ES2326724B1 - Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. - Google Patents

Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2326724B1
ES2326724B1 ES200850008A ES200850008A ES2326724B1 ES 2326724 B1 ES2326724 B1 ES 2326724B1 ES 200850008 A ES200850008 A ES 200850008A ES 200850008 A ES200850008 A ES 200850008A ES 2326724 B1 ES2326724 B1 ES 2326724B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
optionally
branched
monosubstituted
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES200850008A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2326724A1 (es
Inventor
Helmut H. Buschmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP05384027A external-priority patent/EP1743643A1/en
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Publication of ES2326724A1 publication Critical patent/ES2326724A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2326724B1 publication Critical patent/ES2326724B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos, a sus derivados, así como a sus sales fisiológicamente aceptables con nanopartículas.

Description

Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos, a sus derivados, así como a sus sales fisiológicamente aceptables con nanopartículas.
Antecedentes de la invención
La administración del fármaco es uno de los puntos más críticos en el desarrollo de un fármaco. Muchos compuestos terapéuticos demuestran ser buenos in vitro, in vivo y tener buenas propiedades farmacológicas, pero finalmente fallan en superar el último obstáculo: estar en el sitio de acción correcto. Como resultado, pueden producirse efectos secundarios no deseados debido a dosis de fármaco demasiado altas. Mediante el uso de sistemas de administración alternativos, de selección de objetivo, como son, por ejemplo, las nanopartículas, los fármacos pueden transportarse directamente a su sitio de acción cruzando barreras biológicas naturales como por ejemplo, la barrera hematoencefálica o la piel. Además, para los compuestos que muestran ciertas propiedades físico-químicas que pueden resultar desfavorables en una aplicación o formulación farmacéutica, tal como una solubilidad baja, estos atributos pueden cambiarse mediante la aplicación de sistemas de liberación de fármacos que son parte de la presente invención. Esto significa una ventaja significativa sobre las formulaciones tradicionales ya que se necesita menos principio activo para tener el mismo efecto terapéutico. Además, el perfil de seguridad de un fármaco dado con respecto a los efectos secundarios adversos mejora drásticamente.
Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el \Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB1, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.
Se encontró sorprendentemente que las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos asociados con nanopartículas son sumamente ventajosas sobre las formulaciones tradicionales con respecto a la administración del fármaco en el sitio de acción. Especialmente debido a la actividad de los compuestos, estas Formulaciones son útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación, tales como la obesidad, el síndrome metabólico u otras enfermedades relacionadas con CB1.
Por tanto, la presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos asociados con nanopartículas.
Las nanopartículas representan un sistema de administración del fármaco innovador (para revisión véase: Pharmazie; 2004; 59: 5-9). Estas partículas son partículas coloidales sólidas o semisólidas que oscilan desde 1 hasta 1000 nm de diámetro, que consisten en material macromolecular que opcionalmente puede ser biodegradable.
El principio activo, opcionalmente en forma disuelta, puede inmovilizarse o encapsularse en las partículas, o unirse a la superficie de las partículas, por ejemplo, por medio de adsorción. Las nanopartículas pueden, entre otras cosas, utilizarse para la administración dirigida de fármacos (tal como se ilustró mediante la descripción del documento US. 6.117.454), para mantener los efectos farmacológicos en el tejido diana (J Pharm Pharmaceut Sci, 2000, 3:234-258), para mejorar la biodisponibilidad oral, para solubilizar fármacos para administración intravascular o para mejorar la estabilidad de agentes terapéuticos. Otro aspecto importante de la tecnología de nanopartículas es la administración tópica de fármacos y vacunas a través de la piel (Expert Rev Vaccines, 2003, 2:753-761; Adv Drug Delivery Rev, 2002, 54:S131-155).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como ejemplo específico, los fármacos utilizados para tratar el sistema nervioso en mamíferos, en particular en pacientes humanos, debe poder cruzar la barrera hematoencefálica (bhe). El término "barrera hematoencefálica" (bhe) tal como se usa en el presente documento se refiere a la bhe en el sentido más estricto, es decir, en el sentido en que este término se utiliza normalmente por una persona experta en el campo médico, además de para la barrera hematocefalorraquídea y la barrera hematorretiniana. Desafortunadamente, muchos fármacos no atraviesan eficazmente la bhe o no la atraviesan y sólo son eficaces cuando se administran directamente en el interior del cerebro. La barrera hematoencefálica (bhe), que consiste en el endotelio de los vasos cerebrales, la membrana basal y las células neurogliales, actúa para limitar el transporte de sustancia al interior del cerebro. Algunas veces, la estructura de la bhe está subdividida en dos componentes: la barrera endotelial o capilar y la barrera ependimaria (Banks, W. A., Kastin, A. J., Barrera, Delivering peptides to the central nervous system: Dilemmas and strategies, Pharm. Res. 8 (1991), 1345-1350). La naturaleza de la penetración de la sustancia a través de la bhe no se ha determinado todavía, pero se sabe que muchos de los reguladores de la función cerebral, tales como citocinas, transferrina, encefalinas, endorfinas, pueden pasar a través de la bhe desde los vasos al interior. Sin embargo, muchas sustancias que pueden afectar al sistema nervioso central (SNC), tales como adenosina, [beta]-endorfinas, análogos sintéticos de péptidos endógenos (Houghten et al. 1980, Levin et al 1987, Sakane et al. 1989), además de algunos aminoácidos excitadores e inhibidores y factores tróficos, penetran escasamente o en absoluto a través de la bhe. En la actualidad, los fármacos sin penetración a través de la bhe o con escasa penetración a través de la bhe sólo pueden administrarse mediante infusión directa al SNC. Por tanto, muchos fármacos potencialmente potentes no son clínicamente útiles debido a su incapacidad de atravesar la bhe. Además, también es un objetivo de la presente invención suministrar una formulación farmacéutica para mejorar la disponibilidad del fármaco o sus atributos que permiten la formación de las formulaciones, especialmente su solubilidad.
El término "nanopartículas" tal como se menciona en esta invención se refiere a partículas de un tamaño de desde 1 hasta 1000 nm de diámetro e incluye, pero no se limita a ningún tipo de nanopartículas, tales como nanopartículas lipídicas sólidas (NLS), una nanosuspension, nanocristales, nanopartículas poliméricas, micropartículas, una nanoemulsion, vehículos lipídicos nanoestructurados (VLN), micelas, cristales líquidos, liposomas, o nanocápsulas. Dichas nanopartículas son preferiblemente sólidas, semisólidas, cristalinas, amorfas o no cristalinas y pueden estabilizarse mediante aditivos adecuados tales como polímeros y/o lípidos y son, opcionalmente, al menos parcialmente biodegradables.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "biodegradable" o "bioerosionable" se refieren a componentes de nanopartículas que pueden, por ejemplo, degradarse en compuestos de bajo peso molecular, que se sabe que normalmente participan en rutas metabólicas. Los términos también incluyen sistemas de nanopartículas que pueden descomponerse en el medio biológico, de modo que la integridad del sistema y, en algunos casos de sus componentes tales como macromoléculas, está afectada y da fragmentos u otros subproductos de degradación que pueden transportarse.
El término "asociado" según la presente invención significa que un compuesto de pirazolina sustituido, tal como se define en el presente documento, está unido a las nanopartículas por medio de una interacción química o física, tal como enlaces covalentes, enlaces de van der Waals, enlaces de hidrógeno, una interacción iónica o complejación. Opcionalmente dichos compuestos de pirazolina pueden absorberse por una nanopartícula, adsorberse a una nanopartícula, pueden estar dentro de una nanopartícula o pueden encerrar una nanopartícula.
Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
1
en la que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; o un resto -NR^{7}R^{8}, con la condición de que R^{4} y R^{5} no representen idénticamente hidrógeno;
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',
2
en la que
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8'} o -(C=O)-NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5'} y R^{6'}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
y
(B) nanopartículas,
en las que
el componente (A) está asociado con el componente (B).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la formulación farmacéutica comprende un compuesto (A) que es un compuesto según la fórmula (I).
En otra realización preferida, la formulación farmacéutica comprende un compuesto (A) que es un compuesto según la fórmula I'.
Con respecto a los compuestos de fórmula general I,
un sistema cíclico mono o policíclico según la presente invención significa un sistema cíclico hidrocarbonado mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema cíclico es policíclico, cada uno de los diferentes anillos puede mostrar un grado diferente de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los anillos del sistema cíclico mono o policíclico puede contener uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomos como miembros de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, el sistema cíclico policíclico puede comprender dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema cíclico mono o policíclico son preferiblemente de 5 ó 6 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema cíclico está unido a otro anillo o sistema cíclico, en los que los términos "anulado" o "anelado" también se utilizan por los expertos en la técnica para designar esta clase de unión.
Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, oxo, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, oxo, CF_{3} y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, un grupo cicloalifático puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.
\newpage
Grupos cicloalifáticos saturados o insaturados, opcionalmente al menos monosustituidos, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo y morfolinilo.
Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} comprende un sistema cíclico mono o policíclico, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, oxo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, oxo y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{8} representa o comprende un grupo arilo, incluyendo un grupo fenilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un resto -CO-NR^{A}R^{B}, un resto -CO-NH-NR^{C}R^{D}, un -SH, un grupo -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-S-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un resto -NH_{2}, un resto NHR' o un resto NR'R'', en los que R' y R'' representan independientemente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen C_{1-6})-NR^{E}R^{F},
en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, a -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo -CS-NH-alquilo C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo, y
en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, grupos alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos arilo preferidos, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.
Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo heteroarilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un resto -CO-NR^{A}R^{B}, un resto -CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-S-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen C_{1-6})-NR^{E}R^{F},
en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O- alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo -CS-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo, y
en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, grupos alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los heteroátomos, que están presentes como miembros de anillo en el radical heteroarilo, pueden, a menos que se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente un radical heteroarilo puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.
Los grupos heteroarilo adecuados, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo, y pirazolilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en tienilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo y pirazolilo.
Si uno o más de los residuos R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado tal como un grupo alquilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y un grupo fenilo.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados, saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.
Si cualquiera de los residuos R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo alquileno lineal o ramificado, dicho grupo alquileno puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metileno -(CH_{2})-, etileno -(CH_{2}-CH_{2})-, n-propileno -(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})- o iso-propileno -(-C(CH_{3})_{2})-.
En otro aspecto preferido de la presente invención se aplican las siguientes condiciones (exclusiones) para compuestos de fórmula general I:
que R^{4} y R^{5} no representan ambos un átomo de hidrógeno, y que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representan un átomo de hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido, un grupo pirimidilo sustituido o no sustituido, un grupo piridazilo sustituido o no sustituido, un grupo pirazinilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, un grupo fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, que está condensado (unido) a al menos un anillo o sistema cíclico, opcionalmente sustituido, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar al menos monosustituido, un grupo tiazol no sustituido o sustituido, o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto preferido de la invención, el compuesto (A) según la fórmula (I) es un compuesto en el que
R^{1} representa un anillo de fenilo, que está monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,
R^{2} representa un anillo de fenilo, que está disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homopiperazinilo; un grupo morfolinilo; o un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homopiperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,
opcionalmente en forma de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ia y Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto preferido de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido seleccionado del grupo que consiste en
N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
(Rac-)N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
(S-)N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
(R-)N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsufonamida,
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, o una sal correspondiente, o un solvato correspondiente y
\vskip1.000000\baselineskip
(B) nanopartículas,
en las que
el componente (A) está asociado con el componente (B).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el componente (A), siendo al menos uno de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{2}, R^{3'} y R^{4'}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8'} o -(C=O)-NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5'} y R^{6'}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
y
(B) nanopartículas,
en las que el componente (A) está asociado con el componente (B).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que al menos uno de R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} es diferente de hidrógeno.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que R^{7'} representa hidrógeno.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que R^{5'} y R^{6'}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{5'} y R^{6'}, independientemente entre sí, representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que R^{2'} representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3'} y R^{4'} representan hidrógeno.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que R^{5'} y R^{6'} representan cada uno átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7'} representa hidrógeno.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que R^{1'} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que los compuestos de fórmula general I' están representados por la siguiente estructura II:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1'} representa hidrógeno o grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{12'} o R^{13'}, independientemente entre sí, representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{14'} o R^{15'}, independientemente entre sí, representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II, R^{12'} y R^{13'}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{12'} y R^{13'}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II, R^{14'} y R^{15'}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{14'} y R^{15'}, independientemente entre sí, representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II, R^{13'} representa Cl y R^{12'} representa hidrógeno.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II, R^{14'} y R^{15'} representan cada uno Cl.
Además, preferiblemente la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I' facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II, R^{1'} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto preferido, la invención se refiere a la formulación farmacéutica que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido seleccionado del grupo que consiste en
ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en forma de una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
y
(B) nanopartículas,
en las que el componente (A) está asociado con el componente (B).
\newpage
Además, más preferiblemente, la formulación farmacéutica según la presente invención puede comprender como compuesto de pirazolina de fórmula general I' uno de los siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el presente documento, en relación con alquilo y cicloalquilo, a menos que se defina expresamente lo contrario, el término sustituido en el contexto de esta invención se entiende que significa la sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, entendiéndose que los radicales "polisustituidos" significan que la sustitución tiene efecto en diferentes o en los mismos átomos varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Sustituyentes particularmente preferidos en el presente documento son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical hidrógeno puede sustituirse también por O(alquilo C_{1-3}) o alquilo C_{1-3} (en cada caso mono o polisustituido o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxilo o etoxilo.
El término (CH_{2})_{3-6} debe entenderse que significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, (CH_{2})_{1-4} debe entenderse que significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, (CH_{2})_{4-5} debe entenderse que significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Un radical arilo se entiende que significa sistemas cíclicos con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en uno de los anillos. Ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar mono o polisustituidos.
Un radical heteroarilo se entiende que significa sistemas cíclicos heterocíclicos que tienen al menos un anillo insaturado y pueden contener uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden también estar mono o polisustituidos. Ejemplos que pueden mencionarse del grupo de los heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.
En el presente documento, en relación con arilo y heteroarilo, sustituido se entiende que significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R, OR, un halógeno, preferiblemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR, un alquilo C_{1-6} (saturado), un alcoxilo C_{1-6}, un cicloalcoxilo C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8} o un alquileno C_{2-6}.
Los compuestos de pirazolina sustituidos utilizados según la invención pueden obtenerse, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento, según el cual al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que R^{1} tiene el significado facilitado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, preferiblemente un radical etilo, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión monovalente, más preferiblemente un catión de metal alcalino,
incluso más preferiblemente un catión sodio, para dar un compuesto de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
o con una sal correspondiente de la misma, en la que R^{2} tiene el significado facilitado anteriormente, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes R^{1} y R^{2} tienen el significado facilitado anteriormente y A representa un grupo saliente, por medio de la reacción con un agente activante, aislándose opcionalmente y/u purificándose opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de formula general (VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} tienen el significado facilitado anteriormente, para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
y/o al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la que R^{3} tiene el significado facilitado anteriormente para dar un compuesto de fórmula general (I) facilitada anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica.
\newpage
El procedimiento también se ilustra en el esquema I facilitado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico C_{1-4} o mezclas de éstos. También pueden utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo, etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
También se prefiere llevar a cabo la reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III en condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con una fenilhidrazina sustituida de fórmula (V) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado, tal como alcoholes o éteres C_{1-4}, tales como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico, tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de al menos dos de estas bases.
La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula (VI) puede activarse para reacciones posteriores mediante la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (VI) se transfieren a un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal como éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio (BOP)).
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la reacción del ácido correspondiente de fórmula (VI) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, mediante lo cual dicho agente de cloración también se utiliza como disolvente. Preferiblemente, también puede utilizarse un disolvente adicional. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del ácido correspondiente de fórmula (VI) con cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.
La reacción de fórmula general (VII) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula general (I), en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5} se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina, en un medio de reacción tal como cloruro de metileno. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde varias horas hasta varios días.
La reacción de fórmula general (VII) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, puede llevarse a cabo según métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo Pascual, A., J. Prakt Chem., 1999, 341(7), 695-700; Lin, S. et al., Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277; Rao, P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(22), 7323-7344, Pearson D.E y Buehler, C.A., Synthesis, 1972, 533-542 y las referencias citadas en el mismo. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en FeCl_{3}, ZnCl_{2} y AlCl_{3}, en un medio de reacción adecuado tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano o medios de reacción similares. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción, más preferiblemente de desde 15 hasta 25ºC. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
Las reacciones anteriormente mencionadas que suponen la síntesis del anillo de 4,5-dihidro-pirazol o la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema cíclico.
Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales, además de su eliminación, puede realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Si los propios compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva.
Las sales de los compuestos activos utilizados según la invención pueden obtenerse según un procedimiento en el que al menos uno de los compuestos que tienen al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.
Las sales de los compuestos activos utilizados según la invención pueden prepararse también según un método en el que al menos uno de los compuestos que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.
También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I), de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
También pueden obtenerse compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y utilizarse en la combinación de principios activos de la presente invención.
La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I de la invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.
Los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) facilitada a continuación, sus estereoisómeros, los N-óxidos correspondientes, las sales correspondientes de los mismos y los solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y, por tanto, son adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada a continuación, los estereoisómeros de los mismos, los N-óxidos de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente por los receptores de cannabinoides 1 (CB1), es decir, son ligandos selectivos para el receptor CB1 y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, esto se aplica también a las formulaciones de la invención que comprenden estos compuestos. En particular, estos compuestos de pirazolina muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo dado y luego se continúa posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el tratamiento con los compuestos de pirazolina se encuentra que continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.
Además, estos compuestos de pirazolina muestran una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.
En resumen, los compuestos de pirazolina usados según la invención se distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del paciente. En general pues, este efecto puede observarse también con las formulaciones farmacéuticas según la presente invención.
El término "sal" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo utilizada según la invención en la que asume una forma iónica o está cargado y se acopla con un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Mediante esto también deben entenderse los complejos del compuesto activo producidos con otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan a través de interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable" que debe entenderse como equivalente e intercambiable con "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se tolere fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significando que no es tóxica, especialmente no producida por el contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento, especialmente si se utiliza con o se aplica a seres humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos utilizados según la invención, normalmente un ácido (desprotonado), como un anión con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se utiliza con seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente las sales de los metales alcalinos y metales alcalinotérreos y también aquellas con NH_{4}, pero en particular sales de (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos, en el contexto de esta invención se entiende que significa sales de al menos uno de los compuestos utilizados según la invención, normalmente protonado, por ejemplo en el nitrógeno (como el catión con al menos un anión que se tolere fisiológicamente) especialmente si se utiliza con seres humanos y/o mamíferos. Mediante esto se entiende, en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, especialmente si se utilizan con seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
El término "solvato" según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo producido según la invención en la que este compuesto tiene unido a él a través de enlaces no covalentes otra molécula (lo más probable un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato.
En relación con esta invención, "forma neutra" se refiere a la forma no iónica, pero también a las formas con carga neutra (en su punto isoeléctrico) (esto significa que contienen una cantidad igual de cargas positivas y negativas), especialmente el zwitterión.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que sólo se diferencian en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un átomo de carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en ^{15}N, están dentro del alcance de esta invención.
Un aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende el compuesto, su derivado o su análogo, en forma neutra o como una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable.
Un aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de pirazolina sustituido tal como se define en el presente documento, unido covalentemente a nanopartículas.
Un aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que el componente (A) está unido covalentemente al componente (B).
Otro aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que el componente (A) está unido al componente (B) por medio de una interacción de van der Waals, interacción iónica o enlaces de hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que el componente (A) forma una suspensión o emulsión con el componente (B).
Otro aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que el componente (A) está incluido en el componente (B).
Otro aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que el componente (A) está complejado, absorbido o adsorbido por el componente (B).
Otro aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que dicha formulación se administra por vía oral o por vía parenteral.
En un aspecto preferido de la presente invención la formulación farmacéutica es una emulsión.
Un aspecto preferido de la presente invención es una formulación farmacéutica en la que el componente (A) está inmovilizado o encapsulado en el componente (B).
En una realización preferida de la presente invención, dichas nanopartículas tienen un diámetro inferior a 1.000 nm, preferiblemente de desde 1 hasta 1.000 nm.
En otra realización preferida de la invención dichas nanopartículas cruzan la barrera hematoencefálica.
En otro aspecto de la presente invención, dichas nanopartículas comprenden uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en poliacrilatos, polimetacrilatos, policianoacrilatos, poliacrilamidas, polilactatos, poliglicolatos, polianhidratos, poliortoésteres, gelatina, polisacáridos, albúmina, poliestirenos, polivinilos, poliacroleína, poliglutaraldehídos y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, un componente de las nanopartículas utilizadas en la presente invención es/son un estabiliza-
dor(es)/tensioactivos. En un uso preferido se utiliza opcionalmente al menos un estabilizador y/o tensioactivo.
En otra realización preferida de la presente invención, dichos estabilizadores/tensioactivos es/son una sustancia seleccionada del grupo que consiste en polisorbatos, dextranos, ésteres de ácidos carboxílicos de alcoholes polifuncionales, poloxámeros, polioxaminas, éteres alcoxilados, ésteres alcoxilados, mono, di y triglicéridos alcoxilados, fenoles y difenoles alcoxilados, sustancias de las series Genapol R y Bauki R, sales metálicas de ácidos carboxílicos, sales metálicas de sulfatos de alcohol, y sales metálicas de sulfosuccinatos y mezclas de dos o más de dichas sustancias, más preferiblemente en la que dicho estabilizador/tensioactivo comprende una sustancia seleccionada del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, dextrano 12.000, dextrano 70.000, ésteres de ácido graso de glicerol y sorbitol como monoestearato de glicerol, monoestearato de sorbitano y monooleato de sorbitano, poloxámero 188 (Pluronic R F68), éteres etoxilados, ésteres etoxilados, triglicéridos etoxilados, fenoles y difenoles etoxilados, sales metálicas de ácidos grasos y de sulfatos de alcoholes grasos, más preferiblemente las sales sódicas de ácidos grasos y de sulfatos de alcoholes grasos, incluso más preferiblemente estearato de sodio y laurilsulfato de sodio, y mezclas de dos o más de dichas sustancias, incluso más preferiblemente polisorbato 80, polisorbato 85, dextrano 12.000 o dextrano 70.000 y mezclas de los mismos y mezclas de los estabilizadores/tensioactivos con otros estabilizadores/tensioactivos.
En otra realización preferida de la presente invención, el (los) material(es) del estabilizador/tensioactivo se selecciona(n) del grupo que consiste en estabilizadores/tensioactivos que permiten el paso de dichas nanopartículas, incluyendo dicha(s) sustancia(s) fisiológicamente eficaz(ces) a través de la barrera hematoencefálica en dichos mamíferos y estabilizadores/tensioactivos que permiten una liberación de dicha(s) sustancia(s) fisiológicamente eficaz(ces) desde dichas nanopartículas y el paso de dicha(s) sustancia(s) a través de la barrera hematoencefálica separada de dichas nanopartículas. Se prefiere además que dicho estabilizador/tensioactivo comprenda una sustancia seleccionada del grupo que consiste en polisorbatos, dextranos, ésteres de ácidos carboxílicos de alcoholes polifuncionales, poloxámeros, polioxaminas, éteres alcoxilados, ésteres alcoxilados, mono, di y triglicéridos alcoxilados, fenoles y difenoles alcoxilados, sustancias de las series Genapol R y Bauki R, sales metálicas de ácidos carboxílicos, sales metálicas de sulfatos de alcoholes, y sales metálicas de sulfosuccinatos y mezclas de dos o más de dichas sustancias.
Con respecto a esta invención, "formulación farmacéutica" significa una formulación farmacéutica o una composición farmacéutica en la que las partes y componentes incluyendo el/los compuesto/s (componente/s) activo/s o (preferible, pero no necesariamente) de manera opcional) material/es auxiliar/es y/o aditivo/s están diseñadas para utilizarse terapéuticamente en el tratamiento de un paciente como, por ejemplo, un comprimido, un líquido inyectable, una crema o un parche.
Con respecto a esta invención, el término "compuesto" también significa lo mismo que "principio activo" o "componente activo".
Las formulaciones farmacéuticas o composiciones farmacéuticas según la invención contienen el principio activo, además de (preferible pero no necesariamente) de manera opcional) al menos un material auxiliar y/o aditivo. El material auxiliar y/o aditivo pueden seleccionarse de vehículo, excipiente, materiales de soporte, deslizantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y de las cantidades que van a utilizarse depende de cómo va a aplicarse la composición farmacéutica.
Con respecto a esta invención, una formulación oral se refiere a una formulación farmacéutica que está diseñada para que un paciente la tome o consuma por vía oral y/o si se utiliza para un uso terapéutico, tendrá que entrar en el organismo a través de la boca y el esófago.
Las "formulaciones tópicas", tal como se hace referencia en esta invención, pueden estar en cualquier forma adecuada para su aplicación a la superficie corporal y pueden comprender, por ejemplo, un fluido, un gel, una pomada, una espuma, un bálsamo, una loción, una crema, un manguito ("sleeve"), un parche o cualquier tipo de recipiente que pueda adherirse a la piel, almacenar y/o liberar el principio activo. La "superficie corporal" en esta invención se refiere a cualquier tipo de epitelio, por ejemplo, el epitelio nasal. Por tanto, formulaciones tales como un aerosol o un inhalador están incluidas en la categoría de administración tópica.
Las formulaciones de parche según la presente invención se refieren a dispositivos adhesivos que se unen a cualquier tipo de superficie epitelial, almacenando y liberando el principio activo mediante un modo dependiente de liberación inmediata o de liberación controlada.
En el contexto de esta invención, formulación de "liberación controlada", que se utiliza de forma sinónima a formulación de "liberación lenta", formulación de "liberación sostenida" o formulación de "liberación retrasada" significa cualquier formulación con un perfil de liberación a partir del que, medido según una medición habitual (por ejemplo, utilizando el método de paletas según la Farmacopea) (por ejemplo, en una disolución de NaCl al 0,1%) en un plazo de 30 minutos se libera menos del 50%, más preferiblemente menos del 40%, o incluso más preferiblemente menos del 30% del compuesto activo.
En una realización preferida de la invención, la formulación farmacéutica según la invención es una formulación de liberación controlada.
\newpage
En una realización preferida de la invención, la formulación farmacéutica según la invención es una formulación de liberación sostenida.
En el contexto de esta invención, formulación de "liberación inmediata" significa cualquier formulación farmacéutica con un perfil de liberación a partir del que, medido según una medición habitual (por ejemplo, utilizando el método de paletas según la Farmacopea) (por ejemplo, en una disolución de NaCl al 0,1%) en un plazo de 30 minutos se libera más del 50%, más preferiblemente del 60%, o incluso más preferiblemente del 70% del compuesto activo.
En una realización preferida de la invención, la formulación farmacéutica según la invención es una formulación de liberación inmediata.
Las formas orales líquidas para administración también pueden contener diversos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para administración oral que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
En otra realización preferida de la invención, la administración parenteral de dicho medicamento que contiene la formulación incluye la inyección intramuscular, inyección intravenosa, inyección subcutánea, implantes de colágeno, aerosoles, supositorios, bombas osmóticas implantables, o un parche a través de la superficie epitelial, por ejemplo la piel.
En otra realización preferida de la invención, un parche contiene el principio activo asociado con nanopartículas, bien en forma sólida, en forma de una disolución, un fluido, un gel, una pomada, una emulsión, una espuma, un bálsamo, una loción o una crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}
La determinación in-vitro de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al., "Agonist-inverse agonist characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of L-759633, L759656 y AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide Modelo de tétrada de ratón
Se sabe que las sustancias con afinidad por los receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo, en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton et al., "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996. Las partes correspondientes de la descripción se incorporan como referencia al presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Material y métodos
En todos los experimentos siguientes se utilizan ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan, Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan al entorno experimental. Los valores de control de previos al tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista del receptor de cannabinoides.
Analgesia en placa caliente
La analgesia en placa caliente se determina según el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente (analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo límite (PC).
Quince minutos después de la administración de la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento (PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la fórmula:
% de MPE de analgesia = (PT- B) / (PC-B) x 100
MPE = máximo efecto posible.
Determinación de la sedación y la ataxia
La sedación y la ataxia se determinan según el método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: tranquilidad y silencio obvios;
3: ataxia pronunciada;
antes de, además de después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de sedación se determina según la fórmula:
% de sedación = media aritmética / 3 X 100
Hipotermia
La hipotermia se determina según el método descrito en David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1996. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se consideran que representan actividad.
Catalepsia
La catalepsia se determina según el método descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effets of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3, 20-30 segundos = 2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de catalepsia se determina según la fórmula siguiente:
% de catalepsia = media aritmética / 6 X 100
\vskip1.000000\baselineskip
III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad
Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
IV. Pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora
Las pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al., "The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003, 138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
El compuesto según el ejemplo 0 es un inhibidor de niveles altos de triglicéridos en sangre. Este efecto se ha probado en ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas. En los siguientes párrafos se describe el método y los resultados obtenidos en este estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
V. Pruebas in vivo para determinar la regulación de triglicéridos en plasma sanguíneo
El estudio se realizó utilizando ratones macho B6 Lep ob/ob de seis semanas de edad obtenidos de Charles River (Francia). Los ratones se dividieron en 3 grupos: I (control), II (vehículo), III (ejemplo 8).
Grupo I:
Los animales del grupo I recibieron la dieta habitual (D-12450B, Research Diets, NJ, EE.UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo II:
Los animales de los grupos II y III se alimentaron con una dieta rica en grasas (D-12492, Research Diets, NJ, EE.UU.), en ambos casos durante 7 semanas (referencias 1 y 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo III:
Los animales del grupo III se alimentaron con una dieta rica en grasas (D-12492, Research Diets, NJ, EE.UU.), en ambos casos durante 7 semanas (referencias 1 y 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Al final del periodo de alimentación de 7 semanas, se comenzó con el periodo de tratamiento (14 días): los ratones del grupo II recibieron el vehículo (10 ml/kg/día, v.o., de la disolución acuosa de goma arábiga, 5% p/v). Al grupo III se le administró 30 mg/kg/día, po, del compuesto de la invención ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico según el ejemplo 8. El grupo I no recibió ningún tratamiento. Los tres grupos de ratones tuvieron la misma dieta en el periodo previo.
Al final del periodo de tratamiento de 14 días se determinaron los niveles de triglicéridos en sangre de los animales.
El análisis de sangre completa se realizó utilizando bandas de prueba "Lipid panel" y el analizador fotométrico Cardio-Check Test System, de PA Instruments Polymer Technology Systems Indianapolis, IN-46268, EE.UU. (distribuido en España por Novalab Iberica S.A.L, Madrid, España).
\vskip1.000000\baselineskip
VI. Pruebas in vivo para determinar la regulación de triglicéridos en plasma sanguíneo
En un segundo grupo de experimentos llevados a cabo de manera similar a las pruebas mostradas anteriormente se determinaron los niveles de TG (triglicérido) en sangre de los ratones obesos inducidos por la dieta.
Los ratones que recibieron una dieta rica en grasas se trataron (después de un periodo de alimentación de 6 días) o bien p.o. con el vehículo (HPMC al 0,5%) o con el compuesto según el ejemplo 8 (30 mg/kg/día v.o.).
Los niveles de TG en sangre se determinaron el día 28 después de empezar el tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
14
En un matraz de tres bocas se disolvieron p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmoles) y piruvato de etilo (10 g, 86 mmoles) en 150 mL de etanol absoluto. La disolución se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal sódica insoluble del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante algunos minutos y se separó mediante filtración ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},\delta): 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J = 16,1 Hz, 1H).
b) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
15
Se mezclaron el ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmoles), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmoles) y ácido acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).
(c) Cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
16
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3, 1478,1, 1212,9, 826,6.
d) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida [este compuesto también puede denominarse como piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico o como 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida]
17 
\newpage
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmoles) y trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución del cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. El sólido crudo resultante se cristalizó en etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de producto cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4, 1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J = 6,1 y 18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 6,1 y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Los compuestos según los siguientes ejemplos 2-6 se han preparado de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 [1,2,4]Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
Punto de fusión: 134-138ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,1 (dd, J = 6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,3 y 17,9 Hz, 1H), 5,9 (dd, J = 6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Clorhidrato de (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
Punto de fusión: 150-155ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296, 1246, 1088, 1014, 825.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,7 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J = 11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (2d, J = 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite.
IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471, 1274, 1092, 820.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J = 5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 [5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona
Punto de fusión: 105-110ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446, 1266, 1010, 817.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J = 5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J = 6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metil-fenilsulfonamida
Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340, 1169, 1074, 853.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J = 6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd, J = 12,8 y 18,3 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 6,6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
Bajo gas nitrógeno como atmósfera inerte se disolvió N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida (0,15 g, 332 mmoles) en 7 mL de diclorometano. La disolución resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles) en varias porciones. Después de agitar durante 15 minutos, un control por medio de cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Entonces se añadió lentamente una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) del N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 115-120ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474, 1309, 1107.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,3 (dd, J = 6,3 Hz y 18,2 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 5,8 (dd, J = 6,3 Hz y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 8,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico a) Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
18
En un matraz de tres bocas se disolvieron p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmoles) y piruvato de etilo (10 g, 86 mmoles) en 150 mL de etanol absoluto. La disolución se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal sódica insoluble del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante algunos minutos y se separó mediante filtración ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J = 16,1 Hz, 1H).
a2) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
En una ruta alternativa, en lugar de utilizar piruvato de etilo se utilizó la sal CH_{3}-C(O)-C(O)-O^{-} Na^{+} (piruvato de sodio) disuelta en agua etanólica.
b) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
19
Se mezclaron el ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmoles), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmoles) y ácido acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (a) Cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
20
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmoles) obtenido según el ejemplo 0 en 4 mL de y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3, 1478,1, 1212,9, 826,6.
Partiendo de este compuesto, pueden prepararse compuestos según las fórmulas generales II y III en los que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, haciendo reaccionar este compuesto con el alcohol alquílico apropiado.
(b) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmoles) y trietilamina (4 mL) en
cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución del cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. El sólido bruto resultante se cristalizó en etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de producto cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4, 1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J = 6,1 y 18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 6,1 y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
El compuesto según el siguiente ejemplo 9 se ha preparado de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 10 en combinación con el ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 [1,2,4]Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
Punto de fusión: 134-138ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,1 (dd, J = 6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,3 y 17,9 Hz, 1H), 5,9 (dd, J = 6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).
\newpage
Datos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}
Se determinó la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
22
Como puede observarse a partir de los valores facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la invención son particularmente adecuados para regular el receptor de CB_{1}.
II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide
La determinación de la actividad cannabinoide se determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II
23
A: prueba de la placa caliente
B: hipotermia
C: catalepsia
D: sedación
\newpage
Como puede observarse a partir de los valores facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la invención muestran un efecto antagonista.
III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad
Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad se llevaron a cabo tal como se describieron anteriormente, mediante lo cual se trataron cuatro grupos diferentes de 10 ratas cada uno como sigue:
Grupo I:
El grupo se trató con vehículo, concretamente goma arábiga (5% en peso) en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo II:
Se trató el segundo grupo de ratas con el compuesto N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida de la invención según el ejemplo 1. Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (10 mg/kg de peso corporal).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo III:
El tercer grupo de ratas se trató con anfetamina, un principio activo conocido para reducir el apetito. Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (5 mg/kg de peso corporal).
IV. Prueba in vivo para determinar la actividad antidepresora
Las pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de natación forzada se llevaron a cabo tal como se describió anteriormente. En particular, el compuesto según el ejemplo 1 presentó efectos positivos con respecto al tiempo de inmovilización y tiempo de lucha.
V. Pruebas in vivo para determinar la regulación de triglicéridos en plasma sanguíneo
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
24
Los resultados mostraron que los ratones del grupo II que recibieron una dieta rica en grasas tuvieron niveles de triglicéridos en sangre superiores que el grupo I de control. Pero la administración del compuesto según el ejemplo 8 (grupo III) mejoró los niveles de triglicéridos en sangre, que no eran diferentes de los niveles del grupo I que recibió una dieta habitual.

Claims (18)

1. Formulación farmacéutica que comprende
(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
25
en la que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; o un resto -NR^{7}R^{8}, con la condición de que R^{4} y R^{5} no representen idénticamente hidrógeno;
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',
26
en la que
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}, independientemente entre sí,representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8'} o -(C=O)-NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5'} y R^{6'}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y
(B) nanopartículas,
en las que
el componente (A) está asociado con el componente (B).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de pirazolina sustituido (A) es un compuesto de fórmula general I.
3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicho compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I se selecciona del grupo que consiste en:
N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
(rac-)N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
(S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, y
(R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de pirazolina sustituido (A) es un compuesto de fórmula general I'.
5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I' se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, y
ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (A) está unido covalentemente al componente (B).
7. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (A) está unido al componente (B) por medio de una interacción de van der Waals, interacción iónica o enlaces de hidrógeno.
8. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (A) forma una suspensión o emulsión con el componente (B).
9. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el componente (A) está incluido en el componente (B).
10. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el componente (A) está complejado, absorbido o adsorbido por el componente (B).
11. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque dicha formulación se administra por vía oral o por vía parenteral.
12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación está en forma de un comprimido, un comprimido masticable, un comprimido recubierto, una cápsula, una gota, una gragea o una goma.
13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación está en forma de un supositorio, un fluido, un gel, una pomada, una emulsión, una espuma, un bálsamo, una loción, una crema, un manguito o un parche, opcionalmente un parche transdérmico.
14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación es una disolución inyectable.
15. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación es una formulación de liberación inmediata.
16. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación es una formulación de liberación controlada.
17. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 14, caracterizado porque la formulación es una formulación de liberación sostenida.
18. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en medicina.
ES200850008A 2005-07-15 2006-07-15 Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. Expired - Fee Related ES2326724B1 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05384027A EP1743643A1 (en) 2005-07-15 2005-07-15 New formulations of substituted pyrazoline compounds
EP05384027 2005-07-15
US70546005P 2005-08-05 2005-08-05
US60/705,460 2005-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2326724A1 ES2326724A1 (es) 2009-10-16
ES2326724B1 true ES2326724B1 (es) 2010-05-11

Family

ID=37669159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200850008A Expired - Fee Related ES2326724B1 (es) 2005-07-15 2006-07-15 Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2326724B1 (es)
WO (1) WO2007009703A2 (es)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2184242C (en) * 1994-02-28 2000-05-02 Jorg Kreuter Drug targeting system, method for preparing same and its use
ES2137138B1 (es) * 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2174757B1 (es) * 2001-04-06 2003-11-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANDRA, S. R. y col. Nanosuspensions as the most promising approach in nanoparticulate drug delivery systems. Die Pharmazie. 2004, Vol. 59, N$^{o}$ 1, páginas 5-9, ISSN 0031-7144. Todo el documento. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007009703A2 (en) 2007-01-25
ES2326724A1 (es) 2009-10-16
WO2007009703A3 (en) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2392058T3 (es) Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos
ES2326952B1 (es) Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
ES2326357B1 (es) Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y su uso como medicamento.
JP2017200953A (ja) 疼痛を処置するためのｔｒｐａ１阻害剤
ES2293993T3 (es) Inhibidores de produccion de tnf-alfa.
ES2326461A1 (es) Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
ES2319074B1 (es) Combinacion de principios activos.
ES2326723A1 (es) Uso de compuestos de pirazol sustituidos y combinaciones de los mismos para el tratamiento del sindrome metabolico.
ES2326724B1 (es) Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.
ES2334319B1 (es) Antagonistas o agonistas inversos de cb1 como agentes terapeuticos para el tratamiento de la inflamacion en el que participa la expresion genica.
WO2012139524A1 (zh) 具有光学活性的低毒性cb1受体抑制剂及其制备方法和用途
ES2326725B1 (es) Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada.
ES2323403B1 (es) Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la preparacion de medicamentos pediatricos.
EP1743643A1 (en) New formulations of substituted pyrazoline compounds
ES2316306B1 (es) Combinacion de un compuesto de pirazolina sustituido y un farmaco utilizado en trastornos relacionados con los alimentos.
ES2312286B1 (es) Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los trastornos alimentarios que incluyen obesidad o sindrome metabolico en pacientes con una diabetes desarrollada.
ES2330716B1 (es) Formulaciones farmaceuticas de compuestos de pirazolina sustituidos.
ES2326857B1 (es) Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los parametros lipidicos del sindrome metabolico.
ES2348374B1 (es) Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
ES2325722B1 (es) Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la preparacion de medicamentos para el tratamiento del sindrome metabolico.
ES2337005B1 (es) Compuestos de pirazolina azepan o azocansustituidos, su preparacion ysu uso como medicamentos.
ES2327379B1 (es) Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2327204B1 (es) Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2347400B1 (es) Procedimiento de tratamiento que usa un compuesto receptor de cb1 en ciertas pautas de dosificacion.
ES2327203B1 (es) Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulacion.

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20091016

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2326724B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20190610