ES2327204B1 - Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2327204B1 ES2327204B1 ES200850018A ES200850018A ES2327204B1 ES 2327204 B1 ES2327204 B1 ES 2327204B1 ES 200850018 A ES200850018 A ES 200850018A ES 200850018 A ES200850018 A ES 200850018A ES 2327204 B1 ES2327204 B1 ES 2327204B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- baselineskip
- independently
- ocf
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 81
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 32
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 32
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 16
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 16
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 6
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011641 Spinocerebellar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 7
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- DDWYGJVFURAIJZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DDWYGJVFURAIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODHTJGLISHQPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C1C1=CC=C(F)C=C1 WODHTJGLISHQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLVVRDBQKDWUND-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C(C(O)=O)C1 PLVVRDBQKDWUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZUINYGJOGDQX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]adamantan-2-ol Chemical compound C1C2CC(C3)CC1CC3C2(O)C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 CPZUINYGJOGDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFXPDBLRFILUBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C1C1=CC=C(Br)C=C1 LFXPDBLRFILUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNPAUVVONQMENT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UNPAUVVONQMENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAKDEMVZIIDKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NNCC1C1=CC=CC=C1Cl KUAKDEMVZIIDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003776 Reny® Polymers 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940080861 demerol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021206 desire to eat sweet Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UROSCPDGEJTZTJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C(C(=O)NN2CC3CCCC3C2)C1 UROSCPDGEJTZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N win 55,212-2 Chemical compound C=12N3C(C)=C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C2=CC=CC=1OCC3CN1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, su preparación y su uso como
medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolina octahidropentalensustituidos, procedimientos para su
preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como
su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
seres humanos y animales.
Description
Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, su preparación y su uso como
medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolina octahidropentalensustituidos, métodos para su
preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, además de
su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
seres humanos y animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que
se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and
Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos
trastornos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención fue
proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios
activos en medicamentos. En particular, estos principios activos
deben ser adecuados para la modulación de los receptores de
cannabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).
Se consiguió dicho objeto proporcionando los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula I facilitados a
continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos
correspondientes de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen una
alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente
para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por
ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos
receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o
tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o
animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes,
niños y personas mayores.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por tanto, en uno de sus aspectos la presente
invención se refiere a compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general I,
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
\global\parskip1.000000\baselineskip
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma del N-óxido correspondiente de los mismos.
Con respecto a los compuestos de fórmula I, la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
debe entenderse que incluye ambas
variantes A y
B
\vskip1.000000\baselineskip
en todas las estructuras según las
fórmulas I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb y
XI.
En el contexto de esta invención, se entiende
que el radical o grupo alquilo significan hidrocarburos saturados
e insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar no
sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Por tanto, por
alquilo insaturado se entiende que comprende grupos alquenilo e
alquinilo, como, por ejemplo, -CH=CH-CH_{3} o
-C\equivC-CH_{3}, mientras que alquilo saturado
comprende, por ejemplo, -CH_{3} y
-CH_{2}-CH_{3}. En estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa alquilo C1- o C2-, alquilo
C_{1-3} representa alquilo C1-, C2- o C3, alquilo
C_{1-4} representa alquilo C1-, C2-, C3- o C4,
alquilo C_{1-5} representa alquilo C1-, C2-, C3-,
C4-, o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1-,
C2-, C3-, C4-, C5- o C6, alquilo C_{1-7}
representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo
C_{1-10} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-,
C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10 y alquilo C_{1-18}
representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-,
C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18. Los radicales
alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo),
propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, si está sustituido también
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, etc.
En el contexto de la invención, se entiende que
el radical o grupo cicloalquilo significan hidrocarburos cíclicos
saturados e insaturados (pero no aromáticos) (sin heteroátomo en el
anillo), que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o
polisustituidos. Además, cicloalquilo C_{3-4}
representa cicloalquilo C3- o C4, cicloalquilo
C_{3-5} representa cicloalquilo C3-, C4- o
C5-cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-6} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5- o
C6, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo
C3-, C4-, C5-, C6- o C7-, cicloalquilo C_{3-8}
representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo
C_{4-5} representa cicloalquilo C4- o C5,
cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4-,
C5- o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa
cicloalquilo C4-, C5-, C6- o C7, C_{4-8}
representa cicloalquilo C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo
C_{5-6} representa cicloalquilo C5- o C6 y
cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5-,
C6- o C7-. Sin embargo, los cicloalquilos monoinsaturados o
poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, estarán dentro
del término cicloalquilo siempre y cuando el cicloalquilo no sea un
sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son
preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo.
En relación con el grupo alquilo o alifático - a
menos que se defina lo contrario - se entiende que el término
sustituido en el contexto de esta invención significa sustitución de
al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH,
se entiende que radicales "polisustituidos" significa que la
sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como varias
veces en el mismo átomo con el mismo sustituyente o con
sustituyentes diferentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo
de C, como en el caso de CF_{3}, o en lugares diferentes, como en
el caso de, por ejemplo,
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Se entiende que el término
(CH_{2})_{3-6} significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
se entiende que (CH_{2})_{1-4} significa
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
se entiende que (CH_{2})_{4-5} significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Se entiende que un grupo o radical arilo
significa un sistema en anillo con al menos un anillo aromático pero
sin heteroátomos incluso en sólo uno de los anillos. Los ejemplos
son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o
indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o
antracenilo, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o
polisustituidos.
En el contexto de esta invención, se entiende
que alquil-arilo significa un grupo arilo (ver
anteriormente) que está conectado a otro átomo a través de un grupo
alquilo (ver anteriormente) (preferiblemente un alquilo
C_{1-4}), mientras que el alquilo siempre está
saturado y lineal o ramificado siempre se refiere al alquilo. Entre
los ejemplos se incluye un grupo bencilo.
Se entiende que un grupo o radical heterociclilo
significa sistemas en anillo heterocíclicos, saturados o
insaturados, que contienen uno o más heteroátomos en el anillo del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden
también estar monosustituidos o polisustituidos. Se pueden mencionar
ejemplos del grupo heterociclilo que son furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina,
quinolina, isoquinolina, ftalazina,
benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol,
indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y
quinazolina.
En el contexto de esta invención, se entiende
que alquil-heterociclilo significa un grupo
heterociclilo (ver anteriormente) que está conectado a otro átomo a
través de un grupo alquilo (ver anteriormente) (preferiblemente un
alquilo C_{1-4}), mientras que el alquilo siempre
está saturado y lineal o ramificado siempre se refiere al
alquilo.
En relación con arilo,
alquil-arilo, cicloalquilo o
alquil-cicloalquilo, heterociclilo o
alquil-heterociclilo, sustituido se entiende - a
menos que se defina lo contrario - la sustitución del sistema anular
del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o
alquil-cicloalquilo; heterociclilo o
alquil-heterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F,
Cl, Br, I), CN, NO_{2}, COOH; NHR_{x}R_{y}, siendo R_{x} y
R_{y}, independientemente, o H o alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; -O-alquilo
C_{1-6} (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; -S-alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo
-C(O)-alquilo C_{1-6}
saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido; un grupo
-C(O)-O-alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o
alquil-arilo sustituido o no sustituido; un
cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no
sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo
sustituido o no sustituido.
Se entiende que el término "sal" significa
cualquier forma de compuesto activo usado según la invención en la
que se asume una forma iónica o está cargada y se acopla con un
contraión (un catión o un anión) o está en disolución. También debe
entenderse complejos de los compuestos activos con otras moléculas e
iones, en particular complejos que se acomplejan a través de
interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se
tolera fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no
es especialmente tóxico no causada por el contraión) si se usa
apropiadamente para un tratamiento especialmente si se usa en, o se
aplica, a seres humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y se entiende que en el contexto de
esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos
usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado)-
como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, que
se tolera fisiológicamente, especialmente si se usa en seres
humanos y/o mamíferos. Se prefieren de forma particular las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, y también aquellas sales de
NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)sódicas, (mono)-
o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
también formarse con aniones o ácidos se entiende que en el
contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los
compuestos usados según la invención - normalmente protonados, por
ejemplo en el nitrógeno- como el catión con al menos un anión que se
toleran fisiológicamente - especialmente si se usan en seres
humanos y/o mamíferos. Se entiende por esto, en particular, en el
contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado
fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular
con ácidos orgánicos e inorgánicos que se toleran fisiológicamente
especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos
de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales
de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido
fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma cristalina o como compuestos libres o como solvatos
y se pretende que estas formas estén dentro del alcance de la
presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente
conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptables. Se entiende que el término
"solvato" según esta invención significa cualquier forma de
compuesto activo según la invención en la que el compuesto está
unido a través de uniones no covalentes a otra molécula (más
probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente
hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
A menos que se diga lo contrario, los compuestos
de la invención incluyen compuestos que difieren sólo en la
presencia de uno o más átomos enriquecidos de forma isotópica. Por
ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto
por la sustitución de un carbono por carbono enriquecido ^{13}C- o
^{14}C- o nitrógeno enriquecido ^{15}N están dentro del alcance
de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable
o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se
entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales, tales como diluyentes y portadores, e incluyendo el
material no considerado tóxico en niveles de dosificación normales.
Los niveles de pureza para la sustancia fármaco están
preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima
del 70%, aún más preferiblemente por encima del 90%. En una
realización preferida, está por encima del 95% del compuesto de
fórmula (I), o, de sus sales, solvatos o profármacos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención son de fórmulas generales Ia o Ib
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
\newpage
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato, o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos
según la presente invención son de fórmula general II
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2},
CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P
un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa C_{1-3}
ramificado o lineal, mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
\newpage
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos
según la presente invención son de fórmulas generales IIa o IIb
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, metilsulfonilo,
carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y
acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que
consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales II, IIa o IIb se
caracterizan porque
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} o OCF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales II, IIa o IIb se
caracterizan porque
R^{18} representa H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales II, IIa o IIb se
caracterizan porque
R^{15}, R^{16}, y R^{17} se seleccionan,
independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3},
C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o CF_{3}.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos
según la presente invención son de fórmula general III,
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
\newpage
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
invención son de fórmulas generales IIIa o IIIb,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se
caracterizan porque
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se
caracterizan porque
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente
R^{21} representa H, mientras que R^{22},
R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
\newpage
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se
caracterizan porque
R^{28} representa H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se
caracterizan porque
R^{25}, R^{26} y R^{27},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención son de fórmulas generales IV, IVa o IVb
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
R^{38} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1-3} lineal o ramificado;
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención son de fórmulas generales IVc, IVd o IVe,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe
se caracterizan porque
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
\newpage
más preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe
se caracterizan porque
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{31} representa H, mientras que R^{32},
R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe
se caracterizan porque
R^{38} representa H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe
se caracterizan porque
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos según la
presente invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe
se seleccionan del grupo que consiste en:
\bullet
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-
carboxamida,
carboxamida,
\bullet (S)
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-
carboxamida,
carboxamida,
\bullet
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-il)-5-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
En otro aspecto la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación de
compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos de fórmula
general I facilitada anteriormente, en el que al menos un compuesto
de benzaldehído de fórmula general V
en el que X tiene el significado
según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, se hace reaccionar
con un compuesto de piruvato de fórmula general
(VI)
en el que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión,
para dar un compuesto de fórmula general
(VII)
En el que X tiene el significado mencionado
anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina
opcionalmente sustituida de fórmula general (VIII)
o una sal correspondiente del
mismo, en la que Y tiene el significado mencionado anteriormente,
bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general
(IX)
\newpage
en el que X e Y tienen el
significado mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y opcionalmente se transfiere bajo
atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (XI) a través de
la reacción con un agente
activante
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes X e Y
tienen el significado mencionado anteriormente y A representa un
grupo saliente, siendo dicho compuesto opcionalmente aislado y/u
opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula
general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmulas
generales XII o
XIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son tal y como se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2; bajo atmósfera inerte para dar un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, que
opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica.
\newpage
El procedimiento de la invención también se
ilustra en el esquema I que se facilita a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula general V con un compuesto de piruvato de fórmula general
VI se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una
base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal
alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un
metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, como se
describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incluye en este documento por referencia y forma parte de la
descripción. Preferiblemente se utiliza pìruvato sódico como el
compuesto de piruvato. Dicha reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un medio de reacción prótico tal como un alcohol
alquílico C_{1-4} o mezclas de éstos. También se
pueden utilizar mezclas de dichos alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También de manera preferida, la reacción del
compuesto de benzaldehído de fórmula general V con un compuesto de
piruvato de fórmula general VI se lleva a cabo en condiciones
catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la
mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de
cobre(II) como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1),
147-149, 2001. La descripción respectiva se incluye
en este documento como referencia y forma parte de la
descripción.
La reacción del compuesto de fórmula general
(VII) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituido de fórmula
general (VIII) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de
reacción adecuado tal como alcoholes o éteres
C_{1-4} tales como dioxano o tetrahidrofurano o
mezclas de al menos dos de estos compuestos mencionados
anteriormente. También de manera preferida, dicha reacción puede
llevarse a cabo en presencia de un ácido, en el que el ácido puede
ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido
clorhídrico. Además, la reacción puede llevarse a cabo también en
presencia de una base tal como piperidina, pierazina, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o
puede usarse también una mezcla de al menos dos de estas bases.
La temperatura de la reacción así como la
duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
general (VIII) puede activarse para reacciones adicionales mediante
la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula
general (IX) se transfieren dentro de un cloruro de ácido, un
anhídrido mezclado, un éster alquílico C_{1-4},
un éster activado tal como p-nitrofeniléster. Otros
métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la
activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP).
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(XI) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por
reacción del ácido correspondiente de fórmula general (IX) con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de
cloración se usa también como el disolvente. También puede usarse
preferiblemente un disolvente adicional. Disolventes adecuados
incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno,
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o
tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano,
tetrahidrofurano o dimetoxietano. Pueden usarse también mezclas de
dos o más disolventes de una clase o de dos o más disolventes de
clases diferentes. La temperatura de reacción preferida tiene un
intervalo desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y
tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(XI) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede preparase
preferiblemente, por ejemplo, por reacción del ácido de fórmula
general (IX) correspondiente con cloroformiato de etilo en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
Las reacciones mencionadas anteriormente que
implican la síntesis del anillo 4,5-dihidropirazol o
la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a
cabo en un atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón,
para evitar la oxidación del sistema anular.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. Esto se puede llevar a cabo
mediante la utilización de grupos protectores convencionales como
los descritos en Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F.
W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts and
Protective Groups in Organic Chemistry, Johm Wiley & Sons, 1991.
Las partes respectivas de la descripción se incoporan en la
presente por referencia y forman parte de la descripción. Los grupos
protectores se pueden eliminar cuando sea conveniente mediante
medios conocidos por los expertos en la materia.
Si los propios compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general I se obtienen en
forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros
o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por
procedimientos habituales usados por los expertos en la técnica, por
ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización con reactivos
quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través
de la síntesis estereoselectiva.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos de fórmula
general I y estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un
compuesto de fórmula general I que tiene al menos un grupo básico se
hace reaccionar con al menos un ácido orgánico y/o inorgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado.
Medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de
los facilitados anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por
ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, o derivados de los mismos, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
En aún otro aspecto adicional la presente
invención proporciona también un procedimiento para la preparación
de sales de compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos de
fórmula general I o estereoisómeros de los mismos, en los que al
menos un compuesto de fórmula general I con al menos un grupo ácido
se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente
en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas
son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados, derivados, por ejemplo, de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de
reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados
anteriormente.
En presencia de varios grupos ácidos o básicos,
pueden formarse mono o polisales. Los compuestos de la fórmula I
que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxilo libre, y
un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, también pueden
presentarse en la forma de sales internas, es decir, en forma
zwitteriónica, o una parte de la molécula puede presentarse en la
forma de una sal interna y otra parte en la forma de una sal
normal.
También pueden obtenerse los solvatos,
preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general I, de los
correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o
de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos
habituales conocidos por los expertos en la técnica.
También pueden obtenerse compuestos de
pirazolina octahidropentalensustituidos de fórmula general I, que
comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que
contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos
mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos de fórmula
general I de la invención, de un correspondiente estereoisómero, o
sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los
mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.
Los compuestos de fórmula general I facilitada
también pueden actuar como profármacos, es decir, representan un
precursor del fármaco, que tras la administración a un paciente
liberan el fármaco in vivo a través de alguna clase de
proceso químico y/o fisiológico (por ejemplo, al llevarse un
profármaco a pH fisiológico y/o a través de la acción de una enzima
se convierte en una forma farmacológica deseada; véase, por ejemplo,
R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action", Academic Press, Cap. 8). En particular, los
compuestos de fórmula general I dan lugar a un compuesto de fórmula
general I, en el que R^{3} representa un resto -OH, tras la
administración a un paciente.
Los profármacos pueden utilizarse para alterar
la biodistribución (por ejemplo, para permitírselo a compuestos que
normalmente no entrarían en el sitio reactivo de la proteasa) o la
farmacocinética de un compuesto particular. Por ejemplo, puede
esterificarse un grupo hidroxilo, por ejemplo con un grupo
carboxílico para dar un éster. Cuando se administra el éster a un
sujeto, el éster se escinde, de manera enzimática o de manera no
enzimática, de manera reductora o de manera hidrolítica, para dejar
al descubierto el grupo hidroxilo.
Los compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, sus estereoisómeros, los correspondientes N-óxidos,
las correspondientes sales de los mismos y los correspondientes
solvatos son toxicológicamente aceptables y, por tanto, adecuados
como principios activos farmacéuticos para la preparación de
medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de
pirazolina octahidropentalensustituidos de fórmula general I
facilitada anteriormente, estereoisómeros de los mismos, N-óxidos
de los mismos, las correspondientes sales y correspondientes
solvatos tienen una alta afinidad por los receptores de
cannabinoides, particularmente los receptores de cannabinoides 1
(CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor
CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas,
agonistas inversos o agonistas, en estos receptores. En particular,
estos compuestos de pirazolina sustituidos muestran poco o ningún
desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con
respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento
se interrumpe durante un periodo de tiempo y luego se continúa
posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la
invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el
tratamiento con los compuestos de pirazolina, se encuentra que
continúa la influencia positiva sobre el peso
corporal.
corporal.
Además, estos compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos muestran una afinidad por el canal Herg
relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un
bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.
En resumen, los compuestos de pirazolina
4-sustituidos según la invención se distinguen por
un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo
tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir,
efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso
interfieren con el bienestar del paciente.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de
pirazolina octahidropentalensustituido de fórmula general I,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente al menos un agente
auxiliar fisiológicamente aceptable.
Preferiblemente dicho medicamento es adecuado
para la modulación (regulación) de receptores de cannabinoides,
preferiblemente de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}),
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del
sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino,
trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto
gastrointestinal o trastornos reproductores.
Particularmente, preferiblemente dicho
medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
Además, de manera particularmente preferida
dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II
(diabetes no insulinodependiente). El medicamento de la invención
también parece ser activo en la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del apetito, por ejemplo, los compuestos de pirazolinas
de fórmula general I también reducen el deseo de comer dulces.
Además, de manera particularmente preferida
dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento
del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de
uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en
cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca,
cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical,
cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon,
cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata.
De manera particularmente preferida dicho
medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
El medicamento también es adecuado para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos
seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de
pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos
compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía,
trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina octahidropentalensustituido
de fórmula general I facilitada anteriormente como principios
activos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos
del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular,
trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema
respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos
reproductores.
Se prefiere particularmente el uso de al menos
uno de los respectivos compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión
de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
También particularmente se prefiere el uso de la
menos uno de los compuestos de pirazolina, tal y como se definen en
la presente invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome metabólico.
El síndrome metabólico y las definiciones del
mismo, se describen en detalle por Eckel et al, The Lancet,
Vol 365 (2005), 1415-1428, incluidos en el presente
documento como referencia. Una de las definiciones respectivas se
estableció por la OMS en 1998 (según se describe en Alberti et
al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, las
descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente
documento y forman parte de la descripción). La otra definición más
ampliamente aceptada de síndrome metabólico se estableció por el
Adult Treatment Panel (ATP III) del US National Cholesterol
Education Program (NCEP) en 2001, según se describe en JAMA 2001;
285; 2486-97, las descripciones respectivas se
incorporan como referencia al presente documento y forman parte de
la descripción.
El síndrome metabólico se caracteriza por una
interacción de varios parámetros fisiológicos tales como
triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, niveles de glucosa y
niveles de insulina.
Incluso aunque la obesidad juega un papel
crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus
aspectos son independientes del peso, especialmente algunos
parámetros lipídicos. Especialmente la influencia positiva en los
aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase por
ejemplo, Pagotto and Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005),
1363,1364, incluidos en el presente documento como referencia) como
algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos
es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos
de pirazolina sustituidos usados según la invención.
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de
factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno
o más de los siguientes factores:
- \quad
- Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,
- \quad
- Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
- \quad
- Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
- \quad
- Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,
- \quad
- Resistencia a la insulina
- \quad
- Dislipidemia.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de los aspectos independientes del peso del síndrome
metabólico.
Otro aspecto de la invención es un método para
mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos,
tales como uno o más de los siguientes factores:
- \quad
- Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,
- \quad
- Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
- \quad
- Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
- \quad
- Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,
- \quad
- Resistencia a la insulina
- \quad
- Dislipidemia,
- \quad
- en un sujeto, preferiblemente un ser humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar los aspectos independientes del peso
\hbox{del síndrome metabólico.}
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer
óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas,
cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de
próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento
de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste
en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción
y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
También se prefiere el uso de al menos uno de
los respectivos compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de
pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos
compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía,
trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito
intestinal.
intestinal.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo
lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
El medicamento puede producirse mediante procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir del
índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms",
segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo
(2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda
edición, Swarbrick, J. y Boiloan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc.
Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición,
Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York
2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy",
Lachman L., Lieberman H. Y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger,
Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan como
referencia al presente documento y forman parte de la descripción.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía
de administración.
El medicamento de la presente invención puede,
por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos
convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse
por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas,
pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas,
suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la
reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su
uso, para la liberación inmediata o sostenida. Las formas
multiparticuladas, tales como los microgránulos, pueden, por
ejemplo, llenarse en una cápsula, comprimirse en comprimidos o
suspenderse en un líquido adecuado.
Se conocen de la técnica anterior formulaciones
de liberación controlada adecuadas, materiales y métodos para su
preparación, por ejemplo, a partir del índice de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix,
J., "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
698-728. Las descripciones respectivas se incorporan
como referencia al presente documento y forman parte de la
descripción.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden comprender un recubrimiento entérico, de modo que si
disolución depende del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento, el
medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y el
respectivo compuesto de fenilpiperazina nitrosustituido se libera en
el tracto intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es
soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Los materiales y métodos
adecuados para la preparación son conocidos de la técnica
anterior.
Normalmente, los medicamentos según la presente
invención pueden contener un 1-60% en peso de uno o
más compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, tal como
se definen en el presente documento y un 40-99% en
peso de una o más sustancias auxiliares (aditivos).
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000, incluso más preferiblemente de 1 a 150
miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o
varias ingestas por día.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
Los siguientes compuestos se prepararon según
los procedimientos generales descritos anteriormente. Los expertos
en la materia están familiarizados con los materiales de partida que
son necesarios para obtener dichos compuestos.
(donde W tiene el significado
facilitado
anteriormente).
En un matraz de tres bocas se disolvieron
benzaldehído sustituido en para (95 mmoles) y piruvato de etilo (86
mmoles) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución se enfrió en
hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de
NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la temperatura inferior
o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un precipitado de color
amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a temperatura ambiente
(aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla de reacción se enfrió
hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal sódica insoluble del
ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por
filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó
con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar el producto deseado (intervalo de
rendimiento: 20-70%).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz,
1H), 7,6 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,1 (d, J=16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 7,55 (2H, m, ArH), 7,61 (3H, m, Ar H), 8,09
(1H, d, J= 16,4 Hz)
^{13}C RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta):
118,1 (CH), 127,2 (C), 130,7 (CH), 132,7 (CH), 149,7 (C + CH),
160,0 (CO), 182,2 (CO).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 7,15 (2H, apt, J 8,4 Hz, ArH), 7,53 (1H, d, J
16,0 Hz, CH), 8,11 (1H, d, J=16,0 Hz)
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
116,5 (CH, d, J_{F} 24 Hz), 117,4 (CH, d, J_{F} 8,7 Hz), 130,1
(C, d, J_{F} 2,4 Hz), 131,7 (CH, d, J_{F} 9,1 Hz), 149,9 (CH),
162,0 (C, d, J_{F} 320 Hz), 166,7 (CO), 182,4 (CO).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 6,95 (2H, d, J 6,8
Hz), 7,45 (2H, d, J 15,6 H), 7,65 (2H, d, J 6,8 Hz), 8,09 (2H, d, J
15,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W tiene el significado
facilitado anteriormente y X = Cl,
H).
Se mezclaron el ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (60 mmoles), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina o
2-clorofenilhidrazina (60 mmoles) y ácido acético
glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a
reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo, mediante lo
cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de
metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se
lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y
se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido o
blanco (intervalo del rendimiento 10-90%). Los dos
enantiómeros de este ácido se pueden separar mediante HPLC quiral o
mediante cristalización de las sales diastereoisoméricas formadas
con aminas quirales (se obtiene ee \geq 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1685, 1571, 1549, 1480, 1112
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,27 (1H, dd, J 18,0, 6,4 Hz, ArH), 3,71 (1H,
dd, J 18, 12,8 Hz, Ar H), 5,88 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz, CH), 7,02
(2H, d, J 7,6 Hz, Ar H), 7,08 (1H, m, ArH), 7,19 (1H, d, J 8,4 Hz,
ArH), 7,26 (1H, m ArH), 7,37 (2H, d, 7,6 Hz, ArH)
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
40,4 (CH_{2}), 67,4 (CH), 122,7 (C), 126,0 (CH), 126,5 (C), 127,6
(CH), 128,3 (CH), 130,2 (CH), 131,2 (C), 132,2 (CH), 138,4 (C),
138,5 (C), 140,2, (C), 165,7 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1687,5, 1478, 1230, 1107
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,30 (1H, dd, J 18,0, 6,4 Hz, ArH), 3,72 (1H,
dd, J 18, 12,8 Hz, Ar H), 5,93 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz, CH), 6,92
(2H, t, J 8,4 Hz, ArH), 7,09-7,12 (3H, m, ArH), 7,22
(1H, bs, ArH), 7,26 (1H, m ArH)
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
40,7 (CH_{2}), 67,8 (CH), 115,9 (CH, d, J_{F} 21 Hz), 126,1
(CH), 126,5 (C), 127,6 (CH), 128,3 (CH, d, J_{F} 8,2 Hz), 130,1
(CH), 131,2 (C), 135,1 (C, d, J_{F} 3 Hz), 138,6 (C), 140,1 (C),
160,6, (C, d, J_{F} 240 Hz), 166,3 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (NaCl película, cm^{-1}) \nu 1938, 2833,
1663, 1476
IR (KBr, cm^{-1}): \nu
3200-2200, 1685, 1513, 1478, 1248, 1105
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, m, CH_{2}), 1,75 (4H, m), 2,84
(4H, m), 3,45 (1H, dd, J 4,8, 18 Hz), 3,61 (1H, dd J 11,2, 19,6
Hz), 5,93 (1H, dd, J 4,8 11,2 Hz), 6,57 (2H, ap, s), 7,13 (2H, m),
7,32 (1H, m), 7,40 (1H, m)
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
23,4 (CH_{2}), 25,3 (CH_{2}), 40,5 (CH_{2}), 57,3 (CH_{2}),
63,7 (CH), 125,7 (CH), 125,8 (CH), 126,1 (CH), 127,1 (C), 127,8
(CH), 130,1 (CH), 131,1 (C), 139,6, (C), 139,9 (C), 146,1 (C),
158,9 (CO).
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W y X tienen el significado
facilitado
anteriormente).
Se disolvió el ácido 5-(fenil
4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil)
o
(2-clorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(15 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 120 mL de tolueno
anhidro y cloruro de tionilo (18 mmoles). La mezcla se calentó
hasta 80ºC durante 2,5 horas. El disolvente se elimina a presión
reducida y el residuo crudo resultante se utiliza sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1732, 1700, 1533, 1478,
1212, 826.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1737, 1534, 1477, 1212,
1127.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1733, 1548, 1511, 1478,
1212, 832.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1735, 1513, 1477, 1249,
1129.
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W, R^{5}, R^{6} y
R^{7} y X tienen el significado facilitado
anteriormente).
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
octahidrociclopenta[c]pirrol u
octahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-amina
(5,6 mmoles) y trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL).
La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota
a gota una disolución del cloruro del ácido 5-(fenil
4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
(4,6 mmoles) obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15
mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla
de reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido crudo resultante se cristalizó en
etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las
aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de
producto cristalizado. Las dos fracciones se combinaron para dar el
producto deseado (intervalo de rendimiento:
60-80%). Alternativamente, el compuesto se puede
purificar mediante la cristalización de su forma clorhidratada,
preparada con una solución de HCl 2N en éter o HCl 2,8 N en etanol.
Si el material de partida en la etapa c) es un ácido quiral.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CLOROFORMO-d) \delta ppm 1,61 (m, 6H), 2,77 (m,
4H), 3,31 (dd, J = 18,17, 6,06 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,68 (dd, J =
18,17, 12,11 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 12,11, 6,06 Hz, 1H), 7,05 (m,
3H), 7,16 (t, J = 8,60 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,75 (br, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-d) \delta ppm 1,54 - 1,85 (m, 6 H) 2,91
(br. s., 2 H) 3,25 (dd, J = 18,16, 6,08 Hz, 1 H) 3,29 (br. s., 2 H)
3,68 (dd, J=18,16, 12,52 Hz, 1 H) 3,79 (br. s., 2 H) 5,81 (dd, J =
12,52, 6,08 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 8,50 Hz, 2 H) 7,09 (dd, J=8,64,
2,34 Hz, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 9,04
(br. s., 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,48 (d, J = 8,20 Hz, 2
H) 1,52 - 1,68 (m, 4 H) 2,66 (br. s., 2 H) 2,87 (m, 2 H) 3,11 (dd,
J = 18,02, 6,30 Hz, 1 H) 3,54 (m, 2 H) 3,66 (dd, J = 18,02, 12,01
Hz, 1 H) 5,85 (dd, J = 12,01, 6,30 Hz, 1 H) 7,06 (t, J = 8,79 Hz,
2 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H) 7,30 (dd, J=8,72, 2,27 Hz, 1 H) 7,47 (m,
2 H) 10,58 (br. s., 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-d) \delta ppm 1,61 - 1,91 (m, 6 H) 2,96
(br. s., 2 H) 3,27 (dd, J = 18,09, 5,86 Hz, 1 H) 3,49 (m, 2 H) 3,64
(dd, J = 18,09, 12,60 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,90 (br. s., 2 H) 5,82
(dd, J = 12,60, 5,86 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 8,64 Hz, 2 H) 7,00 (d, J
= 8,64 Hz, 2 H) 7,06 (dd, J=8,72, 2,27 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 9,25
(br. s.,
1 H).
1 H).
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de pirazolina
sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se
determinó tal y como se ha descrito anteriormente. Algunos de los
valores EC50 obtenidos se proporcionan en la Tabla 3.
Tal como se puede observar de los valores dados
en la tabla 3, los compuestos de pirazolina de la invención son
particularmente adecuados para regular el receptor CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de
una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en
ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union
of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors,
Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton
et al., "In-vivo Characterization of
a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition
of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía
intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15
minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia
en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la
temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
\vskip1.000000\baselineskip
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se
permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
% de MPE de
analgesia = (PT- B) / (PC-B) x
100
MPE = máximo efecto posible.
\vskip1.000000\baselineskip
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
- 0:
- sin ataxia;
- 1:
- dudoso;
- 2:
- tranquilidad y silencio obvios;
- 3:
- ataxia pronunciada;
antes de, además de después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
% de sedación
= media aritmética / 3 X
100
\vskip1.000000\baselineskip
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs)
y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se
consideran que representan
actividad.
actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effects
of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25,
267-282. 1992. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
\newpage
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
- \quad
- más de 60 segundos = 6; 50-60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3, 20-30 segundos = 2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
% de
catalepsia = media aritmética / 6 X
100
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células de ovario de hámster chino
(CHO) que expresan de forma estable el receptor de cannabinoide
humano 1 recombinante en una mezcla de nutrientes F12 de Ham
suplementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado con el
calor, 2 mM de L-glutamina, 50 U/ml de penicilina,
50 U/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de geneticina. Con el fin de
obtener células, se lavaron los matraces de cultivo dos veces con
solución salina tamponada con fosfato y se rascaron. A
continuación, se recogieron las células mediante centrifugación (200
x g, 10 minutos) y se guardaron en seco a -80ºC. Las células se
homogeneizaron en HEPES 20 mM enfriado con hielo, EDTA 10 mM (pH
7,5) y se centrifugaron a 40.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El
pélet se resuspendió en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se
centrifugó durante 15 minutos a 4ºC. El pélet final se resuspendió
en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se dividió en partes
alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realizó en placas de 96 pocillos.
Las membranas se incubaron (15 \mug/pocillo) durante 60 minutos a
30ºC en tampón (HEPES 50 mM, KCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM,
albúmina de suero bovino al 0,1% p/v, GDP 5 \muM, saponina (10
\mug/ml), [^{35}S]GTP\gammaS 0,5 nM, pH 7,4) con un
compuesto a una concentración final de 1 \muM en ausencia o
presencia de una curva dosis-respuesta de agonista
WIN 55,212-2 entre 3 nM y 3 \muM. La incubación
se terminó mediante filtración rápida a través de fibra de vidrio FB
Millipore Multiscreen y se enjuagó dos veces con tampón de ensayo
enfriado en hielo. Las placas de filtrado se secaron y se añadieron
30 \mul de líquido de centelleo. La radioactividad se determinó
utilizando Wallac Microbeta Trilux. Cada experimento se realizó al
menos por duplicado. Se realizó sistemáticamente una
dosis-respuesta de WIN
55,212-2.
\vskip1.000000\baselineskip
El promedio de unión de
[^{35}S]GTP\gammaS basal se sustrajo se todos los datos
de unión. Con el fin de comparar los resultados de antagonismo de
un grupo de cribado con respecto a otro, la diferencia entre el
efecto agonista máximo de Win 55,212-2 solo y el
efecto de antagonismo máximo debido a WIN 55,212-2
más Rimonabant (1 \muM) se definió como el 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la actividad cannabinoide
in vivo se determinó tal y como se ha descrito anteriormente.
El efecto antagonístico (contra Win 55212-2) se
determinó para algunos de los compuestos tal y como se indica en la
siguiente Tabla 3.
Los resultados de las pruebas de algunos de los
ejemplos anteriores para la unión y el antagonismo se muestran
juntos en la siguiente tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Se habituaron ratas normalmente tratadas a un
ciclo inverso 12/12 h, y el compuesto candidato, así como la
solución salina, se administraron oralmente de forma aguda. Después
de la administración, se midieron a las 6 h y 24 h la ingesta de
alimentos acumulada (g). Después de esto, se midió la diferencia en
el peso corporal entre los animales de control y los animales
tratados con el compuesto.
La figura 1 muestra los resultados para el
ejemplo 2. El número de ratas utilizado fue de 11 para solución
salina y 12 para el compuesto.
Además, el compuesto según el ejemplo 11 también
muestra una actividad muy elevada en este modelo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la
invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación
de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight
Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences,
63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la
descripción se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal
como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al.,
"The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases
monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex:
implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003,
138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Claims (28)
1. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\newpage
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma del N-óxido correspondiente de los mismos.
2. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmulas generales Ia o Ib según la
reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
\newpage
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato, o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
3. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general II según la
reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2},
CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P
un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
\newpage
4. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmulas generales IIa o IIb según
la reivindicación 3,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, metilsulfonilo,
carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y
acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que
consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\global\parskip0.900000\baselineskip
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
5. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 4, caracterizados porque
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} o OCF_{3}.
6. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, caracterizados porque
R^{18} representa H.
7. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, caracterizados porque
R^{15}, R^{16}, y R^{17} se seleccionan,
independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3},
C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o CF_{3}.
8. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmula general III según las
reivindicaciones 1 ó 3,
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
\newpage
9. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmulas generales IIIa y IIIb según
la reivindicación 8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\newpage
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
10. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 8 ó 9, caracterizados porque
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}.
11. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 8 ó 9, caracterizados porque
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{21} representa H, mientras que R^{22},
R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
12. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, caracterizados porque
R^{28} representa H.
13. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 12, caracterizados porque
R^{25}, R^{26} y R^{27},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3}.
14. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmulas generales IV, IVa y IVb
según la reivindicación 8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
R^{38} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1-3} lineal o ramificado;
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
\newpage
15. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos de fórmulas generales IVc, IVd y IVe
según la reivindicación 8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
16. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 14 ó 15, caracterizados porque
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}.
17. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 14 ó 15, caracterizados porque
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{31} representa H, mientras que R^{32},
R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
18. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, caracterizados porque
R^{38} representa H.
19. Compuestos de pirazolina
octahidropentalensustituidos según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 18, caracterizados porque
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3}.
20. Compuestos según la reivindicación 14
seleccionados del grupo que consiste en:
\bullet
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-
carboxamida,
carboxamida,
\bullet (S)
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-
carboxamida,
carboxamida,
\bullet
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-fluorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H)-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
1-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]
pirrol-2(H)-il)-5-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
21. Procedimiento para la fabricación de
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque al
menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general V
en el que X tiene el significado
según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, se hace reaccionar
con un compuesto de piruvato de fórmula general
(VI)
en el que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión,
para dar un compuesto de fórmula general
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X tiene el significado
mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una
fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal correspondiente del
mismo, en la que Y tiene el significado según una o más de las
reivindicaciones 1 ó 2, bajo atmósfera inerte, para dar un
compuesto de fórmula general
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X e Y tienen el
significado mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y opcionalmente se transfiere bajo
atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (XI) a través de
la reacción con un agente
activante
en el que los sustituyentes X e Y
tienen el significado mencionado anteriormente y A representa un
grupo saliente, siendo dicho compuesto opcionalmente aislado y/u
opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula
general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmulas
generales XII o
XIIa
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son tal y como se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2; bajo atmósfera inerte para dar un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, que
opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica.
22. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I según las
reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
23. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la modulación de los
receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de
cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema
inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del
sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos
del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
24. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos,
preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes
mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más
preferiblemente obesidad.
25. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de la psicosis.
26. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de
nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso
de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas
y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
27. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio,
cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de
hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de
colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
28. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo
que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por
ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética,
déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea
asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico,
accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía
periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil,
trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía,
choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio,
trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea,
asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05384018A EP1743888A1 (en) | 2005-07-15 | 2005-07-15 | Carbonyl substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as CB1 receptor modulators |
EP05384018 | 2005-07-15 | ||
US70543305P | 2005-08-05 | 2005-08-05 | |
US60/705,433 | 2005-08-05 | ||
EP06008579A EP1849783A1 (en) | 2006-04-26 | 2006-04-26 | Octahydropentalene-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP06008579 | 2006-04-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2327204A1 ES2327204A1 (es) | 2009-10-26 |
ES2327204B1 true ES2327204B1 (es) | 2010-06-07 |
Family
ID=37622146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200850018A Expired - Fee Related ES2327204B1 (es) | 2005-07-15 | 2006-07-16 | Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2327204B1 (es) |
WO (1) | WO2007009711A2 (es) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7119108B1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
WO2005037199A2 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
-
2006
- 2006-07-16 ES ES200850018A patent/ES2327204B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-16 WO PCT/EP2006/006985 patent/WO2007009711A2/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007009711A3 (en) | 2007-04-12 |
WO2007009711A2 (en) | 2007-01-25 |
ES2327204A1 (es) | 2009-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8106085B2 (en) | Indoline-substituted pyrazoline derivatives, their preparation and use as medicaments | |
ES2326952B1 (es) | Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida. | |
CA2556568A1 (en) | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood | |
ES2326357B1 (es) | Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y su uso como medicamento. | |
ES2326461B1 (es) | Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. | |
EP1849775A1 (en) | Cycloalkane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
ES2337005B1 (es) | Compuestos de pirazolina azepan o azocansustituidos, su preparacion ysu uso como medicamentos. | |
ES2327204B1 (es) | Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
ES2327379B1 (es) | Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
ES2325569B1 (es) | Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
EP1849784A1 (en) | Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
EP1849783A1 (en) | Octahydropentalene-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
ES2330716B1 (es) | Formulaciones farmaceuticas de compuestos de pirazolina sustituidos. | |
EP1849776A1 (en) | Azepane- or Azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
US7998996B2 (en) | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood | |
WO2007009706A2 (en) | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood | |
EP1746090A1 (en) | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood | |
EP1743889A1 (en) | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood | |
WO2007009702A2 (en) | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood | |
EP1743638A1 (en) | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091026 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2327204B1 Country of ref document: ES |
|
FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20190610 |