ES2327379B1 - Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su
preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolina indolinsustituidos, procedimientos para su preparación,
medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres
humanos y animales.
Description
Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su
preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolina indolinsustituidos, métodos para su preparación,
medicamentos que comprenden estos compuestos, además de su uso para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres
humanos y animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cannabinoides son compuestos que se derivan
de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que
se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por
ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20;
Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991;
Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and
Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press,
1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular
este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos
trastornos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, un objeto de la presente invención
fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios
activos en medicamentos. En particular, estos principios activos
deben ser adecuados para la modulación de los receptores de
cannabinoides, más particularmente para la modulación de los
receptores de cannabinoides 1
(CB_{1}).
(CB_{1}).
Se consiguió dicho objeto proporcionando los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula I facilitados a
continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos
correspondientes de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un
alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente
para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por
ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos
receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o
tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular,
el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o
animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes,
niños y personas mayores.
Por tanto, en uno de sus aspectos la presente
invención se refiere a compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmula general I,
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma del N-óxido correspondiente de los
mismos.
mismos.
En el contexto de esta invención, se entiende
que el radical o grupo alquilo significan hidrocarburos saturados
e insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar no
sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Por tanto, por
alquilo insaturado se entiende que comprende grupos alquenilo e
alquinilo, como, por ejemplo, -CH=CH-CH_{3} o
-C\equivC-CH_{3}, mientras que alquilo saturado
comprende, por ejemplo, -CH_{3} y
-CH_{2}-CH_{3}. En estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa alquilo C1- o C2-, alquilo
C_{1-3} representa alquilo C1-, C2- o C3, alquilo
C_{1-4} representa alquilo C1-, C2-, C3- o C4,
alquilo C_{1-5} representa alquilo C1-, C2-, C3-,
C4-, o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1-,
C2-, C3-, C4-, C5- o C6, alquilo C_{1-7}
representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo
C_{1-10} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-,
C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10 y alquilo C_{1-18}
representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-,
C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18. Los radicales
alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo),
propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, si está sustituido también
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH,
etc.
etc.
En el contexto de la invención, se entiende que
el radical o grupo cicloalquilo significan hidrocarburos cíclicos
saturados e insaturados (pero no aromáticos) (sin heteroátomo en el
anillo), que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o
polisustituidos. Además, cicloalquilo C_{3-4}
representa cicloalquilo C3- o C4, cicloalquilo
C_{3-5} representa cicloalquilo C3-, C4- o
C5-cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-6} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5- o
C6, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo
C3-, C4-, C5-, C6- o C7-, cicloalquilo C_{3-8}
representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo
C_{4-5} representa cicloalquilo C4- o C5,
cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4-,
C5- o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa
cicloalquilo C4-, C5-, C6- o C7, C_{4-8}
representa cicloalquilo C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo
C_{5-6} representa cicloalquilo C5- o C6 y
cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5-,
C6- o C7-. Sin embargo, los cicloalquilos monoinsaturados o
poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, estarán dentro
del término cicloalquilo siempre y cuando el cicloalquilo no sea un
sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son
preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo.
En relación con el grupo alquilo o alifático - a
menos que se defina lo contrario - se entiende que el término
sustituido en el contexto de esta invención significa sustitución de
al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH,
se entiende que radicales "polisustituidos" significa que la
sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como varias
veces en el mismo átomo con el mismo sustituyente o con
sustituyentes diferentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo
de C, como en el caso de CF_{3}, o en lugares diferentes, como en
el caso de, por ejemplo,
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Se entiende que el término
(CH_{2})_{3-6} significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
se entiende que (CH_{2})_{1-4} significa
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
se entiende que (CH_{2})_{4-5} significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Se entiende que un grupo o radical arilo
significa un sistema en anillo con al menos un anillo aromático pero
sin heteroátomos incluso en sólo uno de los anillos. Los ejemplos
son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o
indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o
antracenilo, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o
polisustituidos.
En el contexto de esta invención, se entiende
que alquil-arilo significa un grupo arilo (ver
anteriormente) que está conectado a otro átomo a través de un grupo
alquilo (ver anteriormente) (preferiblemente un alquilo
C_{1-4}), mientras que el alquilo siempre está
saturado y lineal o ramificado siempre se refiere al alquilo. Entre
los ejemplos se incluye un grupo bencilo.
Se entiende que un grupo o radical heterociclilo
significa sistemas en anillo heterocíclicos, saturados o
insaturados, que contienen uno o más heteroátomos en el anillo del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden
también estar monosustituidos o polisustituidos. Se pueden mencionar
ejemplos del grupo heterociclilo que son furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina,
quinolina, isoquinolina, ftalazina,
benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol,
indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y
quinazo-
lina.
lina.
En el contexto de esta invención, se entiende
que alquil-heterociclilo significa un grupo
heterociclilo (ver anteriormente) que está conectado a otro átomo a
través de un grupo alquilo (ver anteriormente) (preferiblemente un
alquilo C_{1-4}), mientras que el alquilo siempre
está saturado y lineal o ramificado siempre se refiere al alquilo.
Entre los ejemplos se incluye un grupo bencilo.
En relación con arilo,
alquil-arilo, cicloalquilo o
alquil-cicloalquilo, heterociclilo o
alquil-heterociclilo, sustituido se entiende - a
menos que se defina lo contrario - la sustitución del sistema anular
del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o
alquil-cicloalquilo; heterociclilo o
alquil-heterociclilo por OH, SH. =O, halçogeno (F,
Cl, Br, I), CN, NO_{2}, COOH; NHR_{x}R_{y}, siendo R_{x}y
R_{y}, independientemente, o H o alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; -O-alquilo
C_{1-6} (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; -S-alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo
-C(O)-alquilo C_{1-6}
saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido; un grupo
-C(O)-O-alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o
alquil-arilo sustituido o no sustituido; un
cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no
sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo
sustituido o no sustitui-
do.
do.
Se entiende que el término "sal" significa
cualquier forma de compuesto activo usado según la invención en la
que se asume una forma iónica o está cargada y se acopla con un
contraión (un catión o un anión) o está en disolución. También debe
entenderse complejos de los compuestos activos con otras moléculas e
iones, en particular complejos que se acomplejan a través de
interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se
tolera fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no
es especialmente tóxico no causada por el contraión) si se usa
apropiadamente para un tratamiento especialmente si se usa en, o se
aplica, a seres humanos y/o
mamíferos.
mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y se entiende que en el contexto de
esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos
usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado)-
como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, que
se tolera fisiológicamente, especialmente si se usa en seres
humanos y/o mamíferos. Se prefieren de forma particular las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, y también aquellas sales de
NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)sódicas, (mono)-
o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
también formarse con aniones o ácidos se entiende que en el
contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los
compuestos usados según la invención - normalmente protonados, por
ejemplo en el nitrógeno- como el catión con al menos un anión que se
toleran fisiológicamente - especialmente si se usan en seres
humanos y/o mamíferos. Se entiende por esto, en particular, en el
contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado
fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular
con ácidos orgánicos e inorgánicos que se toleran fisiológicamente
especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos
de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales
de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido
fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma cristalina o como compuestos libres o como solvatos
y se pretende que estas formas estén dentro del alcance de la
presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente
conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptables. Se entiende que el término
"solvato" según esta invención significa cualquier forma de
compuesto activo según la invención en la que el compuesto está
unido a través de uniones no covalentes a otra molécula (más
probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente
hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
A menos que se diga lo contrario, los compuestos
de la invención incluyen compuestos que difieren sólo en la
presencia de uno o más átomos enriquecidos de forma isotópica. Por
ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto
por la sustitución de un carbono por carbono enriquecido ^{13}C- o
^{14}C- o nitrógeno enriquecido ^{15}N están dentro del alcance
de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable
o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se
entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales, tales como diluyentes y portadores, e incluyendo el
material no considerado tóxico en niveles de dosificación normales.
Los niveles de pureza para la sustancia fármaco están
preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima
del 70%, aún más preferiblemente por encima del 90%. En una
realización preferida, está por encima del 95% del compuesto de
fórmula (I), o, de sus sales, solvatos o profármacos.
\newpage
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención son de fórmulas generales Ia o Ib
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato, o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la
presente invención son de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2},
CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P
un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\newpage
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la
presente invención son de fórmulas generales IIa o IIb
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, metilsulfonilo,
carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y
acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que
consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales II, IIa o IIb se caracterizan
porque
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} o OCF_{3}.
\newpage
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales II, IIa o IIb se caracterizan
porque
R^{18} representa H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales II, IIa o IIb se caracterizan
porque
R^{15}, R^{16}, y R^{17} se seleccionan,
independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3},
C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o
CF_{3}.
CF_{3}.
En una realización preferida de la presente
invención, los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la
presente invención son de fórmula general III
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
\newpage
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
\newpage
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la invención
son de fórmulas generales IIIa o IIIb,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
- \quad
- con o siendo 1 ó 2; y
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con o siendo 1 ó 2; y
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada
o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente
una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato,
especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente
de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se caracterizan
porque
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más
preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se caracterizan
porque
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{21} representa H, mientras que R^{22},
R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se caracterizan
porque
R^{28} representa H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales III, IIIa o IIIb se caracterizan
porque
R^{25}, R^{26} y R^{27},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o
CF_{3}.
CF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención son de fórmulas generales IV, IVa o IVb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
\newpage
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1-3} lineal o ramificado;
opcionalmente en la forma mostrada
o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente
una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato,
especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente
de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención son de fórmulas generales IVc, IVd o IVe,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
p es 1 ó 2;
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe se
caracterizan porque
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más
preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe se
caracterizan porque
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{31} representa H, mientras que R^{32},
R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe se
caracterizan porque
R^{38} representa H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe se
caracterizan porque
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3},
preferiblemente R^{35}, R^{36} y R^{37} son H.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de pirazolina indolinsustituidos según la presente
invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe se
seleccionan del grupo que consiste en:
\bullet
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet (S)
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-5-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondien-
te.
te.
\newpage
En otro aspecto la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación de
compuestos de pirazolina indolinsustituidos de fórmula general I
facilitada anteriormente, en el que al menos un compuesto de
benzaldehído de fórmula general V
en el que X tiene el significado
mencionado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de
piruvato de fórmula general
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión,
para dar un compuesto de fórmula general
(VII)
En el que X tiene el significado mencionado
anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina
opcionalmente sustituida de fórmula general (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal correspondiente del
mismo, en la que Y tiene el significado mencionado anteriormente,
bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X e Y tiene el
significado mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y opcionalmente se transfiere bajo
atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (XI) a través de
la reacción con un agente
activante
en el que los sustituyentes X e Y
tiene el significado mencionado anteriormente y A representa un
grupo saliente, siendo dicho compuesto opcionalmente aislado y/u
opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula
general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmulas
generales XII o
XIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que n, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente; bajo
atmósfera inerte para dar un compuesto de pirazolina sustituido de
fórmula general I, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica.
El procedimiento de la invención también se
ilustra en el esquema I que se facilita a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula general V con un compuesto de piruvato de fórmula general
VI se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una
base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal
alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un
metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, como se
describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incluye en este documento por referencia y forma parte de la
descripción. Preferiblemente se utiliza piruvato sódico como el
compuesto de piruvato. Dicha reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un medio de reacción prótico tal como un alcohol
alquílico C_{1-4} o mezclas de éstos. También se
pueden utilizar mezclas de dichos alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También de manera preferida, la reacción del
compuesto de benzaldehído de fórmula general V con un compuesto de
piruvato de fórmula general VI se lleva a cabo en condiciones
catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la
mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de
cobre(II) como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1),
147-149, 2001. La descripción respectiva se incluye
en este documento como referencia y forma parte de la
descripción.
La reacción del compuesto de fórmula general
(VII) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituido de fórmula
general (VIII) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de
reacción adecuado tal como alcoholes o éteres
C_{1-4} tales como dioxano o tetrahidrofurano o
mezclas de al menos dos de estos compuestos mencionados
anteriormente. También de manera preferida, dicha reacción puede
llevarse a cabo en presencia de un ácido, en el que el ácido puede
ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido
clorhídrico. Además, la reacción puede llevarse a cabo también en
presencia de una base tal como piperidina, pierazina, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o
puede usarse también una mezcla de al menos dos de estas bases.
La temperatura de la reacción así como la
duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
general (VIII) puede activarse para reacciones adicionales mediante
la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula
general (IX) se transfieren dentro de un cloruro de ácido, un
anhídrido mezclado, un éster alquílico C_{1-4},
un éster activado tal como p-nitrofeniléster. Otros
métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la
activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP).
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(XI) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por
reacción del ácido correspondiente de fórmula general (IX) con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de
cloración se usa también como el disolvente. También puede usarse
preferiblemente un disolvente adicional. Disolventes adecuados
incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno,
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o
tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano,
tetrahidrofurano o dimetoxietano. Pueden usarse también mezclas de
dos o más disolventes de una clase o de dos o más disolventes de
clases diferentes. La temperatura de reacción preferida tiene un
intervalo desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y
tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(XI) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede preparase
preferiblemente, por ejemplo, por reacción del ácido de fórmula
general (IX) correspondiente con cloroformiato de etilo en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
Las reacciones mencionadas anteriormente que
implican la síntesis del anillo 4,5-dihidropirazol o
la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a
cabo en un atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón,
para evitar la oxidación del sistema anular.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. Esto se puede llevar a cabo
mediante la utilización de grupos protectores convencionales como
los descritos en Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F.
W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts and
Protective Groups in Organic Chemistry, Johm Wiley & Sons, 1991.
Las partes respectivas de la descripción se incoporan en la
presente por referencia y forman parte de la descripción. Los grupos
protectores se pueden eliminar cuando sea conveniente mediante
medios conocidos por los expertos en la materia.
Si los compuestos de pirazolina
indolinsustituidos de fórmula general I se obtienen ellos mismos en
forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros
o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por
procedimientos habituales usados por los expertos en la técnica, por
ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización con reactivos
quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través
de la síntesis estereose-
lectiva.
lectiva.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de pirazolina indolinsustituidos de fórmula general I
y estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto
de fórmula general I que tiene al menos un grupo básico se hace
reaccionar con al menos un ácido orgánico y/o inorgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado.
Medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de
los facilitados anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por
ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, o derivados de los mismos, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
En aún otro aspecto adicional la presente
invención proporciona también un procedimiento para la preparación
de sales de compuestos de pirazolina indolinsustituidos de fórmula
general I o estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un
compuesto de fórmula general I con al menos un grupo ácido se hace
reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas
son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados, derivados, por ejemplo, de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de
reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados
anteriormente.
En presencia de varios grupos ácidos o básicos,
pueden formarse mono o polisales. Los compuestos de la fórmula I
que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxilo libre, y
un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, también pueden
presentarse en la forma de sales internas, es decir, en forma
zwitteriónica, o una parte de la molécula puede presentarse en la
forma de una sal interna y otra parte en la forma de una sal
normal.
\newpage
También pueden obtenerse los solvatos,
preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina
indolinsustituidos de fórmula general I, de los correspondientes
estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las
correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos
habituales conocidos por los expertos en la técnica.
También pueden obtenerse compuestos de
pirazolina indolinsustituidos de fórmula general I, que comprenden
anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo
de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de pirazolina indolinsustituidos de fórmula general I de
la invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o
N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos
puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos
cromatográficos o recristalización.
Los compuestos de fórmula general I facilitada
también pueden actuar como profármacos, es decir, representan un
precursor del fármaco, que tras la administración a un paciente
liberan el fármaco in vivo a través de alguna clase de
proceso químico y/o fisiológico (por ejemplo, al llevarse un
profármaco a pH fisiológico y/o a través de la acción de una enzima
se convierte en una forma farmacológica deseada; véase, por ejemplo,
R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action", Academic Press, Cap. 8). En particular, los
compuestos de fórmula general I dan lugar a un compuesto de fórmula
general I, en el que R^{3} representa un resto -OH, tras la
administración a un paciente.
Los profármacos pueden utilizarse para alterar
la biodistribución (por ejemplo, para permitírselo a compuestos que
normalmente no entrarían en el sitio reactivo de la proteasa) o la
farmacocinética de un compuesto particular. Por ejemplo, puede
esterificarse un grupo hidroxilo, por ejemplo con un grupo
carboxílico para dar un éster. Cuando se administra el éster a un
sujeto, el éster se escinde, de manera enzimática o de manera no
enzimática, de manera reductora o de manera hidrolítica, para dejar
al descubierto el grupo hidroxilo.
Los compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmula general I facilitada anteriormente, sus estereoisómeros,
los correspondientes N-óxidos, las correspondientes sales de los
mismos y los correspondientes solvatos son toxicológicamente
aceptables y, por tanto, adecuados como principios activos
farmacéuticos para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de
pirazolina indolinsustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, estereoisómeros de los mismos, N-óxidos de los
mismos, las correspondientes sales y correspondientes solvatos
tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides,
particularmente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), es
decir, son ligandos selectivos para el receptor CB_{1} y actúan
como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o
agonistas, en estos receptores. En particular, estos compuestos de
pirazolina sustituidos muestran poco o ningún desarrollo de
tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a
la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se interrumpe
durante un periodo de tiempo y luego se continúa posteriormente,
los compuestos de pirazolina utilizados según la invención mostrarán
de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el tratamiento con los
compuestos de pirazolina, se encuentra que continúa la influencia
positiva sobre el peso
corporal.
corporal.
Además, estos compuestos de pirazolina
indolinsustituidos muestran una afinidad por el canal Herg
relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un
bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.
En resumen, los compuestos de pirazolina
4-sustituidos según la invención se distinguen por
un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo
tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir,
efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso
interfieren con el bienestar del paciente.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de
pirazolina indolinsustituido de fórmula general I, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y
opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente
aceptable.
Preferiblemente dicho medicamento es adecuado
para la modulación (regulación) de receptores de cannabinoides,
preferiblemente de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}),
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del
sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino,
trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto
gastrointestinal o trastornos reproductores.
Particularmente, preferiblemente dicho
medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
Además, de manera particularmente preferida
dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II
(diabetes no insulinodependiente). El medicamento de la invención
también parece ser activo en la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del apetito, por ejemplo, los compuestos de pirazolinas
de fórmula general I también reducen el deseo de comer dulces.
Además, de manera particularmente preferida
dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento
del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de
uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en
cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca,
cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical,
cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon,
cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata.
De manera particularmente preferida dicho
medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
El medicamento también es adecuado para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos
seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos,
preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada
con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o
envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad
ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de
pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos
compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía,
trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito
intestinal.
intestinal.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina indolinsustituido de fórmula
general I facilitada anteriormente como principios activos,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la
modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos
del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular,
trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema
respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos
reproductores.
Se prefiere particularmente el uso de al menos
uno de los respectivos compuestos de pirazolina indolinsustituidos,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis
y/o el tratamiento de la psicosis.
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina
indolinsustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión
de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad
y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
También particularmente se prefiere el uso de la
menos uno de los compuestos de pirazolina, tal y como se definene
en la presente invención, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome metabólico.
El síndrome metabólico y las definiciones del
mismo, se describen en detalle por Eckel et al, The Lancet,
Vol 365 (2005), 1415-1428, incluidos en el presente
documento como referencia. Una de las definiciones respectivas se
estableció por la OMS en 1998 (según se describe en Alberti et
al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, las
descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente
documento y forman parte de la descripción). La otra definición más
ampliamente aceptada de síndrome metabólico se estableció por el
Adult Treatment Panel (ATP III) del US National Cholesterol
Education Program (NCEP) en 2001, según se describe en JAMA 2001;
285;2486-97, las descripciones respectivas se
incorporan como referencia al presente documento y forman parte de
la descripción.
El síndrome metabólico se caracteriza por una
interacción de varios parámetros fisiológicos tales como
triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, niveles de glucosa y
niveles de insulina.
Incluso aunque la obesidad juega un papel
crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus
aspectos son independientes del peso, especialmente algunos
parámetros lipídicos. Especialmente la influencia positiva en los
aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase por
ejemplo, Pagotto and Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005),
1363,1364, incluidos en el presente documento como referencia) como
algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos
es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos
de piperazina sustituidos usados según la invención.
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de
factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno
o más de los siguientes factores:
Triglicéridos elevados, en los que los niveles
elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son >
150 mg/dl,
Colesterol de las HDL bajo, en el que los
niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente
que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
Hipertensión, en la que hipertensión se entiende
preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la
alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que
es > 110 mg/dl,
Resistencia a la insulina
Dislipidemia.
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de los aspectos independientes del peso del síndrome
metabólico.
Otro aspecto de la invención es un método para
mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos,
tales como uno o más de los siguientes factores:
Triglicéridos elevados, en los que los niveles
elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son >
150 mg/dl,
Colesterol de las HDL bajo, en el que los
niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente
que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
Hipertensión, en la que hipertensión se entiende
preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la
alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que
es > 110 mg/dl,
Resistencia a la insulina
Dislipidemia,
en un sujeto, preferiblemente un
ser
humano.
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar los aspectos independientes del peso del síndrome
metabólico.
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina
indolinsustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer
óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas,
cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de
próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento
de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste
en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina
indolinsustituidos, opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción
y/o abuso de nicotina y/o
tabaquismo.
tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
También se prefiere el uso de al menos uno de
los respectivos compuestos de pirazolina indolinsustituidos,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón
de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal
correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis
y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo
que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por
ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética,
déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea
asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico,
accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica,
inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud,
temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos
tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de
movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque
endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos
inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma,
trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación
del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o
para influir en el tránsito intestinal.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo
lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
El medicamento puede producirse mediante procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir del
índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms",
segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo
(2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda
edición, Swarbrick, J. y Boiloan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc.
Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición,
Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York
2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy",
Lachman L., Lieberman H. Y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger,
Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan como
referencia al presente documento y forman parte de la descripción.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía
de administración.
El medicamento de la presente invención puede,
por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos
convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse
por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas,
pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas,
suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la
reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su
uso, para la liberación inmediata o sostenida. Las formas
multiparticuladas, tales como los microgránulos, pueden, por
ejemplo, llenarse en una cápsula, comprimirse en comprimidos o
suspenderse en un líquido adecuado.
Se conocen de la técnica anterior formulaciones
de liberación controlada adecuadas, materiales y métodos para su
preparación, por ejemplo, a partir del índice de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix,
J., "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
698-728. Las descripciones respectivas se incorporan
como referencia al presente documento y forman parte de la
descripción.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden comprender un recubrimiento entérico, de modo que si
disolución depende del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento, el
medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y el
respectivo compuesto de fenilpiperazina nitrosustituido se libera en
el tracto intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es
soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Los materiales y métodos
adecuados para la preparación son conocidos de la técnica
anterior.
Normalmente, los medicamentos según la presente
invención pueden contener un 1-60% en peso de uno o
más compuestos de pirazolina indolinsustituidos, tal como se
definen en el presente documento y un 40-99% en peso
de una o más sustancias auxiliares (aditivos).
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingestas por día.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon según
los procedimientos generales descritos anteriormente. Los expertos
en la materia están familiarizados con los materiales de partida que
son necesarios para obtener dichos compuestos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W tiene el significado
facilitado
anteriormente)
En un matraz de tres bocas se disolvieron
benzaldehído sustituido en para (95 mmoles) y piruvato de etilo (86
mmoles) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución se enfrió en
hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de
NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la temperatura inferior
o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un precipitado de color
amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a temperatura ambiente
(aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla de reacción se enfrió
hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal sódica insoluble del
ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por
filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó
con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar el producto deseado (intervalo de
rendimiento: 20-70%).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz,
1H), 7,6 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 7,55 (2H, m, ArH), 7,61 (3H, m, Ar H), 8,09
(1H, d, J= 16,4 Hz).
^{13}C RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta):
118,1 (CH), 127,2 (C), 130,7 (CH), 132,7 (CH), 149,7 (C + CH),
160,0 (CO), 182,2 (CO).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 7,15 (2H, apt, J 8,4 Hz, ArH), 7,53 (1H, d, J
16,0 Hz, CH), 8,11 (1H, d, J=16,0 Hz)
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
116,5 (CH, d, J_{F} 24 Hz), 117,4 (CH, d, J_{F} 8,7 Hz), 130,1
(C, d, J_{F} 2,4 Hz), 131,7 (CH, d, J_{F} 9,1 Hz), 149,9 (CH),
162,0 (C, d, J_{F} 320 Hz), 166,7 (CO), 182,4 (CO).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 6,95 (2H, d, J 6,8
Hz), 7,45 (2H, d, J 15,6 H), 7,65 (2H, d, J 6,8 Hz), 8,09 (2H, d, J
15,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W tiene el significado
facilitado anteriormente y X = Cl,
H)
Se mezclaron el ácido 4-(fenil
4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (60 mmoles), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina o
2-clorofenilhidrazina (60 mmoles) y ácido acético
glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a
reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo, mediante lo
cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de
metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se
lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y
se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido o
blanco (intervalo del rendimiento 10-90%). Los dos
enantiómeros de este ácido se pueden separar mediante HPLC quiral o
mediante cristalización de las sales diastereoisoméricas formadas
con aminas quirales (se obtiene ee \geq 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1685, 1571, 1549, 1480, 1112.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,27 (1H, dd, J 18,0, 6,4 Hz, ArH), 3,71 (1H,
dd, J 18, 12,8 Hz, Ar H), 5,88 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz, CH), 7,02
(2H, d, J 7,6 Hz, Ar H), 7,08 (1H, m, ArH), 7,19 (1H, d, J 8,4 Hz,
ArH), 7,26 (1H, m ArH), 7,37 (2H, d, 7,6 Hz, ArH).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
40,4 (CH_{2}), 67,4 (CH), 122,7 (C), 126,0 (CH), 126,5 (C), 127,6
(CH), 128,3 (CH), 130,2 (CH), 131,2 (C), 132,2 (CH), 138,4 (C),
138,5 (C), 140,2, (C), 165,7 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1687,5, 1478, 1230, 1107.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 3,30 (1H, dd, J 18,0, 6,4 Hz, ArH), 3,72 (1H,
dd, J 18, 12,8 Hz, Ar H), 5,93 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz, CH), 6,92
(2H, t, J 8,4 Hz, ArH), 7,09-7,12 (3H, m, ArH), 7,22
(1H, bs, ArH), 7,26 (1H, m ArH).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
40,7 (CH_{2}), 67,8 (CH), 115,9 (CH, d, J_{F} 21 Hz), 126,1
(CH), 126,5 (C), 127,6 (CH), 128,3 (CH, d, J_{F} 8,2 Hz), 130,1
(CH), 131,2 (C), 135,1 (C, d, J_{F} 3 Hz), 138,6 (C), 140,1 (C),
160,6, (C, d, J_{F} 240 Hz), 166,3 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (NaCl película, cm^{-1}) \mu 1938, 2833,
1663, 1476.
IR (KBr, cm^{-1}): \nu
3200-2200, 1685, 1513, 1478, 1248, 1105.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, m, CH_{2}), 1,75 (4H, m), 2,84
(4H, m), 3,45 (1H, dd, J 4,8, 18 Hz), 3,61 (1H, dd J 11,2, 19,6
Hz), 5,93 (1H, dd, J 4,8 11,2 Hz), 6,57 (2H, ap, s), 7,13 (2H, m),
7,32 (1H, m), 7,40 (1H, m).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
23,4 (CH_{2}), 25,3 (CH_{2}), 40,5 (CH_{2}), 57,3 (CH_{2}),
63,7 (CH), 125,7 (CH), 125,8 (CH), 126,1 (CH), 127,1 (C), 127,8
(CH), 130,1 (CH), 131,1 (C), 139,6, (C), 139,9 (C), 146,1 (C),
158,9 (CO).
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W y X tienen el significado
facilitado
anteriormente)
Se disolvió el ácido 5-(fenil
4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil)
o
(2-clorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(15 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 120 mL de tolueno
anhidro y cloruro de tionilo (18 mmoles). La mezcla se calentó
hasta 80ºC durante 2,5 horas. El disolvente se elimina a presión
reducida y el residuo crudo resultante se utiliza sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1732, 1700, 1533, 1478,
1212, 826.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1737, 1534, 1477, 1212,
1127.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1733, 1548, 1511, 1478,
1212, 832.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}): 1735, 1513, 1477, 1249,
1129.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde W, R^{5}, R^{6} y
R^{7} y X tienen el significado facilitado
anteriormente)
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
indolita o indolin-1-amina (5,6
mmoles) y trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La
mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a
gota una disolución del cloruro del ácido 5-(fenil
4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
(4,6 mmoles) obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15
mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla
de reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido crudo resultante se cristalizó en
etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las
aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de
producto cristalizado. Las dos fracciones se combinaron para dar el
producto deseado (intervalo de rendimiento:
60-80%). Alternativamente, el compuesto se puede
purificar mediante la cristalización de su forma clorhidratada,
preparada con una solución de HCl 2N en éter o HCl 2,8 N en
etanol.
Si el material de partida en la etapa c) es un
ácido quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,96 (t J = 8,20 Hz,
2H), 3,11 (dd, J = 18,02, 5,71 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 8,20 Hz, 2H),
3,73 (dd, J = 18,02, 12,01 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 12,01, 5,71 Hz,
1H), 6,58 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,10 (m,
4H), 7,29 (m, 3H), 7,45 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,79 Hz,
1H), 10,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
METANOL-d_{4}) \delta ppm 3,05 (t, J = 7,98 Hz,
2H), 3,28 (dd, J = 18,09, 5,86 Hz, 1H), 3,64 (t, J =8,50 Hz, 2H),
3,77 (dd, J = 18,09, 12,16 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 12,16, 5,86 Hz,
1H), 6,71 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,40 Hz, 1H),
7,07-7,21 (m, 5H), 7,31 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,44
(d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,50 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
METANOL-d_{4}) \delta ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-d) \delta ppm 3,09 (t, J = 7,91 Hz,
2H), 3,40 (dd, J = 18,31, 6,15 Hz, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,74 (s, 3H),
5,77 (dd, J =12,16, 6,15 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,73
(d, J = 8,64 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,40 Hz, 1H),
7,01-7,10 (m, 4H), 7,10-7,19 (m,
2H), 7,25 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de pirazolina
sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se
determinó tal y como se ha descrito anteriormente. Algunos de los
valores IC50 obtenidos se proporcionan en la Tabla 3.
Tal como se puede observar de los valores dados
en la tabla 3, los compuestos de pirazolina de la invención son
particularmente adecuados para regular el receptor CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de
una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en
ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union
of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors,
Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton
et al., "In-vivo Characterization of
a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition
of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía
intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15
minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia
en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la
temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
\vskip1.000000\baselineskip
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se
permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
%\ de\ MPE\
de\ analgesia = (PT- B)/(PC-B)\ x\
100
MPE = máximo efecto posible.
\vskip1.000000\baselineskip
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
- 0:
- sin ataxia;
- 1:
- dudoso;
- 2:
- tranquilidad y silencio obvios;
- 3
- ataxia pronunciada;
antes de, además de después del
tratamiento.
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
%\ de\
sedación = media\ aritmética/3\ X\
100
\newpage
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs)
y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se
consideran que representan actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effects
of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25,
267-282. 1992. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5,
40-50 segundos = 4, 30-40 segundos =
3, 20-30 segundos = 2, 5-10
segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
%\ de\
catalepsia = media\ aritmética/6\ X\
100
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células de ovario de hámster chino
(CHO) que expresan de forma estable el receptor de cannabinoide
humano 1 recombinante en una mezcla de nutrientes F12 de Ham
suplementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado con el
calor, 2 mM de L-glutamina, 50 U/ml de penicilina,
50 U/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de geneticina. Con el fin de
obtener células, se lavaron los matraces de cultivo dos veces con
solución salina tamponada con fosfato y se rascaron. A
continuación, se recogieron las células mediante centrifugación (200
x g, 10 minutos) y se guardaron en seco a -80ºC. Las células se
homogeneizaron en HEPES 20 mM enfriado con hielo, EDTA 10 mM (pH
7,5) y se centrifugaron a 40.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El
pélet se resuspendió en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se
centrifugó durante 15 minutos a 4ºC. El pélet final se resuspendió
en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se dividió en partes
alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realizó en placas de 96 pocillos.
Las membranas se incubaron (15 \mug/pocillo) durante 60 minutos a
30ºC en tampón (HEPES 50 mM, KCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM,
albúmina de suero bovino al 0,1% p/v, GDP 5 \muM, saponina (10
\mug/ml), [^{35}S]GTP\gammaS 0,5 nM, pH 7,4) con un
compuesto a una concentración final de 1 \muM en ausencia o
presencia de una curva dosis-respuesta de agonista
WIN 55,212-2 entre 3 nM y 3 \muM. La incubación
se terminó mediante filtración rápida a través de fibra de vidrio FB
Millipore Multiscreen y se enjuagó dos veces con tampón de ensayo
enfriado en hielo. Las placas de filtrado se secaron y se añadieron
30 \mul de líquido de centelleo. La radioactividad se determinó
utilizando Wallac Microbeta Trilux. Cada experimento se realizó al
menos por duplicado. Se realizó sistemáticamente una
dosis-respuesta de WIN
55,212-2.
\vskip1.000000\baselineskip
El promedio de unión de
[^{35}S]GTP\gammaS basal se sustrajo se todos los datos
de unión. Con el fin de comparar los resultados de antagonismo de
un grupo de cribado con respecto a otro, la diferencia entre el
efecto agonista máximo de Win 55,212-2 solo y el
efecto de antagonismo máximo debido a WIN 55,212-2
más Rimonabant (1 \muM) se definió como el 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la actividad cannabinoide
in vivo se determinó tal y como se ha descrito anteriormente.
El efecto antagonístico (contra Win 55212-2) se
determinó para algunos de los compuestos tal y como se indica en la
siguiente Tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
Se habituaron ratas normalmente tratadas a un
ciclo inverso 12/12 h, y el compuesto candidato, así como la
solución salina, se administraron oralmente de forma aguda. Después
de la administración, se midieron a las 6 h y 24 h la ingesta de
alimentos acumulada (g). Después de esto, se midió la diferencia en
el peso corporal entre los animales de control y los animales
tratados con el compuesto.
La figura 1 muestra los resultados para el
ejemplo 2. El número de ratas utilizado fue de 11 para solución
salina y 12 para el compuesto.
Otro compuesto que es muy activo en este modelo
es el ejemplo 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la
invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación
de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight
Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences,
63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la
descripción se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas in vivo para determinar la
actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la
invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal
como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al.,
"The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases
monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex:
implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003,
138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Los resultados de las pruebas de algunos de los
ejemplos anteriores para la unión y el antagonismo se muestran
juntos en la siguiente tabla 3:
Claims (28)
1. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmula general I
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\newpage
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma del N-óxido correspondiente de los mismos.
2. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmulas generales Ia o Ib según la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que
X e Y independientemente representan fenilo,
tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser el mismo o diferente,
seleccionados del grupo
- \quad
- alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{9} representa
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato, o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
\newpage
3. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmula general II según la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2},
CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P
un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
\newpage
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
4. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmulas generales IIa o IIb según la reivindicación 3,
en la
que
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, metilsulfonilo,
carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y
acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que
consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{19} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{15}, R^{16} y R^{17}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
5. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4,
caracterizados porque
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} o OCF_{3}.
6. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,
caracterizados porque
R^{18} representa H.
7. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6,
caracterizados porque
R^{15}, R^{16}, y R^{17} se seleccionan,
independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3},
C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o
CF_{3}.
CF_{3}.
8. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmula general III según las reivindicaciones 1 o 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
\newpage
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
en la forma mostrada o en forma del ácido o la
base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente
aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en
forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.
\newpage
9. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmulas generales IIIa y IIIb según la reivindicación 8,
en la
que
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
- R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
mientras que R^{29} representa
- \quad
- con o siendo 1 ó 2; y
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
o
- R^{28} y R^{29} junto con el átomo de
nitrógeno de conexión representan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con o siendo 1 ó 2; y
- \quad
- seleccionando R^{25}, R^{26} y R^{27}, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
10. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9,
caracterizados porque
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más
preferiblemente
R^{21} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}.
11. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9,
caracterizados porque
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{21} representa H, mientras que R^{22},
R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
12. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11,
caracterizados porque
R^{28} representa H.
13. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12,
caracterizados porque
R^{25}, R^{26} y R^{27},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o
CF_{3}.
CF_{3}.
14. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmulas generales IV, IVa y IVb según la reivindicación 8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
R^{28} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1-3} lineal o ramificado;
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
15. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
de fórmulas generales IVc, IVd y IVe según la reivindicación 8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H; alquilo
C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo,
cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20};
p es 1 ó 2;
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};
opcionalmente en la forma mostrada o en forma
del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal
fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los
mismos.
16. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15,
caracterizados porque
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más
preferiblemente
R^{31} representa O-P,
indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo
C_{8-20}, heteroarilo,
C(O)-arilo,
C(O)-heteroarilo,
C(O)-alquilo C_{1-20},
mientras que
R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br,
I, u OCF_{3}.
17. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15,
caracterizados porque
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH,
F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3},
OCHF_{2};
preferiblemente
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34},
independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl,
Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};
más preferiblemente
R^{31} representa H, mientras que R^{32},
R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH,
OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.
18. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17,
caracterizados porque
R^{38} representa H.
19. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos
según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18,
caracterizados porque
R^{35}, R^{36} y R^{37},
independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3},
preferiblemente H.
20. Compuestos según la reivindicación 14
seleccionados del grupo que consiste en:
\bullet
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet (S)
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
\bullet
1-(2,4-diclorofenil)-N-(indolin-1-il)-5-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;
opcionalmente en forma de su racemato,
estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
21. Procedimiento para la fabricación de
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I según una
o más de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque al
menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general V
en el que X tiene el significado
según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, se hace reaccionar
con un compuesto de piruvato de fórmula general
(VI)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión,
para dar un compuesto de fórmula general
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X tiene el significado
mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una
fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal correspondiente del
mismo, en la que Y tiene el significado según una o más de las
reivindicaciones 1 ó 2, bajo atmósfera inerte, para dar un
compuesto de fórmula general
(IX)
en el que X e Y tiene el
significado mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y opcionalmente se transfiere bajo
atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (XI) a través de
la reacción con un agente
activante
en el que los sustituyentes X e Y
tiene el significado mencionado anteriormente y A representa un
grupo saliente, siendo dicho compuesto opcionalmente aislado y/u
opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula
general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmulas
generales XII o
XIIa
en los que n, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son tal y como se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2; bajo atmósfera inerte para dar un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, que
opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se
purifica.
22. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I según las
reivindicaciones 1 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
23. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la modulación de los
receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de
cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema
inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del
sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos
del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
24. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos,
preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes
mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más
preferiblemente obesidad.
25. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de la psicosis.
26. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de
nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso
de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas
y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
27. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio,
cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de
hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de
colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
28. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo
que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por
ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética,
déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea
asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico,
accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía
periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil,
trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía,
choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio,
trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea,
asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
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