ES2323403B1 - Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la preparacion de medicamentos pediatricos. - Google Patents
Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la preparacion de medicamentos pediatricos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para
la preparación de medicamentos pediátricos.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de pirazolina sustituidos para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno
relacionado con los alimentos en un paciente pediátrico, en los que
dicho medicamento se administra a una dosis de
0,01-20 mg/kg/día del compuesto de pirazolina.
Description
Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para
la preparación de medicamentos pediátricos.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de pirazolina sustituidos, para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno
relacionado con la ingesta de alimentos en un paciente pediátrico,
en el que dicho medicamento se administra a una dosis de
0,01-20 mg/kg/día del compuesto de
pirazolina.
pirazolina.
Los trastornos relacionados con la comida,
particularmente la obesidad, están muy extendidos, y representan
uno de los problemas de salud más apremiantes entre la población
del mundo desarrollado. En particular, un número de niños que crece
rápidamente tienen un gran sobrepeso que implica grandes riesgos de
desarrollar graves problemas de salud.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un medicamento que es adecuado para la
profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno relacionado con la
ingesta de comida, particularmente la obesidad, en pacientes
pediátricos.
Dicho objeto se ha logrado usando compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I dada a continuación,
los esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos
correspondientes de los mismos, en la fabricación de un medicamento
adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
relacionados con la comida en
niños.
niños.
Se ha encontrado que los compuestos de
pirazolina sustituidos usados según la invención de fórmula general
I dada a continuación tienen una gran afinidad por los receptores
de cannabinoides, particularmente por el receptor CB1, y que actúan
como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o
agonistas de estos receptores.
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores,
que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe and Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology
Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la profilaxis
y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos
trastornos.
\newpage
Por tanto, en uno de sus aspectos la presente
invención se refiere al uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido de fórmula general I,
en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico
y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos,
para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno relacionado con la
ingesta de alimentos en un paciente pediátrico, en el que dicho
medicamento se administra a una dosis de 0,01-20
mg/kg/día del compuesto de pirazolina.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "pediátrico" según se usa en el
presente documento significa niños en el intervalo de edad de 0 a
12 años.
Un sistema cíclico mono o policíclico según la
presente invención significa un sistema cíclico hidrocarbonado mono
o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el
sistema cíclico es policíclico, cada uno de los diferentes anillos
puede mostrar un grado diferente de saturación, es decir, puede
ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los
anillos del sistema cíclico mono o bicíclico puede contener uno o
más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomo(s) como
miembro(s) de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes
y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste
en N, O y S. Preferiblemente, el sistema cíclico policíclico puede
comprender dos anillos que están condensados. Los anillos del
sistema cíclico mono o policíclico son preferiblemente de 5 ó 6
miembros.
El término "condensado" según la presente
invención significa que un anillo o sistema cíclico está unido a
otro anillo o sistema cíclico, en los que los términos
"anulado" o "anelado" también se utilizan por los expertos
en la técnica para designar esta clase de unión.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo
cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que está sustituido
por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, a menos que
se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6}
ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6}
ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado, oxo, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo
C_{1-4}, -SO-alquilo
C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, en los que el alquilo
C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no
ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse
del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo,
metoxilo, etoxilo, oxo, CF_{3} y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo
cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros
de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos
heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en N, O y S. Preferiblemente, un grupo cicloalifático
puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros
de anillo.
Grupos cicloalifáticos saturados o insaturados,
opcionalmente al menos monosustituidos, que contienen opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
homo-piperazinilo y morfolinilo.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} comprende un sistema cíclico mono o
policíclico, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada
uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo
C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo
C_{1-6} ramificado o no ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, amino, carboxilo, oxo, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo
C_{1-4}, -SO-alquilo
C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, en los que el alquilo
C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no
ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse
del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo,
metoxilo, etoxilo, CF_{3}, oxo y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{8} representa o comprende un grupo
arilo, incluyendo un grupo fenilo, que está sustituido por uno o
más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un
grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo
trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo
C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo
carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo
C_{1-6}, un resto
-CO-NR^{A}R^{B}, un resto
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un -SH, un
grupo -S-alquilo C_{1-6}, un
grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un
grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6},
un grupo -(alquileno
C_{1-6})-S-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquileno
C_{1-6})-SO-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquileno
C_{1-6}) -SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, un resto -NH_{2}, un resto NHR' o un
resto NR'R'', en los que R' y R'' representan independientemente un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más
grupos hidroxilo y un grupo -(alquileno
C_{1-6})
-NR^{E}R^{F},
-NR^{E}R^{F},
en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquileno
C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquileno
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que
hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o
bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que
pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo
-CO-alquilo C_{1-6}, a
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo
C_{1-6}, un grupo
-CS-NH-alquilo
C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, un grupo (alquileno
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2}
y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional
seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre
como miembro de anillo, y
en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos
o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de
anillo.
Los grupos arilo preferidos, que pueden estar
opcionalmente al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.
Si uno o más de los residuos
R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo
heteroarilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada
uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del
grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl,
Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo
-CO-alquilo C_{1-6}, un grupo
ciano, un grupo carboxilo, un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un resto
-CO-NR^{A}R^{B}, un resto
-CO-NH-NR^{F}RD, un grupo
-S-alquilo C_{1-6}, un grupo
-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo
-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un
grupo -(alquileno
C_{1-6})-S-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquileno
C_{1-6})-SO-alquilo
C_{1-6}, un grupo -(alquileno
C_{1-6})-SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo
y un grupo -(alquileno
C_{1-6})-NR^{E}R^{F},
en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado,
mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros,
que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquileno
C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo (alquileno
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que
hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o
bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que
pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo
-CO-alquilo C_{1-6}; un grupo
-CO-O-alquilo
C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo
C_{1-6}, un grupo -CS-NH- alquilo
C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo,
un grupo (alquileno
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6} y a -CO-NH_{2} y/o que
pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de
anillo, y
en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} átomo de nitrógeno
que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o
bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que
pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos o
diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de
anillo,
Los heteroátomos, que están presentes como
miembros de anillo en el radical heteroarilo, pueden, a menos que
se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente un
radical heteroarilo puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S
como miembros de anillo.
Los grupos heteroarilo adecuados, que pueden
estar opcionalmente al menos monosustituidos, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en tienilo, furilo,
pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzo[1,2,5]-tiodiazolilo,
benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo,
y pirazolilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que
consiste en tienilo,
benzo[1,2,5]-tiodiazolilo,
benzo[b]tiofenilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo y
pirazolilo.
Si uno o más de los residuos
R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado tal como un
grupo alquilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1,
2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada
uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente
del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro,
-SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo
C_{1-4}, -SO-alquilo
C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, en los que el alquilo
C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no
ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse
del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo,
CF_{3} y un grupo fenilo.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados,
saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos
por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo,
propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.
Si cualquiera de los residuos
R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo
alquileno lineal o ramificado, dicho grupo alquileno puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metileno
-(CH_{2})-, etileno -(CH_{2}-CH_{2})-,
n-propileno
-(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})- o
iso-propileno
-(-C(CH_{3})_{2})-.
Se prefiere el uso de los compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico
y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de los compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{1} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido con un átomo de cloro en la posición 4, y
R^{2}-R^{8} tienen el significado facilitado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos.
También se prefiere el uso de los compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{2} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{2} un grupo fenilo, que está disustituido con
dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4, y R^{1} y
R^{3}-R^{8} tienen el significado facilitado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
También se da preferencia al uso de los
compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I
facilitada anteriormente, en los que R^{3} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un
grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente
R^{3} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de
nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, más
preferiblemente R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo
piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos
grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5} y R^{1}, R^{2} y
R^{4}-R^{8} tienen el significado facilitado
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
Además, se prefiere el uso los compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos uno o
más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o
unirse a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},
preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un
grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de
los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y
el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo
pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo o un grupo terc-butilo, y
R^{1}-R^{3} y R^{6}-R^{8}
tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se prefiere el uso de los compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{6} representa un grupo alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema
cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó
6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a
través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{6}
representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos alquilo C_{1-6}, y
R^{1}-R^{5}, R^{7} y R^{8} tienen el
significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Además se prefiere el uso de los compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema
cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido,
o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema
cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido
y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente representan
un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}, y R^{1}-R^{6} tienen
el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de
uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefiere particularmente el uso de al menos
un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl,
Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl,
Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
esos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un
resto-NR^{4}R^{5}-,
uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos
monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}-; o un
resto -NR^{7}R^{8}-, o R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo sec-butilo o un
grupo terc-butilo,
R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo cicloalifático, saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico; o un grupo
fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, y
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
También, se prefiere particularmente el uso de
al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general
I, en la que
R^{1} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I,
CN, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2
o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S como miembros del anillo, o R^{3} representa
un resto -NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho grupo
cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S como miembros del anillo, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br,
I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado.
\newpage
Además, se prefiere particularmente el uso de al
menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,
en la que
R^{1} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
esos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un grupo
piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo- piperazinilo;
un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de
los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más,
grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes,
y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere particularmente el uso de al
menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,
en la que
R^{1} representa un anillo fenilo, que está
monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de
cloro, en su posición 4,
R^{2} representa un anillo fenilo, que está
disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de
cloro, en su posición 2 y 4,
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto
-NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un grupo
piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo
triazolilo en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más, grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere más particularmente el uso
de al menos un compuesto de pirazolina seleccionado del grupo
constituido por
N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
[1,2,4]-triazol-4-il-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
(4-metil-piperazin-1-il)-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona
y
N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los
mismos.
\newpage
También, se prefiere más particularmente el uso
de uno de los dos compuestos de pirazolina siguientes:
en cada caso opcionalmente en forma
de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente, o un
solvato correspondiente de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el trastorno relacionado con
los alimentos se selecciona del grupo constituido por bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, obesidad inducida por fármacos,
síndrome metabólico, trastornos de la apetencia, trastornos del
apetito, trastornos de la ingesta asociados con una excesiva
ingestión de alimentos y diabetes mellitus tipo II (diabetes no
insulinodependiente).
Más preferiblemente, el trastorno relacionado
con los alimentos se selecciona del grupo constituido por bulimia,
anorexia, obesidad, obesidad inducida por fármacos, síndrome
metabólico, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito,
trastornos de la ingesta asociados con una excesiva ingestión de
alimentos y diabetes mellitus tipo II (diabetes no
insulinodependiente).
Todavía más preferiblemente, el trastorno
relacionado con los alimentos es la obesidad.
En otro de sus aspectos la presente invención se
refiere al uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido
de fórmula general I según se describe en el presente documento
para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el
tratamiento de un trastorno en un paciente pediátrico, en los que
dicho medicamento se administra a una dosis de
0,01-20 mg/kg/día del compuesto de pirazolina y en
los que dicho trastorno se selecciona del grupo constituido por
trastornos relacionados con los receptores cannabinoides,
preferiblemente los receptores cannabinoides 1 (CB_{1});
trastornos del sistema nervioso central; trastornos del sistema
inmunitario; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos del
sistema endocrino; trastornos del sistema respiratorio; trastornos
del tracto gastrointestinal y/o trastornos del sistema
reproductivo.
Particularmente, preferiblemente dicho
medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
Además, de manera particularmente preferida
dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el
tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio,
cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de
hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de
colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
De manera particularmente preferida dicho
medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
El medicamento también es adecuado para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos
seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de
pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos
compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía,
trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal; o para la profilaxis y/o el tratamiento de uno
o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en
demencia y trastornos relacionados, preferiblemente para la
profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de demencia
seleccionados del grupo que consiste en pérdida de memoria,
demencia vascular, deterioro cognitivo leve, demencia
frontotemporal y enfermedad de Pick; trastornos por atracones
compulsivos; obesidad juvenil; obesidad inducida por fármacos;
depresión atípica; adicciones de comportamiento; trastornos del
déficit de atención; síndrome de Tourette; supresión de
comportamientos relacionados con la recompensa; por ejemplo, evitar
el condicionamiento por un lugar, tales como la supresión de la
preferencia condicionadas por un lugar inducida por cocaína y
morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente, para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de disfunción
sexual seleccionados del grupo que consiste en dificultad eréctil y
disfunción sexual femenina; trastornos convulsivos; náuseas; emesis;
enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la profilaxis
y/o el tratamiento de uno o más tipos de enfermedades
neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en
esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la
desmielinización, síndrome de Guillan-Barré,
encefalitis viral y accidentes cerebrovasculares; trastornos
neurológicos; espasticidad muscular; lesión traumática del cerebro;
lesión de la médula espinal; trastornos de la inflamación e
inmunomoduladores, preferiblemente para el tratamiento y/o la
profilaxis de uno o más tipos de trastornos de inflamación e
inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en linfomas
cutáneos de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, sepsis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática,
displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma,
isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia cerebral, nefritis,
hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica,
psoriasis, rechazo de transplantes, dermatitis atópica, vasculitis,
alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn,
enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de
las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria
adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis;
apoplejía cerebral; traumatismo craneocerebral; trastornos de daño
neuropático; úlceras gástricas; aterosclerosis, y cirrosis
hepática.
hepática.
Los compuestos de pirazolina sustituidos usados
según la invención de fórmula general (I) dados anteriormente, los
esteroisómeros, los N-óxidos correspondientes, las sales
correspondientes de los mismos, y los solvatos correspondientes se
aceptan toxicológicamente y son por lo tanto adecuados como
principios farmacéuticos activos para la preparación de
medicamentos pediátricos.
Se ha encontrado que los compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, estereoisómeros de los mismos, N-óxidos de los
mismos, las correspondientes sales y correspondientes solvatos
tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides,
particularmente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), es
decir, son ligandos selectivos para el receptor CB_{1} y actúan
como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o
agonistas, en estos receptores. En particular, estos compuestos de
pirazolina sustituidos muestran poco o ningún desarrollo de
tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a
la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se
interrumpe durante un periodo de tiempo y luego se continúa
posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la
invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el
tratamiento con los compuestos de pirazolina, se encuentra que
continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.
Además, estos compuestos de pirazolina muestran
una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto,
para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del
intervalo QT.
En resumen, los compuestos de pirazolina usados
según la invención se distinguen por un amplio espectro de efectos
beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente
pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de
manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del
paciente.
El medicamento obtenido según la invención puede
comprender preferiblemente mezclas de la menos dos de los
compuestos de pirazolina dados anteriormente, en los que la dosis
total de todos los compuestos de pirazolina no exceden de 20
mg/kg/día.
El medicamento obtenido según la invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a pacientes
pediátricos y puede producirse mediante procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la técnica. La composición del
medicamento puede variar dependiendo de la vía de
administración.
\newpage
Tales medicamentos pueden producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica,
por ejemplo, a partir del índice de "Pharmaceutics: The Science
of Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill
Livingstone, Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boiloan J.C.
(Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern
Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.)
Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. Y Kanig J.
(Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la descripción.
El medicamento obtenido según la presente
invención puede, por ejemplo, administrarse por vía parenteral en
combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales,
tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes
farmacéuticos convencionales, tales como agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
El medicamento obtenido según la presente invención puede también
administrarse por vía tópica, por ejemplo por medio de un sistema
transdérmico terapéutico (STT), o a través de un
supositorio.
supositorio.
En una realización preferida de la presente
invención, el medicamento es adecuado para administración vía
oral.
Las formas adecuadas para administración vía
oral incluyen comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, geles,
zumos (a base de aceite o agua), gomas para mascar, aerosol,
suspensiones acuosas u oleosas, formas en polvo secas,
preferiblemente en sobre, adecuadas para la reconstitución con agua
u otro medio líquido adecuado antes de su
uso.
uso.
Otras formas acecuadas para la administración
vía oral son formulaciones multiparticuladas, preferiblemente
microcomprimidos, micropartículas, nanopartículas, microgránulos o
gránulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, rellenos en
una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Los líquidos
adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica.
El medicamento obtenido según la invención puede
también comprender al menos un compuesto de pirazolina sustituido
de fórmula general I dada anteriormente, al menos parcialmente en
forma de liberación sostenida. Mediante la incorporación de uno o
más de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general
I dada anteriormente al menos parcial o completamente en una forma
de liberación sostenida, es posible ampliar la duración de su
efecto, proporcionando los efectos beneficiosos de tal forma de
liberación sostenida, por ejemplo, el mantenimiento de las
concentraciones terapéuticas óptimas en plasma o tejidos.
Se conocen de la técnica anterior formulaciones
de liberación controlada adecuadas, materiales y métodos para su
preparación, por ejemplo, a partir del índice de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel
Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical
Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker,
Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I,
Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton
(1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la descripción.
Si el medicamento obtenido según la presente
invención comprende al menos uno de los compuestos de pirazolina
sustituidos de fórmula general I al menos parcialmente en forma de
liberación sostenida, dicha liberación sostenida puede lograrse
preferiblemente por la aplicación de al menos un recubrimiento o la
provisión de una matriz que comprende al menos un material de
liberación sostenida.
El material de liberación sostenida es
preferiblemente a base de un polímero opcionalmente modificado,
insoluble en agua, natural, semisintético o sintético, o una cera o
grasa o alcohol graso o ácido graso, naturales, semisintéticos o
sintéticos o en una mezcla de al menos dos de estos componentes
anteriormente mencionados.
Los polímeros insolubles en agua utilizados para
producir un material de liberación sostenida son preferiblemente a
base de una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del
grupo de poli(met)acrilatos, particularmente de
manera preferida poli((met)acrilatos de alquilo
(C_{1-4})), poli((met)acrilatos de
dialquilamino (C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4})) y/o copolímeros o mezclas de los
mismos, y de manera muy particularmente preferida copolímeros de
acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una razón molar
monomérica de 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de
etilo, metacrilato de metilo y cloruro de
trimetilamonio-metacrilato de etilo (con una razón
molar monomérica de 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros de acrilato
de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de
trimetilamonio-metacrilato de etilo con una razón
molar monomérica de 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de al
menos dos de los copolímeros anteriormente mencionados. Estos
materiales de recubrimiento están disponibles comercialmente como
dispersiones de látex acuosas al 30% en peso, es decir, como
Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y también
pueden utilizarse como tales para fines de recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación
sostenida es a base de derivados de celulosa insolubles en agua,
preferiblemente alquilcelulosas, de manera particularmente
preferida etilcelulosa o ésteres de celulosa, por ejemplo, acetato
de celulosa. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa están
disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo las marcas
registradas Aquacoat® o Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales,
semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida
puede ser a base de cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato
de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de
glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos
componentes.
Los polímeros anteriormente mencionados del
material de liberación sostenida también pueden comprender un
plastificante convencional fisiológicamente aceptable, en
cantidades conocidas por los expertos en la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son
diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico
C_{6}-C_{40} alifático o aromático y un alcohol
C_{1}-C_{8} alifático, por ejemplo, ftalato de
dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de
dietilo, ésteres de ácido cítrico hidrófilos o lipófilos, por
ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de
acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles,
propilenglicol, ésteres de glicerol, por ejemplo, triacetina,
Myvacet® (mono y diglicéridos acetilados, de
C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos
de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de al menos dos
de dichos plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y
opcionalmente Eudragit RL® contienen preferiblemente citrato de
trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno
o más plastificantes en cantidades de, por ejemplo, el 5 al 50% en
peso basado en la cantidad de polímero(s)
utilizado(s).
El material de liberación sostenida también
puede contener otras sustancias auxiliares convencionales
conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, lubricantes,
pigmentos coloreados o tensioactivos.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden comprender un recubrimiento entérico, de modo que
su disolución depende del valor de pH. Debido a dicho
recubrimiento, el medicamento puede pasar por el estómago sin
disolverse y los compuestos de fórmula general I se liberan sólo en
el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve
preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5.
El recubrimiento entérico puede ser a base de
cualquier material entérico conocido por los expertos en la
técnica, por ejemplo, de copolímeros de ácido
metacrílico/metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de
1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de
metilo con una razón molar monomérica de 1:2 (Eudragit S®),
copolímeros de ácido metacrilico/acrilato de etilo con una razón
molar monomérica de 1:1 (Eudragit L30D-55®),
copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de
metilo con una razón molar monomérica de 7:3:1 (Eudragit FS®),
laca, acetato-succinatos de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalatos de
celulosa o una mezcla de al menos dos de estos componentes, que
también pueden utilizarse opcionalmente en combinación con los
poli(met)acrilatos insolubles en agua anteriormente
mencionados, preferiblemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o
Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los recubrimientos de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse mediante
los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo de Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet
coating", Coatings Technology Handbook (segunda edición), Satas,
D. y Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2001),
863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in
Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel
Dekker, Inc. Nueva York (2001), 455-468; Leopold,
C.S., "Coated dosage forms for colon-specific
drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today,
2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter,
S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.
Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol. 1, 299-311. Las descripciones
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
En otra realización, el medicamento obtenido
según la presente invención, puede contener uno o más de los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I no sólo
en forma de liberación sostenida, sino también en forma no
sostenida. Mediante la combinación con la forma de liberación
inmediata puede conseguirse una dosis inicial alta para la rápida
aparición del efecto beneficioso. La liberación lenta de la forma de
liberación sostenida evita entonces que disminuya el efecto
beneficioso.
Se prefiere la administración del compuesto de
pirazolina a una dosis de 0,1-10 mg/kg/día, más
preferido 0,15-5 mg/kg/día, incluso más preferido
0,2-3 mg/kg/día.
Preferiblemente el medicamento pediátrico se
diseña para una administración de una vez al día, dos veces al día
o tres veces al día. Más preferiblemente el medicamento pediátrico
se diseña para una administración de una vez al día o dos veces al
día, lo más preferido es una administración de una vez al día.
\newpage
Los compuestos de pirazolina sustituidos según
la invención, pueden, por ejemplo, obtenerse por el siguiente
procedimiento, según con el cuál al menos un compuesto de
benzaldehído de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el
significado dado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto
piruvato de fórmula general
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, preferiblemente un radical etilo, o G representa un
grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión
monovalente, más preferiblemente un catión metal alcalino, incluso
más preferiblemente un catión sodico, para dar un compuesto de
fórmula general
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el
significado dado anteriormente, que se aísla opcionalmente y/o se
purifica opcionalmente, y que se hace reaccionar con una
fenilhidrazina de fórmula general
(V)
\newpage
o una sal correspondiente del
mismo, en la que R^{2} tiene el significado dado anteriormente,
en una atmósfera inerte para dar un compuesto de fórmula general
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado dado anteriormente, que se aísla opcionalmente y/o
se purifica opcionalmente, y se transfiere opcionalmente en una
atmósfera inerte en un compuesto de fórmula general
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes R^{1}
y R^{2} tienen el significado dado anteriormente y A representa
un grupo saliente, a través de la reacción con un agente activante,
siendo dicho compuesto aislado opcionalmente y/o purificado
opcionalmente, y al menos un compuesto de fórmula general (VI) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la
que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-, en la que
R^{4} y R^{5} tienen el significado dado anteriormente para dar
un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la
que R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
y/o al menos un compuesto de fórmula general
(VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general
R^{3}H, en la que R^{3} tiene el significado dado anteriormente
para dar un compuesto de fórmula general (I) dada anteriormente,
que se aisla opcionalmente y/o se purifica opcionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El proceso se ilustra también en el esquema 1
dado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de benzaldehído de
fórmula general II con un compuesto piruvato de fórmula general III
se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base,
más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino
tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o un metóxido de
metal alcalino tal como metóxido sódico, se describen por ejemplo
en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción. Preferiblemente puede usarse piruvato sódico como el
compuesto piruvato. Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo
en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquilo
C_{1-4} o mezclas de los mismos. También pueden
usarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de la reacción así como la
duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas varían desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias
horas.
Se prefiere también que la reacción del
compuesto de benzaldehído de fórmula general II con un compuesto
piruvato de fórmula general III se lleva a cabo en condiciones
catalizadas por ácido, más preferiblemente poniendo la mezcla a
reflujo en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato
de cobre(II) según se describe, por ejemplo, en Synlett,
(1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción.
La reacción del compuesto de fórmula general
(IV) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula
general (V) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción
adecuado tal como alcoholes C_{1-4} o éteres tal
como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos
compuestos antes mencionados. También preferiblemente, dicha
reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en los que
el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico
tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción puede también
llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina,
piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o
etóxido sódico, o puede usarse una mezcla de al menos dos de estas
bases.
La temperatura de reacción así como la duración
de la reacción puede variar en un intervalo amplio. Las
temperaturas de reacción adecuadas varían desde temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
general (VI) puede activarse por reacciones adicionales por la
introducción de un grupo saliente adecuado según los métodos
convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (VI) se
transfieren en un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un
anhídrido mixto, un éster de alquilo C_{1-4}, un
éster activado tal como éster p-nitrofenílico.
Otros método bien conocidos para la activación de ácidos incluyen
la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o
hexafluoro fosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)
fosfonio (BOP)).
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por la
reacción del ácido correspondiente de fórmula general (VI) con
cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de
cloración se usa también como el disolvente. También
preferiblemente puede usarse un disolvente adicional. Los
disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno,
tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano,
cloroformo, o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano. Pueden usarse las
mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más
disolventes de clases diferentes. Las temperaturas de reacción
preferidas varían desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolventes y los tiempos de reacción desde varios minutos a varias
horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(VII) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse
preferiblemente, por ejemplo, por reacción del correspondiente
ácido de fórmula general (VI) con cloroformiato de etilo en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
La reacción de fórmula general (VII) con un
compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de
fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5} se lleva a cabo preferiblemente en presencia de
una base tal como trietilamina en un medio de reacción tal como
cloruro de metileno. La temperatura está preferiblemente en el
intervalo desde 0ºC hasta el punto de fusión del medio de reacción.
El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por
ejemplo desde varias horas a varios días.
La reacción de fórmula general (VII) con un
compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de
fórmula general I, en la que R^{3} representa un grupo
cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, opcionalmente al menos monosustituido,
saturado o insaturado, que puede estar condensado con un sistema
cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente monosustituido, o
un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido puede llevarse a
cabo según los métodos convencionales bien conocidos para los
expertos en la técnica, por ejemplo de Pascual, A., J. Prakt Chem.,
1999, 341(7), 695-700; Lin, S. et
al., Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277;
Rao, P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(22),
7323-7344, Pearson D.E and Buehler, C.A.,
Synthesis, 1972, 533-542 y bibliografía citada en
los mismos. Las descripciones respectivas se incorporan como
referencia al presente documento y forman parte de la
descripción.
Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo
en presencia de un ácido de Lewis, que se selecciona
preferiblemente del grupo constituido por FeCl_{3}, ZnCl_{2} y
AlCl_{3}, en un medio de reacción adecuado tal como tolueno,
benceno, tetrahidrofurano o similares. La temperatura está
preferiblemente en el intervalo de 0ºC hasta el punto de fusión del
medio de reacción, más preferiblemente de 15 a 25ºC. El tiempo de
reacción puede variar en un intervalo amplio, por ejemplo, desde
varios minutos a varias horas.
Las reacciones mencionadas anteriormente que
suponen la síntesis de un anillo de
4,5-dihidro-pirazol o la reacción
de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo
preferiblemente bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una
atmósfera de nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del
sistema cíclico.
Durante los procesos descritos anteriormente,
puede ser necesaria y/o deseable la protección de grupos sensibles
o de los reactivos. La introducción de grupos protectores
convencionales así como su eliminación puede realizarse por métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica.
Si los compuestos de pirazolina sustituidos de
fórmula general I se obtienen en forma de una mezcla de
estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros,
dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos
cromatográficos o cristalización con reactivos quirales. También es
posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis
estereoselectiva.
Pueden obtenerse sales de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I usados según la
invención y estereoisómeros de las mismas, por un proceso en el que
al menos un compuesto de fórmula general I que tiene al menos un
grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico
y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción
adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo,
cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos
adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos
adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
Pueden también prepararse sales de compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I usados según la
invención y estereoisómeros de las mismas, por un método en el que
al menos un compuesto de fórmula general I que tiene al menos un
grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las
bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o
alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo
de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes
orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de
reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados
anteriormente.
También pueden obtenerse los solvatos,
preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina
sustituidos de fórmula general I usados según la invención, de los
correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos
o de las correspondientes sales de los mismos mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la
técnica.
También pueden obtenerse compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I, que comprenden
anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo
de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica y utilizados en el
medicamento pediátrico de la presente invención.
Los expertos en la técnica entenderán que el
término compuestos de pirazolina sustituidos según se usa en el
presente documento se entiende que abarca derivados tales como
éteres, ésteres y también complejos de estos compuestos. El término
"derivados" según se usa en esta solicitud se define como un
compuesto químico que ha sufrido una derivación química comenzando
con un compuesto que actúa (activo) para cambiar (mejorar para su
uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades
físico-químicas, especialmente los llamados
profármacos, por ejemplo, sus ésteres y éteres. Se conocen por los
expertos en la técnica ejemplos de métodos bien conocidos y pueden
encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et
al., Textbook de Drugdesign y Discovery, Taylor & Francis
(April 2002). La descripción respectiva se incorpora como
referencia al presente documento y forma parte de la
descripción.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I de la
invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido,
o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede
llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos
cromatográficos o recristalización.
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa
de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides
en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International
Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid
Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David
R. Compton et al., "In-vivo
Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist
(SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses
and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente
documento.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI machos con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por
vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo
15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de
analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se
mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que
se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
% de MPE de
analgesia = (PT-B) /
(PC-B) x
100
MPE = máximo efecto posible.
\vskip1.000000\baselineskip
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: tranquilidad y silencio obvios;
3: ataxia pronunciada;
antes de, además de después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
% de sedación =
media aritmética / 3 X
100
\global\parskip1.000000\baselineskip
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co.,
Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC
se consideran que representan actividad.
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological
effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev.
Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50-60
segundos = 5, 40-50 segundos = 4,
30-40 segundos = 3, 20-30 segundos =
2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos =
0.
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
% de catalepsia
= media aritmética / 6 X
100
Se habituaron ratas normalmente tratadas a un
ciclo inverso 12/12 h, y el compuesto de prueba, así como la
solución salina, se administraron oralmente de forma aguda. Después
de la administración, se midieron a las 6 h y 23 h la ingesta de
alimentos acumulada (g). Después de esto, se midió la diferencia en
el peso corporal entre los animales de control y los animales
tratados con el compuesto. Esta es una variación del test según
Colombo et al. tal y como se describe a continuación.
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la
invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación
de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight
Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences,
63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la
descripción se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la presente descripción.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
Se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de
etilo (10 g, 86 mmol) en 150 ml de etanol absoluto en un matraz de
tres cuellos. La disolución se enfrío a 0ºC y se añadió gota a gota
una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 ml de agua) manteniendo
la temperatura inferior o igual a 10ºC, formándose un precipitado
de color amarillo-anaranjado. Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 hora a 0ºC y durante 1,5 horas más a temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC). A continuación, la mezcla de
reacción se enfrío hasta aproximadamente 5ºC y se aisló mediante
filtración la sal sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico.
Se dejó el filtrado en la nevera durante la
noche, formándose más precipitado que se eliminó por filtración,
se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil
éter. La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató después con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido mediante filtración y se secó para dar 12,7 g del producto
deseado (70% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 16, 1 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
8,1 (d, J = 16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a, (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido
acético glacial (200 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno y se
calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) y se vertió en hielo, obteniéndose
así una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Se
lavaron con agua las fracciones de cloruro de metileno combinadas,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron
hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd,
1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m,
7H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 ml de cloruro
de tionilo en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante
2,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó de la mezcla
de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6
g) se usa sin ninguna purificación posterior.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3,
1478,1, 1212,9, 826,6.
\newpage
d)
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
[este compuesto también se llama ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
piperidin-1-ilamida o
1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida]
Se disolvieron N-aminopiperidina
(0,6 ml, 5,6 mmol) y trietilamina (4 ml) en cloruro de metileno (25
ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió en
hielo a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro del
ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó
la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante la noche. Se lavó la mezcla de
reacción con agua, seguido de una disolución acuosa saturada y de
nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
evaporó hasta sequedad en un rotavapor. Se cristalizó el sólido
bruto resultante en etanol. Se eliminó el sólido cristalizado
mediante filtración y se concentraron las aguas madres para dar una
segunda fracción de producto cristalizado. Se combinaron las dos
fracciones para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del
rendimiento teórico) del compuesto del título que tiene un punto de
fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4,
1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (m, 2H),
1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J = 6,1 y 18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd,
J = 12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 6,1 y 12,5 Hz, 1H),
7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Los compuestos según los ejemplos
2-6 siguientes se han preparado de forma análoga al
proceso descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 134-138ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243,
1091, 821.
^{1}H RMN(CDCl_{3}, \delta): 3,1
(dd, J = 6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J = 12,3 y 17,9 Hz, 1H), 5,9
(dd, J = 6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7
(s, 2H), 12,0 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 150-155ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296,
1246, 1088, 1014, 825.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,7 (d, J =
4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J = 11,9 y
17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,25 (2d, J = 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,5
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo en forma de un
aceite.
IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471,
1274, 1092, 820.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,2 (m, 6H),
3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J = 5,8 y 11,7 Hz, 1H),
7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 105-110ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446,
1266, 1010, 817.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,7 (m, 6H),
3,4 (dd, J = 5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd,
J = 6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340,
1169, 1074, 853.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (s, 3H),
3,2 (dd, J = 6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd, J = 12,8 y 18,3 Hz, 1H),
5,8 (dd, J = 6,6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,2 (s,
1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
(0,15 g, 332
mmoles) en 7 ml de diclorometano en una atmósfera inerte de gas nitrógeno. La disolución resultante se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadieron en varias porciones ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles). Tras agitar durante 15 minutos un control realizado por cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Se añadió entonces lentamente una disolución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) de N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 115-120ºC.
mmoles) en 7 ml de diclorometano en una atmósfera inerte de gas nitrógeno. La disolución resultante se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadieron en varias porciones ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles). Tras agitar durante 15 minutos un control realizado por cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Se añadió entonces lentamente una disolución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) de N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 115-120ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474,
1309, 1107.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.55 (m,
2H), 3.3 (dd, J = 6.3 Hz y 18.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 3H), 5.8 (dd, J =
6.3 Hz y 12.5 Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 8.5 (s,
1H.)
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de pirazolina
sustituidos de la invención se determinó según se describe
anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se dan en la
siguiente tabla I:
Como puede verse de los valores dados en la
tabla 1, los compuesto de pirazolina de la invención son adecuados
particularmente para regular el receptor CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la actividad cannabinoide
in vivo se determinó según se describe anteriormente.
Algunos de los valores obtenidos se dan en la siguiente tabla
II:
\vskip1.000000\baselineskip
i.v.
intravenoso
A: Prueba de placa caliente
B: Hipotermia
C: Catalepsia
D: Sedación
Como puede observarse de los valores dados en la
tabla II, los compuestos de pirazolina de la invención muestran un
efecto antagónico.
Claims (27)
1. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido de fórmula general I,
en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido;
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido;
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, con
la condición de que R^{4} y R^{5} no representen de forma igual
hidrógeno;
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico
y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos; y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno relacionado con la
ingesta de alimentos en un paciente pediátrico, en el que dicho
medicamento se administra a una dosis de 0,01-20
mg/kg/día del compuesto de pirazolina.
\newpage
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa un grupo fenilo que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y R'' representa para cada sustituyente de forma
independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionado
del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo que está
monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R^{2} representa un grupo fenilo que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y opcionalmente R''representa para cada sustituyente de
forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{2} representa
un grupo fenilo que está disustituido con dos átomos halógenos,
preferiblemente átomos de cloro, en su posición 2 y 4.
4. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-3, caracterizado porque R^{3} representa
un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un
grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente
R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3}
representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo
piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar
sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6},
o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}.
5. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-4, caracterizado porque R^{4} y R^{5},
idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical
alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{3-8} saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o
unirse a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},
preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un
grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de
los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y
el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo
pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo o un grupo terc-
butilo.
butilo.
6. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-5, caracterizado porque R^{6} representa
un grupo alifático C_{1-6}, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema
cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó
6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a
través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{6}
representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos alquilo C_{1-6}.
7. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-6, caracterizado porque R^{7} y R^{8},
idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6}, no ramificado o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{7} y
R^{8}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo C_{1-6}.
8. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-7, caracterizado porque en la fórmula
general I
R^{1} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl,
Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
esos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos
monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}-; o un
resto -NR^{7}R^{8}-, o R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo sec-butilo o un
grupo terc-butilo,
R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo cicloalifático, saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico; o un grupo
fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, y
R_{7} y R_{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-8, caracterizado porque en la fórmula
general I
R^{1} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I,
CN, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o
3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S como miembros del anillo, o R^{3} representa
un resto -NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho grupo
cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S como miembros del anillo, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br,
I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-9, caracterizado porque en la fórmula
general I
R^{1} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
esos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un
grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo
triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más, grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-10, caracterizado porque en la fórmula
general I
R^{1} representa un anillo fenilo, que está
monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de
cloro, en su posición 4,
R^{2} representa un anillo fenilo, que está
disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de
cloro, en su posición 2 y 4,
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto
-NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un
grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo
triazolilo en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más, grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Uso según una o más de las reivindicaciones
1 a 11, caracterizado porque el compuesto de pirazolina se
selecciona del grupo constituido por
N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
[1,2,4]-triazol-4-il-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
(4-metil-piperazin-1-il)-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona
y
N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-
metilfenilsulfonamida,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los
mismos.
\newpage
13. Uso según una o más de las reivindicaciones
1 a 12, caracterizado porque el compuesto de pirazolina es
uno de los siguientes compuestos:
en cada caso opcionalmente en forma
de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente, o un
solvato correspondiente de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-13, en la que dicho trastorno relacionado con los
alimentos se selecciona del grupo constituido por bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, obesidad inducida por fármacos,
síndrome metabólico, trastornos de la apetencia, trastornos del
apetito, trastornos de la ingesta asociados con una excesiva
ingestión de alimentos y diabetes mellitus tipo II (diabetes no
insulinodependiente).
\vskip1.000000\baselineskip
15. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado, un resto
-SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, con
la condición de que R^{4} y R^{5} no representen de forma igual
hidrógeno;
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico
y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo alquileno lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más
excipientes aceptables farmacéuticamente,
para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y el tratamiento de un trastorno en un paciente
pediátrico, en los que dicho medicamento se administra a una dosis
de 0,01-20 mg/kg/día del compuesto de pirazolina y
en los que dicho trastorno se selecciona del grupo constituido por
trastornos relacionados con los receptores cannabinoides,
preferiblemente los receptores cannabinoides 1 (CB_{1});
trastornos del sistema nervioso central; trastornos del sistema
inmunitario; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos del
sistema endocrino; trastornos del sistema respiratorio; trastornos
del tracto gastrointestinal y/o trastornos del sistema
reproductivo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Uso según la reivindicación 15,
caracterizado porque en la fórmula general I
R^{1} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl,
Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl,
Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
esos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos
monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}-; o un
resto -NR^{7}R^{8}-, o R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo sec-butilo o un
grupo terc-butilo,
R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo cicloalifático, saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico; o un grupo
fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo C_{1-6}, y
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Uso según la reivindicación 15 ó 16,
caracterizado porque en la fórmula general I
R^{1} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O) -R', SH,
SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'',
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y
-(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' cada vez que
aparecen representan de forma independiente un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I,
CN, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o
3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S como miembros del anillo, o R^{3} representa
un resto -NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho
grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho grupo
cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S como miembros del anillo, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br,
I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma
independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Uso según una o más de las reivindicaciones
15-17, caracterizado porque en la fórmula
general I
R^{1} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
esos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un
grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo
triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más, grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Uso según una o más de las reivindicaciones
15-18, caracterizado porque en la fórmula
general I
R^{1} representa un anillo fenilo, que está
monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de
cloro, en su posición 4,
R^{2} representa un anillo fenilo, que está
disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de
cloro, en su posición 2 y 4,
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto
-NR^{4}R^{5}-,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un
-SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un
grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo
triazolilo en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más, grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\newpage
20. Uso según una o más de las reivindicaciones
15 a 19, caracterizado porque el compuesto de pirazolina se
selecciona del grupo constituido por
N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
[1,2,4]-triazol-4-il-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
(4-metil-piperazin-1-il)-amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona
y
N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Uso según una o más de las reivindicaciones
15 a 20, caracterizado porque el compuesto de pirazolina es
uno de los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
en cada caso opcionalmente en forma
de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente, o un
solvato correspondiente de los
mismos.
22. Uso según una o más de las reivindicaciones
15-21 para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
23. Uso según una o más de las reivindicaciones
15-21 para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
24. Uso según una o más de las reivindicaciones
15-21 para la profilaxis y/o el tratamiento del
cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de
uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en
cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca,
cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical,
cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon,
cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para
la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata.
25. Uso según una o más de las reivindicaciones
15-21 para la profilaxis y/o el tratamiento de uno
o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en
trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo,
osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de
hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a
cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos
cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos,
traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente
cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica,
inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud,
temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos
tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de
movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque
endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos
inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma,
trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación
del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o
para influir en el tránsito intestinal.
26. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-25, caracterizado porque el compuesto de
pirazolina se administra a una dosis de 0,1-10
mg/kg/día, preferiblemente 0,15-5 mg/kg/día, más
preferiblemente 0,2-3 mg/kg/día.
27. Uso según una o más de las reivindicaciones
1-26, caracterizado porque el medicamento es
para una administración de una vez al día, dos veces al día o tres
veces al día, preferiblemente para una administración de una vez al
día o dos veces al día, más preferiblemente una administración de
una vez al día.
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