JP2008500994A - 高いｃｂ１／ｃｂ２受容体サブタイプ選択性を有するカンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての四置換イミダゾール誘導体 - Google Patents

高いｃｂ１／ｃｂ２受容体サブタイプ選択性を有するカンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての四置換イミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2008500994

本発明は、選択的カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーター、特に高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有するＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストとしての１，２，４，５−四置換イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法および該イミダゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体に関する。本発明は、また、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般知識から当業者には明らかである。本発明はまた、疾病または症状を処置または予防する薬物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般知識から当業者には明らかな疾病または症状の処置のための新規使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、精神医学的および神経学的障害の処置において有用な薬物の製造のために使用される。本化合物は、記号が本明細書において与えられる意味を有する一般式（Ｉ）を有する。

Description

本発明は、選択的カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーター、特に高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有するＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストとしての１，２，４，５−四置換イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法および該イミダゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体に関する。本発明は、また、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般知識から当業者には明らかである。本発明はまた、疾病または症状を処置または予防する薬物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般知識から当業者には明らかな疾病または症状の処置のための新規使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、精神医学的および神経学的障害の処置において有用な薬物の製造のために使用される。
ＣＢ１受容体親和力を有する多置換イミダゾール誘導体は特許文献１および特許文献２より既知である。さらにまた、特許文献３は、肥満症の処置のためのイミダゾールを開示した。さらに、イミダゾールがＣＢ１受容体アンタゴニストとして記述されている論文が公表された（非特許文献１）。前記特許出願および論文は、そこに開示された化合物のＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性に関するデータを開示していない。
ＣＢ１受容体モジュレーターは、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害を処置するため、ならびに神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、がん、嘔吐、嘔気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動制御障害および心臓血管障害の処置のための薬物のような、数種の潜在的な応用を有する。
ＣＢ２受容体は、免疫系（脾臓、扁桃、免疫細胞）ならびに小膠細胞および星状細胞において顕著に存在し、そして神経病性疼痛の知覚に繋がれている。低いＣＢ２受容体親和力を有する強力なＣＢ１受容体モジュレーター（すなわち、高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有する化合物）は、望ましくない潜在的なＣＢ２受容体に媒介される副作用、例えば免疫学的副作用または炎症に関連する副作用あるいは神経病性疼痛知覚に及ぼす影響を欠くであろうから、それらは、非選択的または低選択的カンナビノイド受容体モジュレーターに較べて有利な化合物である。
ＷＯ０３／０２７０７６ ＷＯ０３／０６３７８１ ＷＯ０３／０４０１０７ Ｄｙｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，１１５１−１１５４）
本発明の目的は、高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有するイミダゾール誘導体を開発することであった。
驚くべきことに、硫黄原子を含有する部分による、一般式（Ｉ）の先行技術イミダゾールの元のＣＨ２基Ｘの改変が、アンプル・ファクター（ａｍｐｌｅ ｆａｃｔｏｒ）１０で増進されるＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有する新規化合物をもたらし、その結果、十分に１００を超えるＣＢ１／ＣＢ２親和力比をもたらすことが見い出された。
一般式（Ｉ）：
Figure 2008500994
［式中、
−Ｒ１はクロロ、ブロモ、フルオロまたは水素原子を表し、
−Ｒ２はクロロまたはブロモ原子、またはＣＦ３基を表し、
−Ａは窒素原子またはＣＨ基を表し、
−Ｘは硫黄原子またはスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）部分またはスルホン（ＳＯ２）部分を表し、−Ｙは水素原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基を表し、
−Ｚは窒素原子またはＣＨ基を表し、
−ｎは値１，２または３を表す］
の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび薬理学的に許容されうる塩は、新規であり、そして強力かつＣＢ１／ＣＢ２選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストである。
本発明内のすべてのスルホキシドはキラリティーの中心を含有する。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。また本発明は式（Ｉ）を有する化合物のＥ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲内にある。プロドラッグは、それ自体不活性であるが１種以上の活性代謝物に変換される治療学的作用物である。プロドラッグは、親薬物分子の実用に対するいくつかのバリヤーを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性誘導体である。これらのバリヤーは、限定されるものではないが、溶解度、透過性、安定性、前全身的（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝および標的化限界（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）を含む（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち、いかなる既知の経路によってもヒトに投与された場合に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。特に、これは第１級もしくは第２級アミノまたはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応して、投与後に容易に除去できるさらなる基、例えば、限定されるものではないがアミジン、エナミン、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンが存在する式（Ｉ）を有する化合物を生成することができる。
本発明は、特に、Ｒ１が水素原子またはクロロ原子を表し、そしてＲ２がクロロ原子であり、Ｙがメチルまたはエチル基を表し、ＺがＣＨであり、ｎが１，２または３を表し、ＡおよびＸが前記意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび薬理学的に許容できる塩に関する。
より特別には、本発明は、Ｒ１およびＲ２がクロロ原子を表し、Ｙがメチル基を表し、ＺがＣＨであり、ｎが１，２または３を表し、Ａが窒素原子であり、そしてＸが前記意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび薬理学的に許容されうる塩に関する。
合成の一般的態様
式（Ｉ）を有する化合物の合成は、スキーム１において略記される。一般式（ＩＩ）のカルボン酸は、対応するｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）に転化することができる。このエステル（ＩＩＩ）は、不活性な無水有機溶媒中で強い非求核性塩基により処理され、続いて、Ｙがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基を表す硫黄由来の求電子化合物ＹＳＳＹと反応させられて、一般式（ＩＶ）の化合物を生成することができる。この一般式（ＩＶ）の化合物は、１モル当量のメタ−クロロ過安息香酸により酸化されて、対応するスルホキシド類似体を生成することができる。あるいはまた、一般式（ＩＶ）の化合物と２モル当量のメタ−クロロ過安息香酸との反応は、硫黄部分を対応するスルホン部分に転化できる。一般式（ＩＶ）のエステルは、加水分解−好ましくは酸性条件下で−されて、対応するカルボン酸（Ｖ）を生成することができる。得られる一般式（Ｖ）の化合物は、活性化またはカップリング試薬の存在下でアミンと結合されて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｚおよびｎは前記意味を有する］の化合物を生成できる。
Figure 2008500994
あるいはまた、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｚおよびｎが前記意味を有する一般式（ＶＩ）の化合物は、不活性な無水有機溶媒中で強い非求核性塩基、例えばＬＤＡと反応させられ、続いて、硫黄（Ｓ８）によるか、またはＹがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基を表す硫黄由来の求電子化合物ＹＳＳＹにより処理されて、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは硫黄原子を表し、そしてＹは水素原子か、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルもしくはピリジル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｚおよびｎは前記意味を有する］の化合物を生成することができる（スキーム２）。
Figure 2008500994
アミンの活性化およびカルボン酸へのカップリング法に関するさらなる情報は次において見い出すことができる：
ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｔａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；
ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５，３３１５−３３１８；
ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８，４８５３−４８５６。
特定の合成手順の選択は、当該技術分野において既知のファクター、例えば、使用される試薬との官能基の適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、および製造される最終化合物に存在する究極の構造的特徴の依存する。
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知の標準的手順を用いて、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することによって得られてもよい。
製薬学的調製物
本発明の化合物は、補助物質、例えば液状または固形担体材料を用いて通常の工程によって投与のために適当な形態物にもたらすことができる。本発明の製薬学的組成物は、腸内に、経口的、非経口的（筋肉内または静脈内）、肛門内または局部的（局所的）に投与されてもよい。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（ミクロカプセル剤を含む）、軟膏剤（クリーム剤またはゲル剤）、または坐剤の形態において投与できる。そのような調合物のために適当な添加物は、製薬学的に慣用の液状または固形賦形剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、着香剤、着色剤および／または緩衝化物質である。列挙されてもよいしばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類または糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、南京豆またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールである。
本発明の化合物は、本化合物、より具体的には本明細書において開示される特定の化合物の存在による、本発明の重要かつ新規な実施態様である製薬学的組成物として、一般に投与される。使用されてもよい製薬学的組成物の種類は、限定されるものではないが、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、および本明細書に開示されるかまたは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者にとって明らかな他の種類を含む。本発明は、また、該製薬学的組成物の調製または製造を含む。
本発明の実施態様では、製薬学的パックまたはキットは、本発明の製薬学的組成物の成分の１種以上を装填された１種以上の容器を含有して提供される。そのような容器とともに、使用のための指示書、または製薬学的生産物の製造、使用もしくは販売を規制する政府当局によって規定された形式における注意書のような種々の文書が添付されてもよく、この注意書は、ヒトまたは家畜への投与のための製造、使用もしくは販売の規制当局による承認を反映している。
本発明による化合物は、強力なＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニスト活性により、精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン
病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置における使用のために、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動制御障害および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のために適当である。
本発明の化合物のカンナビノイド受容体調節活性は、特にリパーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合に、それらを特に、肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置において有用にさせる。そのような組み合わせ調製物において使用できる化合物の特定の例は、（限定されるものではないが）合成リパーゼ阻害剤オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ストレプトミセス・トキシトリシニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ）由来）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）（ストレプトミセス・アブラビエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ）由来）、これらの化合物の合成誘導体、ならびにリパーゼ阻害活性を保持することが知られている植物の抽出物、例えば、アルピニア・オフシナルム（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）の抽出物または３−メチルエテルガランギン（ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒｇａｌａｎｇｉｎ）（Ａ．オフシナルム由来）のような抽出物から単離される化合物である。
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ １ 受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との結合において安定にトランスフェクトされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加の有無による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
カンナビノイド−ＣＢ ２ 受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との結合において安定にトランスフェクトされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加の有無による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
イン・ビトロのカンナビノイド−ＣＢ １ 受容体拮抗性
イン・ビトロのＣＢ１受容体拮抗性は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてクローン化されたヒトＣＢ１受容体を用いて調査できる。ＣＨＯ細胞は、１０％の熱失活した胎児ウシ血清を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）において増殖される。培地が吸引され、そして胎児ウシ血清を含有しないが、［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭによって置換され、そして細胞培養保温器（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水分飽和の雰囲気）中で一夜インキュベートされる。この期間中に、［３Ｈ］−アラキドン酸が膜リン脂質に組み込まれる。試験当日、培地が吸引され、そして細胞が０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍｌのＤＭＥＭを用いて３回洗浄される。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激は、ＰＬＡ２の活性化と、それに続く［３Ｈ］−アラキドン酸の培地中への放出をもたらす。このＷＩ
Ｎ５５，２１２−２に誘導される放出はＣＢ１受容体アンタゴニストによって濃度依存的に拮抗される。
用量
ＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は上記のように決定された。与えられた式（Ｉ）の化合物について測定された結合親和力から、理論的な最低有効用量を評価することができる。測定されたＫｉ−値の２倍に等しい化合物の濃度において、ＣＢ１受容体のほぼ１００％が本化合物によって占有されるようである。その濃度を患者の体重１ｋｇ当たり化合物のｍｇに変換することによって、理想的な生物学的利用能を仮定して理論的な最低有効用量が得られる。薬動学的、薬力学的および他の考察が実際に投与される用量を、より高いか、より低い値に変えることができる。有利に投与される投薬量は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／患者の体重ｋｇである。
［実施例１］
材料および方法
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてのテトラメチルシランとともに溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ６００機器（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ ＵＮ４００機器（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ ＶＸＲ２００機器（２００ＭＨｚ）において記録された。化学シフトはテトラメチルシランからのｐｐｍ（δスケール）ダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）において記された。結合定数（Ｊ）はＨｚで表される。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施された。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施された。融点はＢ ｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置において記録された。質量スペクトルは、データの取得および再構築のためのＭａｓｓＬｙｎｘアプリケーション・ソフトウエアを有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦ−２機器において記録された。正確な質量測定は準分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋について実施された。
［実施例２］
特定の化合物の合成
化合物１〜３
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１８．４４ｇ，０．０４６６ｍｏｌ）のマグネチック撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．２４ｇ，０．０９３２ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２４０ｍｌ）を添加した。得られる混合液を５０℃で１６時間撹拌して澄明溶液を得る。室温まで冷却後、ＨＣｌ（１Ｎ溶液、９５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２４０ｍｌ）を添加して沈殿を得て、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１６．８３ｇ，収率９８％）、ｍｐ１３８〜１４２℃（分解）を得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２６．８７，１２７．８５，１２７．９１，１２８．４７，１２９．３６，１２９．６６，１３３．５６，１３３．９９，１３４．４４，１３４．４９，１３５．５４，１３５．９９，１４３．７７，１６３．６７．
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ（２７５ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２０．７７ｇ，０．０５６５ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２４．６３ｇ，０．１１３ｍｏｌ）のマグネチック撹拌混合液に、ＤＭＡＰ（２．０７ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を１６時間撹拌した。真空濃縮後、トルエンを添加し、混合液を再び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝９５／５（ｖ／ｖ））によって精製し、そしてジイソプロピルエーテルから再結晶化して、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７５ｇ，収率６６％）、ｍｐ１７８〜１８０℃を得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６３（ｓ，９Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５９ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）マグネチック撹拌溶液に、ＬＤＡ（１５．０ｍｌ，ヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液をＮ２下で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中（ＣＨ３Ｓ）２溶液（２．７ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を連続して、−４０℃で１時間撹拌、室温に達するまで放置、そしてさらに１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）を添加し、得られる溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、徐々に固化するオイルとして収率９０％において１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６６（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ）．
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中ｍ−ＣＰＢＡ（９．９０ｇ，７０％級，０．２８２ｍｏｌ）溶液を徐々に添加し、そして得られる混合液を１６時間撹拌した。反応混合液を２ＮＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル＝２／１（ｖ／ｖ））によって精製して、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７６ｇ，収率７４％）、ｍｐ１３０℃を白色固体として得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６６（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ）．
同様に、２モル当量の代わりにｍ−ＣＰＢＡの１モル当量を用いて反応を実施することによって、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６４（ｓ，９Ｈ），２．９４（ｓ
，３Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，７Ｈ）．
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７６ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌溶液に、過剰のＴＦＡ（９．４０ｍｌ，０．２１２４ｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３．８ｍｌ，０．０２３８ｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間反応させ、そして真空濃縮した。水を添加し、形成した沈殿を濾過によって回収し、続いて乾燥して、定量収率で１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、ｍｐ〜１３０℃（分解）を得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を製造した；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，７Ｈ），１３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物１）
無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２．２３ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌懸濁液に、連続して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇの塩基）（１．９０ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（２．２７ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（０．６５ｍｌ，６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌後、得られる混合液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、連続して、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、そして濃縮して、粗固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉砕して、収率８４％で１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、ｍｐ１８１〜１８５℃（分解）を得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋：測定値ｍ／ｚ５２７．０４６９，計算値５２７．０４７８．
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニル−Ｎ−（シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物２）を製造した、融点１９１〜１９２℃。
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物３）を製造した、融点２１８〜２２１℃。
Figure 2008500994
化合物４〜５
ラセミ体１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物３，３．８６ｇ，０．００７５ｍｏｌ）を、調製用ＨＰＬＣおよびＣｈｉｒａｐａｋ ＡＤ ２０μｍキラル固定相を使用することによって、それぞれ、その鏡像異性体（−）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物４，１．３ｇ）（［αＤ ２５］＝−１９°，ｃ＝０．９４（ｇ／１００ｍｌ溶媒），メタノール；鏡像異性体過剰９７．２％；融点：２４２〜２４４℃）および（＋）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物５，１．４ｇ）（［αＤ ２５］＝＋２３°，ｃ＝０．９４（ｇ／１００ｍｌ溶媒），メタノール；鏡像異性体過剰９９．５％；融点：２４３〜２４５℃）に分離された。移動相は２５％エタノール／ヘプタンの混合液（２５／７５（ｖ／ｖ））からなった。
化合物６〜１１
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌溶液に、過剰のＴＦＡ（８．４０ｍｌ，０．１１１ｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間反応させ、続いて真空濃縮した。水を添加し、形成した沈殿を濾過によって回収し、続いて乾燥して、収率９８％において１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、ｍｐ〜１００℃（分解）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）．
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物６）
無水ＣＨ３ＣＮ（４５ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．７２ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌懸濁液に、連続して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇの塩基）（１．６０ｍｌ，９．２０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１．８９ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（０．５４ｍｌ，５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。４０時間撹拌後、水を添加し、そして得られる混合液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を連続して、１ＮＨＣｌ溶液および水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、そして濃縮して、粗オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製し、そしてジエチルエーテルで粉砕して、収率７２％で１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、ｍｐ１７０℃（分解）を得た；
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １９．２６，２３．３２，２５．６３，５５．９８，１２７．５２，１２８．６１，１２９．１４，１２９．２３，１２９．８６，１３０，１２，１３０，１８，１３３．８６，１３４．４５，１３４．６６，１３６．０１，１３７．１２，１４４．０４，１５８．９８；
ＨＲＭＳ（Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ４ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：測定値ｍ／ｚ４９５．０５９２，計算値４９５．０５８０．
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−Ｎ−（シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物７）を製造した、融点１５２〜１５４℃。
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物８）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物９）を製造した。融点：１５８℃。
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルスルファニル−Ｎ−（アゼパン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
Figure 2008500994
同様に、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）を製造した。融点：１９２−１９３℃。
Figure 2008500994
合成が前述されている特定の化合物は、本発明を、より詳細にさらに具体的に説明することを意図しており、したがって、いかなる点においても本発明の範囲を制約するとは考えられない。本発明の他の実施態様は、ここに開示される本発明の明細書および実施を考慮すれば当業者には明白であろう。かくして、詳細な説明および実施例は、代表的なものとしてのみ見なされることが意図される。
［実施例４］
動物研究において使用される調合物
経口的（ｐ．ｏ．）投与のためには：ガラスチューブ中固形の化合物１の所望量（０．５〜５ｍｇ）に対して、若干のガラスビーズを添加し、そして２分間回転することによって固形物を摩砕した。水中１％メチルセルロース溶液１ｍｌおよびＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の２％（ｖ／ｖ）の添加後、化合物を１０分間回転することによって懸濁した。ｐＨをＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）数滴により７に調節した。懸濁液中の残留粒子を超音波浴を用いてさらに懸濁した。
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のためには：ガラスチューブ中固形の化合物１の所望量（０．５〜１５ｍｇ）に対して、若干のガラスビーズを添加し、そして２分間回転することによって固形物を摩砕した。水中１％メチルセルロースおよび５％マンニトールの溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間回転することによって懸濁した。最後にｐＨを７に調節した。
［実施例５］
薬理学的試験結果
先行技術化合物および本発明の代表的化合物の若干のＣＢ１／ＣＢ２受容体親和力データ（前記方法にしたがって実施された、少なくとも３回の独立した実験の平均結果）が、以下の表において示される。これらのデータは、本発明の基礎を形成する構造改変によって達成されたＣＢ１／２受容体選択比に及ぼす強い影響を具体的に説明している：新規化合物は、カンナビノイド−ＣＢ１受容体へのそれらの高い親和力を保持しているのに対して、ＣＢ２への親和力は実質的に非常に低下されている。
表１における化合物は次の一般構造式を有する：
Figure 2008500994
Figure 2008500994

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008500994
     ［式中、
    −Ｒ１はクロロ、ブロモ、フルオロまたは水素原子を表し、
    −Ｒ２はクロロまたはブロモ原子、またはＣＦ３基を表し、
    −Ａは窒素原子またはＣＨ基を表し、
    −Ｘは硫黄原子またはスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）部分またはスルホン（ＳＯ２）部分を表し、−Ｙは水素原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基を表し、
    −Ｚは窒素原子またはＣＨ基を表し、
    −ｎは値１，２または３を表す］
    の化合物、およびその互変異性体、立体異性体および薬理学的に許容されうる塩。
  2. Ｒ１が水素原子またはクロロ原子を表し、Ｒ２がクロロ原子であり、Ｙがメチルまたはエチル基を表し、ＺがＣＨであり、ｎが１，２または３を表し、ＡおよびＸが請求項１に記述された意味を有する一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体および薬理学的に許容されうる塩。
  3. Ｒ１がクロロ原子を表し、Ｙがメチル基を表し、Ａが窒素原子である一般式（Ｉ）の請求項２に記載の化合物、およびその互変異性体、立体異性体および薬理学的に許容されうる塩。
  4. 製薬学的に許容できる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容できる補助物質に加えて、有効成分として請求項１〜３の１つの少なくとも１種の化合物、またはその塩の薬理学的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
  5. 請求項１〜３の１つの化合物が投与のために適当な形態物にされることを特徴とする、請求項４に記載の製薬学的組成物の製造方法。
  6. 薬物として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. 一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、一般式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2008500994
     ［式中、Ｙはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、ＸおよびＺは請求項１に記述された意味を有する］。
  8. 一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、一般式（Ｖ）の化合物
    Figure 2008500994
     ［式中、Ｙはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルまたはピリジル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、ＸおよびＺは請求項１に記述された意味を有する］。
  9. 精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置用の、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害およびカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置用の製薬学的組成物製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 食欲障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置用の製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 該製薬学的組成物がまた少なくとも１種のリパーゼ阻害剤も含有することを特徴とする、摂食障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置用の製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 該リパーゼ阻害剤がオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）またはリプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
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Cited By (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
JP2010510198A (ja) * 2006-11-20 2010-04-02 サノフイ−アベンテイス ピロール誘導体、この調製および治療における使用

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