ES2326857B1

ES2326857B1 - Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los parametros lipidicos del sindrome metabolico.

Info

Publication number: ES2326857B1
Application number: ES200850004A
Authority: ES
Inventors: Helmut H. Buscmann
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-15
Publication date: 2010-05-11
Anticipated expiration: 2026-07-15
Also published as: ES2326857A1; WO2007009700A2; WO2007009700A3

Abstract

Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los parámetros lipídicos del síndrome metabólico.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los parámetros lípídicos del síndrome metabólico en humanos y animales.

Description

La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento del síndrome metabólico, especialmente los parámetros lipídicos del síndrome metabólico en humanos y animales.

El síndrome metabólico es una enfermedad muy extendida, particularmente en los Estados Unidos y Europa. Basándose en los datos del estudio de 1988 a 1994 y los datos del censo del 2000, el American Center for Disease Control and Prevention estima que 47 millones de personas en los EU tienen el síndrome metabólico. Así, hay una necesidad urgente de una terapia efectiva para el síndrome metabólico.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar medicamentos que sean adecuados para el tratamiento del síndrome metabólico.

Dicho objeto se ha logrado usando compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I dada a continuación, los esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un efecto marcado en parámetros, especialmente en los parámetros lipídicos relacionados con el síndrome metabólico.

Por lo tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere al uso de un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

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en la que

\quad: R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,

\quad: R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

\quad: R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR_{2}, y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

\quad: R^{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

\quad: opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

\quad: para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, especialmente en la influencia sobre los parámetros lipídicos y de la sangre relacionados con el síndrome metabólico.

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Estos compuestos tienen un efecto sorprendente en los parámetros de la sangre, especialmente en los parámetros lipídicos del síndrome metabólico.

Preferiblemente como una condición (exclusión) estos parámetros lipídicos no incluyen niveles de triglicéridos. Como se ha definido aquí, el tratamiento también incluye la profilaxis.

El síndrome metabólico y las definiciones del mismo, se describen en detalle por Eckel et al, The Lancet, Vol 365 (2005), 1415-1428, incluidos en el presente documento como referencia. Una de las definiciones respectivas se estableció por la OMS en 1998 (según se describe en Alberti et al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción). La otra definición más ampliamente aceptada de síndrome metabólico se estableció por el Adult Treatment Panel (ATP III) del US National Cholesterol Education Program (NCEP) en 2001, según se describe en JAMA 2001; 285;2486-97, las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la
descripción.

El síndrome metabólico se caracteriza por una interacción de varios parámetros fisiológicos tales como triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, niveles de glucosa y niveles de insulina.

Incluso aunque la obesidad juega un papel crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus aspectos son independientes del peso, especialmente algunos parámetros lipídicos. Especialmente la influencia positiva en los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase por ejemplo, Pagotto and Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363,1364, incluidos en el presente documento como referencia) como algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos de piperazina sustituidos usados según la invención.

Especialmente la influencia positiva en los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico como algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos según la fórmula general I, II y su combinación con un compuesto según la fórmula general X.

Como los compuestos de pirazolina según se definen en el presente documento tienen también un efecto beneficioso en la proporción de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con respecto a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), es decir, disminuyen los niveles de LDL y/o elevan los niveles de HDL; también son útiles como material de recubrimiento o como material de corecubrimiento en las endoprótesis para prevenir la restenosis.

Además, los compuestos de pirazolina utilizados en la invención parecen distinguirse por un amplio espectro de efectos ventajosos, a la vez que muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen positivamente o incluso interfieren con el bienestar del paciente.

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En otro aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmu-
la I

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en la que

\quad: R^{2}, R^{3} y R^{4}, cada uno de ellos de forma independiente, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

\quad: R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, - (C=O) -R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

\quad: para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los parámetros lipídicos del síndrome metabólico.

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Preferiblemente, como condición (exclusión) estos parámetros lipídicos no incluyen los niveles de triglicéridos.

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En una realización preferida, se aplica la siguiente condición (exclusión) para los compuestos según la fórmula I:

ninguno de R^{2}, R^{3} o R^{4} puede representar SO_{2}R^{8} en la posición para siendo R^{8} metilo.

Grupos alifáticos preferidos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.

En el contexto de esta invención, se entiende que los radicales alquilo y cicloalquilo significan hidrocarburos saturados y no saturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1- o C2-, alquilo C_{1-3} representa alquilo C1-, C2- o C3, alquilo C_{1-4} 4 representa alquilo C1-, C2-, C3- o C4, alquilo C_{1-5} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6, alquilo C_{1-7} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7, alquilo C_{1-8} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo C_{1-10}- representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10 y alquilo C_{1-18} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18. Además, cicloalquilo C_{3-4} representa cicloalquilo C3- o C4, cicloalquilo C_{3-5} representa cicloalquilo C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo C_{3-6} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5- o C6, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6- o C7-, cicloalquilo C_{3-8}- representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo C_{4-5} representa cicloalquilo C4- o C5, cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4-, C5- o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa cicloalquilo C4-, C5-, C6- o C7, cicloalquilo C_{5-6} representa cicloalquilo C5- o C6 y cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5-, C6- o C7-. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbonos están sustituidos por un heteroátomo, S, N, u O. Sin embargo, los cicloalquilos monoinsaturados o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados sin un heteroátomo en el anillo en particular estarán dentro del término cicloalquilo siempre y cuando el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo, (si está sustituido también CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH) así como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.

Aquí, en relación con alquilo y cicloalquilo - a menos que se defina expresamente lo contrario - se entiende que el término sustituido en el contexto de esta invención significa sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, se entiende que radicales "polisustituidos" significa que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como varias veces en el mismo átomo con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes particularmente preferidos aquí son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical de hidrógeno puede sustituirse también con =-alquilo C1-3 o alquilo C1-3 (en cada caso monosustituido o polisustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.

Se entiende que el término (CH_{2})_{3-6} significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, se entiende que (CH_{2})_{1-4} significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, se entiende que (CH_{2})_{4-5} significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Se entiende que un radical arilo significa un sistema en anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en sólo uno de los anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales fluorenilo 9H o antracenilo, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos.

Se entiende que un radical heteroarilo significa un sistema en anillo heterocíclico que tiene al menos un anillo no saturado y puede contener uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden también estar monosustituidos o polisustituidos. Se pueden mencionar ejemplos del grupo heteroarilo que son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.

Aquí, en relación con arilo y heteroarilo, se entiende que sustituido significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R, O, un halógeno, preferiblemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR, un alquilo C_{1-6} (saturado), un alcoxi C_{1-6}, un cicloalcoxi C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8} o un alquileno C_{2-6}, significando R hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

Se entiende que el término "sal" significa cualquier forma de compuesto activo usado según la invención en la que se asume una forma iónica o está cargada y se acopla con un contraión (un catión o un anión) o está en disolución. También debe entenderse complejos de los compuestos activos con otras moléculas e iones, en particular complejos que se acomplejan a través de interacciones iónicas. Incluye especialmente sales fisiológicamente aceptables, que se usa de forma equivalente a sales farmacológicamente aceptables.

El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se tolera fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es especialmente tóxico no causada por el counter-ion) si se usa apropiadamente para un tratamiento especialmente si se usa en, o se aplica, a humanos y/o mamíferos.

Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y se entiende que en el contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado)- como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se usa en humanos y/o mamíferos. Se prefieren de forma particular las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también aquellas sales de NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)sódicas, (mono)- o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.

Estas sales fisiológicamente aceptables pueden también formarse con aniones o ácidos se entiende que en el contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención -normalmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno- como el catión con al menos un anión que se toleran fisiológicamente - especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Se entiende por esto, en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos e inorgánicos que se toleran fisiológicamente especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido azufreico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

Se entiende que el término "solvato" según esta invención significa cualquier forma de compuesto activo según la invención en la que el compuesto está unido a través de uniones no covalentes a otra molécula (más probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.

A menos que se diga lo contrario, los compuestos de la invención incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos de forma isotópica. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un carbono por carbono enriquecido ^{13}C- o ^{14}C- o nitrógeno enriquecido ^{15}N están dentro del alcance de esta invención.

La invención también cubre el uso de cualquier profármaco de los compuestos descritos para la invención. Los ejemplos de los métodos bien conocidos de producir un profármaco de un compuesto activo dado se conocen por los expertos en la técnica y puede encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).

En una realización preferida de la invención el compuesto según la fórmula general I se selecciona de compuestos según la fórmula general Ia o Ib o cualquier mezcla de los mismos.

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En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I R^{7} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I R^{2} representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa un átomo de cloro en la posición 2- y 4 del anillo fenilo, mientras que R^{7} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula I R^{1} representa hidrógeno, metil o etilo, preferiblemente hidrógeno.

En un aspecto adicional muy preferido de la invención el compuesto de fórmula general I está representado por un compuesto de fórmula general II

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en la que

\quad: R^{12} o R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

\quad: R^{14} o R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

\quad: opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

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En una realización preferida de la invención el compuesto según la fórmula general II se selecciona de compuestos según la fórmula general IIa o IIb o cualquier mezcla de los mismos

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En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II R^{14}, y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II R^{13} representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II R^{14} y R^{15} cada uno de ellos representa Cl.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II R^{1} representa hidrógeno, metil o etilo, preferiblemente hidrógeno.

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En otra realización preferida el compuesto según la fórmula I o II se selecciona del grupo constituido por:

\bullet: ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

o cualquier mezcla de los mismos

opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

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En una realización preferida de la invención para la fabricación del medicamento, además de al menos un compuesto según o bien de las fórmulas generales I, Ia, Ib, II, IIa y o bien IIb, se usa al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X, con

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en la que

\quad: R^{16} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

\quad: R^{17} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

\quad: R^{18} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un resto resto -NR^{19}R^{20}-

\quad: R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, con la condición de que R^{19} y R^{20} no representan de forma idéntica hidrógeno,

\quad: R^{21} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

\quad: R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

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En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, - (C=O) -R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en su posición
2 y 4.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, preferiblemente R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, más preferiblemente R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o un resto -NR^{18}R^{19}-.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos sustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, cada uno de ellos representa un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{21} representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{21} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-6}.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos de carbono, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}.

En una realización preferida de la invención el compuesto según la fórmula general X está representado por una estructura en la que

\quad: R^{16} representa un anillo fenilo, que está monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,

\quad: R^{17} representa un anillo fenilo, que está disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de cloro, en su posición 2 y 4,

\quad: R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{19}R^{20}-,

\quad: R^{19} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

\quad: R^{20} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}-, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterociclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y

\quad: R^{21} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,

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En una realización preferida de la invención al menos un compuesto según la fórmula X se selecciona del grupo constituido por:

: (rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

: (S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

: (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

: 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico-[1,2,4]-triazol-4-il-amida,

: 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico-(4-metil-piperazin-1-il)-amida,

: 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico dietilamida,

: [5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona,

: N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

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En una realización preferida del uso según la invención se usan al menos los siguientes compuestos:

\bullet: 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, o

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o cualquier mezcla de los mismos y

\bullet: N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\bullet: (rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\bullet: (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\bullet: (S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

o cualquier mezcla de los mismos

cada uno de ellos opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

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Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno o más de los siguientes factores:

: Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,

: Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,

: Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,

: Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,

: Resistencia a la insulina,

: Dislipidemia.

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Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.

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Otro aspecto de la invención es un método para mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno o más de los siguientes factores:

: Resistencia a la insulina,

: Dislipidemia,

en un sujeto, preferiblemente un ser humano.

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Otro aspecto de la invención es un método para tratar los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.

Los compuestos de pirazolina usados según la invención de fórmula general (I) dada anteriormente, los esteroisómeros, los N-óxidos correspondientes, y los solvatos correspondientes de la misma son aceptables toxicológicamente y por lo tanto son adecuados como principios farmacéuticos activos para la preparación de medicamentos.

Otro aspecto de de la invención es el uso de los compuestos según la fórmula general I o II, o su combinación con los compuestos de fórmula general X para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los factores de riesgo cardiovasculares causados por trastornos metabólicos/alimenticios, especialmente una combinación de consecuencias de estos trastornos.

Otro aspecto de la invención es el uso de compuestos según la fórmula general I o II o su combinación con compuestos de la fórmula general X para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, especialmente en sus aspectos dependientes del peso, preferiblemente con la condición (exclusión) de que excluya los niveles de triglicéridos.

El proceso para adquirir compuestos según la fórmula general I se ilustra en el esquema I dado a continuación:

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Esquema I

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7

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La reacción de un compuesto benzaldehído de fórmula general III con un compuesto piruvato de fórmula general IV se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, se describen por ejemplo en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquilo C_{1-4} o mezclas de los
mismos.

La temperatura de la reacción así como la duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde -10ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.

Se prefiere también que la reacción del compuesto benzaldehído de fórmula general III con un compuesto piruvato de fórmula general IV se lleva a cabo bajo condiciones de catalizador ácido, más preferiblemente poniendo la mezcla a reflujo en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre(II)según se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La reacción del compuesto de fórmula general (V) con una fenil hidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VI) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado tal como alcoholes C_{1-4}- o éteres tal como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos antes mencionados. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en los que el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción puede también llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o puede usarse una mezcla de al menos dos de estas bases.

La temperatura de reacción así como la duración de la reacción puede variar en un intervalo amplio. Las temperaturas de reacción adecuadas varían desde temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.

\newpage

El grupo carboxílico del compuesto de fórmula general (VII) puede activarse por reacciones adicionales por la introducción de un grupo saliente adecuado según los métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica, que llevan a un compuesto según la fórmula general (VIIa).

8

Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (VI) se transfieren en un cloruro de ácido, un anhidruro de ácido, un anhidruro mezclado, un éster de alquilo C_{1-4}, un éster activado tal como p-nitrofeniléster. Otros método bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluoro fosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino) fosfonio (BOP)).

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por la reacción del ácido correspondiente de fórmula general (VI) con cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente clorinante se usa también como el disolvente. También preferiblemente puede usarse un disolvente adicional. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano. Pueden usarse las mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más disolventes de clases diferentes. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolventes y los tiempos de reacción desde varios minutos a varias horas.

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VIIa) es un anhidruro mezcla, dicho anhidruro puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, por reacción del correspondiente ácido de fórmula general (VIIa) con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.

Después de eso, el compuesto activado puede hacerse reaccionar con un alquil-alcohol para dar lugar a compuestos según las fórmulas generales I o II siendo R^{1} un grupo alquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado.

Además, tal y como se representa A en la fórmula general VIIa representa un grupo saliente, a través de la reacción con un agente activante, siendo dicho compuesto aislado opcionalmente y/o opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula general (VIIa) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{18}H, en la que R^{18} representa un resto -NR^{19}R^{20}-, en la que R^{19} y R^{20} tienen el significada dado anteriormente para compuestos de fórmula general X, para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general X, en la que R^{18} representa un resto
-NR^{19}R^{20}-.

Durante los procesos descritos anteriormente, puede ser necesaria y/o deseable la protección de grupos sensibles o de los reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales así como su eliminación puede realizarse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Si los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva, usando especialmente bases quirales como brucina, quinina, (-)-Cinchonidina, (+)-Cinchonina o R-(+)-1-Feniletilamina.

En un proceso para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II y estereoisómeros de las mismas, al menos un compuesto de fórmula general I o II que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.

En un proceso para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II y estereoisómeros de las mismas, al menos un compuesto de fórmula general I o II que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R^{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.

También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II, de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden obtenerse compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.

Los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, Ia, Ib, II, IIa, IIb y X dados a continuación, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos y de los correspondiente solvatos son aceptables toxicológicamente y por lo tanto son adecuados como principios activos farmacéuticos.

El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a humanos y/o animales, preferiblemente humanos que incluyen lactantes, niños y adultos, y pueden producirse por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar en función de la vía de administración.

El medicamento obtenido según la presente invención puede, por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.

Las composiciones orales sólidas (que se prefieren como formas líquidas) pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, rellenado o comprimido. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo a través de estas composiciones empleando grandes cantidades de agentes de relleno. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden por ejemplo prepararse por granulación húmeda o seca y pueden recubrirse opcionalmente según los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.

Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos estándar tales como los descritos en las farmacopeas española y americana y textos de referencia similares.

Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o sostenida.

Las formas orales líquidas para la administración también pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. Pueden también formularse composiciones líquidas no acuosas para la administración oral que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente, por ejemplo en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis única.

Las composiciones de la presente invención pueden también administrarse por vía tópica, o a través de un supositorio.

Las dosis diarias para humanos y animales pueden variar dependiendo de factores que se basan en las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de la enfermedad entre otras. Las dosis diarias en humanos pueden estar preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo para administrarse en una o varias tomas al día.

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Otro aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprenden como componente (A) uno o más de los compuestos de pirazolina sustituidos según se definen en el presente documento y como componente (B) un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antihipertensivos, agentes para tratar la resistencia a insulina y agentes para tratar la dislipemia.

Los agentes adecuados antihipertensivos, los agentes para tratar la resistencia a insulina y los agentes para tratar la dislipemia así como sus dosis se conocen bien por los expertos en la técnica.

Los agentes antihipertensivos pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroclorotiazida, Furosemida, Triamtereno, Triamtereno/hidroclorotiazida, Espironolactona, Eplerenona, Amlodipino, Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo, Atorvastatina/amlodipino, Enalaprilo, Lisinoprilo, Ramiprilo, Lisinoprilo/hidroclorotiazida, Benazeprilo/amlodipino, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Cilexetilo de andesartan, Olmesartan, Losartan/hidroclorotiazi-
da, Valsartan/hidroclorotiazida, HCT/CoDiovan/Cotareg, Atenolol, Tartrato de metoprolol, Succinato de metoprolol y Carvedilol. Los agentes para tratar la resistencia a insulina pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en Metformina, Metformina de liberación sostenida, Pioglitazona, Rosiglitazona y Metformina/rosiglitazona. Los agentes para tratar la dislipidemia pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en Colesevelam, Colestiramina, Clofibrato, Fenofibrato, Fulcro/Secalip, Bezafibrato, Gemfibrozil, Ciprofibrato, Niacina, Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, Ezetimibe, Lovastatina/niacina, Atorvastatina/amlodipina y Simvastatina/ezetimibe.

Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar el síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto, preferiblemente un humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de pirazolina sustituido, o mezclas, según se define en el presente documento.

La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.

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Ejemplos

El ejemplo 0 representa un compuesto según la fórmula I o II.

Ejemplo 0

Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico a) Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico

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9

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Se disolvieron en un matraz de tres bocas p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de etilo (10 g, 86 mmol) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución se enfrío a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 ml de agua) manteniendo la temperatura inferior o igual a 10ºC, formándose un precipitado de color amarillo-anaranjado. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y durante 1,5 horas más a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). A continuación, la mezcla de reacción se enfrío hasta aproximadamente 5ºC y se aisló mediante filtración la sal sódica insoluble del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico.

Se dejó el filtrado en la nevera durante la noche, formándose más precipitado que se eliminó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico se trató después con una disolución de HCl 2n, se agitó durante algunos minutos y se separó ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico sólido mediante filtración y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}) : 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta) : 7,4 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1Hz, 1H).

a2) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

En una vía alternativa, se usó en lugar de etilpiruvato, la sal CH_{3}-C(O)-C(O)-O^{-} Na^{+} (piruvato sódico), se disolvió con agua etanólica.

b) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

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10

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Se mezclaron ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a, (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido acético glacial (200 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se vertió en hielo, obteniéndose así una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron con agua las fracciones de cloruro de metileno combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}) : 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta) : 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).

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Los ejemplos 1 a 6 representan compuestos según la fórmula X.

Ejemplo 1

N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (a) cloruro de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

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11

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Se disolvió ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 ml de cloruro de tionilo en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El exceso de cloruoro de tionilo se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se usa sin ninguna purificación posterior.

IR (KBr, cm^{-1}) : 1732,3, 1700, 1533,3, 1478,1, 1212,9, 826, 6.

Comenzando a partir de este compuesto, pueden prepararse compuestos según las fórmulas generales I y II en la que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, haciendo reaccionar este compuesto con el alquil alcohol apropiado.

(b) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

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12

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Se disolvieron N-aminopiperidina (0,6 ml, 5,6 mmol) y trietilamina (4 ml) en cloruro de metileno (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió en hielo a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa (b) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después de esto, se lavó la mezcla de reacción con agua, seguido de una disolución acuosa saturada y de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. Se cristalizó el sólido bruto resultante en etanol. Se eliminó el sólido cristalizado mediante filtración y se concentraron las aguas madres para dar una segunda fracción de producto cristalizado. Se combinaron las dos fracciones para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.

IR (KBr, cm^{-1}) 3222,9, 2934,9, 1647,4, 1474,7, 1268,3, 815,6.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta) : 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y 18,3Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).

Los compuestos según los ejemplos siguientes 2-6 se han preparado de forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1 en combinación con el Ejemplo 0.

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Ejemplo 2

Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico-[1,2,4]triazol-4-yl amida

Punto de fusión: 134-138ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.

^{1}H RMN(CDCl_{3}, \delta): 3,1 (dd, J=6,2 y 17,9Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,3 y 17,9Hz, 1H), 5,9 (dd, J=6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (bs, 1H).

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Ejemplo 3

Clorhidrato del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico-(4-metil-piperazin-1-il)-amida

Punto de fusión: 150-155ºC.

IR (KBr, cm^{-1}) : 3433, 1685, 1477, 1296, 1246, 1088, 1014, 825.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,7 (d, J=4,2Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J=11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,5 (d, J=8,7Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (bs).

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Ejemplo 4

Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico dietilamida

Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite.

IR (película, cm^{-1}) : 2974, 1621, 1471, 1274, 1092, 820.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta) : 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J=5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

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Ejemplo 5

[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperadin-1-il-metanona

Punto de fusión: 105-110ºC.

IR (KBr, cm^{-1}) : 2934, 1622, 1470, 1446, 1266, 1010, 817.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7 y 17,9Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

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Ejemplo 6

N-(5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metil-fenilsulfonamide

Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido amorfo IR (KBr, cm^{-1}) : 1697, 1481, 1436, 1340, 1169, 1074, 853.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6 y 18,3Hz, 1H), 3,6 (dd, J=12,8 y 18,3Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6,6 y 12,8Hz, 1H), 7 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8,1Hz, 2H), 9 (s, 1H).

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Ejemplo 7

N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

Se disolvió N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida (0,15 g, 332
mmoles) en 7 ml de diclorometano en una atmósfera inerte de gas nitrógeno. La disolución resultante se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadieron en varias porciones ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles). Tras agitar durante 15 minutos un control realizado por cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Se añadió entonces lentamente una disolución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) de N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 115-120ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474, 1309, 1107.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.3 (dd, J = 6.3 Hz y 18.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 3H), 5.8 (dd, J = 6.3 Hz y 12.5 Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 8.5 (s, 1H).

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Datos/pruebas farmacológicas

El compuesto según el ejemplo 0 es un inhibidor de los niveles elevados de triglicéridos en sangre y, por otro lado, también influyen otros factores como la insulina - cuyos niveles se reducen - y que contribuyen al síndrome metabólico. El descenso de la insulina en plasma es indicativo de una mejora en la sensibilidad por la insulina, lo cual es un signo positivo para el síndrome metabólico, ya que aumenta la insulina basal en modelos de animales obesos inducidos mediante la alimentación como los utilizados en el presente documento.

Este efecto se estudia en ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas. En los siguientes párrafos se describe el procedimiento de este estudio.

I. Pruebas in-vivo de parámetros lipídicos u otros parámetros importantes para el síndrome metabólico (especialmente de triglicéridos) en el plasma sanguíneo

El estudio se realizó utilizando ratones machos (C57BL76J). Los ratones se dividieron en 2 grupos:

Grupo I (vehículo: HPMC al 0,5%)

Grupo II: (Ejemplo 0 a 30 mg/kg/día/p.o.)

Los animales de ambos grupos se alimentaron con una Dieta Rica en Grasas.

Después de 28 días de tratamiento, los animales se sacrificaron y se tomaron muestras de sangre. Se determinaron los niveles en sangre de parámetros lipídicos u otros parámetros importantes para el síndrome metabólico, en este caso, especialmente insulina en el plasma de animales.

El análisis de las muestras de sangre completa se realizó según los métodos conocidos en la técnica, y en el caso de la insulina se realizó con un ensayo basado en ELISA ultrasensible.

La insulina en plasma para el control (Grupo I) fue 285,7 \pm 57,9 (pmol/l) y para el grupo tratado con el compuesto del ejemplo 0 (Grupo II) fue 156,4 \pm 38,6 (pmol/l). Esto fue estadísticamente significativo a p < 0,05 utilizando un ANOVA factorial.

Claims

1. Uso de un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,

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13

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en la que

\quad: R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

\quad: R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

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2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general I se selecciona de compuestos según la fórmula general Ia o Ib o cualquier mezcla de los mismos

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14

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3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque R^{7} representa hidrógeno.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{2} representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa un átomo de cloro en la posición 2 y 4 del anillo fenilo, mientras que R^{7} representa hidrógeno.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

\newpage

10. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general I se selecciona de un compuesto de fórmula general II

15

en la que

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11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general II se selecciona de compuestos según la fórmula general IIa o IIb o cualquier mezcla de los mismos

16

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 caracterizado porque R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 o 12, caracterizado porque R^{14} y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque R^{13} representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque R^{14} y R^{15} cada uno de ellos representa Cl.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque R^{1} representa hidrógeno, metil o etilo, preferiblemente hidrógeno.

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17. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, se selecciona del grupo constituido por:

o cualquier mezcla de los mismos

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18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizada porque se usa además de al menos un compuesto según bien las fórmulas generales I, Ia, Ib, II, IIa y/o bien IIb al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X,

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17

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en la que

\quad: R^{18} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-,

\newpage

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19. Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en su posición 2 y 4.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, preferiblemente R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, más preferiblemente R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o un resto -NR^{18}R^{19}-.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos sustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, cada uno de ellos representa un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{21} representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{21} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-6}.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos de carbono, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}

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25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general X está representado por una estructura en la que

\quad: R^{20} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}-, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, idénticos o diferentes, grupos alquilo C_{1-6}, y

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26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, caracterizado porque al menos un compuesto según la fórmula X se selecciona del grupo constituido por:

: N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

: ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico-[1,2,4]-triazol-4-il-amida,

: ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico-(4-metil-piperazin-1-il)-amida,

: ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico dietilamida,

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27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, caracterizado porque se usan al menos los siguientes compuestos:

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o cualquier mezcla de los mismos y

\bullet: (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; o

o cualquier mezcla de los mismos