ES2313358T3 - Derivados de imidazol tetrasustituidos como moduladores del receptor cannabinoide cb1 con una elevada selectividad de subtipo por el receptor cb1/cb2. - Google Patents

Derivados de imidazol tetrasustituidos como moduladores del receptor cannabinoide cb1 con una elevada selectividad de subtipo por el receptor cb1/cb2. Download PDF

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ES2313358T3 ES05752773T ES05752773T ES2313358T3 ES 2313358 T3 ES2313358 T3 ES 2313358T3 ES 05752773 T ES05752773 T ES 05752773T ES 05752773 T ES05752773 T ES 05752773T ES 2313358 T3 ES2313358 T3 ES 2313358T3
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) donde R1 representa un átomo de cloro, bromo, flúor o hidrógeno, R2 representa un átomo de cloro o bromo, o un grupo CF3, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, X representa un átomo de azufre o un resto sulfóxido (S = O) o un resto sulfona (SO2), Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo, Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, n representa el valor 1, 2 ó 3, y los tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de imidazol tetrasustituídos como moduladores del receptor cannabinoide CB_{1} con una elevada selectividad de subtipo por el receptor CN_{1}/CN_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de imidazol 1,2,4,5-tetrasustituídos como moduladores selectivos del receptor cannabinoide CB_{1}, en particular a antagonistas o agonistas inversos del receptor CB_{1} que tienen una elevada selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2}, a métodos para la preparación de estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis de dichos derivados de imidazol. La invención también se refiere al uso de un compuesto descrito en esta memoria para la fabricación de un medicamento que tiene un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso se describe en esta memoria o es evidente para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección. Más particularmente, la invención se refiere a un nuevo uso para el tratamiento de una enfermedad o afección descrito en esta memoria o evidente para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. En realizaciones de la invención se usan compuestos específicos descritos en esta memoria para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y
neurológicos.
Derivados de imidazol multisustituídos que tienen afinidad por el receptor CB_{1} se conocen a partir de WO 03/
027076 y WO 03/063781. Además, la WO 03/040107 describió imidazoles para el tratamiento de la obesidad. Además, se ha publicado un artículo en el cual se describen los imidazoles como antagonistas del receptor CB_{1} (Dyck et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1151-1154). Las solicitudes de patente y el artículo arriba mencionados no revelan datos sobre la selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2} de los compuestos descritos en los mismos.
Los moduladores del receptor CB_{1} tienen varias aplicaciones potenciales tales como medicamentos para tratar psicosis, ansiedad, depresión, déficits de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de drogas, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, shock séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náusea, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos sexuales, trastornos del control de impulsos y trastornos cardiovasculares.
Los receptores CB_{2} se encuentran predominantemente en el sistema inmune (bazo, amígdalas, células inmunes) así como en células microgliales y astrocitos y han sido ligados a la percepción de dolor neuropático. Los moduladores potentes del receptor CB_{1} que tienen baja afinidad por el receptor CB_{2} (es decir, compuestos que tienen una alta selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2}) son compuestos ventajosos en comparación con los moduladores del receptor cannabinoide no selectivos o menos selectivos debido a que carecen de potenciales efectos secundarios no deseados mediados por el receptor CB_{2}, tales como efectos secundarios inmunológicos o efectos secundarios inflamatorios relacionados o efectos sobre la percepción del dolor neuropático.
El objetivo de la presente invención era desarrollar derivados de imidazol con una elevada selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2}.
Sorprendentemente, encontramos que el cambio del grupo original X = CH_{2} en los imidazoles de la técnica previa de fórmula general (I) por un grupo funcional que contiene un átomo de azufre, da como resultado nuevos compuestos con las selectividades por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2} aumentadas en un amplio factor 10, dando como resultado de este modo una relación de afinidad por CB_{1}/CB_{2} ampliamente superior a 100. Compuestos de fórmula general
(I):
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1 
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donde
R_{1} representa un átomo de cloro, bromo, flúor o hidrógeno,
R_{2} representa un átomo de cloro o bromo, o un grupo CF_{3},
A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
X representa un átomo de azufre o un resto sulfóxido (S = O) o un resto sulfona (SO_{2}),
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo,
Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
n representa el valor 1, 2 ó 3,
y los tautómeros, estereoisómeros, profármacos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos son nuevos y son potentes antagonistas o agonistas inversos del receptor CB_{1} con selectividad CB_{1}/CB_{2}.
Todos los sulfóxidos de esta invención contienen un centro quiral. La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereoisómeros así como a los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I). La invención también se refiere al isómero E, isómero Z y mezclas E/Z de los compuestos que tienen la fórmula (I).
La invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula general (I) en los cuales R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro y R_{2} es un átomo de cloro, Y representa un grupo metilo o etilo, Z es CH, n representa 1, 2 ó 3, A y X tienen los significados arriba indicados, y a tautómeros, estereoisómeros, profármacos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere más particularmente a compuestos de fórmula general (I) en los cuales R_{1} y R_{2} representan átomos de cloro, Y representa un grupo metilo, Z es CH, n representa 1, 2 ó 3, A es un átomo de nitrógeno y X tiene los significados arriba indicados, y a tautómeros, estereoisómeros, profármacos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
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Aspectos generales de síntesis
El Esquema 1 resume la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I). El ácido carboxílico de fórmula general (II) puede convertirse en el éster terc-butílico (III) correspondiente. Este éster (III) puede tratarse con una base no nucleófila fuerte en un disolvente orgánico anhidro inerte y hacerse reaccionar subsecuentemente con un electrófilo derivado de azufre YSSY, donde Y representa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV). Este compuesto de fórmula general (IV) puede oxidarse con un equivalente molar de ácido meta-cloroperbenzoico para proporcionar el análogo sulfóxido correspondiente. Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula general (IV) con dos equivalentes molares de ácido meta-cloroperbenzoico puede convertir el resto azufre en el resto sulfona correspondiente. El éster de fórmula general (IV) puede hidrolizarse - preferentemente en condiciones ácidas - para proporcionar el ácido carboxílico (V) correspondiente. El compuesto resultante de fórmula general (V) se puede acoplar con una amina en presencia de un reactivo activante o de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde R_{1,} R_{2,} A, X, Y, Z y n tienen los significados arriba mencionados.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
2
^{a} Reactivos y condiciones: (a) Boc_{2}O, DMAP, t-BuOH; (b) LDA, THF; (c) YSSY; (d) TFA, CH_{2}Cl_{2}; (e) derivado de amina, HBTU, DIPEA, CH_{3}CN, t.a.; (f) 1 equivalente m-CPBA, CH_{2}Cl_{2}, t.a.; (g) 2 equivalentes m-CPBA, CH_{2}Cl_{2}, t.a.
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Alternativamente, un compuesto de fórmula general (VI) donde R_{1,} R_{2,} A, Z y n tienen el significado arriba mencionado puede hacerse reaccionar con una base no nucleófila fuerte, tal como LDA, en un disolvente orgánico anhidro inerte, seguido por tratamiento con azufre (S_{8}) o con un electrófilo derivado de azufre YSSY, donde Y representa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde X representa un átomo de azufre, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo y donde R_{1,} R_{2,} A, Z y n tienen el significado arriba mencionado (Esquema 2).
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Esquema 2
3
^{a} Reactivos y condiciones: (a) LDA, Et_{2}O; (b) S_{8} ó YSSY.
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Información adicional sobre métodos de activación y de acoplamiento de aminas a ácidos carboxílicos puede encontrarse en:
a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
La selección de los procedimientos sintéticos particulares depende de factores conocidos para los expertos en la técnica tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los reactivos usados, la posibilidad de utilizar grupos protectores, catalizadores, reactivos de activación y acoplamiento y las características estructurales últimas presentes en el compuesto final que se prepara.
Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales portadores líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma entérica, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local (tópica). Pueden administrarse en forma de disoluciones, polvos, comprimidos, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, disolventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias tampón farmacéuticamente usuales. Substancias auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titantio, lactosa, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, cacahuete o sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihidroxilados tales como glicerol.
Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en esta memoria. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en esta memoria o evidentes para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general de la técnica. La invención también incluye la preparación o fabricación de dichas composiciones farmacéuticas.
En realizaciones de la invención se provee un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más envases llenos con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal envase (tales envases) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.
Debido a la potente actividad antagonista o agonista inversa de CB_{1}, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para utilizar en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por drogas, adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como en el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos sexuales, trastornos del control de impulsos y trastornos cardiovasculares.
La actividad moduladora del receptor cannabinoide de los compuestos de la invención los hace particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por drogas, especialmente cuando se usan en combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor de lipasa sintético orlistat, inhibidores de lipasa aislados de microorganismos tales como lipstatina (de Streptomyces toxytricini), ebelactona B (de Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos de estos compuestos, así como extractos vegetales conocidos por poseer actividad inhibitoria de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinarum o compuestos aislados de tales extractos, como 3-metiletergalangina (de A. officinarum).
Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores cannabinoides CB_{1}
La afinidad de los compuestos de la invención por receptores canabinoides CB_{1} puede determinarse utilizando preparaciones de la membrana de células de ovario del hamster chino (CHO) en las cuales se encuentra el receptor canabinoide CB_{1} humano transfectado establemente, conjuntamente con [^{3}H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recien preparada con el [^{3}H]-ligando, con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación del ligando libre y del ligando unido mediante la filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad del filtro se mide mediante recuento por centelleo líquido.
Afinidad in vitro por receptores canabinoides CB_{2}
La afinidad de los compuestos de la invención por receptores canabinoides CB_{2} puede determinarse utilizando preparaciones de la membrana de células de ovario del hamster chino (CHO) en las cuales se encuentra el receptor canabinoide CB_{2} humano transfectado establemente conjuntamente con [^{3}H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recien preparada con el [^{3}H]-ligando, con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación del ligando libre y del ligando unido mediante la filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad del filtro se mide mediante recuento por centelleo líquido.
Antagonismo in vitro del receptor canabinoide CB_{1}
El antagonismo in vitro del receptor CB_{1} puede ser evaluado con el receptor CB_{1} humano clonado en células de ovario del hamster chino (CHO). Células CHO se cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero de ternero fetal, pero que contiene ácido [^{3}H]-araquidónico, e incubado durante la noche en una estufa de cultivo celular (5% CO_{2}/95% aire; 37ºC; atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido [^{3}H]-araquidónico es incorporado en los fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira y las células se lavan tres veces usando 0,5 mL de DMEM que contiene 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del receptor CB_{1} mediante WIN 55,212-2 lleva a la activación de la fosfolipasa A2 (PLA_{2}), seguido por la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es antagonizada mediante antagonistas del receptor CB_{1} dependiendo de su concentración.
Dosis
La afinidad de los compuestos de la invención por receptores CB_{1} se determinó según lo arriba descrito. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de fórmula (1), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K_{i} medido, casi el 100% de los receptores CB_{1} serán ocupados probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis realmente administrada a un valor mayor o menor. La dosificación administrada convenientemente es de 0,001 - 1000 mg/kg, preferentemente 0,1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
Ejemplos Ejemplo 1 Materiales y métodos
Se registraron espectros de resonancia nuclear magnética (NMR) de ^{1}H y ^{13}C con un instrumento Bruker Avance DRX600 (600 MHz), un instrumento Varian UN400 (400 MHz) o un instrumento Varian VXR200 (200 MHz) utilizando el DMSO-d_{6} o CDCl_{3} como disolventes con tetrametilsilano como estándar interno. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (escala \delta) con respecto a tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hz. La cromatografía ultrarápida (Flash chromatography) se realizó utilizando gel de sílice 60 (0,040-0,063 mm, Merck). La cromatografía de columna se realizó utilizando gel de sílice 60 (0,063-0,200 mm, Merck). Los puntos de fusión se registraron con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545. Los espectros de masa se registraron con un instrumento Micromass QTOF-2 con software de aplicación MassLynx para la adquisición y reconstrucción de los datos. Se midió la masa exacta del ión cuasimolecular [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 Síntesis de compuestos específicos
Compuestos 1-3
Ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (18,44 g, 0,0466 mol) en THF (240 ml) se añadió LiOH (2,24 g, 0,0932 mol) y H_{2}O (240 ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 16 h para proporcionar una disolución transparente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron HCl (disolución 1 N, 95 ml) y H_{2}O (240 ml) para proporcionar un precipitado que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (16,83 g, rendimiento 98%), p.f. 138-142ºC (descomposición); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,08 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H); ^{13}C-NMR (150 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 126,87; 127,85; 127,91; 128,47; 129,36; 129,66; 133,56; 133,99; 134,44; 134,49; 135,54; 135,99; 143,77; 163,67.
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1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla agitada magnéticamente de ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (20,77 g, 0,0565 mol) y Boc_{2}O (24,63 g, 0,113 mol) en t-BuOH (275 ml) se añadió DMAP (2,07 g, 0,017 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. Después de la concentración a vacío, se añadió tolueno y la mezcla se concentró nuevamente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/acetona = 95/5 (v/v)) y se recristalizó a partir de diisopropil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo (15,75 g, rendimiento 66%), p.f. 178-180ºC; ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 (s, 9H); 7,05 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,25-7,37 (m, 4H); 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,80 (s, 1H).
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1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución enfriada (-20ºC) y agitada magnéticamente de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo (10,59 g, 25,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió LDA (15,0 ml, disolución 2M en heptano/THF, 30,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora bajo N_{2}. Se añadió una disolución de (CH_{3}S)_{2}
(2,7 ml, 30,0 mmol) en THF (20 ml) y la disolución resultante sucesivamente se agitó a -40ºC durante 1 h, se le dejó adquirir temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (250 ml) y la disolución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo con un rendimiento de 90% como un aceite que solidificó lentamente; ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66 (s, 9H); 2,28 (s, 3H); 7,05 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,25 (dd,
J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,32-7,41 (m, 3H).
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1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución agitada magnéticamente de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo (6,00 g, 12,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió lentamente una disolución de m-CPBA (6,90 g, calidad 70%, 0,282 mol) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución de NaOH 2N y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarápida (Et_{2}O/éter de petróleo = 2/1 (v/v)) para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo (4,76 g, rendimiento 74%) como un sólido blanco, p.f. 130ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66 (s, 9H); 3,34 (s, 3H); 7,15 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,32-7,41 (m, 3H).
Análogamente se preparó 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo realizando la reacción con un equivalente molar de m-CPBA en vez de dos equivalentes molares; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,64 (s, 9H); 2,94 (s, 3H); 7,20-7,36 (m, 7H).
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Ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo (4,76 g, 9,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió un exceso de TFA (9,40 ml, 0,2124 mol) y Et_{3}SiH (3,8 ml, 0,0238 mol). La disolución se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a vacío. Se añadió agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración y subsecuentemente se secó para proporcionar ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxílico con rendimiento cuantitativo, p.f. \sim130ºC (desc.); ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,45 (s, 3H); 3,50 (br s, 1H); 7,40 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,50 (br d, J \sim8 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H).
Análogamente se preparó ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-1H-imidazol-4-carboxílico;
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,99 (s, 3H); 7,37-7,60 (m, 7H); 13,20 (br s, 1H).
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1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 1)
A una suspensión agitada magnéticamente de ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imida-
zol-4-carboxílico (2,23 g, 5,01 mmol) en CH_{3}CN anhidro (50 ml) se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) (1,90 ml, 11,0 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (HBTU) (2,27 g, 5,99 mmol) y 1-aminopiperidina (0,65 ml, 6,03 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución acuosa de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido en bruto. Este sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, EtOAc) y se trituró con metil terc-butil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida con un rendimiento de 84%, p.f. 181-185ºC (desc.); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,41 (m, 2H); 1,61-1,66 (m, 4H); 2,80-2,84 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); HRMS (C_{22}H_{22}Cl_{3}N_{4}O_{3}S) [M+H]^{+}: encontrado m/z 527,0469; calculado 527,0478.
4 
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Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-N-(ciclohexil)-1H-imidazol-4-carboxamida. (compuesto 2); punto de fusión: 191-192ºC.
5 
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Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida. (compuesto 3); punto de fusión: 218-221ºC.
6 
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Compuestos 4 - 5
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida racémica
(compuesto 3, 3,86 gamos, 0,0075 mol) se separó en sus enantiómeros (-)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 4, 1,3 g) ([\alpha_{D}^{25}] = -19º, c = 0,94 (g/100 ml disolvente), metanol; exceso enantiomérico 97,2%: Punto de fusión: 242-244ºC) y (+)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 5, 1,4 gramos) ([\alpha_{D}^{25}] = +23º, c = 0,94 (g/100 ml disolvente), metanol: exceso enantiomérico 99,5%: Punto de fusión: 243-245ºC), respectivamente, utilizando HPLC preparativa y una fase estacionaria quiral Chiralpak AD 20 \mum. La fase móvil consistió de una mezcla de etanol al 25%/heptano (25/75 (v/v)).
Compuestos 6 -11
Ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico
A una disolución agitada magnéticamente de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo (4,00 g, 8,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió un exceso de TFA (8,40 ml, 0,111 mol). La disolución se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas y subsecuentemente se concentró a vacío. Se añadió agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración y subsecuentemente se secó para proporcionar ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico con un rendimiento de 98%, p.f. \sim100ºC (descomposición); ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H); 3,60 (br s, 1H); 7,08 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,26 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,37 (br d, J \sim 8 Hz, 2H).
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1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 6)
A una suspensión agitada magnéticamente de ácido 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imida-
zol-4-carboxílico (1,72 g, 4,16 mmol) en CH_{3}CN anhidro (45 ml) se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) (1,60 ml, 9,20 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (HBTU) (1,89 g, 4,99 mmol) y 1-aminopiperidina (0,54 ml, 5,01 mmol). Después de agitar durante 40 h, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó sucesivamente dos veces con una disolución de HCl 1N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite en bruto. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, EtOAc) y se trituró con dietil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida con un rendimiento de 72%, p.f. 170ºC (desc.); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,42 (m, 2H); 1,62-1,67 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,80-2,84 (m, 4H); 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); ^{13}C-NMR (150 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 19,26; 23,32; 25,63; 55,98; 127,52; 128,61; 129,14; 129,23; 129,86; 130,12; 130,18; 133,86; 134,45; 134,66; 136,01; 137,12; 144,04; 158,98; HRMS (C_{22}H_{22}Cl_{3}N_{4}OS) [M+H]^{+}: encontrado m/z 495,0592; calculado 495,0580.
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7 
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Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(ciclohexil)-1H-imidazol-4-carboxamida. (compuesto 7); punto de fusión: 152-154ºC.
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8 
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Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 8). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,40-1,48 (m, 2H); 1,72-1,80 (m, 4H); 2,84-2,92 (m, 4H); 3,00 (q, J = 7 Hz, 2H); 7,03 (dt, J = 8 y 2 Hz, 2H); 7,23-7,35 (m, 5H); 8,02 (br s, 1H).
9
Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida. (compuesto 9); punto de fusión: 158ºC.
10
Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(azepan-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 10) ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63-1,68 (m, 4H); 1,74-1,81 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 3,17-3,22 (m, 4H); 7,04 (dt, J = 8 y 2 Hz, 2H); 7,23-7,36 (m, 5H); 8,50 (br s, 1H).
11
Análogamente se preparó: 1-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-metilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 11) Punto de fusión: 192-193ºC.
Los compuestos específicos cuya síntesis se describe previamente tienen la intención de ilustrar la invención adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe considerarse que restringen el alcance de la invención de cualquier modo. Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descrita en esta memoria. Por lo tanto, se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solamente a modo de ejemplo.
Ejemplo 4 Formulaciones usadas en estudios con animales
Para administración oral (p.o.): a la cantidad deseada (0,5-5 mg) del compuesto sólido 1 en un tubo de vidrio, se añadieron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de añadir 1 ml de una disolución al 1% de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0,1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron adicionalmente usando un baño ultrasónico.
Para administración intaperitoneal (i.p.): a la cantidad deseada (0,5-15 mg) del compuesto sólido 1 en un tubo de vidrio, se añadieron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de la adición de 1 ml de una disolución de 1% de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. Finalmente el pH se ajustó a 7.
Ejemplo 5 Resultados de ensayos farmacológicos
La tabla siguiente muestra algunos datos de afinidad por el receptor CB_{1}/CB_{2} (resultados promedio de al menos tres experimentos independientes, realizados de acuerdo con los protocolos arriba indicados) de compuestos de la técnica previa y compuestos representativos de esta invención. Estos datos ilustran el impacto sobre las relaciones de selectividad por el receptor CB_{1/2} logrado mediante la modificación estructural que forma la base de la presente invención: los nuevos compuestos retienen su alta afinidad por el receptor cannabinoide CB_{1}, mientras que la afinidad por el receptor CB_{2} se reduce muy substancialmente.
Los compuestos de la Tabla 1 tienen la fórmula estructural general siguiente:
12 
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TABLA 1 Afinidades por el receptor CB_{1} y CB_{2} de compuestos de la técnica previa (entradas 1 y 2) y compuestos representativos de esta invención (entradas 3 - 6)
13

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula general (I)
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15 
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donde
R_{1} representa un átomo de cloro, bromo, flúor o hidrógeno,
R_{2} representa un átomo de cloro o bromo, o un grupo CF_{3},
A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
X representa un átomo de azufre o un resto sulfóxido (S = O) o un resto sulfona (SO_{2}),
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo,
Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
n representa el valor 1, 2 ó 3,
y los tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (I), en la cual R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R_{2} es un átomo de cloro, Y representa un grupo metilo o etilo, Z es CH, n representa 1, 2 ó 3, A y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula general (I), en la cual R_{1} representa un átomo de cloro, Y representa un grupo metilo, A es un átomo de nitrógeno y tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables del mismo.
4. Composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un portador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo.
5. Un método para preparar composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3 se lleva a una forma adecuada para la administración.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, para usar como medicamento.
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7. Compuestos de fórmula general (IV)
16
donde Y representa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo, y R_{1}, R_{2}, X y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, tales compuestos son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general (I).
8. Compuestos de fórmula general (V)
17
donde Y representa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo, y R_{1}, R_{2}, X y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, tales compuestos son útiles para la síntesis de compuestos de fórmula general (I).
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficits de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por drogas, adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como en el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos sexuales y trastornos cardiovasculares.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por drogas.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos alimenticios, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por drogas, caracterizado porque dicha composición farmacéutica también contiene al menos un inhibidor de lipasa.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque dicho inhibidor de lipasa es orlistat o lipstatina.
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