen avulla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jois- 75344 24 sa B merkitsee karboksia. Lähtöaine kuumennetaan tällöin korotettuun lämpötilaan, esim. n. 200°:n lämpötilaan lasijau-heen läsnäollessa tai käsitellään esim. vetysuperoksidilla emäksisen aineen, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.The starting materials of the formula Ia in which C denotes carboxycarbonyl (COCOOH) are converted by thermal treatment or oxidation into the compounds of the formula I in which 75344 denotes carboxy. The starting material is then heated to an elevated temperature, e.g. about 200 ° in the presence of glass powder or treated with e.g. hydrogen peroxide in the presence of a basic substance, e.g. sodium hydroxide.
5 Kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, joissa C merkitsee yh distettä COCOOH, voidaan valmistaa esim. kondensoimalla kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa C merkitsee halometyyliä, esim. 2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaanilla ja tämän jälkeen tapahtuvalla hapettavalla hydrolyysillä, esim. N-bromisuk-10 kiini-imidin kanssa vesipitoisessa asetonissa ja sitten käsittelemällä laimennetulla vesipitoisella natriumhydroksi-dilla.The starting materials of formula Ia in which C represents COCOOH can be prepared, e.g., by condensing a compound of formula Ia in which C represents halomethyl, e.g. with 2-ethoxycarbonyl-1,3-dithian and subsequent oxidative hydrolysis, e.g. bromosuccin-10 with quinimide in aqueous acetone and then treatment with dilute aqueous sodium hydroxide.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee for-myyliä, dialempialkoksi-metyyliä tai alkyleenidioksimetyyliä 15 (formyyli suojattuna asetaalin muodossa), esim. dimetyyli-asetaalia, hapetetaan esim. hopeanitraatilla, pyridinium-dikromaatilla tai otsonilla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia.Compounds of formula Ia in which C represents formyl, dially alkoxymethyl or alkylenedioxymethyl (formyl protected in the form of an acetal), e.g. dimethyl acetal, are oxidized with e.g. silver nitrate, pyridinium dichromate or ozone to compounds of formula I in which B represents carboxy .
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee vi-20 nyyliä, muunnetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, ensin otsonolyysin avulla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee formyyliä. Nämä hapetetaan sitten kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia.Compounds of formula Ia in which C is vinyl are converted to compounds of formula I in which B is carboxy, first by ozonolysis to compounds of formula I in which B is formyl. These are then oxidized to compounds of formula I wherein B is carboxy.
25 Kaavan Ia mukaisia lähtöaineita, joissa C merkitsee vi nyyliä, voidaan käsitellä myös nikkelikarbonyylillä ja hiilimonoksidilla suurpaineessa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B merkitsee karboksia ja ketju A sisältää karboksiryhmän lisäksi kaksoissidoksen.The starting materials of formula Ia in which C represents vinyl can also be treated with nickel carbonyl and carbon monoxide under high pressure to give compounds of formula I in which B represents carboxy and chain A contains, in addition to the carboxy group, a double bond.
30 Kaavan Ia mukaisia lähtöaineita, joissa C merkitsee ety-30 Starting materials of formula Ia in which C represents
nyyliä, voidaan käsitellä myös vahvalla emäksellä, esim. bu-tyylilitiumilla, sitten kondensoida hiilidioksidin tai ha-logeenimuurahaishappo-alempialkyyliesterin, esim. kloori-muurahaishappo-etyyliesterin kanssa ja tämän jälkeen hydro-35 lysoida. Saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Bnyl, can also be treated with a strong base, e.g. butyllithium, then condensed with carbon dioxide or halogen formic acid lower alkyl ester, e.g. chloroformic acid ethyl ester, and then hydrolyzed. Compounds of formula I are obtained in which B
IIII
25 75344 merkitsee karboksia ja ketju A sisältää kolmoissidoksen kar-boksiryhmän vieressä olevassa asemassa.75344 denotes carboxy and chain A contains a triple bond at the position adjacent to the carboxy group.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee halogeeni -metyyliä, voidaan muuntaa vastaaviksi metalliorgaanisiksi 5 välituotteiksi, esim. kupari- tai magnesiumjohdannaisiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.Compounds of formula Ia in which C represents halogen-methyl may be converted into the corresponding organometallic intermediates, e.g. copper or magnesium derivatives, according to methods known per se.
Esim. saadun orgaanisen magnesium-(Grignard)-reagenssin kondensointi, esim. kaavan Ia mukaisen yhdisteen kanssa, jossa C on muunnettu esim. yhdisteeksi CI^MgCl, hiilidioksidille) la antaa kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty yhdellä hiiliatomilla.For example, condensation of the resulting organic magnesium (Grignard) reagent, e.g. with a compound of formula Ia where C has been converted e.g. to Cl 2 MgCl, onto carbon dioxide) gives a compound of formula I wherein B represents carboxy and the chain is extended by one carbon atom.
Mainitun Grignard-reagenssin kondensointi esim. halogee-nietikkahappo-alempialkyyliesterin, esim. bromietikkahappo-etyyliesterin kanssa ja tätä seuraava hydrolyysi antaa kaa-15 van I mukaisen yhdisteen, jossa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty kahdella hiiliatomilla.Condensation of said Grignard reagent with e.g. a haloacetic acid lower alkyl ester, e.g. a bromoacetic acid ethyl ester and subsequent hydrolysis gives a compound of formula I wherein B represents carboxy and the chain is extended by two carbon atoms.
Mainittu Grignard-reagenssi voidaan kondensoida kupari- I-halogenidin, esim. kupari-I-kloridin läsnäollessa α,Β-tyydyttämättömän hapon tai esterin kanssa, esim. propioliha-20 pon tai akryylihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B merkitsee karboksia ja ketju on pidennetty 3 hiiliatomilla.Said Grignard reagent may be condensed in the presence of a copper I halide, e.g. copper I chloride, with an α, Β-unsaturated acid or ester, e.g. propiic acid-20 or acrylic acid, to give a compound of formula I wherein B represents carboxy and the chain is extended by 3 carbon atoms.
Edelleen voidaan kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa C merkitsee halometyyliä, kondensoida esim. propiolihapon 25 3-litio-johdannaisen kanssa (valmistettu in situ esim. li-tium-di-isopropyyliamidin kanssa), jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A merkitsee terminaalista alkynylee-niä, B on karboksi ja ketjun pituus on pidennetty 3 hiili-atomilla.Furthermore, compounds of formula Ia in which C represents halomethyl can be condensed with e.g. a 3-lithio derivative of propiic acid (prepared in situ e.g. with lithium diisopropylamide) to give a compound of formula I wherein A represents a terminal alkynylene, B is carboxy and the chain length is extended by 3 carbon atoms.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee alempi- alkyleeniä tai suoraa sidosta ja B on hydroksimetyyli, reaktiokyky isenä johdannaisena, voidaan kondensoida alempialka-nolin (tai tiolin) tai fenolin (tai tiofenolin) kanssa, (jotka on sopivalla tavalla substituoitu ryhmällä B), mie-35 luummin vahvan emäksen läsnäollessa. Saadaan kaavan I mukai- 26 7 5 3 4 4 siä yhdisteitä, joissa A merkitsee alempialkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniä tai alempialkyleeni-(tio tai oksi)-alempi-alkyleeniä.Compounds of formula I in which A represents a lower alkylene or a direct bond and B is hydroxymethyl, as a reactive derivative, may be condensed with a lower alkanol (or thiol) or phenol (or thiophenol) (suitably substituted with group B) , mie-35 plum in the presence of a strong base. Compounds of formula I are obtained in which A represents lower alkylene (thio or oxy) phenylene or lower alkylene (thio or oxy) lower alkylene.
Yllä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen 5 menetelmien mukaisesti, laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman näitä, mieluummin sellaisissa, jotka ovat reagenssien suhteen inerttejä ja 1luottavatnämä, katalysaattoreiden, kondensointi- tai muiden yllä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman näitä, ja/tai inertissä atmosfäärissä, jääh-10 dyttämällä, huoneenlämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluummin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa. Parhaimpana pidetyt liuottimet, katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet on esitetty oheisissa esimerkeissä.The above reactions are carried out according to methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably those which are inert to the reagents and are reliable, in the presence or absence of catalysts, condensation or other substances mentioned above, and / or in an inert atmosphere. at room temperature or at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, at normal or elevated pressure. Preferred solvents, catalysts and reaction conditions are shown in the accompanying examples.
15 Keksintö koskee samoin esillä olevan menetelmän muunnel mia, joiden mukaisesti käytetään menetelmän jossakin vaiheessa saatua välituotetta lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmän vaiheet, tai menetelmä keskeytetään jossakin vaiheessa, tai joiden mukaisesti muodostetaan läh-20 töaine reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.The invention likewise relates to variations of the present process according to which the intermediate obtained at some stage of the process is used as starting material and the remaining process steps are carried out, or the process is stopped at some stage, or according to which the starting material is formed under reaction conditions, or in the form of an optically pure antipode.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin.The starting materials used in the process according to the present invention are those which give the compounds described above as being of high value.
25 Keksinnön kohteena ovat samoin uudet lähtöaineet ja me netelmät niiden valmistamiseksi.The invention also relates to novel starting materials and methods for their preparation.
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat esiintyä jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa. Näin ne voivat olla esim. riippuen 30 kaksoissidoksen läsnäolosta ja epäsymmetristen hiiliatomien lukumäärästä puhtaina isomeereinä, esim. antipodeina, tai optisten isomeerien seoksina, esim. rasemaatteina, diaste-reomeerien seoksina, rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina. Edellä mainitut mahdolliset isomeerit 35 ja niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön alueeseen. UseatDepending on the choice of starting materials and methods, the new compounds may exist in the form of any possible isomer or mixtures thereof. Thus, depending on the presence of the double bond and the number of asymmetric carbon atoms, they may be pure isomers, e.g. antipodes, or mixtures of optical isomers, e.g. racemates, mixtures of diastereomers, mixtures of racemates or mixtures of geometric isomers. The above-mentioned possible isomers 35 and mixtures thereof are within the scope of this invention. Several
IIII
27 753 4 4 spesifiset isomeerit voivat olla suosittuja.27,753 4 4 specific isomers may be popular.
Saadut diastereomeerien seokset, rasemaattien tai geometristen isomeerien seokset voidaan erottaa aineosien fysi-kokemiallisten erojen perusteella, sinänsä tunnetulla taval-5 la, puhtaiksi isomeereiksi, diastereomeereiksi, rasemaateik-si tai geometrisiksi isomeereiksi, esim. kromatografiän ja/ tai fraktioidun kiteytyksen avulla.The resulting mixtures of diastereomers, mixtures of racemates or geometric isomers can be separated on the basis of the physical-experimental differences of the components, in a manner known per se, into pure isomers, diastereomers, racemates or geometric isomers, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization.
Saadut rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saattamalla 10 hapan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa raseemisen hapon kanssa suoloja. Nämä suolat voidaan erottaa esim. fraktioidun kiteytyksen avulla diastereomeerisiksi suoloiksi. Viimeksi mainituista voidaan vapauttaa optisesti aktiiviset antipodit tekemällä hap-15 pameksi. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan erottaa vastaavalla tavalla, kuten erottamalla niiden diastereomeeriset suolat optisesti aktiivisella hapolla ja vapauttamalla optisesti aktiivinen emäs emäksellä. Keksinnön mukaiset raseemiset tuotteet voidaan näin lohkaista niiden optisiksi 20 antipodeiksi, esim. d- tai i-(tartraattien, mandelaattien, kamferisulfonaattien, tai d- tai £-(α-metyylibentsyyliamiini, kinkonidiini, kinkoniini, kiniini, kinidiini, efedriini, de-hydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolojen fraktioidun kiteytyksen avulla. Mieluummin eristetään kahdesta 25 antipodista voimakkaammin vaikuttava.The resulting racemates can be further separated into optical antipodes in a manner known per se, e.g. by reacting the final acid product with an optically active base which forms salts with the racemic acid. These salts can be separated into diastereomeric salts, for example, by fractional crystallization. Of the latter, optically active antipodes can be liberated by making a hap-15 pam. The basic racemic products can be separated in a similar manner, such as by separating their diastereomeric salts with an optically active acid and liberating the optically active base with a base. The racemic products of the invention can thus be cleaved into their optical antipodes, e.g. , brucine or strychnine) salts, preferably more potent than the two antipodes.
Lopuksi voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet saada vapaassa muodossa tai suoloina. Saatu vapaa emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluummin happojen kanssa, jotka tuottavat tuloksena terapeuttisesti käyttö-30 kelpoisia happoadditiosuoloja tai anioninvaihtimilla. Saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. käsittelemällä vahvemmalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai ammoniumhydroksidillä tai emäksisellä suolalla, esim. alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla,Finally, the compounds of the invention may be obtained in free form or as salts. The resulting free base can be converted to the corresponding acid addition salt, preferably with acids that result in therapeutically useful acid addition salts or with anion exchangers. The resulting salts can be converted into the corresponding free bases, e.g. by treatment with a stronger base such as a metal hydroxide or ammonium hydroxide or a basic salt such as an alkali metal hydroxide or carbonate,
35 tai kationinvaihtimella. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa B35 or with a cation exchanger. A compound of formula I wherein B
28 75344 merkitsee karboksia, voidaan muuntaa myös vastaaviksi metalli- tai ammoniumsuoloiksi. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen vapaiden emästen puhdistuksessa. Emäkset muunnetaan niiden suoloiksi, suolat 5 erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.28 75344 denotes carboxy, can also be converted into the corresponding metal or ammonium salts. These or other salts, e.g. picrates, can also be used to purify the resulting free bases. The bases are converted into their salts, the salts 5 are separated and the bases are liberated from the salts.
Johtuen uusien vapaassa muodossa esiintyvien ja suolo-jensa muodossa esiintyvien yhdisteiden samankaltaisuudesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdolli-10 sesti myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.Due to the similarity of the novel compounds in the free form and in the form of their salts, the above and the following free compounds and salts mean, as appropriate and expediently, possibly also the corresponding salts or free compounds.
Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa, tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.The compounds and their salts can also be obtained in the form of their hydrates, or they can contain other solvents used for crystallization.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet ovat sel-15 laisia, jotka sopivat annettaviksi enteraalisesti, esim.The pharmaceutical preparations according to the invention are those which are suitable for enteral administration, e.g.
oraalisesti tai rektaalisesti, ja parenteraalisesti nisäkkäille, mukaanlukien ihmisille. Valmisteita käytetään sellaisten sairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, jotka reagoivat tromboksaani-syntetaasin estoon. Nämä valmisteet si-20 sältävät vaikuttavan annoksen kaavan I mukaista farmakologista aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa, yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan farmaseuttisesti sopivaan kantomateriaaliin.orally or rectally, and parenterally to mammals, including humans. The preparations are used for the treatment and prevention of diseases that respond to the inhibition of thromboxane synthetase. These preparations contain an effective dose of a pharmacologically active compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Esillä olevan keksinnön mukaisia farmakologisesti_:käyt-25 tökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivista ainetta yhdessä kantoaineiden kanssa tai sekoitettuna kantoaineisiin, jotka soveltuvat annettaviksi enteraalisesti tai parenteraalisesti. Mieluummin käytetään 30 tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimentimien, esim. laktoosin, dekstroo-sin, raakasokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/ tai glysiinin, ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kal-35 siumstearaatin, ja/tai polyeteeniglykolin kanssa; tabletitThe pharmacologically useful compounds of the present invention can be used for the preparation of pharmaceutical preparations containing an effective amount of the active ingredient together with or in admixture with carriers suitable for enteral or parenteral administration. Preferably, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. lactose, dextrose, crude sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. diatomaceous earth, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium. - or with calcium stearate, and / or polyethylene glycol; tablets
IIII
29 75344 sisältävät samoin sideaineita, esim. magnesiumalumiinisili-kaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyyli-selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai poly-vinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusaineita, esim.29 75344 likewise contain binders, e.g. magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and if desired disintegrants, e.g.
5 tärkkelyksiä, agaragaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohusekoituksia tai adsorp-tioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Ruiskeena annettavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja suppositoriot ovat 10 ensisijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/ tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskuriaineita.5 starches, agar-agar, alginic acid or its salts, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures or adsorbents, colorants, flavors and sweeteners. Formulations for injection are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and the suppositories are primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries, e.g. preservatives, stabilizers, wetting and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
15 Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai rakeistusmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - n. 75%, etenkin n. 1 -20 n. 50% aktiivista ainetta. Painoltaan n. 50 - 70 kg olevia nisäkkäitä varten olevat yksittäisannokset voivat sisältää n. 10 - 100 mg aktiivista aineosaa.The present pharmaceutical preparations, which may, if desired, contain other pharmacologically valuable substances, are prepared in a manner known per se, e.g. according to customary mixing, granulating or granulating methods, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to 20 about 50% of active substance. Single doses for mammals weighing about 50 to 70 kg may contain about 10 to 100 mg of active ingredient.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan sen laajuutta. Lämpötilat 25 esitetään Celsius-asteina, ja osia koskevat tiedot tarkoittavat paino-osia. Mikäli toisin ei ole määritelty, suoritetaan liuottimien haihduttaminen alennetussa paineessa, esim. n. 15 - 100 mg/Hg.The following examples illustrate the invention and are not intended to limit its scope. Temperatures 25 are expressed in degrees Celsius, and parts data are by weight. Unless otherwise specified, the solvents are evaporated under reduced pressure, e.g. about 15 to 100 mg / Hg.
Esimerkki 1: 30 Täytetään 76 litran lasikattila 1640 ml :11a dimetyyli- formamidia ja 430 g;11a kalium-tert.butoksidia. Liuosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja jäähdytetään -8°:n lämpötilaan. Lisätään 0,75 tunnin kuluessa liuos, jossa on 682 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 3280 ml:ssa dimetyyliform-35 amidia, jolloin lämpötila pidetään alle 0°:ssa. Seosta se- 75344 30 koitetaan 2 tuntia -10°:ssa ja lisätään tunnin kuluessa 1640 ml liuosta, jossa on 780 g 8-bromioktaanihappo-metyyli-esteriä dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila pidetään alle 0°:ssa. Sekoitetaan reaktioseosta 2 tuntia ja annetaan 5 sen lämmetä yön yli huoneenlämpötilaan. Ruosteenvärinen seos jäähdytetään sitten n. 5°:n lämpötilaan ja käsitellään 19700 ml:11a jäävettä. Lämpötila nousee 25°:een. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia ja uutetaan eetterin kanssa (2 x 8000 ml). Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 10 tyhjössä. Saadaan 1-(7-metoksikarbonyyliheptyyli)-3-metyy-li-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä. Käsitellään 1293 g tätä öljyä 6530 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja kuumennetaan seosta höyryhauteen päällä 2,5 tuntia 90°:een. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pestään 3 kertaa 3000 ml: 15 la eetteriä. Vesipitoinen kerros jäähdytetään 10°:een ja saatetaan 3400 ml:11a 2-normaalista kloorivetyhappoa pH-ar-voon 3,5. Saatu raskas suspensio uutetaan 4 kertaa metylee-nikloridin kanssa, jota on kulloinkin 4000 ml. Yhdistetyt uutteet pestään kerran 4000 ml:11a vettä ja kuivataan mag-20 nesiumsulfaatin päällä. Suodatetaan, haihdutetaan liuotin pois 60°:ssa, trituroidaan jäännös eetterin kanssa, jota on 2000 ml ja kuivataan tuote. Saadaan 1-(7-karb-ksiheptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 113-115°. Kiteytetään uudelleen etanolista, minkä jälkeen sulamispiste nousee 114— 25 116°:een.Example 1: 30 A 76 liter glass pot is filled with 1640 ml of dimethylformamide and 430 g of potassium tert-butoxide. The solution is stirred under a nitrogen atmosphere and cooled to -8 °. A solution of 682 g of 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 3280 ml of dimethylform-35-amide is added over a period of 0.75, keeping the temperature below 0 °. The mixture is stirred for 2 hours at -10 ° and 1640 ml of a solution of 780 g of 8-bromooctanoic acid methyl ester in dimethylformamide are added over 1 hour. The reaction temperature is kept below 0 °. The reaction mixture is stirred for 2 hours and allowed to warm to room temperature overnight. The rusty mixture is then cooled to about 5 ° and treated with 19700 ml of ice water. The temperature rises to 25 °. The mixture is stirred for 0.5 h and extracted with ether (2 x 8000 mL). The extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1- (7-Methoxycarbonylheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is obtained as an oil. 1293 g of this oil are treated with 6530 l of normal sodium hydroxide solution and the mixture is heated on a steam bath to 90 ° for 2.5 hours. The solution is cooled to room temperature and washed 3 times with 3000 ml of 15 l of ether. The aqueous layer is cooled to 10 ° and 3400 ml of 2N hydrochloric acid are brought to pH 3.5. The heavy suspension obtained is extracted 4 times with 4000 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are washed once with 4000 ml of water and dried over magnesium sulfate. Filter, evaporate the solvent at 60 °, triturate the residue with 2000 ml of ether and dry the product. 1- (7-Carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained. Sp. 113-115 °. Recrystallize from ethanol, after which the melting point rises to 114-25 116 °.
3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-lähtöaine valmistetaan olennaisesti USA-patentin 3,468,894 mukaisesti.The 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole starting material is prepared essentially according to U.S. Patent 3,468,894.
8-bromioktaanihappo-metyyliesteri valmistetaan atsela-iinihaposta olennaisesti USA-patentin 3,852,419 mukaisesti 30 tai esteröimällä suoraan 8-bromioktaanihappo seuraavasti:8-Bromooctanoic acid methyl ester is prepared from azelaic acid essentially according to U.S. Patent 3,852,419 or by direct esterification of 8-bromooctanoic acid as follows:
Metanolin (4700 ml), 8-bromioktaanihapon (912 g) ja rikkihapon (912 ml) seosta keitetään sopivassa reaktioastias-sa 5 tuntia palautusjäähdytyksessä ja sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa 35 paineessa (3 mm Hg) ja öljyinen jäännös liuotetaan eetterissäA mixture of methanol (4700 ml), 8-bromooctanoic acid (912 g) and sulfuric acid (912 ml) is refluxed in a suitable reaction vessel for 5 hours and stirred overnight at room temperature. The solvent is evaporated off under reduced pressure (3 mm Hg) and the oily residue is dissolved in ether.
IIII
75344 31 (4000 ml). Liuos pestään vedellä (3 x 2000 ml)f kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella (1000 ml) ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Eetterikerros kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja suoda-5 tetaan. Liuottimen haihduttamisen ja raa1 an öljyn tislaami-sen jälkeen saadaan 8-bromioktaanihappometyyliesteri, joka kiehuu 73-76°:ssa/0,05 mmHg. n^ = 1,4614.75344 31 (4000 mL). The solution is washed with water (3 x 2000 ml) f saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1000 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution. The ether layer is dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent and distillation of the crude oil, 8-bromooctanoic acid methyl ester is obtained, boiling at 73-76 ° / 0.05 mmHg. n ^ = 1.4614.
Esimerkki 2:Example 2:
Suspensioon, joka saadaan laimentamalla 4,8 g 50%:sta 10 natriumhydridi-suspensiota mineraaliöljyssä 40 ml :11a dime-tyyliformamidia, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 13,5 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 80 ml:ssa dirnetyyliformamidia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vihreänkeltaista seosta huoneenlämpötilassa n. 1 tunti. 15 Reaktioseokseen lisätään tipoittain jäähdyttäen 0 - 5°:een bromietikkahappo-etyyliesteriä (11,2 ml, 0,10 moolia) ja sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämpötilassa.To a suspension obtained by diluting 4.8 g of a 50% suspension of sodium hydride in mineral oil with 40 ml of dimethylformamide, a solution of 13.5 g of 3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is added dropwise under a nitrogen atmosphere. In 80 ml of dimethylformamide. After the addition is complete, the green-yellow mixture is stirred at room temperature for about 1 hour. Bromoacetic acid ethyl ester (11.2 mL, 0.10 mol) is added dropwise to the reaction mixture under cooling to 0-5 ° and stirred for 4 hours at room temperature.
Reaktioseos kaadetaan 1000 ml:an jäävettä ja uutetaan eetterin kanssa (3 x 300 ml). Eetterikerros uutetaan 1-nor-20 maalisen kloorivetyhapon kanssa (3 x 300 ml). Hapan uute saatetaan konsentroidulla ammoniumhydroksidillä pH-arvoon 9 - 10 ja uutetaan eetterin kanssa (3 x 250 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 1-25 etoksikarbonyylimetyyli-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä.The reaction mixture is poured into 1000 ml of ice water and extracted with ether (3 x 300 ml). The ether layer is extracted with 1-nor-20 colored hydrochloric acid (3 x 300 mL). The acidic extract is adjusted to pH 9-10 with concentrated ammonium hydroxide and extracted with ether (3 x 250 mL). The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 1-25 of ethoxycarbonylmethyl-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole are obtained in the form of an oil.
Edellä mainittua öljyä keitetään 500 ml:ssa 1-normaalista kloorivetyhappoa 4 tuntia palautusjäähdytyksessä. Annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen eroaa keltainen kiin-30 teä materiaali ja kuivataan sitä 12 tuntia 60-80°:ssa/30 mmHg. Etanolista tapahtuvan uudelleenkitevtyksen jälkeen saadaan 1-karboksimetyyli-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi. Sp. 204-207°.The above oil is boiled in 500 ml of 1N hydrochloric acid for 4 hours at reflux. Allow to stand overnight, then separate the yellow solid and dry for 12 hours at 60-80 ° / 30 mmHg. After recrystallization from ethanol, 1-carboxymethyl-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole hydrochloride is obtained. Sp. 204-207 °.
32 7534432 75344
Jos halutaan vapaa aminohappo, niin tämä voidaan saada säätämällä hydrolyysi-väliaineen pH-arvoon 3,5.If a free amino acid is desired, this can be obtained by adjusting the pH of the hydrolysis medium to 3.5.
Esimerkit 3-6:Examples 3-6:
Esimerkkien 1 ja 2 menetelmiä vastaavasti valmistetaan 5 myös kaavan II yhdisteet, joissa ' = CH^, R2’ ja R^' = H ja R4 = OH:Compounds of formula II in which '= CH 2, R 2' and R 2 '= H and R 4 = OH are also prepared according to the methods of Examples 1 and 2:
Esimerkki Esteri-lähtöaine C Pyr Sp. Uudelleen- ___kiteytetty 3 Br(CH~)cCOQEt* (CH„)c 3-pyridyyli 113-4 asetonitrii- ^-3 ^ 3 listä 4 BriCH-J^-COClMe (CH0) , 3-pyridyyli 106-7,5 asetonitrii- ^ ö z ö listä 10 5 Br (CH2)4COQMe (CH2)4 3-pyridyyli 123-5 etanolista 6 Br(CH„)rCOOEt (CH-)- 4-pyridyyli 186-8 asetonitrii- 2 b ä listä * Et = etyyli;Example Ester starting material C Pyr Sp. Recrystallized 3 Br (CH 2) c COQEt * (CH 2) c 3 -pyridyl 113-4 acetonitrile-4-β 3 BriCH-J 2 -COClMe (CHO), 3-pyridyl 106-7.5 acetonitrile of 10 5 Br (CH2) 4COQMe (CH2) 4 3-pyridyl 123-5 of ethanol 6 Br (CH2) rCOOEt (CH -) - 4-pyridyl 186-8 of acetonitrile 2b * = ethyl;
Me = metyyli.Me = methyl.
Lähtöaineina käytetyt 2-(3- ja 4-pyridyyli)-indolit 15 valmistetaan USA-patentin 3,468,894 mukaisesti.The 2- (3- and 4-pyridyl) indoles used as starting materials are prepared according to U.S. Patent 3,468,894.
Lähtöaineina käytetyt etyyli- tai metyyli-rn-bromi-esterit ovat kaupallisia tai ne valmistetaan kaupallisista ω-bromi-hapoista, kuten tämä on seuraavassa esitetty 6-bromi-heksaanihappo-metyyliesteriä varten: Liuokseen, jossa on 6-20 bromi-heksaanihappoa (10 g) 50 mlrssa metanolia sekoitetaan I, 0 ml konsentroitua rikkihappoa ja keitetään 8 tuntia palautus jäähdytyksessä. Metanoli haihdutetaan pios ja jäännös liuotetaan eetterissä. Eetteriliuos vapautetaan pesemällä vedellä haposta, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haih- 25 dutetaan kuivaksi. Tislaus 0,8 mmHg:ssa antaa tuloksena 6-hromi-heksaanihappo-metyyliesterin, joka kiehuu 85-90°: ssa/0,8 mmHg.The ethyl or methyl-n-bromo-esters used as starting materials are commercial or are prepared from commercial br-bromo-acids as follows for 6-bromo-hexanoic acid methyl ester: To a solution of 6-20 bromo-hexanoic acid (10 g) In 50 ml of methanol, 1.0 ml of concentrated sulfuric acid is stirred and refluxed for 8 hours. The methanol is evaporated off and the residue is dissolved in ether. The ether solution is liberated from the acid by washing with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Distillation at 0.8 mmHg gives 6-chromium-hexanoic acid methyl ester boiling at 85-90 ° / 0.8 mmHg.
1 -(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(2-pyridyyli)-indoli valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti. Lähtöaineena käytet-30 ty 3-metyyli-2-(2-pyridyyli)-indoli on esitetty julkaisussa J. Chem. Soc. 1955, 2865.1- (7-Carboxyheptyl) -3-methyl-2- (2-pyridyl) -indole is prepared according to Example 1. The starting 3-methyl-2- (2-pyridyl) indole is described in J. Chem. Soc. 1955, 2865.
Kaavan II vastaavat yhdisteet, joissa R^' = vety, Pyr = 2-, 3- tai 4-pyridyyli ja R2' = fluori, vety tai metyyli, ja R^1 = vety, valmistetaan vastaavalla tavalla, käyttämäl-35 lä esimerkeissä 1 ja 2 selitettyjä menetelmiä. LähtöaineinaThe corresponding compounds of formula II in which R 1 '= hydrogen, Pyr = 2-, 3- or 4-pyridyl and R 2' = fluorine, hydrogen or methyl, and R 1 '= hydrogen, are prepared in a similar manner using the compounds of Examples 1 and 2 methods described. Starting from
IIII
33 75 3 4 4 käytetään tarpeellisia ω-bromi-estereitä ja seuraavassa mainittuja tunnettuja 2-(pyridyyli)-indoleja: 2-(2-, 3- ja 4-pyridyyli)-indoleita on selitetty julkaisussa Pharm. Bull. Japan 4, 16 (1956) ja 5-(fluori ja metyyli)-2-(3-pyridyyli)-5 indoleita julkaisussa Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154. Esimerkit 7 ja 8;33 75 3 4 4 the necessary ω-bromo esters and the following known 2- (pyridyl) indoles are used: 2- (2-, 3- and 4-pyridyl) indoles are described in Pharm. Bull. Japan 4, 16 (1956) and 5- (fluoro and methyl) -2- (3-pyridyl) -5-indoles in Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154. Examples 7 and 8;
Kaavan II seuraavat yhdisteet, joissa ' = CH^, R^ ' = vety, Pyr = 3-pyridyyli, CmH2m = (Ci^)^ ja R4 = OH valmistetaan edellä esitetyissä esimerkeissä selitettyjen menetel-10 mien mukaisesti.The following compounds of formula II wherein '= CH 2, R 2' = hydrogen, Pyr = 3-pyridyl, C 1 H 2 m = (C 1 H 4) 2 and R 4 = OH are prepared according to the methods described in the examples above.
Esimerkki R21 Sp. Suola 7 5-Cl 143-145 8 5-OCH3 175-178 HClExample R21 Sp. Salt 7 5-Cl 143-145 8 5-OCH 3 175-178 HCl
Esimerkin 7 mukainen yhdiste valmistetaan seuraavasti: 15 Suspensioon, joka valmistetaan laimentamalla 1,39 g 50%:sta natriumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä 30 ml :11a dime-tyyliformamidia, lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä 0-5°:ssa tipoittain liuos, jossa on 6,59 g 5-kloori-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia (valmistettu USA-patentin 3,468,894 20 mukaisesti) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lisäyksen loputtua suspensiota sekoitetaan 1/2 tuntia 0°:ssa ja sitten siihen lisätään tipoittain jäähdyttäen 0°:een liuos, jossa on 6,06 g 6-bromi-heksaanihappo-metyyliesteriä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huo-25 neenlämpötilaan, sekoitetaan sitä 5 tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadetaan se 400 ml:aan jäävettä. Saatu seos uutetaan etikkahappoetyyliesterin kanssa (3 x 300 ml). Uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kui-30 vaksi. Saadaan 1-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä.The compound of Example 7 is prepared as follows: To a suspension prepared by diluting 1.39 g of a 50% suspension of sodium hydride in mineral oil with 30 ml of dimethylformamide is added dropwise, with stirring under a nitrogen atmosphere at 0-5 °, a solution of 6.59 g. -chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole (prepared according to U.S. Patent 3,468,894) in 60 ml of dimethylformamide. After the addition is complete, the suspension is stirred for 1/2 hour at 0 ° and then a solution of 6.06 g of 6-bromo-hexanoic acid methyl ester in 10 ml of dimethylformamide is added dropwise with cooling to 0 °. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for 5 hours at room temperature and poured into 400 ml of ice water. The resulting mixture is extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL). The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 1- (5-Methoxycarbonylpentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained as an oil.
Liuosta, jossa on 3,2 g viimeksi mainittua yhdistettä 30 ml:ssa 3-normaalista natriumhydroksidiliuosta, keitetään 17 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen 35 saatu tuote suodatetaan pois ja liuotetaan 50 ml:aan vettä.A solution of 3.2 g of the latter compound in 30 ml of 3N sodium hydroxide solution is refluxed for 17 hours. After cooling, the product obtained is filtered off and dissolved in 50 ml of water.
75344 3475344 34
Tehdään happameksi 2-normaalisella kloorivetyhapolla pH-ar-voon 4-5, minkä jälkeen tuote saostetaan. Se puhdistetaan suspendoimalla se eetteriin. Saadaan 1-(5-karboksipentyyli)- 5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 143-145°.Acidify with 2N hydrochloric acid to pH 4-5, after which the product is precipitated. It is purified by suspending it in ether. 1- (5-Carboxypentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained. Sp. 143-145 °.
5 Vastaavalla tavalla valmistetaan 1 -(5-karboksipentyyli)- 5-metoksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä. Käsitellään etanolisella kloorivetyhapolla etanolissa ja kiteytetään lisäämällä etyylieetteriä, minkä jälkeen saadaan esimerkin 8 yhdiste, nimittäin 1-(5-karboksipentyyli)-5-metoksi-3-metyy-10 li-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi, joka sulaa 175-178°: ssa.In a similar manner, 1- (5-carboxypentyl) -5-methoxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is prepared as an oil. Treat with ethanolic hydrochloric acid in ethanol and crystallize by adding ethyl ether to give the compound of Example 8, namely 1- (5-carboxypentyl) -5-methoxy-3-methyl-10H-2- (3-pyridyl) indole hydrochloride, which melts At 175-178 °.
1-(5-karboksipentyyli)-5-hydroksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli) -indoli valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 1,70 g 1-(5-karboksipentyyli)-5-metoksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-15 indolia 85 ml:ssa 48%:sta bromivetyhappoa, keitetään 30 min. palautusjäähdytyksessä. Reaktioseos haihdutetaan kuivaksi, laimennetaan vedellä ja pH-arvo säädetään laimennetulla nat-riumhydroksidiliuoksella arvoon 6. Sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen asetoni/etikkahappoetyyliesteristä.1- (5-Carboxypentyl) -5-hydroxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is prepared as follows: A solution of 1.70 g of 1- (5-carboxypentyl) -5-methoxy-3- methyl 2- (3-pyridyl) -15 indole in 85 ml of 48% hydrobromic acid, boil for 30 min. refluxing. The reaction mixture is evaporated to dryness, diluted with water and the pH is adjusted to 6 with dilute sodium hydroxide solution. The precipitate is separated and recrystallized from acetone / ethyl acetate.
20 Saadaan 1-(5-karboksipentyyli)-5-hydroksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.1- (5-Carboxypentyl) -5-hydroxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained.
Esimerkit 9 ja 10:Examples 9 and 10:
Kaavan III seuraavat esimerkit, jossa CpHjp merkitsee tähdettä CHj-CHj ja Pyr on 3-pyridyyli, valmistetaan olen-25 naisesti esimerkin 2 mukaisen menetelmän mukaisesti.The following examples of formula III, wherein CpHjp represents a residue CHj-CHj and Pyr is 3-pyridyl, are prepared essentially according to the procedure of Example 2.
3-metyy1i-2-(3-pyridyy1i)-indoli-5-propionihappo-etyy1iesterin kondensointi 6-bromiheksaanihappo-etyyliesterin tai vast.Condensation of 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole-5-propionic acid ethyl ester with 6-bromohexanoic acid ethyl ester or the like.
8-bromioktaanihappometyyliesterin kanssa antaa tuloksena esimerkkien 9a ja 10a esterit. Kloorivetyhapon kanssa tapahtuva 30 hydrolyysi antaa tuloksena esimerkkien 9 ja 10 vastaavat di-hapot.With 8-bromooctanoic acid methyl ester gives the esters of Examples 9a and 10a. Hydrolysis with hydrochloric acid gives the corresponding diacids of Examples 9 and 10.
lili
Esimerkki CnH2n Sp. R^ Rg uudelleenkiteytetty 35 7 5 3 4 4 9a (¢3¾) g öljy OC2H5 OC2H5 9 ^*^2^5 H3-145 OH OH asetonitriilistä 10a (σί2)7 öljy OCH3 OC2H5 5 10 (CH2)7 128-130 OH OH asetonitriilistä 1-karboksheptyyli-3-metyyli-2-(4-pyridyyli)-indoli-5-propio-nihappo valmistetaan vastaavalla tavalla.Example CnH2n Sp. R ^ Rg recrystallized 35 7 5 3 4 4 9a (¢ 3¾) g oil OC2H5 OC2H5 9 ^ * ^ 2 ^ 5 H3-145 OH OH from acetonitrile 10a (σί2) 7 oil OCH3 OC2H5 5 10 (CH2) 7 128-130 OH From OH acetonitrile, 1-carboxheptyl-3-methyl-2- (4-pyridyl) -indole-5-propionic acid is prepared in a similar manner.
Lähtöaineina käytetyt indolit valmistetaan seuraavasti: Suspensioon, jossa on p-hydratsinohydrokinnamonihappoa 10 (Manske and Kulka, J. Can. Res., 25 B, 376 (1947), 4,50 g) 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa sekoittaen 10 ml kyllästettyä etanolista kloorivetyliuosta. Saadaan liuos n. 5 minuutissa. Punaisen-oranssiin liuokseen sekoitetaan 3-propionyylipyridiiniä (3,37 15 g, 0,025 moolia), reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdytyksessä ja pidetään 18 tuntia palautusjäähdytyksessä.The indoles used as starting materials are prepared as follows: To a suspension of p-hydrazinohydrocinnamic acid 10 (Manske and Kulka, J. Can. Res., 25 B, 376 (1947), 4.50 g) in 50 ml of absolute ethanol is added under a nitrogen atmosphere at room temperature with stirring 10 ml of saturated ethanolic hydrogen chloride solution. A solution is obtained in about 5 minutes. To the red-orange solution is stirred 3-propionylpyridine (3.37 g, 0.025 mol), the reaction mixture is heated to reflux and kept at reflux for 18 hours.
Saatu liuos jäähdytetään jäävesihauteessa ja 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyyliesteri-hydroklo-ridin saadut kiteet erotetaan. Sp. 249-251°. Vapaa emäs, 20 nimittäin 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyyliesteri valmistetaan seostamalla hydrokloridi-suola vedessä, tekemällä emäksiseksi 3-normaalisella natriumhydroksi-diliuoksella ja uuttamalla eetterin kanssa.The resulting solution is cooled in an ice-water bath, and the obtained crystals of 3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole-5-propionic acid ethyl ester hydrochloride are separated. Sp. 249-251 °. The free base, namely 3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole-5-propionic acid ethyl ester, is prepared by mixing the hydrochloride salt in water, basifying with 3N sodium hydroxide solution and extracting with ether.
Vastaavalla tavalla valmistetaan 3-metyyli-2-(4-pyri-25 dyyli)-indoli-5-propionihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. yli 275° ja vastaava vapaa emäs.In a similar manner, 3-methyl-2- (4-pyrid-25-yl) -indole-5-propionic acid ethyl ester hydrochloride, m.p. above 275 ° and the corresponding free base.
Jos kuumennetaan 2 tuntia suspensiota, jossa on 7,5 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyylieste-ri-hydrokloridia 450 ml:ssa 2-normaalista kloorivetyhappoa, 30 palautusjäähdytyksessä, jäähdytetään se ja erotetaan saatu kiinteä materiaali, niin saadaan 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-hydrokloridi, joka sulaa 290°:ssa.If a suspension of 7.5 g of 3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole-5-propionic acid ethyl ester hydrochloride in 450 ml of 2N hydrochloric acid is heated at reflux for 30 hours, it is cooled and separating the resulting solid to give 3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole-5-propionic acid hydrochloride, melting at 290 °.
3-metyyli-2-(4-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo-etyy-liesteri-hydrokloridin samankaltainen hydrolyysi tuottaa tu-35 loksena 3-metyyli-2-(4-pyridyyli)-indoli-5-propionihappo- 36 75344 hydrokloridin, joka sulaa yli 305°:ssa.Similar hydrolysis of 3-methyl-2- (4-pyridyl) -indole-5-propionic acid ethyl ester hydrochloride affords 3-methyl-2- (4-pyridyl) -indole-5-propionic acid 36,75344. hydrochloride melting above 305 °.
Esimerkki 11; a) Liuosta, jossa on 1-(4-syaanibentsyyli)-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia (5,8 g) 100 ml:ssa 20%:sen vesipi- 5 toisen kloorivetyhapon ja jääetikan 1:1-seosta, keitetään 20 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähtymisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen (100 ml) ja pH-arvo saatetaan kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella arvoon 4,5 - 5. Saatu sakka uutetaan etikkahappoetyyliesterin 10 kanssa, uute pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 1-(4-karboksibentsyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sp. 273-275°.Example 11; a) A solution of 1- (4-cyanobenzyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (5.8 g) in 100 ml of 20% aqueous hydrochloric acid and glacial acetic acid 1: 1 mixture, boil for 20 hours at reflux. After cooling, the solution is poured into ice water (100 ml) and the pH is adjusted to 4.5-5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitate obtained is extracted with ethyl acetate 10, the extract is washed with water and evaporated to dryness. There is obtained 1- (4-carboxybenzyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, m.p. 273-275 °.
Lähtöaineena käytetty nitriili valmistetaan seuraavasti: Suspensioon, jossa on 2,9 g (0,06 moolia) 50%:sta natrium-15 hydridiä mineraaliöljyssä, 40 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään typpiatmosfäärissä 0 - 5°:ssa 20 minuutin kuluessa tipoittain liuos, jossa on 10,4 g (0,05 moolia) 3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta sekoitetaan puoli tuntia 0 - 5°:ssa, ja sitten 20 siihen sekoitetaan tipoittain 9,8 g (0,05 moolia) p-syaani-bentsyylibromidia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0 - 10°:ssa, sitten huoneenlämpötilassa 30 min. ja kaadetaan jääveteen (600 ml). Saatu kiinteä materiaali kootaan , kuivataan, pestään petrolieetterillä ja 25 liuotetaan jälleen eetterissä (500 ml). Eetteriliuos pestään ensin vedellä, sitten kyllästetyllä vesipitoisella nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Haihdutetaan eetteriliuos kuivaksi, minkä jälkeen saadaan keltai-30 nen kiinteä materiaali. Tämä tuote seostetaan kuumassa syk-loheksaanissa ja suodatetaan pois. Saadaan 1-(4-syaanibentsyyli) -3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sp. 127-129°.The nitrile used as starting material is prepared as follows: To a suspension of 2.9 g (0.06 mol) of 50% sodium hydride in mineral oil in 40 ml of dimethylformamide under a nitrogen atmosphere at 0-5 ° is added dropwise over 20 minutes a solution containing is 10.4 g (0.05 mol) of 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 60 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for half an hour at 0-5 °, and then 9.8 g (0.05 mol) of p-cyanobenzyl bromide in 50 ml of dimethylformamide are added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour at 0-10 °, then at room temperature for 30 min. and poured into ice water (600 ml). The resulting solid was collected, dried, washed with petroleum ether and redissolved in ether (500 mL). The ether solution is washed first with water, then with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulphate, treated with activated carbon and filtered. The ether solution is evaporated to dryness to give a yellow solid. This product is mixed in hot cyclohexane and filtered off. There is obtained 1- (4-cyanobenzyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, m.p. 127-129 °.
b) Vastaavalla tavalla saadaan 1-(4-karboksibentsyyli)- 5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi.b) 1- (4-Carboxybenzyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole hydrochloride is obtained in a similar manner.
35 sp. 217-220°.35 sp. 217-220 °.
Il 37 7 5 3 4 4Il 37 7 5 3 4 4
Esimerkki 12: a) Suspensioon, jossa on 0,49 g litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 5 3,92 g (1-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli- 2- (3-pyridyyli)-indolia 30 mlissa vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua suspensiota sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja siihen lisätään 50 ml kyllästettyä vedetöntä ammoniumkloridiliuosta. Reaktioseoksen annetaan 10 seistä yön yli huoneenlämpötilassa ja erotetaan orgaaninen kerros. Vesipitoinen kerros suodatetaan suolojen poistamiseksi ja uutetaan etikkahappoetyyliesterin (2 x 50 ml) kanssa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan magne-15 siumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan trituroimalla heksaani/eetterin kanssa ja liuotetaan etanolissa. Liuos tehdään happaraeksi etanolisen kloorivetyhapon kanssa ja liuos laimennetaan vedettömällä eetterillä kiteisen tuotteen saostamiseksi. Saatu 1-(6-hyd-20 roksiheksyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi-hemihydraatti sulaa 115-118°:ssa.Example 12: a) To a suspension of 0.49 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise, under a nitrogen atmosphere at room temperature, a solution of 3.92 g of (1- (5-methoxycarbonylpentyl) -5-chloro-3-methyl - 2- (3-pyridyl) -indole in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran After the addition is complete, the suspension is stirred for 1 hour at room temperature and 50 ml of saturated anhydrous ammonium chloride solution are added. Acetic acid ethyl ester (2 x 50 ml) The combined organic layers are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. ether to precipitate a crystalline product. The obtained 1- (6-hydroxy-20-hydroxyhexyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole hydrochloride hemihydrate melts at 115-118 °.
b) Vastaavalla tavalla saadaan 1-(6-hydroksiheksyyli)- 3- metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä. NMR(CDC13) 63,50 (t,2H), 3,98 (t, 2H).b) In a similar manner, 1- (6-hydroxyhexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained as an oil. NMR (CDCl 3) 63.50 (t, 2H), 3.98 (t, 2H).
25 Esimerkki 13:25 Example 13:
Suspensioon, jossa on 1,52 g 1-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 50 ml:ssa toluee-nia, lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,31 ml tionyylikloridia. Saatua seosta keitetään 1 30 tunti palautusjäähdytyksessä, lisätään vielä 0,10 g tionyylikloridia ja liuosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio haihdutetaan kuivaksi. Saadaan raaka 1-(5-kloorikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, joka käytetään suoraan ilman lisäpuhdis-35 tusta.To a suspension of 1.52 g of 1- (5-carboxypentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 50 ml of toluene is added dropwise 0.31 ml of thionyl chloride at room temperature under a nitrogen atmosphere. . The resulting mixture is refluxed for 1 to 30 hours, a further 0.10 g of thionyl chloride is added and the solution is stirred overnight at room temperature. The resulting suspension is evaporated to dryness. Crude 1- (5-chlorocarbonylpentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained, which is used directly without further purification.
38 7534438 75344
Suspensiota, jossa on 0,86 g yllä mainittua 1-(5-kloo-rikarbonyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-in-dolia 20 ml:ssa konsentroitua ammoniumhydroksidia, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Suspension suodatus ja saa-5 dun kiinteän materiaalin saostaminen eetterissä tuottaa 1-(5-karbamoyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin. Sp. 137-140°.A suspension of 0.86 g of the above 1- (5-chlorocarbonylpentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 20 ml of concentrated ammonium hydroxide is stirred overnight at room temperature. . Filtration of the suspension and precipitation of the resulting solid in ether affords 1- (5-carbamoylpentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole. Sp. 137-140 °.
Esimerkki 14:Example 14:
Suspensioon, jossa on 2,9 g (0,06 moolia) 50%:sta nat-10 riumhydridiä mineraaliöljyssä, 40 ml:ssa dimetyyliformami-dia lisätään typpiatmosfäärissä tipoittain 0 - 5°:ssa 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 10,4 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli) -indolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 0 - 5°:ssa 30 min. ja sitten siihen lisätään tipoit-15 tain 17,6 g (0,06 moolia) 1-tetrahydropyrnyylioksi-8-bromi-oktaania 50 mlrssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0 - 10°:ssa ja 30 min. huoneenlämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdu-20 tetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan 100 ml:ssa 3-normaalis-ta kloorivetyhappoa, saatua liuosta pidetään 30 min. huoneenlämpötilassa, pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi vesipitoisella 3-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridiliuos 25 haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 1-(8-hydroksioktyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli.To a suspension of 2.9 g (0.06 mol) of 50% sodium hydride in mineral oil in 40 ml of dimethylformamide under a nitrogen atmosphere is added dropwise at 0-5 ° over 20 minutes a solution of 10.4 g of 3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole in 60 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at 0-5 ° for 30 min. and then 17.6 g (0.06 mol) of 1-tetrahydropyrnyloxy-8-bromooctane in 50 ml of dimethylformamide are added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour at 0-10 ° C and 30 minutes. at room temperature, poured into ice water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of 3N hydrochloric acid, the solution obtained is kept for 30 min. at room temperature, washed with ether, basified with aqueous 3N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution 25 is evaporated to dryness. 1- (8-hydroxyoctyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole is obtained.
Esimerkki 15;Example 15;
Liuos, jossa on 4 g 1-(7-metoksikarbonyyliheptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 40 mlrssa n-butanolia, 30 kyllästetään metyyliamiinilla ja kuumennetaan paineastiassa 3 päivää höyryhauteen päällä. Reaktioseos haihdutetaan kuivaksi ja tuote kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyli-esteristä. Saadaan 1-(7-(N-metyylikarbamoyyli)-heptyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.A solution of 4 g of 1- (7-methoxycarbonylheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 40 ml of n-butanol is saturated with methylamine and heated in a pressure vessel for 3 days on a steam bath. The reaction mixture is evaporated to dryness and the product is recrystallized from ethyl acetate. 1- (7- (N-methylcarbamoyl) -heptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is obtained.
Il 39 75344Il 39 75344
Esimerkki 16; 10.000 tabletin valmistus, joista kukin sisältää 10 mg esimerkin 1 mukaista aktiivista ainetta:Example 16; Preparation of 10,000 tablets, each containing 10 mg of the active ingredient of Example 1:
Aineosat: 5 1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2- (3-pyridyyli)-indoli 100 g maitosokeria 1157 g maissitärkkelystä 75 g polyetyleeniglykolia 6000 75 g 10 talkkijauhetta 75 g magnesiumstearaattia 18 g puhdistettua vettä q.s.Ingredients: 5 1- (7-carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole 100 g milk sugar 1157 g corn starch 75 g polyethylene glycol 6000 75 g 10 talcum powder 75 g magnesium stearate 18 g purified water q.s.
Menetelmä:Method:
Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka 15 silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine sekoitetaan maitosokerin, talkin, magnesiumstearaatin ja tärkkelyksen puolen määrän kanssa sopivassa sekoittimessa. Tärkkelyksen toinen puoli suspendoidaan 40 ml:an vettä ja suspensio lisätään polyetyleeniglykolin kiehuvaan, 150 ml:ssa vettä ole-20 vaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauheisiin ja granuloidaan mahdollisesti lisäämällä lisää vettä. Granulaatti kuivataan yön yli 35°:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden läpimitta on 6,4 mm ja joissa on murtoura.All powdered ingredients are sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm. The active agent is then mixed with an amount of milk sugar, talc, magnesium stearate and half of the starch in a suitable mixer. The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and the suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 150 ml of water. The resulting paste is added to the powders and optionally granulated by adding more water. The granulate is dried overnight at 35 °, compressed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm and compressed into tablets with a diameter of 6.4 mm and a breaking groove.
25 Esimerkki 17: 10.000 kapselin valmistus, joista kukin sisältää 25 mg esimerkin 11a mukaista aktiivista ainetta:Example 17: Preparation of 10,000 capsules, each containing 25 mg of the active ingredient of Example 11a:
Aineosat: 1-(4-karboksibentsyyli)-3-metyyli-2-30 (3-pyridyyli)-indoli 250 g maitosokeria 1650 g talkkijauhetta 100 gIngredients: 1- (4-carboxybenzyl) -3-methyl-2-30 (3-pyridyl) indole 250 g milk sugar 1650 g talcum powder 100 g
Menetelmä:Method:
Kaikki jauheet seulotaan seulan läpi, jonka silmäkoko 35 on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine homogenoidaan ensin talkin 40 7 5 3 4 4 kanssa ja tämän jälkeen maitosokerin kanssa sopivassa sekoit-timessa. Kapselit n:o 3 täytetään kukin 200 mg:11a saatua seosta täyttökoneessa.All powders are screened through a sieve with a mesh size of 0.6 mm. The active ingredient is then homogenized first with talc 40 7 5 3 4 4 and then with milk sugar in a suitable mixer. Capsules No. 3 are each filled with 200 mg of the resulting mixture in a filling machine.
Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja ja kapse-5 leita, joista kukin sisältää n. 10 - 100 mg keksinnön muita yhdisteitä, esim. 1 -(5-karboksipentyyli)-5-(kloori, fluori, metoksi tai metyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia, 1-(5-karboksipentyyli)-5,6-dikloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia, tai muita esimerkeissä mainittuja yhdisteitä.In a similar manner, tablets and capsules are prepared, each containing about 10 to 100 mg of the other compounds of the invention, e.g. 1- (5-carboxypentyl) -5- (chloro, fluoro, methoxy or methyl) -3-methyl-2 - (3-pyridyl) indole, 1- (5-carboxypentyl) -5,6-dichloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, or other compounds mentioned in the examples.
10 Esimerkki 18:10 Example 18:
Liuosta, jossa on 50 mg 1-(5-karbamoyylipentyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 1 ml:ssa 6-normaa-lista kloorivetyhappoa, keitetään 3 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähtymisen jälkeen saostuu hydrokloridisuola.A solution of 50 mg of 1- (5-carbamoylpentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 1 ml of 6-normal hydrochloric acid is refluxed for 3 hours. After cooling, the hydrochloride salt precipitates.
15 Suspensio haihdutetaan kuivaksi ja jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatti-liuoksella. Liuos pestään eetterillä ja saatetaan 2-normaa-lisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 6-7. Saadaan raaka, vapaa happo, nimittäin 1-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-3-me-20 tyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 137-141°.The suspension is evaporated to dryness and the residue is basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The solution is washed with ether and adjusted to pH 6-7 with 2N hydrochloric acid. A crude free acid is obtained, namely 1- (5-carboxypentyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole. Sp. 137-141 °.
Esimerkki 19:Example 19:
Seokseen, jossa on 4,17 g 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia, 0,64 g tetra-n-butyyli-ammoniumbromidia ja 1,02 g jauhettua kaliumhydroksidia 500 ml:ssa asetonitriiliä, li-25 sätään sekoittaen huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 5,06 g p-(2-bromietoksi)-bentsoehappoa (valmistettu US-pa-tentin 2,790,825 (1957) mukaisesti). Suspensiota sekoitetaan 5 päivää. Kaliumbromidi suodatetaan pois, suodos konsentroidaan öljyksi. Tämä liuotetaan etikkahappoetyylies-30 terissä ja uutetaan 3-normaalisen kloorivetyhapon kanssa. Happokerros erotetaan ja käsitellään 3-normaalisella nat-riumhydroksidiliuoksella. Saatu suspensio uutetaan etikka-happoetyyliesterin (3 x 100 ml) kanssa ja orgaaninen uute erotetaan. Tämä kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja 35 konsentroidaan. Saadaan 1-(2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli öljynä.To a mixture of 4.17 g of 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, 0.64 g of tetra-n-butylammonium bromide and 1.02 g of powdered potassium hydroxide in 500 ml of acetonitrile is added stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere 5.06 g of p- (2-bromoethoxy) benzoic acid (prepared according to U.S. Patent 2,790,825 (1957)). The suspension is stirred for 5 days. Potassium bromide is filtered off, the filtrate is concentrated to an oil. This is dissolved in acetic acid-ethyl esters and extracted with 3N hydrochloric acid. The acid layer is separated and treated with 3N sodium hydroxide solution. The resulting suspension is extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the organic extract is separated. This is dried over magnesium sulfate and concentrated. 1- (2- (4-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole is obtained as an oil.
Il 41 75344Il 41 75344
Esimerkki 20:Example 20:
Seosta, jossa on 4,7 g 1-(2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 2-normaalisessa kloorivetyhapossa, 220 ml, keitetään 6 tuntia palautusjääh-5 dytyksessä. Jäähtymisen jälkeen liuos tehdään emäksiseksi 3-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan etik-kahappoetyyliesterin kanssa. Emäksinen liuos suodatetaan ja saatetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 6-7.A mixture of 4.7 g of 1- (2- (4-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole in 2N hydrochloric acid, 220 ml, is refluxed for 6 hours. . After cooling, the solution is basified with 3N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The basic solution is filtered and adjusted to pH 6-7 with 5N hydrochloric acid.
Kiinteä materiaali erotetaan, kuivataan ja kiteytetään uu-10 delleen asetonista. Saadaan 1-(2-(4-karboksifenoksi)-etyyli) -2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli. Sp. 190-193°.The solid material is separated, dried and recrystallized from acetone. 1- (2- (4-carboxyphenoxy) ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole is obtained. Sp. 190-193 °.
Esimerkki 21;Example 21;
Liuos, jossa on 5,0 g p-merkapto-bentsoehappo-etyyli-esteriä (valmistettu julkaisun J. Chem. Soc., 1963, 1947-15 1954 mukaisesti) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain seokseen, jossa on 1,55 g 50%:sta natriumhydri-di-mineraaliöljyä 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 30 min.A solution of 5.0 g of p-mercapto-benzoic acid ethyl ester (prepared according to J. Chem. Soc., 1963, 1947-15 1954) in 30 ml of dimethylformamide is added dropwise to a mixture of 1.55 g of 50% sodium hydride diamine oil in 30 ml of dimethylformamide. This mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 30 min.
Tämä liuos lisätään tipoittain -10°:ssa liuokseen, jossa 20 on 9,78 g 1-(2-metyylisulfonyylioksi-etyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indolia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja kaadetaan 1000 ml:an jäävettä. Seos uutetaan useita kertoja eetterin kanssa (kaikenkaikkiaan n. 1000 ml).This solution is added dropwise at -10 ° to a solution of 9.78 g of 1- (2-methylsulfonyloxyethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole in 60 ml of dimethylformamide. This mixture is stirred at room temperature overnight and poured into 1000 ml of ice water. The mixture is extracted several times with ether (a total of about 1000 ml).
25 Eetteriuute pestään vedellä (3 x 200 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1 -(2-(4-etoksikarbonyyli-fenyylitio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indoli öljynä. NMR (CDCl-j) vahvistaa rakenteen.The ether extract is washed with water (3 x 200 ml), dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. 1- (2- (4-Ethoxycarbonyl-phenylthio) -ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methyl-indole is obtained in the form of an oil. NMR (CDCl 3) confirms the structure.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Sekoitetaan 11,77 30 g:an 1-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°:ssa 60 ml 1-molaarista liuosta, jossa on litiumalumiinihydridiä tet-rahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa, sitten jäähdytetään jäähauteessa ja hajo-35 tetaan peräkkäin 2,26 ml:11a vettä, 2,26 ml:11a 15%:sta ! 42 75344 natriumhydroksidiliuosta ja 6,78 ml :11a vettä. Seos suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan eetterissä, pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan 5 tyhjössä. Saadaan puolikiinteä 1-(2-hydroksietyyli)-2-(3-py-ridyyli)-3-metyyli-indoli, joka käytetään suoraan seuraavas-sa asteessa.The starting material is prepared as follows: Mix 11.77 g of 1- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole in 400 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° in 60 ml of 1 molar mixture. a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then cooled in an ice bath and quenched successively with 2.26 ml of water, 2.26 ml of 15%! 42 75344 sodium hydroxide solution and 6.78 ml of water. The mixture is filtered and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in ether, washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. A semi-solid 1- (2-hydroxyethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole is obtained, which is used directly in the next step.
Lisätään tipoittain -10°:ssa metaanisulfonyylikloridia (2,70 ml) liuokseen, jossa on 7,5 g 1-(2-hydroksietyyli)-2-10 (3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia ja 10,34 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min. ja kaadetaan 600 ml:an jäävettä. Saatu seos uutetaan metyleenikloridin kanssa, uute pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesium-15 sulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1-(2-me-tyylisulfonyylioksi-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli, joka käytetään suoraan yllä olevassa reaktiossa.Methanesulfonyl chloride (2.70 ml) is added dropwise at -10 ° to a solution of 7.5 g of 1- (2-hydroxyethyl) -2-10 (3-pyridyl) -3-methylindole and 10.34 ml of triethylamine. In 150 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at room temperature for 30 min. and pour into 600 ml of ice water. The resulting mixture is extracted with methylene chloride, the extract is washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1- (2-Methylsulfonyloxy-ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methyl-indole is obtained, which is used directly in the above reaction.
Esimerkki 22:Example 22:
Seosta, jossa on 6,39 g 1-(2-(4-etoksikarbonyyli-fenyy-20 litio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 260 ml:ssa 2-normaalista kloorivetyhappoa, keitetään 6 tuntia palautus-jäähdytyksessä. Jäähtymisen jälkeen saatetaan pH-arvo kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (n. 500 ml).arvoon 6-7. Seokseen lisätään 200 ml eetteriä ja sekoitetaan 25 30 min. Kiinteä materiaali erotetaan, pestään ensin vedellä, sitten eetterillä ja liuotetaan 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Liuos suodatetaan, ja vielä kuuma liuos käsitellään 1,68 mlrlla 6,5-normaalista etanolista kloorivetyä.A mixture of 6.39 g of 1- (2- (4-ethoxycarbonyl-phenyl-20-lithio) -ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole in 260 ml of 2N hydrochloric acid is boiled 6 hours at reflux. After cooling, the pH is adjusted to 6-7 with saturated sodium hydrogen carbonate solution (about 500 ml). 200 ml of ether are added to the mixture and the mixture is stirred for 25 minutes. The solid is separated, washed first with water, then with ether and dissolved in 100 ml of absolute ethanol. The solution is filtered and the still hot solution is treated with 1.68 ml of 6.5 N ethanolic hydrogen chloride.
Liuos jäähdytetään ja laimennetaan n. 100 ml:11a eetteriä.The solution is cooled and diluted with about 100 ml of ether.
30 Saatu tuote erotetaan. Saadaan 1-(2-(4-karboksifenyylitio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli-hydrokloridi. Sp. 222-224°.30 The product obtained is separated. 1- (2- (4-carboxyphenylthio) ethyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole hydrochloride is obtained. Sp. 222-224 °.
Esimerkki 23:Example 23:
Litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) liuos valmistetaan 35 lisäämällä n-butyyli-litiumia (7,66 mmoolia, 1,6 moolia hek- 11 43 75 3 4 4 saanissa) di-isopropyyliamiinin (7,6 mxnoolia) liuokseen tet-rahydrofuraanissa (THF, 12 ml) -20°:ssa. LDA-liuos jäähdytetään -78°:en ja siihen lisätään tipoittain 1-(5-metoksi-karbonyylipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia 5 (2,48 g) THF:ssa (24 ml) 5 minuutin kuluessa. Seosta sekoi tetaan -78°:ssa 20 min. ja sitten siihen lisätään fenyyli-selenyylikloridia (1,5 g) THF:ssa (12 ml). 5 minuutin kuluttua poistetaan jäähdytyshaude ja seoksen annetaan lämmetä 0°:en. Siihen lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumve-10 tykarbonaattiliuosta (60 ml) ja sitten se uutetaan eetterin kanssa (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Konsentroin-ti tyhjössä tuottaa tuloksena raa'an 1-(5-metoksikarbonyyli-15 5-fenyyli-selenyyli-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolin keltaisena öljynä. Raaka selenidi liuotetaan dikloorimetaanis-sa (40 ml) ja siihen lisätään tipoittain 30%:sta vetysuper-oksidia (1,8 g, 16 mmoolia) vedessä (1,8 ml). Kun n. 10 % vetysuperoksidista on lisätty alkaa eksoterminen reaktio.A solution of lithium diisopropylamide (LDA) is prepared by adding n-butyllithium (7.66 mmol, 1.6 mol in hexane) to a solution of diisopropylamine (7.6 mmol) in tetrahydrofuran (THF , 12 ml) at -20 °. The LDA solution is cooled to -78 ° and 1- (5-methoxycarbonylpentyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole 5 (2.48 g) in THF (24 mL) is added dropwise. Within 5 minutes. The mixture is stirred at -78 ° for 20 min. and then phenylselenyl chloride (1.5 g) in THF (12 mL) is added. After 5 minutes, remove the cooling bath and allow the mixture to warm to 0 °. Saturated aqueous sodium hydrogen cycarbonate solution (60 ml) is added and then it is extracted with ether (3 x 50 ml). The combined organic extracts are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo affords crude 1- (5-methoxycarbonyl-15-phenyl-selenyl-2- (3-pyridyl) -3-methyl-indole as a yellow oil, the crude selenide is dissolved in dichloromethane (40 mL) and 30% hydrogen superoxide (1.8 g, 16 mmol) in water (1.8 ml) is added dropwise, and after about 10% hydrogen superoxide has been added, an exothermic reaction begins.
20 Lisäyksen loppuun mennessä lämpötila nousee 30°:en. Seosta sekoitetaan vielä 30 min. ja sitten siihen lisätään 5%:sta vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta (40 ml). Dikloori-metaanikerros erotetaan. Vesipitoinen faasi uutetaan dikloo-rimetaanin kanssa (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 25 pestään 5%:11a vesipitoisella natriumkarbonaatilla, vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Konsentrointi tyhjössä tuottaa tuloksena 1-(5-metoksikarbonyyli-pent-4-enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolin vaaleankeltaisena 30 öljynä. Lisäpuhdistus suoritetaan lyhyellä kromatografiällä (silikageeliä) käyttämällä etikkahappoetyyliesteri-hek-saania (2:3) eluenttina. NMR (COCl^) 65,53 (d,1H); 6,65 “Ί (m, 1H); IR (nestemäinen) 1720 cm Esimerkki 24: 35 Liuokseen, jossa on a,β-tyydyttämätöntä esteriä, nimit- 44 75344 täin 1 -(5-metoksikarbonyylipent-4-enyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indolin esteriä (84 mg) metanolissa (1 ml), lisätään 1-normaalista vesipitoista litiumhydroksidiliuosta (1 ml). Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja sit-5 ten se haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Jäännös liuotetaan vedessä (2 ml) ja pestään dietyylieetterillä (5 ml). Vesipitoinen faasi tehdään happameksi pH-arvoon 6,6 - 7,0 ja uutetaan dikloorimetaanin kanssa. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan 10 magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan vaaleankeltainen öljy, joka kiinteytyy kloroformilla suoritetun trituroinnin jälkeen. Saadaan 1-(5-karboksipent-4-enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli. Sp. 145-147°. Esimerkki 25: 15 Collins-reagenssin liuokseen, joka reagenssi on valmis tettu typpiatmosfäärissä 0 - 5°:ssa kromitrioksidista (5,6 mg) ja pyridiinistä (8,86 g, 112 mmoolia) dikloorimetaanis-sa (150 ml), lisätään kerralla 1,8 g 1-(6-hydroksiheksyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia dikloorimetaanissa (15 ml). 20 Seosta sekoitetaan 25 min. ja suodatetaan Celite'n läpi.20 By the end of the addition, the temperature rises to 30 °. The mixture is stirred for another 30 min. and then 5% aqueous sodium carbonate solution (40 ml) is added. The dichloromethane layer is separated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane (25 ml). The combined organic phases are washed with 5% aqueous sodium carbonate, water, saturated aqueous sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo gives 1- (5-methoxycarbonyl-pent-4-enyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole as a pale yellow oil. Further purification is performed by short chromatography (silica gel) using acetic acid ethyl ester-hexane (2: 3) as eluent. NMR (COCl 3) 65.53 (d, 1H); 6.65 - δ (m, 1H); IR (liquid) 1720 cm Example 24: 35 To a solution of an α, β-unsaturated ester, namely 1- (5-methoxycarbonylpent-4-enyl) -2- (3-pyridyl) -3-methyl- indole ester (84 mg) in methanol (1 ml), 1N aqueous lithium hydroxide solution (1 ml) is added. The mixture is stirred overnight at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in water (2 ml) and washed with diethyl ether (5 ml). The aqueous phase is acidified to pH 6.6 to 7.0 and extracted with dichloromethane. The organic extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. A pale yellow oil is obtained which solidifies after trituration with chloroform. 1- (5-Carboxypent-4-enyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole is obtained. Sp. 145-147 °. Example 25: To a solution of Collins reagent prepared under a nitrogen atmosphere at 0-5 ° from chromium trioxide (5.6 mg) and pyridine (8.86 g, 112 mmol) in dichloromethane (150 mL) is added 1 portion at a time. , 8 g of 1- (6-hydroxyhexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in dichloromethane (15 ml). The mixture is stirred for 25 min. and filtered through Celite.
Suodos saatetaan sitten silikageelipylvään päälle ja eluoi-daan etikkahappoetyyliesterin ja dikloorimetaanin 1:1-seok-sella (500 ml). Konsentrointi tyhjössä tuottaa tuloksena 1-(5-formyylipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolin 25 vaaleankeltaisena öljynä. NMR (CDCl,) 69,7 (t,1H); IR (nes-The filtrate is then applied to a silica gel column and eluted with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and dichloromethane (500 ml). Concentration in vacuo gives 1- (5-formylpentyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole as a pale yellow oil. NMR (CDCl 3) 69.7 (t, 1H); IR (non-
-1 J-1 J
temäinen) 2710, 1720 cm Esimerkki 26:themed) 2710, 1720 cm Example 26:
Lisätään tipoittain 0°:ssa typpiatmosfäärissä trimetyy-lifosfonoasetaattia (328 g) liuokseen, jossa on kalium-tert. 30 butoksidia (220 mg) THF:ssa (5 ml). Liuosta sekoitetaan 20 min 0°:ssa, sitten se jäähdytetään -78°:en ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1-(5-formyylipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia (450 mg) THF:ssa (5 ml).Trimethylphosphonoacetate (328 g) is added dropwise at 0 ° under a nitrogen atmosphere to a solution of potassium tert. 30 butoxide (220 mg) in THF (5 mL). The solution is stirred for 20 min at 0 °, then cooled to -78 ° and a solution of 1- (5-formylpentyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole (450 mg) is added dropwise. In THF (5 mL).
Seos pidetään 15 min -78°:ssa ja jäähdytys lopetetaan. Seos-35 ta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, laimennetaan veli 45 7534 4 dellä (25 ml) ja uutetaan dietyylieetterinkanssa (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaa-5 tin päällä. Tyhjössä suoritetun haihduttamisen jälkeen saadaan 1-(7-metoksikarbonyylihept-6-enyyli)-2-(3-pyridyyli)- 3-metyyli-indoli vaaleankeltaisena öljynä. IR (nestemäinen) 1735 cm"1.The mixture is kept at -78 ° for 15 min and cooling is stopped. The mixture was stirred overnight at room temperature, diluted with brother 45 7534 4 (25 mL) and extracted with diethyl ether (3 x 25 mL). The combined extracts are washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After evaporation in vacuo, 1- (7-methoxycarbonylhept-6-enyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole is obtained in the form of a pale yellow oil. IR (liquid) 1735 cm -1.
Esimerkki 27: 10 Hydrolysoitaessa 50 mg 1-(7-metoksikarbonyylihept-6- enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indolia esimerkin 24 menetelmän mukaisesti saadaan 1-(7-karboksihept-6-enyyli)-2-(3-pyridyyli)-3-metyyli-indoli. Sp. 144-146° (uudelleenkitey-tetty dikloorimetaani-heksaanista).Example 27: Hydrolysis of 50 mg of 1- (7-methoxycarbonylhept-6-enyl) -2- (3-pyridyl) -3-methylindole according to the procedure of Example 24 gives 1- (7-carboxyhept-6-enyl) -2 - (3-pyridyl) -3-methyl-indole. Sp. 144-146 ° (recrystallized from dichloromethane-hexane).
15 Esimerkki 28: 1-(7-karboksihept-6-enyyli)-2-3-(pyridyyli)-3-metyyli-indoli (10 mg) hydrataan 1 ml:ssa absoluuttista etanolia 10%:sen palladium-hiilien katalyyttisen määrän kanssa 1 atmosfäärin paineessa. 3,5 tunnin kuluttua katalysaattori suo-20 datetaan pois ja pestään muutamilla millilitroilla etanolia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan tyhjössä. Saadaan väritön öljy, joka sitten kiteytyy. Saadaan esimerkin 1 mukainen 1-(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Raaka tuote sulaa 110-113°:ssa.Example 28: 1- (7-Carboxyhept-6-enyl) -2-3- (pyridyl) -3-methylindole (10 mg) is hydrogenated in 1 ml of absolute ethanol with a catalytic amount of 10% palladium on carbon. At 1 atmospheric pressure. After 3.5 hours, the catalyst is filtered off and washed with a few milliliters of ethanol. The combined organic extracts are evaporated in vacuo. A colorless oil is obtained which is then crystallized. 1- (7-Carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole according to Example 1 is obtained. The crude product melts at 110-113 °.
25 Esimerkki 29: 1-(4-syaanibutyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (578 mg) kuumennetaan 185°:ssa30 min jauhetun natriumhydrok-sidin (450 mg) jaeteeniglykolin (5 ml) kanssa. Seos kaadetaan 50 ml:an vettä, pestään eetterillä ja pH-arvo saatetaan 30 2-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 6. Saatu öljy kiteytyy. Saadaan esimerkin 5 mukainen 1-(4-karboksibutyyli)- 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, (sp. 127-129°).Example 29: 1- (4-Cyanobutyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole (578 mg) is heated at 185 ° for 30 min with ground sodium hydroxide (450 mg) and ethenylene glycol (5 ml). The mixture is poured into 50 ml of water, washed with ether and the pH is adjusted to 6 with 2N hydrochloric acid. The resulting oil crystallizes. 1- (4-Carboxybutyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole according to Example 5 is obtained, (m.p. 127-129 °).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (2,09 g) 12 ml:ssa DMF:a, 35 lisätään suspensioon, jossa on 50%:sta natriumhydridi-mine- « 75344 raaliöljyä 6 ml:ssa DMF:a, 0°:ssa. Seosta sekoitetaan 30 min. 0°:ssa ja käsitellään liuoksella, jossa on 1,78 g 5-bromivaleronitriiliä 4 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, kaadetaan 125 ml:an vettä ja uute-5 taan eetterin kanssa (2 x 50 ml). Uute pestään 3 kertaa 20 ml:11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Saadaan 1-(4-syaanibutyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli öljynä.The starting material is prepared as follows: A solution of 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (2.09 g) in 12 ml of DMF is added to a suspension of 50% sodium hydride. 75344 crude oil in 6 ml DMF, at 0 °. The mixture is stirred for 30 min. At 0 ° and treated with a solution of 1.78 g of 5-bromivaleronitrile in 4 ml of DMF. The mixture is stirred at room temperature overnight, poured into 125 ml of water and extracted with ether (2 x 50 ml). The extract is washed 3 times with 20 ml of water and dried over magnesium sulfate. 1- (4-Cyanobutyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained as an oil.
Esimerkki 30: 10 Seosta, jossa on 578 mg 1-(4-syaanibutyyli)-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indolia, 173 mg natriumatsidia, 142 mg am-moniumkloridia ja 5 mg litiumkloridia 2 ml:ssa DMFra, kuumennetaan yön yli 120°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja suodos laimennetaan n. 25 ml:11a vettä. pH-ar-15 vo saatetaan 3-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10 - 11, ja liuos pestään ei-reagoineen nitriilin poistamiseksi eetterillä. Vesipitoisen faasin pH-arvo saatetaan 2-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 5 - 6 ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan mag-20 nesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä jäännös saostetaan petrolieetteriin ja erotetaan. Saadaan 1 -(4-(5-tetratsolyyli)-butyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Sp. 177-179°.Example 30: A mixture of 578 mg of 1- (4-cyanobutyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, 173 mg of sodium azide, 142 mg of ammonium chloride and 5 mg of lithium chloride in 2 ml of DMF , heated at 120 ° overnight. After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is diluted with about 25 ml of water. The pH-15 is adjusted to 10-11 with 3N sodium hydroxide solution, and the solution is washed with ether to remove unreacted nitrile. The pH of the aqueous phase is adjusted to 5-6 with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue is precipitated into petroleum ether and separated. 1- (4- (5-Tetrazolyl) -butyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is obtained. Sp. 177-179 °.
Esimerkki 31: 25 Liuos, jossa on 3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (2,08 g) 12 ml:ssa DMF:a, lisätään typpiatmosfäärissä 10-15°:ssa suspenaoon, jossa on 0,528 g 50%:sta natriumhydri-di-mineraaliöljyä 6 ml:ssa DMF:a. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min. ja käsitellään 30 2f39 g:11a 3-(p-kloorimetyyli-fenyyli) -2-metyyli-akryyli- happo-etyyliesteriä 5 ml:ssa DMF:a tipoittain. Saatua seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja kaadetaan 100 ml:aan vettä. Saatu seos uutetaan etikkahappoetyylieste-rin kanssa (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestään 100 ml: 35 11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuiva-Example 31: A solution of 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (2.08 g) in 12 ml of DMF is added under nitrogen at 10-15 ° to a suspension of 0.528 g of 50 % sodium hydride-mineral oil in 6 ml of DMF. After the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 30 min. and treating 2 2 to 39 g of 3- (p-chloromethyl-phenyl) -2-methyl-acrylic acid ethyl ester in 5 ml of DMF dropwise. The resulting mixture is stirred overnight at room temperature and poured into 100 ml of water. The resulting mixture is extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The organic layer is washed with 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried
IIII
47 75344 taan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 1- (p-(2-etoksikarbonyylipropen-1-yyli)-bentsyyli)-3-metyyli- 2- (3-pyridyyli)-indoli.47 75344 on magnesium sulphate and evaporated. 1- (p- (2-Ethoxycarbonylpropen-1-yl) -benzyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is obtained.
Hydrolyysi 2-normaalisella vesipitoisella kloorivetyha-5 polla antaa tuloksena 1-(p-(2-karboksipropen-1-yyli)-bentsyyli) -3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin.Hydrolysis with 2N aqueous hydrochloric acid-5-pol yields 1- (p- (2-carboxypropen-1-yl) -benzyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Suspensiota, jossa on 10,0 g 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä juuri tislatussa dimetoksietaanissa (DME, 350 ml), sekoitetaan typpi-10 atmosfäärissä 10°:ssa ja siihen lisätään n. 40 minuutin kuluessa trietyyli-2-fosfonopropionaattia. Seosta sekoitetaan 30 min. 10°:ssa. Sekoittaen vielä 1,5 tuntia lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan. Tämä liuos saatetaan typpi-atmosfäärissä kanyylillä 500 ml:n tiputussuppiloon ja lisä-15 tään tipoittain liuokseen, jossa on tereftaalialdehydiä (33,53 g) kuivassa DME:ssa (475 ml), tunnin kuluessa 22 - 34° :ssa. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia mekaanisesti, kaadetaan 100 ml:an vettä ja uutetaan eetterin kanssa (4 x 500 ml). Eetteriuute 20 pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksel-la (700 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Saadaan keltainen öljy, joka kiteytyy osittain, kun jätetään seisomaan. Raaka seos puhdistetaan suspendoimalla petrolieetterietikkahappoetyyli-25 esteriin (93:7). Suodos konsentroidaan tyhjössä ei-reagoi-neen dialdehydin poiston jälkeen. Saadaan seos, joka puhdistetaan edelleen suurpainenestekromatografiällä (jolloin käytetään petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteriä 93:7).The starting material is prepared as follows: A suspension of 10.0 g of 50% sodium hydride in mineral oil in freshly distilled dimethoxyethane (DME, 350 ml) is stirred under a nitrogen-10 atmosphere at 10 ° and triethyl 2-phosphonopropionate is added over a period of about 40 minutes. . The mixture is stirred for 30 min. 10 ° C. With stirring for another 1.5 hours, the temperature is allowed to rise to room temperature. This solution is cannulated under a nitrogen atmosphere into a 500 ml dropping funnel and added dropwise to a solution of terephthalaldehyde (33.53 g) in dry DME (475 ml) over 1 hour at 22-34 °. At the end of the addition, the reaction mixture is stirred mechanically at room temperature for 2 hours, poured into 100 ml of water and extracted with ether (4 x 500 ml). The ether extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution (700 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. A yellow oil is obtained which partially crystallizes on standing. The crude mixture is purified by suspending in petroleum ether-ethyl acetate (93: 7). The filtrate is concentrated in vacuo after removal of unreacted dialdehyde. A mixture is obtained which is further purified by high pressure liquid chromatography (using petroleum ether / ethyl acetate 93: 7).
Saadaan puhdas 4-formyyli-a-metyylikinnamonihappo-etyylies-30 teri. Tämän aldehydin liuos (34,80 g) 820 ml:ssa absoluuttista etanolia käsitellään 12,11 g:11a granuloitua natrium-boorihydridiä typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Saatua seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa (tai vast, kunnes boorihydridi liukenee), konsentroidaan n. 200 35 ml:n tilavuuteen, laimennetaan 400 ml:11a vettä ja uutetaan 48 7 5 3 4 4 eetterin kanssa (3 x 200 ml). Eetteriuute pestään 100 ml:lla vettä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyhjössä. Saadaan 3-(p-hydroksimetyy-5 lifenyyli)-2-metyyli-akryylihappo-etyyliesteri. Tämän tuot teen 350 ml:ssa metyleenikloridia olevaan liuokseen lisätään huoneenlämpötilassa 11,53 ml tionyylikloridia tipoittaan 25 minuutin kuluessa. Kirkasta, väritöntä liuosta sekoitetaan 2 tuntia. Liuos pestään 100 ml:11a vettä, 200 ml:11a 10 kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta, 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3-(p-kloorimetyyli-fenyyli)-2-metyyli-akryylihappo-etyyliesteri, joka käytetään ilman lisäpuhdis-15 tusta.Pure 4-formyl-α-methylcinnamic acid ethyl ester is obtained. A solution of this aldehyde (34.80 g) in 820 ml of absolute ethanol is treated with 12.11 g of granulated sodium borohydride under a nitrogen atmosphere at room temperature. The resulting mixture is stirred for 3 hours at room temperature (or until the borohydride dissolves), concentrated to a volume of about 200 ml, diluted with 400 ml of water and extracted with 48 7 5 3 4 4 ether (3 x 200 ml). The ether extract is washed with 100 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. 3- (p-Hydroxymethyl-5-phenyl) -2-methyl-acrylic acid ethyl ester is obtained. To a solution of this product in 350 ml of methylene chloride at room temperature is added 11.53 ml of thionyl chloride dropwise over 25 minutes. The clear, colorless solution is stirred for 2 hours. The solution is washed with 100 ml of water, 200 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 100 ml of water and 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer is dried and evaporated. 3- (p-Chloromethyl-phenyl) -2-methyl-acrylic acid ethyl ester is obtained, which is used without further purification.
Esimerkki 32: 1-(5-formyylipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (127 mg) liuotetaan DMF:ssa (0,66 ml) ja siihen lisätään kerralla pyridiniumdikromaattia (298 mg). Seosta sekoitetaan 20 yön yli huoneenlämpötilassa, sitten se laimennetaan eetterin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella (25 ml, 4:1) ja suodatetaan. Kiinteä materiaali pestään kuumalla kloroformilla ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan tyhjössä. Saadaan tummanruskea kumimainen materiaali, joka saostetaan 25 eetteri:etikkaesterillä (4:1) ja uutetaan 0,1-normaalisen vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen kanssa (2 ml). Vesipitoinen uute saatetaan pH-arvoon 5,5 - 6,0 ja uutetaan kloroformin kanssa. Kloroformiuute kuivataan ja konsentroidaan tyhjössä. Saadaan keltainen öljy. Ohutkerroskromatogragia 30 (silikageeli; etikkahappoetyyliesteri:heksaani, 1:1) osoittaa halutun hapon läsnäolon. Muu kromatografia silikageelin päällä käytettäessä etikkahappoetyyliesteri:heksaania (1:1) eluenttina tuottaa tuloksena halutun esimerkin 3 mukaisen 1-(5-karboksipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin.Example 32: 1- (5-Formylpentyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (127 mg) is dissolved in DMF (0.66 ml) and pyridinium dichromate (298 mg) is added in one portion. The mixture is stirred overnight at room temperature, then diluted with a mixture of ether and ethyl acetate (25 mL, 4: 1) and filtered. The solid is washed with hot chloroform and the combined filtrates are concentrated in vacuo. A dark brown gum is obtained which is precipitated with ether: ethyl acetate (4: 1) and extracted with 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml). The aqueous extract is adjusted to pH 5.5 to 6.0 and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried and concentrated in vacuo. A yellow oil is obtained. Thin layer chromatography (silica gel; ethyl acetate: hexane, 1: 1) shows the presence of the desired acid. Other chromatography on silica gel using acetic acid ethyl ester: hexane (1: 1) as eluent affords the desired 1- (5-carboxypentyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole of Example 3.
49 7 5 3 4 449 7 5 3 4 4
Esimerkki 33:Example 33:
Lisätään jäähaudejäähdytyksessä bromia (0,344 ml) liuokseen, jossa on 692 mg natriumhydroksidia 4 ml:ssa vettä. Saatu liuos lisätään 400 mg:an 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-2-5 (3-pyridyyli)-indolia ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos pestään eetterillä, vesipitoinen liuos suodatetaan ja saatetaan 2-normaalisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 5-6. Erotetaan valkoinen kiinteä raakatuote, joka sulaa 108 - 120°:n alueella. Ohutkerroskromatografiällä 10 (silikageeli; metyleenikloridi-metanoli, 9:1) tapahtuva erotus antaa tuloksena esimerkin 5 mukaisen 1-(4-karboksi-butyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin.Bromine (0.344 ml) is added to a solution of 692 mg of sodium hydroxide in 4 ml of water under ice-bath cooling. The resulting solution is added to 400 mg of 1- (5-oxohexyl) -3-methyl-2-5 (3-pyridyl) indole, and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is washed with ether, the aqueous solution is filtered and adjusted to pH 5-6 with 2N hydrochloric acid. A white solid crude product is isolated which melts in the range of 108 to 120 °. Separation by thin layer chromatography 10 (silica gel; methylene chloride-methanol, 9: 1) gives 1- (4-carboxybutyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole according to Example 5.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 1-(4-syaanibutyy-li)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (1,5 g) 15 ml:ssa eet-15 teriä lisätään liuokseen, jossa on 0,0103 moolia metyylimag-nesium-bromidia 15 ml:ssa eetteriä. Seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipoittain 10 ml 6-normaalista kloorivetyhappoa ja kuumennetaan seosta useita tunteja palautusjäähdytyksessä. Reaktio-20 seos pestään eetterillä ja saatetaan 3-normaalisella natrium-hydroksidiliuoksella pH-arvoon 10 - 11. Uutetaan eetterin kanssa ja haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 1-(5-okso- -1 heksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. IR 1720 cm ; NMR (CDC13) 62,0.The starting material is prepared as follows: 1- (4-cyanobutyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (1.5 g) in 15 ml of ether-15 is added to a solution of 0.0103 mol. methylmagnesium bromide in 15 ml of ether. The mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, 10 ml of 6N hydrochloric acid are added dropwise and the mixture is heated under reflux for several hours. The reaction mixture is washed with ether and adjusted to pH 10-11 with 3N sodium hydroxide solution. Extracted with ether and evaporated to give 1- (5-oxo-hexyl) -3-methyl-2- (3-sodium hydroxide solution). pyridyl) indole. IR 1720 cm; NMR (CDCl 3) 62.0.
25 Esimerkki 34: 1-(7-karboksiheptyyli)-5-kloori-3-metyyli-2-(3-pyridyyli) -indoli-hydrokloridia (421 mg), joka on liuotettu 7 ml: aan tetrahydrofuraania, lämmitetään ja käsitellään 202 mg: 11a (0,278 ml) trietyyliamiinia. Tämä liuos lisätään tipoit-30 tain liuokseen, jossa on 108 mg (0,096 ml) kloorimuurahais-happoetyyliesteriä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jäähdytetään 0 - 5°:n lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa ja suodatetaan trietyyliamiini-hydro-kloridin poistamiseksi. Suodos käsitellään liuoksella, jos-35 sa on hydroksyyliamiini-hydrokloridia (69 mg) ja natrium- so 75 3 4 4 hydroksidia (40 mg) 10 ml:ssa metanolia. Tätä seosta seko-tetaan 0,5 tuntia ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös käsitellään 25 ml:11a eetteri-metanolia (10:1) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Saadaan paksu öljy, joka liuo-5 tetaan asetonissa ja käsitellään 6,5-normaalisella etanoli-sella kloorivedyllä. Saadaan 1-(7-hydroksi-karbamoyyli-hep-tyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridi. Sp. 170-173°.Example 34: 1- (7-Carboxyheptyl) -5-chloro-3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole hydrochloride (421 mg) dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran is heated and treated with 202 mg : 11a (0.278 ml) triethylamine. This solution is added dropwise to a solution of 108 mg (0.096 ml) of chloroformic acid ethyl ester in 1 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0-5 °. The reaction mixture is stirred for 1 hour at this temperature and filtered to remove triethylamine hydrochloride. The filtrate is treated with a solution of hydroxylamine hydrochloride (69 mg) and sodium salt 75 3 4 4 hydroxide (40 mg) in 10 ml of methanol. This mixture is stirred for 0.5 h and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 25 ml of ether-methanol (10: 1) and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo. A thick oil is obtained which is dissolved in acetone and treated with 6.5 N ethanolic hydrogen chloride. 1- (7-Hydroxy-carbamoyl-heptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole hydrochloride is obtained. Sp. 170-173 °.
Esimerkki 35: 10 Etanolista kloorivetyä (7,1-normaali; 0,14 ml) lisätään 236 mg:aan N-fenyyli-N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-hydrat-siinia 2 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sitten siihen lisätään 135 mg 3-propionyylipyridiiniä. Seosta keitetään yön yli palautusjäähdytyksessä. Sitten siihen lisätään lisää 15 etanolista kloorivetyä (0,62 ml) ja kuumennetaan vielä 24 tuntia palautusjäähdytyksessä. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 10 ml:an vettä ja saatetaan 1-normaalisella nat-riumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 10 - 11. Tämä seos uute-20 taan eetterin kanssa. Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan öljy, joka on 1-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.Example 35: Ethanol hydrochloric acid (7.1 N; 0.14 mL) is added to 236 mg of N-phenyl-N- (5-methoxycarbonylpentyl) hydrazine in 2 mL of absolute ethanol and then 135 mg is added. 3-propionyylipyridiiniä. The mixture is refluxed overnight. An additional 15 ethanolic hydrogen chloride (0.62 mL) is then added and heated at reflux for an additional 24 hours. After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 10 ml of water and adjusted to pH 10-11 with 1N sodium hydroxide solution. This mixture is extracted with ether. The extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is 1- (5-ethoxycarbonylpentyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole.
Tämä esteri hydrolysoidaan 10 ml:11a 2-normaalista 25 kloorivetyhappoa palautusjäähdytyksessä, sitten saatetaan pH-arvo kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaat-tiliuoksella arvoon n. 6 ja uutetaan eetterin kanssa. Orgaanisen uutteen viimeistely antaa tulokseksi esimerkin 3 mukaisen 1-(5-karboksipentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-in-30 dolin (raakatuotteen sulamispiste 111-113°).This ester is hydrolyzed with 10 ml of 2N hydrochloric acid under reflux, then the pH is adjusted to about 6 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ether. Finishing the organic extract gives 1- (5-carboxypentyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -in-30-dole of Example 3 (m.p. 111-113 ° of the crude product).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: aniliinia (2,79 g; 2,73 ml), 6,27 g 6-bromiheksaanihappo-metyyliesteriä ja 12,24 g (0,09 moolia) natriumasetaatti-trihydraattia kuumennetaan 15 ml:ssa absoluuttista etanolia yön yli 80 - 100°: 35 ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 75 ml:an jäävet-The starting material is prepared as follows: aniline (2.79 g; 2.73 ml), 6.27 g of 6-bromohexanoic acid methyl ester and 12.24 g (0.09 mol) of sodium acetate trihydrate are heated in 15 ml of absolute ethanol overnight at 80 - at 100 ° 35. After cooling, the mixture is poured into 75 ml of ice water.
IIII
si 75344 tä ja uutetaan eetterin kanssa. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-anilii-ni.75344 and extracted with ether. The organic extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. N- (5-methoxycarbonylpentyl) aniline is obtained.
5 Liuos, jossa on 1,4 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vet tä, lisätään tipoittain 0 - 10°:ssa seokseen, jossa on 4,42 g N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-aniliinia, 2,9 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja jäätä (joka tarvitaan mainittuun lämpötilaan tapahtuvaa jäähdytystä varten).A solution of 1.4 g of sodium nitrite in 5 ml of water is added dropwise at 0-10 ° to a mixture of 4.42 g of N- (5-methoxycarbonylpentyl) aniline, 2.9 ml of concentrated hydrochloric acid and ice (required for cooling to said temperature).
10 Seosta sekoitetaan sitten tunti huoneenlämpötilassa ja uutetaan eetterin kanssa. Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan N-nitroso-N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-aniliini öljynä.The mixture is then stirred for one hour at room temperature and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. N-nitroso-N- (5-methoxycarbonylpentyl) -aniline is obtained as an oil.
Yllä mainittu nitroso-johdannainen (3,6 g), joka on 15 4 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tipoittain 3,94 g:an sinkki- jauhetta 6 ml:ssa vettä. Eksotermisen reaktion jälkeen, joka tapahtuu 35°:en asti, seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sinkki suodatetaan pois, suodos pestään eetterillä, saatetaan 40%.11a natriumhydroksidiliuoksella pH-ar-20 voon 10 - 11 ja uutetaan eetterin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan raaka öljy. Lyhyen silikageelin päällä tapahtuvan kromato-grafian jälkeen (heksaani-etikkahappo, 5:1) saadaan N-fe-nyyli-N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-hydratsiini, jolla 25 on n. 80%:n puhtaus. Tämä tuote käytetään yllä selitetyssä Fischer-syklisoinnissa.The above nitroso derivative (3.6 g) in 4 ml of glacial acetic acid is added dropwise to 3.94 g of zinc powder in 6 ml of water. After an exothermic reaction up to 35 °, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The zinc is filtered off, the filtrate is washed with ether, adjusted to pH 10-11 with 40% sodium hydroxide solution and extracted with ether. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. A crude oil is obtained. After a short chromatography on silica gel (hexane-acetic acid, 5: 1), N-phenyl-N- (5-methoxycarbonylpentyl) -hydrazine with a purity of about 80% is obtained. This product is used in the Fischer cyclization described above.
Esimerkki 36:Example 36:
Liuotetaan 1-(7,7-(bis-metoksikarbonyyli)-heptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (273 mg) metanolissa (0,5 30 ml) ja siihen lisätään 1-normaalista vesipitoista litium-hydroksidiliuosta (1,95 ml). Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sitten keitetään 2,5 tuntia palautus jäähdytyksessä. Kirkas liuos haihdutetaan kuivaksi, jäännös liuotetaan vedessä ja pH säädetään arvoon 6 - 6,2.Dissolve 1- (7,7- (bis-methoxycarbonyl) -heptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole (273 mg) in methanol (0.5 to 30 ml) and add 1N aqueous lithium. hydroxide solution (1.95 ml). The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then refluxed for 2.5 hours. The clear solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in water and the pH is adjusted to 6-6.2.
35 Muodostuu.keltainen, kumimainen, kiinteä materiaali, joka 52 7 5 3 4 4 uutetaan kloroformin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan raaka 1-(7,7-(bis-karbok-si)-heptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. NMR (CDCl-j) 610,60 (2H).35 A yellow, gummy, solid material is formed which is 52 7 5 3 4 4 extracted with chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated. Crude 1- (7,7- (bis-carboxy) -heptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is obtained. NMR (CDCl 3) 610.60 (2H).
5 Raa'an dikarboksyylihapon näytettä (28 mg) kuumennetaan 30 min. p-ksyleenissä (3 ml), joka sisältää 1-normaalista kloorivetyhappoa (0,1 ml). Annetaan kirkkaan liuoksen jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saostuu kumimainen materiaali, joka uutetaan natriumhydroksidin kanssa. Vesipitoinen faasi ero-10 tetaan, sen pH-arvo saatetaan arvoon 6 - 62, ja uutetaan etikkahappoetyyliesteri:eetterin kanssa (8:2). Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan väritön öljy, joka kiinteytyy, kun se jätetään seisomaan. Saadaan 1 -(7-karboksiheptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyri-15 dyyli)-indolia, joka on NMR- ja TLC-arvojen mukaisesti identtinen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kanssa.A sample of crude dicarboxylic acid (28 mg) is heated for 30 min. in p-xylene (3 ml) containing 1N hydrochloric acid (0.1 ml). Allow the clear solution to cool to room temperature. A gummy material precipitates which is extracted with sodium hydroxide. The aqueous phase is separated, adjusted to pH 6-6, and extracted with ethyl acetate: ether (8: 2). The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. A colorless oil is obtained which solidifies when left to stand. 1- (7-Carboxyheptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole is obtained, which is identical to the compound of Example 1 according to NMR and TLC values.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Lisätään 0°:ssa tionyylikloridia (0,36 ml) 1-(6-hydroksiheksyyli)-3-metyyli- 2-(3-pyridyyli)-indoliin (1,37 g) ja sekoitetaan seosta 1 20 tunti huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan dikloorimetaanin kanssa. Uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen 25 saadaan raaka kloridi öljynä. Puhdistaminen silikageeli- kromatografiällä (metyleenikloridi/etikkahappoetyyliesteri 19:1) tuottaa tulokseksi 1-(6-klooriheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin vaaleankeltaisena öljynä.The starting material is prepared as follows: Add thionyl chloride (0.36 ml) to 1- (6-hydroxyhexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (1.37 g) at 0 ° and stir the mixture for 1 hour at room temperature. . Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is then added to the mixture and extracted with dichloromethane. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Evaporate in vacuo to give the crude chloride as an oil. Purification by silica gel chromatography (methylene chloride / ethyl acetate 19: 1) gives 1- (6-chlorohexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole as a pale yellow oil.
NMR (CDC13) 63,30 (t,2H), 3,92 (t,2H).NMR (CDCl 3) 63.30 (t, 2H), 3.92 (t, 2H).
30 1-(6-klooriheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (0,5 g) lisätään seokseen, jossa on dimetyylimalonaattia (792 mg), kaliumkarbonaattia (790 mg) ja dimetyyliformami-dia (11,6 ml) ja kuumennetaan typpiatmosfäärissä 18 tuntia 80-90°:ssa. Seos kaadetaan jääveteen (80 ml), tehdään hap-35 pameksi 1-normaalisella kloorivetyhapolla ja pestään eette-1- (6-chlorohexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (0.5 g) is added to a mixture of dimethyl malonate (792 mg), potassium carbonate (790 mg) and dimethylformamide (11 g). , 6 ml) and heated under nitrogen at 80-90 ° for 18 hours. The mixture is poured into ice water (80 ml), made acid-35 with 1N hydrochloric acid and washed with ether.
IIII
53 75Z4453 75Z44
rillä. Vesipitoinen kerros saatetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan eetterin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan keltaiseksi öljyksi. Puhdistus preparatiivi-sella ohutkerroskromatografiällä (kloroformi-etikkahappo-etyyliesteri 9:1) antaa tulokseksi 1-(7,7-(bis-metoksikar-5 bonyyli)-heptyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin. NMRether. The aqueous layer is adjusted to pH 6 and extracted with ether. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated to a yellow oil. Purification by preparative thin layer chromatography (chloroform-acetic acid ethyl ester 9: 1) gives 1- (7,7- (bis-methoxycarbon-5-carbonyl) -heptyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole. NMR
(CDCl .5) , 63,32 (t, 1 H) , 3,78 (s,6H), 4,03 (t,2H). IR (neste- J -1 mäinen) 1750 cm(CDCl 5), 63.32 (t, 1H), 3.78 (s, 6H), 4.03 (t, 2H). IR (liquid J -1) 1750 cm
Esimerkki 37: 1-(6-klooriheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 10 (165 mg), joka on kuivassa THF:ssa (2 ml), lisätään tipoit taan magnesiumlastuihin (12 mg) kuivassa THF:ssa (2 ml) typ-piatmosfäärissä. Reaktion käynnistämiseksi lisätään lisäyksen aikana jodikide. Seosta keitetään sekoittamisen jälkeen 4 tuntia palautusjäähdytyksessä, jäähdytetään 0°:een. Se-15 koittaen johdetaan 15 min. kuivaa hiilidioksidikaasua reak-tioastiaan. Samea seos kaadetaan 5 ml:an 1-normaalista nat-riumhydroksidiliuosta ja uutetaan eetterin kanssa. Vesipitoinen faasi saatetaan pH-arvoon 6 - 6,2 ja uutetaan etikka-happoetyyliesterin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan mag-20 nesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuo-te sulaa 106-107°:ssa. Tuote on 1-(6-karboksiheksyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, jonka TLC- ja NMR-arvot ovat identtisiä esimerkin 4 mukaisen yhdisteen kanssa.Example 37: 1- (6-Chlorhexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole 10 (165 mg) in dry THF (2 mL) is added dropwise to magnesium turnings (12 mg) in dry In THF (2 mL) under a nitrogen atmosphere. To initiate the reaction, iodine crystal is added during the addition. After stirring, the mixture is refluxed for 4 hours, cooled to 0 °. When Se-15 is reached, it is passed for 15 min. dry carbon dioxide gas into the reaction vessel. The cloudy mixture is poured into 5 ml of 1N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The aqueous phase is adjusted to pH 6-6.2 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The crude product melts at 106-107 °. The product is 1- (6-carboxyhexyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, which has identical TLC and NMR values to the compound of Example 4.
Esimerkki 38: 25 1-(prop-2-ynyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia (90 mg) liuotetaan typpiatmosfäärissä THF:in (2 ml) ja saatu liuos jäähdytetään -78°:n lämpötilaan, n-butyyli-litiu-min liuos (0,024 ml, 1,6 moolia heksaanissa) lisätään tähän tipoittain 1 minuutin kuluessa. Oranssia seosta sekoitetaan 30 edelleen 10 min. -78°:ssa, sitten siihen lisätään kloori-muurahaishappo-metyyliesteriä (0,031 ml). Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, kaadetaan se kyllästettyyn vesipitoiseen natriumkloridiliuokseen ja uutetaan se eetterin kanssa. Uute pestään vedellä ja kuivataan magnesium-35 sulfaatin päällä. Haihduttaminen tyhjössä tuottaa tulokse- 54 75344 na öljyn, joka puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä. Liuottimena käytetään etikkahappoetyylieste-rin ja heksaanin 1:1-seosta. 1-(3-metoksi-karbonyyli-prop- 2-ynyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli eristetään öljynä.Example 38: 1- (Prop-2-ynyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole (90 mg) is dissolved in THF (2 ml) under nitrogen and the resulting solution is cooled to -78 ° A solution of n-butyl-lithium (0.024 mL, 1.6 moles in hexane) is added dropwise over 1 minute. The orange mixture is stirred for a further 10 minutes. At -78 °, then chloroformic acid methyl ester (0.031 mL) is added. The mixture is allowed to warm to room temperature, poured into saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with ether. The extract is washed with water and dried over magnesium 35 sulfate. Evaporation in vacuo gives 5475344 g of an oil which is purified by preparative thin layer chromatography. A 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane is used as the solvent. 1- (3-Methoxycarbonyl-prop-2-ynyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole is isolated as an oil.
5 NMR (CDCl,) 63,73 (s,3H), 4,83 (s,2H); IR (CHCl„) 1715,2245Δ NMR (CDCl 3) 63.73 (s, 3H), 4.83 (s, 2H); IR (CHCl 3) 1715.2245
-1 J J-1 J J
cm Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Natriumhyridi (50%: nen mineraaliöljydispersio, 53 mg) pestään typpiatmosfäärissä petrolieetterillä. Pesty natriumhydridi suspendoidaan kui-10 vassa DMF:ssa (2 ml) ja siihen lisätään tipoittain 3-metyy-li-2-(3-pyridyyli)-indolia (208 mg) DMF:ssa (2 ml). Seosta sekoitetaan vielä 30 min. ja sitten siihen lisätään tipoittain propargyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia, kaadetaan jääveteen, tehdään happameksi 1-normaa-15 lisella kloorivetyhapolla ja uutetaan eetterin kanssa. Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatil-la ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttaminen tyhjössä antaa tulok-20 seksi 1-(prop-2-ynyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin; NMR(CDC13) 62,20 (s,4H), 4,70 (d,2H,J = 3Hz)? IR (nestemäinen) 3200, 2120 cm Sulamispiste 104-105° lyhyellä kroma-tografiällä tapahtuneen puhdistuksen jälkeen, jossa käytetään etikkahappoetyyliesterin ja heksaanin 1:1-seosta.The starting material is prepared as follows: Sodium hydride (50% mineral oil dispersion, 53 mg) is washed with petroleum ether under a nitrogen atmosphere. The washed sodium hydride is suspended in dry DMF (2 ml) and 3-methyl-2- (3-pyridyl) indole (208 mg) in DMF (2 ml) is added dropwise. The mixture is stirred for another 30 min. and then propargyl bromide is added dropwise. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours, poured into ice water, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous phase is basified with sodium hydrogen carbonate and extracted with ether. The ether extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Evaporation in vacuo gives 1- (prop-2-ynyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole; NMR (CDCl 3) 62.20 (s, 4H), 4.70 (d, 2H, J = 3Hz)? IR (liquid) 3200, 2120 cm Melting point 104-105 ° after purification by short chromatography using a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane.
25 Esimerkki 39: Käsiteltäessä 33 mg 1-(3-metoksikarbonyyliprop-2-ynyy-li)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolia 1 ml:ssa metanolia 0,3 ml:11a 1-normaalista litiumhydroksidiliuosta huoneenlämpötilassa saadaan 1-(3-karboksiprop-2-ynyyli)-3-metyyli-2-30 (3-pyridyyli)-indoli. IR 1720 cm Esimerkki 40:Example 39: Treatment of 33 mg of 1- (3-methoxycarbonylprop-2-ynyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) indole in 1 ml of methanol in 0.3 ml of 1N lithium hydroxide solution at room temperature 1- (3-carboxyprop-2-ynyl) -3-methyl-2-30 (3-pyridyl) indole is obtained. IR 1720 cm Example 40:
Edellä olevissa esimerkeissä selitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R.j = CH^, Pyr = 3-pyridyyli ja R^ = OH.The following compounds of formula II are also prepared according to the methods described in the above examples, wherein R 1 = CH 2, Pyr = 3-pyridyl and R 1 = OH.
55 7 5 3 4 455 7 5 3 4 4
Yhdiste R2· R3’ cmH2m suola SP· 40/1 5-Cl H (CH2)7 HC1 173-176° 40/2 5-OCH3 H (CH2)5 HBr 188-189° 40/3 5-Cl 6-Cl (CH2)5 HCl 178-80° 40/4 5-F H (ch2)s HCl 216-219° 40/5 5-CH3 H (CH2)5 HC1 185-8° 40/6 5“CH3 H (CH2)7 - 124-125° 40/7 H H (CH2)10 - 100-102° 40/8 5-0-CH2-0-6 <CH2)5 40/9 5-OH H <CK2)5 " 168-170° 40/10 5-SCH3 H (CH2)5 " 135-7 40/11 H H (CiVll " 99-101° 40/12 H H (CH2)9 - 106-108° Lähtöaineina käytetyt N-substituoidut indolit ovat tunnettuja. Yhdisteen 40/10 uusi lähtöaine, nimittäin 5-me-tyylitio-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli sulaa 160-162°: ssa.Compound R2 · R3 'cmH2m salt SP · 40/1 5-Cl H (CH2) 7 HCl 173-176 ° 40/2 5-OCH3 H (CH2) 5 HBr 188-189 ° 40/3 5-Cl 6-Cl (CH2) 5 HCl 178-80 ° 40/4 5-FH (ch2) s HCl 216-219 ° 40/5 5-CH3 H (CH2) 5 HCl 185-8 ° 40/6 5 “CH3 H (CH2) 7 - 124-125 ° 40/7 HH (CH2) 10 - 100-102 ° 40/8 5-0-CH2-0-6 <CH2) 5 40/9 5-OH H <CK2) 5 "168-170 ° 40/10 5-SCH3 H (CH2) 5 "135-7 40/11 HH (CiV11" 99-101 ° 40/12 HH (CH2) 9-106-108 ° The N-substituted indoles used as starting materials are known. 40/10 a new starting material, namely 5-methylthio-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole, melts at 160-162 °.
5 Yhdiste 40/9 valmistetaan 1 -(5-karboksipentyyli)-5- bentsyylioksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indolin hydrogeno-lyysin avulla. Sp. 176-178°. Lähtöaineena käytetty 5-bent-syylioksi-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli sulaa 164-166°: ssa.Compound 40/9 is prepared by hydrogenolysis of 1- (5-carboxypentyl) -5-benzyloxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole. Sp. 176-178 °. The starting 5-benzyloxy-3-methyl-2- (3-pyridyl) indole melts at 164-166 °.
10 Esimerkki 41;Example 41;
Edellä olevissa esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 = CH3, Ar = 3-pyridyyli ja B = COOH:The following compounds of formula I wherein R 1 = CH 3, Ar = 3-pyridyl and B = COOH are also prepared according to the methods set forth in the above examples:
Esimerkki R2 R^ A BExample R2 R ^ A B
15 41/1 H H C=C-(CH2)3 COOH15 41/1 H H C = C- (CH 2) 3 COOH
41/2 H H CH2S(CH2)2 COOH41/2 H H CH 2 S (CH 2) 2 COOH
41/3 H H (CH2)20(CH2)2 COOH41/3 H H (CH2) 2O (CH2) 2 COOH
41/4 H H (CH2)20(CH2)3 COOH41/4 H H (CH 2) 2 O (CH 2) 3 COOH
Yhdisteiden 41/2, 41/3 ja 41/4 alkyloivat lähtöaineet 20 valmistetaan julkaisujen J. Org. Chem. 34., 2955 (1969), 56 75344 US-patentin 3,984,459 tai vast. Chem. Abstr. 83^, 166177b mukaisesti .The alkylating starting materials of compounds 41/2, 41/3 and 41/4 are prepared according to J. Org. Chem. 34, 2955 (1969), 56,753,444 to U.S. Patent 3,984,459 or equivalent. Chem. Abstr. 83 ^, 166177b.
Vaikutus ihmisen verihiutaleiden tromboksaani-syntetaasiinEffect on human platelet thromboxane synthetase
Menetelmä suoritetaan edellä esitetyn selityksen mukai-5 sesti. Tämä tromboksaani-syntetaasi-entsyymin in vitro-esto on esitetty Sun'in menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Comm. JA· 1432 (1977). Tulokset:The method is carried out as described above. This in vitro inhibition of the enzyme thromboxane synthetase has been reported according to the method of Sun as described in Biochem. Biophys. Res. Comm. JA · 1432 (1977). Score:
Esimerkin IC50 0 yhdiste_tromboksaani-syntetaasi 3 0,003 1 0,012 2 1,800 4 0,008 5 0,007 9 0,021 10 0,069 11 0,050 6 3,400 7 0,001 12 0,260 13 0,013Example IC50 0 compound_thromboxane synthetase 3 0.003 1 0.012 2 1,800 4 0.008 5 0.007 9 0.021 10 0.069 11 0.050 6 3,400 7 0.001 12 0.260 13 0.013
IIII
57 7 5 3 4 457 7 5 3 4 4
Esimerkki 42; l-(5-karboksipentyyli)-3-karboksi-5-hydroksi-2-(3-pyri-dyyli)-indolia kuumennetaan sulamispisteessä öljyhauteessa typen allaf jolloin saadaan l-(5-karboksipentyyli)-5-hydrok-5 si-2-(3-pyridyyli)-indoli.Example 42; 1- (5-carboxypentyl) -3-carboxy-5-hydroxy-2- (3-pyridyl) indole is heated at the melting point in an oil bath under nitrogen to give 1- (5-carboxypentyl) -5-hydroxy-5-s-2 - (3-pyridyl) indole.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 196 mg etyyli-nikotinoyyliasetaattia ja 192 mg etyyli-6-ami-nokaproaattia, kuumennetaan 120-130°:ssa typen alla 18 tuntia. Tuote puhdistetaan preparatiivisella TLC:llä (piihappo-10 geeli; kloroformi, etyyliasetaatti 9:1), jolloin saadaan etyyli-β-(3-pyridyyli)-6-(5-etoksikarbonyyli-pentyyliamino)-akrylaatti; Rf = 0,3.The starting material is prepared as follows: A mixture of 196 mg of ethyl nicotinoyl acetate and 192 mg of ethyl 6-aminaproate is heated at 120-130 ° under nitrogen for 18 hours. The product is purified by preparative TLC (silica gel 10; chloroform, ethyl acetate 9: 1) to give ethyl β- (3-pyridyl) -6- (5-ethoxycarbonylpentylamino) acrylate; Rf = 0.3.
Liuosta, jossa on 0,334 g etyyli-3-(3-pyridyyli)-S-(5-etoksikarbonyyli-pentyyliamino)akrylaattia ja 0,108 g p-bent-15 sokinonia 1 ml:ssa jääetikkaa (yleisen menetelmän mukaan, kuten on kuvattu artikkelissa J. Chem Soc. C 1968, 1795) kuumennetaan 60°:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:11a vettä, neutraloidaan pH-arvoon 7 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutetaan metyleeni-20 kloridilla. Metyleenikloridiuute kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja näin saatu tuote puhdistetaan preparatiivisella TlcCL:llä (piihappogeeli; etyyliasetaatti, heksaani 1:1), jolloin saadaan l-(5-etoksikarbonyyli-pentyyli)-3-etoksikar-bonyyli-5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-indoli, NMR <5 3,95, 4,1, 25 8,75.A solution of 0.334 g of ethyl 3- (3-pyridyl) -S- (5-ethoxycarbonyl-pentylamino) acrylate and 0.108 g of p-bent-15-quinone in 1 ml of glacial acetic acid (according to the general procedure described in Article J Chem Soc. C 1968, 1795) is heated at 60 ° for 4 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with 10 ml of water, neutralized to pH 7 with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried, evaporated to dryness and the product thus obtained is purified by preparative TlcCl (silica gel; ethyl acetate, hexane 1: 1) to give 1- (5-ethoxycarbonyl-pentyl) -3-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-2- ( 3-pyridyl) -indole, NMR δ 3.95, 4.1, δ 8.75.
Kun hydrolysoidaan 10%:isella kaliumhydroksidilla tavanomaisella tavalla, saadaan l-(5-karboksipentyyli)-3-karbok-si-5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-indoli.Hydrolysis with 10% potassium hydroxide in a conventional manner gives 1- (5-carboxypentyl) -3-carboxy-5-hydroxy-2- (3-pyridyl) indole.
Esimerkki 43: 30 Seosta, jossa on 0,01 moolia N-(5-karboksipentyyli)-N- (3-nikotinoyyli)-o-etyylianiliinia ja 2 mooliekvivalenttia kalium-t-butoksidia 50 ml:ssa tetrahydronaftaleenia kuumennetaan palautusjäähdyttäen typen alla yli yön. Reaktioseos sammutetaan vedellä ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.Example 43: A mixture of 0.01 mol of N- (5-carboxypentyl) -N- (3-nicotinoyl) -o-ethylaniline and 2 molar equivalents of potassium t-butoxide in 50 ml of tetrahydronaphthalene is heated under reflux under nitrogen overnight. . The reaction mixture is quenched with water and evaporated to dryness under reduced pressure.
35 Saatuun seokseen lisätään vettä ja metyleenikloridia ja pHTo the resulting mixture are added water and methylene chloride and pH
säädetään arvoon 5 2N kloorivetyhapolla. Metyleenikloridi- 58 7 5 3 4 4 kerros erotetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä saadaan l-(5-karbok-si-pentyyli)-3-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sul.p. 113-114°.is adjusted to 5 with 2N hydrochloric acid. The methylene chloride layer is separated, washed with water and evaporated to dryness. Recrystallization from acetonitrile gives 1- (5-carboxy-pentyl) -3-methyl-2- (3-pyridyl) -indole, m.p. 113-114 °.
5 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: o-etyylianiliinia (3,63 g), 6,27 g metyyli-6-bromiheksanoaat-tia ja 12,24 g (0,09 moolia) natriumasetaatti-trihydraattia kuumennetaan 80-100°:ssa yli yön 15 ml:ssa absoluuttista etanolia. Jähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 75 ml:aan jäävet-10 tä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-o-etyylianilii-nia.The starting material is prepared as follows: o-ethylaniline (3.63 g), 6.27 g of methyl 6-bromohexanoate and 12.24 g (0.09 mol) of sodium acetate trihydrate are heated at 80-100 ° overnight. in ml of absolute ethanol. After cooling, the mixture is poured into 75 ml of ice water and extracted with ether. The organic extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give N- (5-methoxycarbonylpentyl) -o-ethylaniline.
Liuosta, jossa on N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-o-etyy-15 lianiliinia, sekoitetaan 1 mooliekvivalentin kanssa nikoti-noyylikloridi-hydrokloridia metyleenikloridissä, kun läsnä on 3 mooliekvivalenttia kaliumkarbonaattia, huoneenlämmössä yli yön. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan N-(5-metoksikarbonyylipentyyli)-N-(3-nikoti-20 noyyli)-o-etyylianiliini. Kun hydrolysoidaan huoneenlämmössä 3N kaliumhydroksidilla ja sitten hapotetaan pH-arvoon 3, saadaan N-(5-karboksipentyyli)-N-(3-nikotinoyyli)-o-etyyliani-liini.A solution of N- (5-methoxycarbonylpentyl) -o-ethyl-15 lianiline is stirred with 1 molar equivalent of nicotinoyl chloride hydrochloride in methylene chloride in the presence of 3 molar equivalents of potassium carbonate at room temperature overnight. The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness to give N- (5-methoxycarbonylpentyl) -N- (3-nicotin-20-yl) -o-ethylaniline. Hydrolysis at room temperature with 3N potassium hydroxide and then acidification to pH 3 gives N- (5-carboxypentyl) -N- (3-nicotinoyl) -o-ethylaniline.
IlIl
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32301881A | 1981-11-19 | 1981-11-19 | |
US32301881 | 1981-11-19 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI823938A0 FI823938A0 (en) | 1982-11-17 |
FI823938L FI823938L (en) | 1983-05-20 |
FI75344B true FI75344B (en) | 1988-02-29 |
FI75344C FI75344C (en) | 1988-06-09 |
Family
ID=23257445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI823938A FI75344C (en) | 1981-11-19 | 1982-11-17 | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC VERIFICATION OF NETWORK N-SUBSTITUTE 2-PYRIDYLINDOLER. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0080154B1 (en) |
JP (1) | JPS5892677A (en) |
KR (1) | KR880002010B1 (en) |
AR (3) | AR241428A1 (en) |
AT (1) | ATE15196T1 (en) |
AU (1) | AU564233B2 (en) |
CA (1) | CA1197249A (en) |
DD (1) | DD204924A5 (en) |
DE (1) | DE3265892D1 (en) |
DK (1) | DK169104B1 (en) |
ES (4) | ES8501755A1 (en) |
FI (1) | FI75344C (en) |
GB (1) | GB2111050B (en) |
GR (1) | GR77035B (en) |
HU (1) | HU190425B (en) |
IE (1) | IE54156B1 (en) |
IL (1) | IL67284A (en) |
NO (1) | NO159929C (en) |
NZ (1) | NZ202551A (en) |
PH (1) | PH19212A (en) |
PT (1) | PT75870B (en) |
ZA (1) | ZA828505B (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4511573A (en) * | 1983-05-17 | 1985-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
US4675332A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
US4609733A (en) * | 1984-12-27 | 1986-09-02 | Ciba-Geigy Corporation | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles |
GB8626297D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
GB8626296D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
GB9319100D0 (en) * | 1993-09-15 | 1993-11-03 | Pfizer Ltd | 3-(3-pyridinyl)h-indoles |
CA2140722A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
US6828344B1 (en) * | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
GB0307891D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
AR072297A1 (en) * | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | DERIVATIVES OF INDOL-2-IL-PIRIDIN-3-ILO, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES THEM AND ITS USE IN MEDICINES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY THE SYNTHESIS ALDOSTERONE. |
ES2927960T3 (en) * | 2017-12-15 | 2022-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted indole ether compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468894A (en) * | 1966-11-29 | 1969-09-23 | Geigy Chem Corp | Certain 2-pyridyl-substituted indole derivatives |
DE2909779A1 (en) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | NEW INDOLDER DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
-
1982
- 1982-11-12 GB GB08232457A patent/GB2111050B/en not_active Expired
- 1982-11-16 DE DE8282110582T patent/DE3265892D1/en not_active Expired
- 1982-11-16 AT AT82110582T patent/ATE15196T1/en active
- 1982-11-16 EP EP82110582A patent/EP0080154B1/en not_active Expired
- 1982-11-17 GR GR69837A patent/GR77035B/el unknown
- 1982-11-17 CA CA000415716A patent/CA1197249A/en not_active Expired
- 1982-11-17 FI FI823938A patent/FI75344C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 ES ES517439A patent/ES8501755A1/en not_active Expired
- 1982-11-17 DD DD82244959A patent/DD204924A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 IL IL67284A patent/IL67284A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 PH PH28151A patent/PH19212A/en unknown
- 1982-11-18 AU AU90675/82A patent/AU564233B2/en not_active Ceased
- 1982-11-18 NO NO823869A patent/NO159929C/en unknown
- 1982-11-18 ZA ZA828505A patent/ZA828505B/en unknown
- 1982-11-18 HU HU823704A patent/HU190425B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 PT PT75870A patent/PT75870B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 DK DK514182A patent/DK169104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 NZ NZ202551A patent/NZ202551A/en unknown
- 1982-11-18 IE IE2749/82A patent/IE54156B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 JP JP57203514A patent/JPS5892677A/en active Granted
- 1982-11-19 AR AR82291366A patent/AR241428A1/en active
- 1982-11-19 KR KR8205232A patent/KR880002010B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-28 ES ES530128A patent/ES530128A0/en active Granted
- 1984-02-28 ES ES530126A patent/ES8601962A1/en not_active Expired
- 1984-02-28 ES ES530127A patent/ES8608508A1/en not_active Expired
- 1984-11-07 AR AR84298531A patent/AR243177A1/en active
- 1984-11-07 AR AR84298532A patent/AR243519A1/en active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI75344B (en) | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC VERIFICATION OF NETWORK N-SUBSTITUTE 2-PYRIDYLINDOLER. | |
EP0557016A1 (en) | Naphthalene derivatives, processes for preparing the same, and synthetic intermediates therefor | |
US4478842A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
DE69705324T2 (en) | N-HYDROXY-URINE DERIVATIVES AND MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
US4536505A (en) | Certain N-(pyridyl) indoles | |
US4588732A (en) | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors | |
EP0107618B1 (en) | N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles | |
US4511573A (en) | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles | |
KR890002640B1 (en) | Process for the preparation of substituted imidazol(1,5-a3)pyridines | |
US4495357A (en) | Pyridyl-substituted-benzofurans | |
US4460777A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
US4539410A (en) | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles | |
JP2939280B2 (en) | Fluorine-substituted methoxyquinolone carboxylic acid derivatives | |
US4294969A (en) | Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines | |
DD202572A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW IMIDAZO (1,5-A) -PYRIDINES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |