ES2311972T3 - Derivados 1,3,5-trisubstituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) donde: - R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar substituídos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquilo C1 - 3 o alcoxi C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R1 y/o R2 representan naftilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), (Ver fórmula) donde - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, - R4 representa un grupo alquilo C1 - 8 ramificado o lineal o cicloalquil-C3 - 8-alquilo-C1 - 2, alcoxi C1 - 8 ramificado o lineal, cicloalquilo C3 - 8, bicicloalquilo C5 - 10, tricicloalquilo C6 - 10, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar substituídos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R4 representa un grupo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente substituído en su anillo fenilo con 1-3 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 donde R5 y R6 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o R3 y R4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R7 representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar substituídos en su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo C1 - 8 ramificado o lineal, alquenilo C3 - 8, cicloalquilo C3 - 10, bicicloalquilo C5 - 10, tricicloalquilo C6 - 10 o cicloalquenilo C5 - 8 o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino C1 - 8, un grupo monoalquilamino C1 - 8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y tal grupo heterocíclico puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 8 ramificado o lineal, cicloalquilo C3 - 8 o heteroalquilo C2 - 10, grupos que pueden estar substituídos con un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R9 representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R9 representa un grupo alcoxi C1 - 8 ramificado o lineal, que puede estar substituído con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R9 representa un grupo fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde los anillos aromáticos pueden estar substituídos con 1, 2 o 3 de los substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o R9 representa un grupo NR10R11 con la condición de que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R10 y R11 son iguales o diferentes y representan alquilo C1 - 4 o trifluoroalquilo C2 - 4 o R10 y R11 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico saturado o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) tal resto heterocíclico saturado o no saturado puede estar substituído con un grupo alquilo C1 - 2 o R8 y R9 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-, resto que puede estar substituído con un grupo alquilo C1 - 2, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1H- azepinilo, y todos los estereoisómeros, así como las sales y profármacos, que son derivados de los compuestos de fórmula (I) en los que está presente un grupo que se elimina fácilmente tras la administración, seleccionado del grupo que consiste en una amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetileno carbamato), carbamato o enaminona.
Description
Derivados 1,3,5-trisubstituidos
de
4,5-dihidro-1H-pirazol
que tienen actividad antagonistas de CB1.
La presente invención se refiere a derivados
1,3,5-trisubstituidos de
4,5-dihidro-1H-pirazol
como antagonistas de CB_{1}, a métodos para la preparación de
estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la
síntesis de dichos derivados de pirazol. La invención también se
refiere al uso de un compuesto revelado en ésta para la fabricación
de un medicamento que proporciona un efecto beneficioso. Un efecto
beneficioso es revelado en ésta o es aparente para una persona
experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y del
conocimiento general de la técnica. La invención también se refiere
al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección. Más
particularmente, la invención se refiere a un nuevo uso para el
tratamiento de una enfermedad o afección revelada en ésta o
aparente para una persona experta en la técnica a partir de la
memoria descriptiva y del conocimiento general de la técnica. En
realizaciones de la invención se usan compuestos específicos
revelados en ésta para la fabricación de un medicamento útil en el
tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores
cannabinoides o que pueden ser tratados mediante la manipulación de
estos
receptores.
receptores.
En el documento WO 8805046, se describieron
derivados de
N-aril-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida
como insecticidas, pero no como antagonistas del receptor
cannabinoide. Los derivados de
3,4-diaril-4,5-dihidropirazol-1-carboxamidina
se conocen como antagonistas del receptor CB_{1} (véase WO
0170700, WO 0276949, WO 0326647 y WO 026648). Sin embargo, los
derivados de 4,5-dihidropirazol descritos en esta
invención tienen un patrón de substitución 1,3,5 significativamente
diferente y, consecuentemente, deben prepararse mediante una ruta
sintética completamente diferente.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un
antagonismo o agonismo inverso potente y selectivo de receptores
cannabinoides CB_{1} está presente en los nuevos derivados
1,3,5-trisubstituidos de
4,5-dihidro-1H-pirazol
de fórmula (I), los tautómeros y las sales de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden
estar substituídos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser
iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}
ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo,
trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2} representan
naftilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} o
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2}
ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o
lineal, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar substituídos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenilo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente
substituído en su anillo fenilo con 1-3
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o
R_{4} representa un grupo piridilo o tienilo, o R_{4}
representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
- \quad
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
- \quad
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo,
tienilo o piridilo, grupos que pueden estar substituídos en su
anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el
significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o
lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-10}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10} o cicloalquenilo
C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar
substituído con un grupo alquilo C_{1-3}
ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de
flúor,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal,
cicloalquilo C_{3-8} o heteroalquilo
C_{2-10}, grupos que pueden estar substituídos con
un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R_{9}
representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R_{9}
representa un grupo alcoxi C_{1-8} ramificado o
lineal, que puede estar substituído con un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo o un átomo de flúor, o R_{9} representa un grupo
fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde
los anillos aromáticos pueden estar substituídos con 1, 2 o 3 de los
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado,
o
- \quad
- R_{9} representa un grupo NR_{10}R_{11} con la condición de que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1-4} o trifluoroalquilo C_{2-4} o R_{10} y R_{11} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico saturado o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) tal resto heterocíclico saturado o insaturado que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-2} o
- \quad
- R_{8} y R_{9} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO_{2}-, resto que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-2}, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1H-azepinilo.
En los compuestos de fórmula (I) está presente
al menos un centro quiral (en la posición C_{5} del resto
4,5-dihidro-1H-pirazol).
La invención se refiere tanto a los racematos, las mezclas de
diastereómeros así como a los estereoisómeros individuales de los
compuestos que tienen la fórmula (I). La invención también se
refiere tanto al isómero E, al isómero Z así como a las mezclas E/Z
de los compuestos de fórmula (I).
Los profármacos son agentes terapéuticos que son
inactivos de por sí, pero que son transformados en uno o más
metabolitos activos. Los profármacos son derivados bioreversibles de
moléculas de fármacos, usados para superar algunas barreras que
limitan la utilidad de la molécula del fármaco madre. Estas barreras
incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad,
estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones del blanco
(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN
0-85186-494-5, Ed.:
F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as
therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents,
14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et
al., "Lessons learned from marketed and investigational
prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404,
2004). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser
administrados a humanos por cualquier ruta conocida son
metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (I), pertenecen a
la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos
amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden
hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar
compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo adicional que puede
ser separado fácilmente después de la administración, por ejemplo,
pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino, una base de
Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un
derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o
enaminona.
\newpage
La invención se refiere particularmente a
compuestos que tienen la fórmula (I)
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donde
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar substituído
con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes,
del grupo formado por alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi,
cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo,
ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2}
representan naftilo, tienilo o piridilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
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donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal, alcoxi
C_{1-8} ramificado o lineal o cicloalquilo
C_{3-8}, grupos que pueden estar substituídos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenoxi, piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo
NR_{5}R_{6} donde
- \quad
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) o
- \quad
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar substituído con un grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo fenilo, grupo
fenilo que puede estar substituído en su anillo aromático con 1, 2,
3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba
indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa
alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo
C_{3-10} o bicicloalquilo
C_{5-10}, o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar
substituído con un grupo alquilo C_{1-3}
ramificado o lineal o hidroxi,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal o
cicloalquilo C_{3-8}, grupos que pueden estar
substituídos con un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o
R_{9} representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o
R_{9} representa un grupo alcoxi C_{1-8}
ramificado o lineal, o R_{9} representa un grupo fenilo donde el
anillo aromático puede estar substituído con 1, 2 ó 3 de los
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado,
o
- \quad
- R_{9} representa un grupo NR_{10}R_{11} con la condición de que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1-4} o trifluoroalquilo C_{2-4} o R_{10} y R_{11} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico saturado o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o
- \quad
- R_{8} y R_{9} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO_{2}-,
y a tautómeros, estereoisómeros, profármacos y
sales de los mismos.
También se encontró que compuestos con la
fórmula general (I) en la cual el significado de R_{4} es fenilo,
es decir, compuestos descritos en el documento WO 8805046, son
activos como antagonistas del receptor CB_{1}.
Debido a la actividad antagonista CB_{1}
potente, los compuestos según la invención son adecuados para el
uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como
psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de
memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en
particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos,
adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia, dependencia
de fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos
neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular,
temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del
cerebro, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia
cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño
de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis
en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con
desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos
dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, y otras
enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo
el tratamiento de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis,
náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos
gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos
cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y
trastornos
sexuales.
sexuales.
La actividad moduladora del receptor
cannabinoide de los compuestos de la invención los hace
particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad
juvenil y obesidad inducida por fármacos, al ser usados en
combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de
compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de
combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor
sintético de lipasa orlistat, inhibidores de lipasa aislados a
partir de microorganismos tales como lipstatina (a partir de
Streptomyces toxytricini), ebelactona B (a partir de
Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos de estos
compuestos, así como extractos vegetales conocidos por poseer
actividad inhibitoria de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia
officinarum o compuestos aislados de tales extractos, como
3-metiletergalangina (a partir de A.
officinarum).
En el Esquema 1 se resume la síntesis de
compuestos que tienen la fórmula (I) donde X representa el subgrupo
(i). Los compuestos intermedios que tienen la fórmula general (VII)
pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, véase por
ejemplo: el documento WO88/05046 y referencias citadas en el mismo.
Los compuestos intermedios que tienen la fórmula (V) pueden
obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo: Shawali
et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40 (2), 207 y
referencias citadas en la misma.
La diazotación de compuestos que tienen la
fórmula (II) puede proporcionar un cloruro de diazonio de fórmula
(III) mediante tratamiento con NaNO_{2} bajo condiciones ácidas
(HCl). El acoplamiento de (III) con un derivado de
2-cloro-3-oxobutanoato
de alquilo, tal como
2-cloro-3-oxobutanoato
de etilo (IV), puede proporcionar un derivado de
2-cloro(hidrazono)acetato de fórmula
general (V). La reacción de (V) con un derivado de alqueno de
fórmula (VI) puede proporcionar un análogo
1,5-disusbtituído de
4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato
de fórmula general (VII). Un compuesto de fórmula general (VII)
puede reaccionar con una amina R_{3}R_{4}NH, preferentemente en
presencia de trimetilaluminio (Me_{3}Al) para proporcionar un
compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y
R_{3} y R_{4} tienen el significado dado precedentemente en las
páginas 2 y 3. Información adicional sobre reacciones de amidación
de ésteres catalizadas por trimetilaluminio
Al(CH_{3})_{3} puede encontrarse en: J.I. Levin,
E. Turos, S.M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12,
989-993.
\newpage
Esquema
1
Alternativamente, un compuesto de fórmula
general (VII) puede hidrolizarse para formar el ácido carboxílico
(VIII) correspondiente. El ácido carboxílico (VIII) resultante puede
hacerse reaccionar con una amina R_{3}R_{4}NH para proporcionar
el compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y
R_{3} y R_{4} tienen el significado dado anteriormente en la
página 3, mediante métodos de activación y acoplamiento tales como
la formación de un éster activo, o en presencia de un denominado
agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo DCC, HBTU, BOP, CIP
(hexafluorofosfato de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio),
PyAOP (hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio)
y similares. Información adicional sobre métodos de activación y
acoplamiento de aminas a ácidos carboxílicos puede encontrarse
en:
a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice
of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York,
1994; ISBN:
0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron
Lett., 1994, 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron
Lett., 1997, 38, 4853-4856).
Alternativamente, el ácido carboxílico (VIII)
puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación tal como
cloruro de tionilo (SOCl_{2}) para proporcionar el cloruro de
carbonilo (IX) correspondiente. El compuesto (IX) puede hacerse
reaccionar con una amina R_{3}R_{4}NH para proporcionar un
compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado dado
precedentemente en las páginas 2 y 3.
La síntesis de compuestos que tienen la fórmula
(I) donde X representa un subgrupo (ii) se resume en el Esquema
2.
Un compuesto de fórmula general (VII) puede ser
convertido en el derivado de carboxamidina (X) correspondiente, por
ejemplo usando trimetilaluminio (Me_{3}Al) y NH_{4}Cl, seguido
por un tratamiento con una base acuosa. Información sobre una
conversión tal de un éster en una carboxamidina puede encontrarse en
Tetrahedron. Lett. 2002, 43, 419 (Gielen et al.). Los
compuestos de fórmula general (X) donde R_{1} y R_{2} tienen el
significado dado precedentemente en la página 2 son nuevos. Un
compuesto de fórmula general (X) puede hacerse reaccionar con un
cloruro de sulfonilo R_{7}SO_{2}Cl en presencia de una base tal
como N-diisopropiletilamina (DIPEA) para
proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el
subgrupo (ii) y R_{1}, R_{2} y R_{7} tienen el significado
dado precedentemente en las páginas 2 y 4, y R_{8} y R_{9}
representan un átomo de hidrógeno.
Un compuesto intermedio de fórmula general
R_{7}SO_{2}NH_{2} puede prepararse a partir del compuesto
R_{7}SO_{2}Cl correspondiente o mediante protocolos de síntesis
relacionados (véase, por ejemplo, McManus et al., J. Med.
Chem. 1965, 8, 766). Un cloruro de carbonilo de fórmula general (IX)
puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula general
R_{7}SO_{2}NH_{2} en presencia de una base tal como, por
ejemplo, NaH para proporcionar un compuesto de fórmula general
(XI), donde R_{1}, R_{2} y R_{7} tienen el significado
indicado precedentemente en las páginas 2 y 3. Los compuestos de
fórmula general (XI) donde R_{1}, R_{2} y R_{7} tienen el
significado dado precedentemente en las páginas 2 y 3 son nuevos. El
compuesto de fórmula (XI) puede hacerse reaccionar con un agente de
halogenación, por ejemplo un agente de cloración tal como PCl_{5}
y similar para proporcionar un compuesto de fórmula (XII), donde Z
representa un átomo de cloro o bromo. Los compuestos de fórmula
general (XII) donde R_{1}, R_{2} y R_{7} tienen el significado
dado precedentemente en la páginas 2 y 3 son nuevos. El compuesto
(XII) puede hacerse reaccionar con una amina de fórmula general
R_{8}R_{9}NH para proporcionar un compuesto de fórmula general
(I), donde X representa el subgrupo (ii) y R_{1}, R_{2},
R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen el significado proporcionado
precedentemente en las páginas 2-4.
Esquema
2
La selección de un método de síntesis particular
depende de factores tales como la compatibilidad de los grupos
funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de utilizar
grupos de protección, catalizadores, reactivos de activación y
acoplamiento y las características estructurales finales presentes
en el compuesto final preparado.
De acuerdo con estos procedimientos pueden
prepararse los compuestos siguientes. El propósito de dichos
compuestos es ilustrar la invención adicionalmente con mayor
detalle y, por lo tanto, los compuestos no restringen el alcance de
la invención de cualquier modo.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar en formas adecuadas para la administración mediante
procesos usuales, usando substancias auxiliares tales como
materiales vehículos líquidos o sólidos. Las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden administrarse entéricamente,
oralmente, parenteralmente (intramuscularmente o intravenosamente),
rectalmente o localmente (tópicamente). Pueden administrarse en
forma de disoluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo
microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios.
Excipientes adecuados para tales formulaciones son cargas y
diluyentes líquidos o sólidos, disolventes, emulsionantes,
lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias tampón
farmacéuticamente usuales. Sustancias auxiliares frecuentemente
usadas que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de
titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína,
gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y
vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de
girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como,
por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihidroxilados tal
como glicerol.
Los compuestos de la presente invención son
administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son
realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la
presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos
específicos revelados en ésta. Tipos de composiciones farmacéuticas
que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas,
tabletas masticables, cápsulas, disoluciones, disoluciones
parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos revelados en
ésta o aparentes para una persona experta en la técnica a partir de
la memoria descriptiva y el conocimiento general de la técnica. En
realizaciones de la invención, se provee un paquete o equipo
farmacéutico que comprende uno o más envases llenos con uno o más de
los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención.
Con tal envase (tales envases) pueden estar asociados varios
materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota de
la manera exigida por una agencia gubernamental que regula la
fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que
refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la
venta para la administración humana o veterinaria.
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores cannabinoides CB_{1} puede determinarse utilizando
preparaciones de la membrana de células de ovario del hamster chino
(CHO) en las cuales se encuentra el receptor cannabinoide CB_{1}
humano transfectado establemente, conjuntamente con
[^{3}H]CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recien preparada con el [^{3}H]-ligando, con o
sin la adición de compuestos de la invención, se realiza la
separación del ligando libre y del ligando unido mediante la
filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre
el filtro se mide mediante recuento por centelleo líquido.
El antagonismo in vitro del receptor
CB_{1} puede ser evaluado con el receptor CB_{1} humano clonado
en células de ovario del hamster chino (CHO). Células CHO se
cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado
por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero
de ternero fetal, pero que contenía ácido
[^{3}H]-araquidónico, e incubado durante la noche
en una estufa de cultivo celular (5% CO_{2} / 95% aire; 37ºC;
atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido
[^{3}H]-araquidónico es incorporado en los
fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira
y las células se lavan tres veces usando 0,5 mL de DMEM que contiene
0,2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del
receptor CB_{1} mediante WIN 55,212-2 lleva a la
activación de la fosfolipasa A2 (PLA_{2}), seguido por la
liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico en el
medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es
antagonizada mediante antagonistas del receptor CB_{1}
dependiendo de su concentración.
El antagonismo in vivo de CB_{1} puede
ser evaluado con el ensayo de hipotensión en ratas inducido por
CP-55,940. Ratas macho con tensión normal
(225-300 g; Harlan, Horst, Países Bajos) son
anestesiadas con pentobarbital (80 mg/kg ip). Se mide la presión
sanguínea, vía una cánula insertada en la arteria carótida
izquierda, mediante un transductor de presión Spectramed
DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Bajos).
Después de la amplificación mediante un amplificador Carrier Nihon
Kohden (tipo AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam,
Países Bajos), la señal de la presión sanguínea es registrada en un
ordenador personal (Compaq Deskpro 386s), mediante un programa de
adquisición de datos Po-Ne-Mah
(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). La
frecuencia cardíaca se deriva de la señal de presión pulsátil.
Todos los compuestos se administran oralmente como una
microsuspensión en metilcelulosa al 1%, 30 minutos antes de la
inducción de la anestesia, es decir 60 minutos antes de la
administración del agonista del receptor CB_{1}
CP-55,940. El volumen de inyección es 10 ml/kg.
Después de la estabilización hemodinámica, se administra el
agonista del receptor CB_{1} CP-55,940 (0,1 mg/kg
i.v.) y se establece el efecto hipotensor. (Wagner, J. A.;
Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of
cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by
cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001,
423, 203-210).
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente
aceptables usando procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente
invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico
tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores cannabinoides se determinó según lo descrito
precedentemente. A partir de la afinidad de enlace medida para un
compuesto dado de fórmula (I), es posible estimar una dosis eficaz
mínima teórica. A una concentración del compuesto igual al doble del
valor K_{i} medido, probablemente el 100% de los receptores
cannabinoide estará ocupado por el compuesto. La conversión de esta
concentración a mg de compuesto por kg de peso corporal del paciente
proporciona una dosis eficaz mínima teórica, asumiendo una
biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas,
farmacodinámicas y otras consideraciones pueden cambiar la dosis
realmente administrada a un valor mayor o menor. La dosis
convenientemente administrada es 0,001 - 1000 mg/kg, preferentemente
0,1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
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Ejemplo
1
Compuestos
1-4
Parte A: A una disolución agitada de
4-cloroanilina (15,68 gramos, 0,123 mol) en hielo
(30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se añade lentamente
una disolución de NaNO_{2} (9,0 gramos, 0,13 mol) en agua (16 ml)
y la disolución resultante se agita durante una hora a
0-5ºC y se añade subsecuentemente a una mezcla fría
de NaOAc (32 gramos, 0,39 mol), etanol (520 ml) y
2-cloro-3-oxobutanoato
de etilo (16,6 ml, 0,12 mol). Después de agitar la mezcla
resultante durante 1 hora, el precipitado formado se recoge por
filtración, se lava con etanol y se seca a vacío para proporcionar
2-cloro[(4-clorofenil)hidrazono]acetato
de etilo (22,99 gramos, rendimiento 73%). Punto de fusión:
147,5-149,5ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta\beta1,40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7
Hz, 2H), 7,16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (br d, J = 8 Hz, 2H), 8,31
(br s, 1H).
Parte B: A una disolución en ebullición
agitada de
2-cloro[(4-clorofenil)hidrazono]acetato
de etilo (22,95 gramos, 0,088 mol) y estireno (30,3 ml, 0,264 mol)
en benceno (140 ml) se añade trietilamina (34,3 ml, 0,247 mol) y la
disolución resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 1
hora. La disolución resultante se enfría a temperatura ambiente y
el precipitado formado se separa mediante filtración y se lava con
tolueno. El filtrado se concentra a vacío y se purifica mediante
cromatografía ultrarápida (gel de sílice, diclorometano) para
proporcionar
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxilato
de etilo (27,2 gramos, rendimiento 94%) en la forma de un jarabe
que solidifica lentamente con reposo. ^{1}H-NMR
(200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,06 (dd, J
= 18 y 7 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 18 y 13 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7 Hz,
2H), 5,38 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1H), 7,02 (br d, J = 8 Hz, 2H),
7,08-7,40 (m, 7H).
Parte C: A una suspensión agitada de
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxilato
de etilo (23,0 gramos, 0,07 mol) en metanol (200 ml) se añade agua
(15 ml) y NaOH concentrado (10 ml) y la disolución resultante se
calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas. El metanol se
separa parcialmente mediante evaporación y el residuo se disuelve
en una mezcla de agua y acetato de etilo. Sucesivamente se añaden
hielo, HCl concentrado (20 ml) y acetato de etilo, la capa de
acetato de etilo se recoge, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y
se concentra a vacío. El residuo resultante se lava con éter
dietílico (100 ml) y éter diisopropílico respectivamente, para
proporcionar ácido
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxílico
(16,46 gramos, rendimiento 78%). Punto de fusión:
177-179ºC.
Parte D: A una suspensión agitada de
ácido
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxílico
(1,50 gramos, 5 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se añaden
sucesivamente N-diisopropiletilamina (DIPEA) (1,92
ml, 11 mmol), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) (2,08 g, 5,5 mmol) y 1-aminopiperidina (0,59
ml, 5,5 mmol) y la mezcla resultante se hace reaccionar a
temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla se concentra y se añade a una mezcla de acetato de etilo
y NaHCO_{3} acuoso. La capa de acetato de etilo se recoge, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. El residuo
resultante se recristaliza a partir de acetonitrilo para
proporcionar
N-(piperidin-1-il)-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(compuesto 1), 1,34 gramos, rendimiento 70%). Punto de fusión:
189-192ºC.
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\newpage
De un modo análogo se prepararon los compuestos
de fórmula (I) enumerados más abajo, los compuestos 2, 3 y 4:
Compuesto
2
N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida.
Punto de fusión: 185-187ºC.
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Compuesto
3
N-(piperidin-1-il)-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida.
Punto de fusión: 163-
165ºC.
165ºC.
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Compuesto
4
N-(ciclohexil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida.
Punto de fusión: 160-163,5ºC.
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\newpage
Compuestos 5 y
6
Parte A: Una suspensión agitada de
NH_{4}Cl (2,68 g, 0,05 mol) en tolueno (25 ml) se enfría hasta 0ºC
en atmósfera de N_{2}. Se añade lentamente una disolución de
Me_{3}Al en tolueno (25 ml de una disolución 2 M) y la mezcla se
deja adquirir la temperatura ambiente. Se añade lentamente una
disolución de
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxilato
de etilo (3,29 gramos, 10 mmol) en tolueno (25 ml) y la mezcla de
reacción se agita a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriar a
0ºC, se añade lentamente metanol y se separa el precipitado formado
mediante filtración. El filtrado se concentra y el residuo se
disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol. El precipitado
formado se separa mediante filtración. El filtrado se concentra y el
residuo remanente se cristaliza a partir de diclorometano para
proporcionar
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina.HCl
(2,70 g, rendimiento 73%). ^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,08 (dd, J = 18 y 7 Hz,
1H), 3,82 (dd, J = 18 y 13 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1H),
7,15-7,46 (m, 9H), 8,85 (br s, 2H), 9,00 (br s,
2H).
De manera análoga se preparó
1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina.HCl.
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}
con la adición de algo de ácido trifluoroacético): \delta 3,32
(dd, J = 18 y 7 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 18 y 13 Hz, 1H), 6,08 (dd, J
= 13 y 7 Hz, 1H), 7,13-7,31 (m, 6H), 7,42 (d, J = 2
Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,95 (br s, 2H), 9,05 (br s,
2H).
Parte B: A una disolución agitada de
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina.HCl
(1,87 gramos, 5 mmol) y cloruro de
4-fluorofenilsulfonilo (0,97 g, 5 mmol) en
acetonitrilo anhidro (20 ml) se añade trietilamina (2,1 ml, 15
mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante
16 horas. Después de la concentración a vacío, el residuo se
disuelve en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa de
acetato de etilo se recoge, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra a vacío. La mezcla resultante se recristaliza a partir de
éter metil-t-butílico para
proporcionar
N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina
(1,22 gramos, rendimiento 54%). Punto de fusión:
200-203,5ºC).
De un modo análogo se preparó el compuesto
6:
Compuesto
6
N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina.
Punto de fusión: 167-169,5ºC.
Compuestos
7-9
Parte A: A una disolución agitada de
ácido
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxílico
(3,01 gramos, 10 mmol) en tolueno (30 ml) se añade cloruro de
tionilo (SOCl_{2}) (2,9 ml, 40 mmol) y la mezcla resultante se
calienta a 80ºC durante 1 hora. Después de una concentración fuerte
a vacío, el residuo se disuelve en acetonitrilo anhidro (50 ml)
para proporcionar la disolución A. A una disolución agitada de
4-clorofenilsulfonamida (1,92 gramos, 10 mmol) en
acetonitrilo (50 ml) se añade NaOH concentrado (1,3 ml, 25 mmol). A
la mezcla resultante se añade lentamente la disolución A. La mezcla
resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añaden ácido clorhídrico (50 ml de una disolución 1N) y agua (50
ml). El precipitado se recoge mediante filtración, se lava con
agua, se disuelve en diclorometano, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se concentra a vacío. El residuo resultante se recristaliza
a partir de etanol para proporcionar
N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(4,25 gramos, rendimiento 79%). Punto de fusión:
226-229ºC.
De manera análoga se prepararon
N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(punto de fusión: 178-181ºC) y
N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(punto de fusión: 175-177ºC).
Parte B: Una mezcla agitada de
N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(2,36 gramos, 5 mmol), PCl_{5} (1,15 g, 5,5 mmol) y clorobenceno
(50 ml) se calienta durante 90 minutos a 140ºC. Después de enfriar
la mezcla hasta temperatura ambiente, el residuo se disuelve en
diclorometano y se añaden sucesivamente metilamina.HCl (0,34 g, 5
mmol) y DIPEA (1,74 ml, 10 mmol). La mezcla resultante se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente, se lava dos veces con agua,
se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío. El
residuo resultante se purifica adicionalmente mediante cromatografía
ultrarápida (gel de sílice, diclorometano/acetona = 99/1 (v/v)),
seguido por cristalización a partir de éter diisopropílico para
proporcionar
N-[(4-clorofenil)sulfonil]-N'-metil-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina
(0,36 gramos, rendimiento 15%). Punto de fusión:
134-144ºC. R_{f} (gel de sílice, éter dietílico =
0,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De un modo análogo se prepararon los compuestos
de fórmula (I) enumerados más abajo:
Compuesto
8
N-[(4-clorofenil)sulfonil]-N'-metil-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina.
Punto de fusión: 128-130,5ºC. R_{f} (gel de
sílice, éter dietílico = 0,4).
Compuesto
9
N-{[(4-trifluorometil)fenil]sulfonil}-N'-metil-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxami-
dina. Punto de fusión: 157-159ºC. R_{f} (gel de sílice, éter dietílico = 0,5).
dina. Punto de fusión: 157-159ºC. R_{f} (gel de sílice, éter dietílico = 0,5).
Compuestos 10 y
11
Parte A: A una disolución agitada de
ácido
1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxílico
(3,01 gramos, 10 mmol) en tolueno (30 ml) se añade cloruro de
tionilo (SOCl_{2}) (2,9 ml, 40 mmol) y la mezcla resultante se
calienta a 80ºC durante 1 hora. Después de una concentración fuerte
a vacío, el residuo se disuelve en acetonitrilo anhidro (50 ml)
para proporcionar la disolución B. A una disolución agitada enfriada
con hielo de
piperidín-1-sulfonamida (3,28
gramos, 20 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 ml) se añade NaH
(dispersión al 60%, 0,80 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la suspensión
resultante se añade lentamente la disolución B. La mezcla resultante
se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra
subsecuentemente a vacío. Al residuo se añaden ácido clorhídrico
(disolución 1N) y diclorometano. La capa de diclorometano se
recoge, se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4,} se filtra y se
concentra a vacío. El residuo resultante se recristaliza a partir de
etanol para proporcionar
N-[(piperin-1-il)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(3,68 gramos, rendimiento 82%). Punto de fusión:
239,5-241,5ºC).
De manera análoga se preparó
N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida.
Punto de fusión: 176-179ºC.
Parte B: Una mezcla agitada de
N-[(piperidin-1-il)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida
(2,23 gramos, 5 mmol), PCl_{5} (1,15 g, 5,5 mmol) y clorobenceno
(50 ml) se calienta durante 90 minutos a 140ºC. Después de enfriar
la mezcla a temperatura ambiente, seguido por concentración a vacío,
el residuo se disuelve en diclorometano y se añaden sucesivamente
metilamina.HCl (0,34 g, 5 mmol) y DIPEA (1,74 ml, 10 mmol). La
mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se
lava dos veces con agua se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra a vacío. El residuo resultante se purifica adicionalmente
mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, diclorometano),
seguido por cristalización a partir de éter diisopropílico para
proporcionar
N-[(piperidin-1-il)sulfonil]-N'-metil-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina
(1,12 gramos, rendimiento 49%). Punto de fusión:
141-144ºC). R_{f} (gel de sílice, éter dietílico
= 0,2).
De un modo análogo se ha preparado el compuesto
de fórmula (I) mencionado más abajo:
Compuesto
11
N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N'-metil-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina.
Punto de fusión: 161-165ºC. R_{f} (gel de sílice,
diclorometano/acetona = 98/2 (v/v) = 0,15).
Ejemplo
2
Para administración oral (p.o.): A la
cantidad deseada (0,5-5 mg) del compuesto 3 sólido
en un tubo de vidrio, se añadieron algunas perlas de vidrio y el
sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice
durante 2 minutos. Después de la adición de 1 ml de una disolución
de 1% de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol
F68), el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de
vórtice durante 10 minutos. El pH se ajustó a 7 con unas pocas
gotas de NaOH acuoso (0,1 N). Las partículas remanantes de la
suspensión se suspendieron adicionalmente mediante un baño
ultrasónico.
Para administración intraperitoneal
(i.p.): A la cantidad deseada (0,5-15 mg) del
compuesto 3 sólido en un tubo de vidrio, se añadieron algunas
perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con
formación de vórtice durante 2 minutos. Después de la adición de 1
ml de una disolución de 1% de metilcelulosa y 5% de manitol en
agua, el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de
vórtice durante 10 minutos. Finalmente el pH se ajustó a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los datos in vitro de afinidad y
funcionales del receptor cannabinoide obtenidos de acuerdo con los
protocolos arriba mencionados se muestran en la tabla
siguiente.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden
estar substituídos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser
iguales o diferentes, del grupo alquilo C_{1-3} o
alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo,
hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo,
trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo,
trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o
R_{1} y/o R_{2} representan naftilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal o
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2},
alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo
C_{3-8}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar substituídos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un
grupo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente
substituído en su anillo fenilo con 1-3
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o
R_{4} representa un grupo piridilo o tienilo, o R_{4}
representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
- \quad
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
- \quad
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo,
tienilo o piridilo, grupos que pueden estar substituídos en su
anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el
significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o
lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-10}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10} o cicloalquenilo
C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
tal grupo heterocíclico puede contener un heteroátomo del grupo (O,
S) y tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo
alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo,
hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- \quad
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-8} o heteroalquilo C_{2-10}, grupos que pueden estar substituídos con un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R_{9} representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R_{9} representa un grupo alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal, que puede estar substituído con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R_{9} representa un grupo fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde los anillos aromáticos pueden estar substituídos con 1, 2 o 3 de los substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o
- \quad
- R_{9} representa un grupo NR_{10}R_{11} con la condición de que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1-4} o trifluoroalquilo C_{2-4} o R_{10} y R_{11} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico saturado o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) tal resto heterocíclico saturado o no saturado puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-2} o
- \quad
- R_{8} y R_{9} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO_{2}-, resto que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-2}, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1H-azepinilo,
y todos los estereoisómeros, así como las sales
y profármacos, que son derivados de los compuestos de fórmula (I)
en los que está presente un grupo que se elimina fácilmente tras la
administración, seleccionado del grupo que consiste en una amidina,
enamina, una base de Mannich, un derivado de
hidroxil-metileno, un derivado de
O-(aciloximetileno carbamato), carbamato o enaminona.
2. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar substituído
con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes,
del grupo alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi,
cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo,
trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o
R_{1} y/o R_{2} representan naftilo, tienilo o piridilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal, alcoxi
C_{1-8} ramificado o lineal o cicloalquilo
C_{3-8}, grupos que pueden estar substituídos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenoxi, piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo
NR_{5}R_{6} donde
- \quad
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) o
- \quad
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo fenilo, grupo
fenilo que puede estar substituído en su anillo aromático con 1, 2,
3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba
indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa
alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo
C_{3-10} o bicicloalquilo
C_{5-10}, o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
tal grupo heterocíclico puede contener un heteroátomo del grupo (O,
S) y tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo
alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o hidroxi,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal o
cicloalquilo C_{3-8}, grupos que pueden estar
substituídos con un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o
R_{9} representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o
R_{9} representa un grupo alcoxi C_{1-8}
ramificado o lineal, o R_{9} representa un grupo fenilo donde el
anillo aromático puede estar substituído con 1, 2 ó 3 de los
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado,
o
- \quad
- R_{9} representa un grupo NR_{10}R_{11} con la condición de que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1-4} o trifluoroalquilo C_{2-4} o R_{10} y R_{11} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico saturado o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o
- \quad
- R_{8} y R_{9} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO_{2}-,
y todos los estereoisómeros, así como las sales
y profármacos, que son derivados de los compuestos de fórmula (I)
en los que está presente un grupo que se elimina fácilmente tras la
administración, seleccionado del grupo que consiste en una amidina,
enamina, una base de Mannich, un derivado de
hidroxil-metileno, un derivado de
O-(aciloximetileno carbamato), carbamato o enaminona.
3. Composiciones farmacéuticas que comprenden,
además de un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
substancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente
activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un
compuesto de una de las reivindicaciones 1-2, o una
sal del mismo.
4. Compuestos de fórmula general (X), tautómeros
de los mismos y sales de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} tienen los
significados dados en la reivindicación 1, siendo tales compuestos
útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general
(I).
\newpage
5. Compuestos de fórmula general (XI)
donde R_{1}, R_{2} y R_{7}
tienen los significados dados en la reivindicación 1, siendo tales
compuestos útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general
(I).
6. Compuestos de fórmula general (XII)
donde R_{1}, R_{2} y R_{7}
tienen los significados dados en la reivindicación 1 y donde Z
representa un átomo de Cl o Br, siendo tales compuestos útiles en
la síntesis de compuestos de fórmula general
(I).
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, o una sal del mismo, para usar en medicina.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
ó la reivindicación 2, para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican
neurotransmisión cannabinoide, tales como psicosis, ansiedad,
depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos
cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular
obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción,
trastornos de control de impulsos, apetencia, dependencia de
fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos
neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular,
temblor, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral,
apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la
columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en
placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con
desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos
dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, y otras
enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo
el tratamiento de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis,
náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos
gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos
cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y trastornos
sexuales.
9. Un método para preparar una composición
farmacéutica, caracterizado porque se usa un compuesto de
fórmula (I)
donde:
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden
estar substituídos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser
iguales o diferentes, del grupo alquilo C_{1-3} o
alcoxi C_{1-3}, fenilo, hidroxi, cloro, bromo,
fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2} representan
naftilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal o
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2},
alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo
C_{3-8}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar substituídos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenilo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente
substituído en su anillo fenilo con 1-3
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o
R_{4} representa un grupo piridilo o tienilo, o R_{4}
representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
- \quad
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
- \quad
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo,
tienilo o piridilo, grupos que pueden estar substituídos en su
anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el
significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o
lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-10}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10} o cicloalquenilo
C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
tal grupo heterocíclico puede contener un heteroátomo del grupo (O,
S) y tal grupo heterocíclico puede estar substituído con un grupo
alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo,
hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal,
cicloalquilo C_{3-8} o heteroalquilo
C_{2-10}, grupos que pueden estar substituídos con
un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R_{9}
representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R_{9}
representa un grupo alcoxi C_{1-8} ramificado o
lineal, que puede estar substituído con un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo o un átomo de flúor, o R_{9} representa un grupo
fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde
los anillos aromáticos pueden estar substituídos con 1, 2 o 3 de los
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado,
o
- \quad
- R_{9} representa un grupo NR_{10}R_{11} con la condición de que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes y representan alquilo C_{1-4} o trifluoroalquilo C_{2-4} o R_{10} y R_{11} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico saturado o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) tal resto heterocíclico saturado o no saturado puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-2} o
- \quad
- R_{8} y R_{9} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un resto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, resto heterocíclico que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO_{2}-, resto que puede estar substituído con un grupo alquilo C_{1-2}, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1H-azepinilo,
y tautómeros, estereoisómeros, sales y
profármacos, que son derivados de los compuestos de fórmula (I) en
los que está presente un grupo que se elimina fácilmente tras la
administración, seleccionado del grupo que consiste en una amidina,
enamina, una base de Mannich, un derivado de
hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetileno
carbamato), carbamato o enaminona.
10. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado porque dichos trastornos son trastornos de
alimentación, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad
inducida por fármacos.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 ó la reivindicación 2, para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos de alimentación, en
particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por
fármacos, caracterizado porque dicha composición farmacéutica
también contiene al menos un inhibidor de lipasa.
12. Uso según la reivindicación 11,
caracterizado porque dicho inhibidor de lipasa es orlistat o
lisptatina.
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