ES2326461B1 - Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. - Google Patents
Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326461B1 ES2326461B1 ES200850021A ES200850021A ES2326461B1 ES 2326461 B1 ES2326461 B1 ES 2326461B1 ES 200850021 A ES200850021 A ES 200850021A ES 200850021 A ES200850021 A ES 200850021A ES 2326461 B1 ES2326461 B1 ES 2326461B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- cancer
- disorders
- chlorophenyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Polimorfo de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
La presente invención se refiere al
b-polimorfo
de(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-
1H-pirazol-3-carboxamida, fórmula (AA), métodos para su preparación, medicamentos que comprenden este compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.
1H-pirazol-3-carboxamida, fórmula (AA), métodos para su preparación, medicamentos que comprenden este compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.
Description
Polimorfo de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
La presente invención se refiere a un polimorfo
de una pirazolina sustituida, métodos para su preparación,
medicamentos que comprenden el compuesto, así como su uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos
y animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores,
que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and
Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos
trastornos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, un objeto de la presente invención
fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios
activos en medicamentos. En particular, estos principios activos
deben ser adecuados para la modulación de los receptores de
cannabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).
Dicho objeto se consiguió proporcionando el
polimorfo del compuesto de piperidinilpirazolina facilitado a
continuación.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un
alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente
para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por
ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos
receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o
tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o
animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes,
niños y personas mayores.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere al \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
Un aspecto de la presente invención es el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
que cristaliza como una celda monoclínica con un ángulo beta de
90,6º.
Un aspecto de la presente invención es el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
que muestra una difracción de rayos X en polvo convencional según
la figura 3.
Es altamente preferido si el
\beta-polimorfo muestra el ángulo beta de 90,6º y
una difracción de rayos X en polvo convencional según la figura
3.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona un procedimiento para la preparación del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,
5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
según el cual al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula
general II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, para dar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o con una sal correspondiente de la misma, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII) por medio de la reacción con un agente activante
- \quad
- en la que A representa un grupo saliente, aislándose opcionalmente y/o purificándose opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
- \quad
- bajo atmósfera inerte para dar (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica,
- \quad
- seguido por una etapa de evaporación en la que la (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) se disuelve en dimetilformamida que se evapora a temperaturas superiores a la temperatura ambiente (25ºC) o b) se disuelve en cloroformo que se evapora a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente (25ºC) para dar el \beta-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
Se prefiere que cuando el disolvente en la etapa
de evaporación es dimetilformamida (DMF), la temperatura durante
la evaporación está entre +35º y +40ºC o bien entre +55º y
+65ºC.
También se prefiere que cuando el disolvente en
la etapa de evaporación es cloroformo la temperatura durante la
evaporación está entre -10ºC y -20ºC.
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más
preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal
como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de
metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por
ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio
como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se
lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol
alquílico C_{1-4} o mezclas de estos. También
pueden utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También se prefiere llevar a cabo la reacción
del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de
piruvato de fórmula III en condiciones catalizadas por ácido, más
preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en
presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se
describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149,
2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la descripción.
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con
una fenilhidrazina sustituida de fórmula (V) se lleva a cabo
preferiblemente en un medio de reacción adecuado, tal como
alcoholes o éteres C_{1-4}, tales como dioxano o
tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos
anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción
puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el
ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico,
tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede
llevarse a cabo en presencia de una base, tal como piperidina,
piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de
sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de
al menos dos de estas bases.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde la temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
(VI) puede activarse para reacciones posteriores mediante la
introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (VI) se transfieren a un
cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un
éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal
como éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien
conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con
N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP)).
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la
reacción del ácido correspondiente de fórmula (VI) con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, mediante lo cual dicho agente de
cloración también se utiliza como disolvente. Preferiblemente,
también puede utilizarse un disolvente adicional. Los disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden
utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o
más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción
preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta
varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse
preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del ácido
correspondiente de fórmula (VI) con cloroformiato de etilo en
presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
La reacción del compuesto de formula general
(VII) con
para dar
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como
trietilamina, en un medio de reacción tal como cloruro de metileno.
La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC
hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El tiempo de
reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde
varias horas hasta varios
días.
Las reacciones anteriormente mencionadas que
suponen la síntesis del anillo de
4,5-dihidro-pirazol o la reacción
de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo bajo
una atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para
evitar la oxidación del sistema cíclico.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos
protectores convencionales, además de su eliminación, puede
realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
La purificación y el aislamiento de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
o de cualquier producto intermedio de la misma puede llevarse a
cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o
recristalización.
El polimorfo según la invención es adecuado como
principio activo farmacéutico para la preparación de
medicamentos.
Se ha encontrado que el compuesto cuyo polimorfo
se reivindica tiene una alta afinidad por los receptores de
cannabinoides, particularmente por los receptores de cannabinoides
1 (CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor
CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas,
agonistas inversos o agonistas de estos receptores. En particular,
el compuesto cuyo polimorfo se reivindica muestra poco o ningún
desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente
con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el
tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo dado y luego
se continúa posteriormente, el compuesto utilizado según la
invención mostrará de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el
tratamiento con el compuesto se encuentra que continúa la
influencia positiva sobre el peso corporal. Esto también se
aplicará probablemente a su polimorfo.
Además, estos polimorfos muestran una afinidad
por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos
compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo
QT. Esto también se aplicará claramente a su polimorfo.
En resumen, el polimorfo utilizado según la
invención se distingue por un amplio espectro de efectos
beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente
pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de
manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del
paciente.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a un medicamento que comprende el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la modulación de los receptores de cannabinoides,
preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la psicosis.
También se prefiere particularmente el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión
de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de
cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral,
cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago,
cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal
y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de
próstata.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de
pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos
compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía,
trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal.
También se prefiere el uso del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome metabólico,
especialmente independiente del peso, enfermedades cardiovasculares,
factores de riesgo cardiovasculares, intolerancia a la glucosa y
resistencia a la insulina; para la profilaxis y/o el tratamiento
y/o la influencia en los parámetros sanguíneos, especialmente en
los parámetros lipídicos, que parecen disminuir las partículas de
LDL, mientras aumentan las partículas de HDL, incluyendo también el
tratamiento de trastornos alimentarios (obesidad) en condiciones de
diabetes desarrollada, especialmente de tipo II.
Además, otro aspecto preferido de la invención
es un método de tratamiento que engloba todos los usos
anteriormente mencionados, en el que el
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según la invención se aplica a una persona que lo necesita, para
tratar el síndrome metabólico, especialmente independiente del
peso, enfermedades cardiovasculares, especialmente para combatir
factores de riesgo cardiovasculares, para influir los parámetros
sanguíneos, especialmente los parámetros lipídicos, diabetes,
especialmente de tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a
la insulina, trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por
ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética,
déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea
asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo creaneoencefálico,
accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía
periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia
senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía,
choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio,
trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea,
asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal; alcoholismo
y/o adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo; cáncer,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata; trastornos de la ingestión de
alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente),
más preferiblemente de la obesidad; psicosis; de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente a seres humanos que incluyen
lactantes, niños y adultos, y pueden producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía
de administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales
para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden
administrarse por vía oral, que contienen uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o
líquida. Estas composiciones pueden contener componentes
convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas,
lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones
pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos,
microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones
acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo
secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio
líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o
sostenida.
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis
unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingestas por día.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa
de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides
en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International
Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid
Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David
R. Compton et al., "In-vivo
Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist
(SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses
and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por
vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo.
15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de
analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se
mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
\vskip1.000000\baselineskip
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que
se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
%\ de\ MPE\
de\ analgesia = (PT-B)/(PC-B)\ x\
100
MPE = máximo efecto posible.
\vskip1.000000\baselineskip
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: tranquilidad y silencio obvios;
3: ataxia pronunciada;
antes de, además de después del
tratamiento.
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
%\ de\
sedación = media\ aritmética/3\ X\
100
\vskip1.000000\baselineskip
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co.,
Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC
se consideran que representan actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological
effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev.
Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5,
40-50 segundos = 4, 30-40 segundos
= 3, 20-30 segundos = 2, 5-10
segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
%\ de\
catalepsia = media\ aritmética/6\ X\
100
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la
invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación
de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight
Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences,
63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la
descripción se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal
como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al.,
"The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases
monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex:
implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003,
138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de
etilo (10 g, 86 mmol) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución
se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la
temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un
precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a
temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla
de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal
sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó
por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se
lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta) : 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d,
J=8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1 Hz,
1H).
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron el ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido
acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se
calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con
hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo
con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno
combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido
amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104, 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el
ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de cloruro de
tionilo y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de
tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión
reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin
purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3,
1478,1, 1212,9, 826, 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmol) y trietilamina
(4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de
reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido bruto resultante se cristalizó en
etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las
aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de
producto cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una
cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4,
1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y
18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5
Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2a
El \beta-polimorfo se obtuvo
mediante evaporación de una disolución del compuesto según el
ejemplo
1-(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en dimetilformamida (DMF) a 36,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2b
El \beta-polimorfo se obtuvo
mediante evaporación de una disolución del compuesto según el
ejemplo 1
(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en dimetilformamida (DMF) a 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c
El \beta-polimorfo se obtuvo
mediante evaporación de una disolución del compuesto según el
ejemplo 1
(N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida)
en cloroformo (DMF) a -18ºC.
\newpage
Ejemplo
3
El \beta-polimorfo forma una
celda monoclínica con el ángulo beta de 90,6ºC, creciendo los
cristales normalmente en forma de bloques gemelos.
A continuación se facilita en la tabla 1 un
resumen de las constantes de celda:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El análisis por DSC del
\beta-polimorfo presenta un pico de fusión con un
inicio a 182-184ºC y un máximo a
184-186ºC y una entalpía de -89 \pm 1 J/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El análisis por TG del
\beta-polimorfo presenta una pérdida de peso que
se observa a temperaturas superiores a 299ºC debido a la
descomposición, y no se observa pérdida de peso a temperaturas
inferiores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El espectro de FTIR del
\beta-polimorfo muestra un doblete en la región a
783-789 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El espectro FTRaman del
\beta-polimorfo muestra bandas intensas a 1647,
1593, 1253, 783, 861, 549 y 165 cm^{-1} y desplazamientos de
Raman aproximadamente a 1253, 1084, 533 y 364 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
8
Se determinó la afinidad de los compuestos de
pirazolina sustituidos de la invención por los receptores
CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de
los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la
invención son particularmente adecuados para regular el receptor de
CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la actividad cannabinoide se
determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los
valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:
\vskip1.000000\baselineskip
i.v.
intravenoso
A: prueba de la placa caliente
B: hipotermia
C: catalepsia
D: sedación
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la
invención muestran un efecto antagonista.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad se llevaron a cabo tal como se
describieron anteriormente, mediante lo cual se trataron cuatro
grupos diferentes de 10 ratas cada uno como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
I
El grupo se trató con vehículo, concretamente
goma arábiga (5% en peso) en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
II
Se trató el segundo grupo de ratas con el
compuesto
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
de la invención según el ejemplo 1. Dicho compuesto se administró
por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días
en una dosis diaria de (10 mg/kg de peso corporal).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
III
El tercer grupo de ratas se trató con
anfetamina, un principio activo conocido para reducir el apetito.
Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas
durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (5 mg/kg de
peso corporal).
Como puede observarse a partir de la figura 1,
el peso corporal disminuye debido a la administración del
compuesto de la invención según el ejemplo 1 y este efecto también
se observa después de que haya finalizado el tratamiento.
La figura 2 muestra la reducción de la ingestión
de alimentos debido a la administración del compuesto de la
invención según el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevaron a cabo tal
como se describió anteriormente. En particular, el compuesto según
el ejemplo 1 presentó efectos positivos con respecto al tiempo de
inmovilización y tiempo de lucha.
Claims (13)
1. \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxami-
da.
da.
2. \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
caracterizado porque cristaliza como una celda monoclínica
con un ángulo beta de 90,6º.
3. \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
caracterizado porque muestra una difracción de rayos X en
polvo convencional según la figura 3.
4. Procedimiento para la fabricación del
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque un benzaldehído de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, para dar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- o con una sal correspondiente de la misma, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (VII) por medio de la reacción con un agente activante
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que A representa un grupo saliente, aislándose opcionalmente y/o purificándose opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- bajo atmósfera inerte para dar (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica,
- \quad
- seguido por una etapa de evaporación en la que la (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) se disuelve en dimetilformamida que se evapora a temperaturas superiores a la temperatura ambiente (25ºC) o b) se disuelve en cloroformo que se evapora a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente (25ºC) para dar el \beta-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque en la etapa de evaporación a) en la que
el disolvente es dimetilformamida la temperatura durante la
evaporación es superior A +35ºC, preferiblemente o bien entre +35º
y +40ºC o bien entre +55º y +65ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque en la etapa de evaporación b) en la que
el disolvente es cloroformo la temperatura durante la evaporación
es inferior a 0ºC, preferiblemente entre -10º y -20ºC.
7. Medicamento que comprende al menos un
\beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la modulación de los receptores de
cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1
(CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
9. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II
(diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente
obesidad.
10. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
11. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
12. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata.
13. Uso del \beta-polimorfo de
(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o
más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos
óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis
asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas
sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o
enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión,
epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos,
trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo
craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular,
ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma,
migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores,
trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos,
discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento
inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque
hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos,
placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la
memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto
analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para
influir en el tránsito intestinal.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05384032 | 2005-07-29 | ||
| EP05384032A EP1757588A1 (en) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator |
| US70545505P | 2005-08-05 | 2005-08-05 | |
| US60/705,455 | 2005-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326461A1 ES2326461A1 (es) | 2009-10-09 |
| ES2326461B1 true ES2326461B1 (es) | 2010-04-19 |
Family
ID=37685617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200850021A Expired - Fee Related ES2326461B1 (es) | 2005-07-15 | 2006-07-27 | Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2326461B1 (es) |
| WO (1) | WO2007017126A2 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007283113A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005074920A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
2006
- 2006-07-27 ES ES200850021A patent/ES2326461B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-27 WO PCT/EP2006/007418 patent/WO2007017126A2/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005074920A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007017126A2 (en) | 2007-02-15 |
| WO2007017126A3 (en) | 2007-04-26 |
| ES2326461A1 (es) | 2009-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2392058T3 (es) | Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos | |
| ES2372307T3 (es) | Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos. | |
| ES2326952B1 (es) | Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida. | |
| ES2326461B1 (es) | Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides. | |
| ES2326357B1 (es) | Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y su uso como medicamento. | |
| CN101263120A (zh) | 4,5-二氢-1h-吡唑衍生物、其制备及其作为药物的用途 | |
| ES2319074B1 (es) | Combinacion de principios activos. | |
| EP1743892A1 (en) | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
| EP1757588A1 (en) | Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator | |
| ES2330716B1 (es) | Formulaciones farmaceuticas de compuestos de pirazolina sustituidos. | |
| ES2327379B1 (es) | Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2337005B1 (es) | Compuestos de pirazolina azepan o azocansustituidos, su preparacion ysu uso como medicamentos. | |
| ES2327204B1 (es) | Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| EP1757589A1 (en) | Amorphous phase of a substituted pyrazoline, its preparation and use as medicament | |
| ES2325569B1 (es) | Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2323403B1 (es) | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la preparacion de medicamentos pediatricos. | |
| EP1749819A1 (en) | (rac)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrates | |
| EP1749820A1 (en) | Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments | |
| ES2326724B1 (es) | Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. | |
| HK1101173A (en) | Polymorph of n-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator | |
| ES2348374B1 (es) | Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos. | |
| MXPA06009334A (es) | Compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos | |
| EP1743638A1 (en) | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091009 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2326461B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20190610 |